Anatomopathologie et pathogénie de l'arthrose

Rev Rhum

[gd Fr]

0 2000 gditions

2000;67 SuppI scientifiques

:119-25

et mtdicales

Elsevier SAS. Tous droits rCser&

Anatomopathologie et pathogbnie de I’atthrose Francis Berenbaum Service de rhumatologie et UPRES-A 7079 Paris V/, UFR Saint-Antoine, Paris, France

184, rue du Faubourg-Saint-Antoine,

75012

arthrose / chondrocyte / physiopathologie chondrocyte / osteoarthritis / pathophysiology

MalgrC la persistance de nombreuses inconnues dans la physiopathologie de l’arthrose, des progrts consid& rables ont et6 rtalists ces dernitres an&es. Les diff& rents acteurs de la ddgradation du cartilage sont mieux connus. On constate actuellement un vif inttr$t dans la connaissance des mecanismes initiateurs de la maladie. Cette revue se propose de faire le point sur les dCcouvertes les plus recentes en physiopathologie de l’arthrose tout en s’appuyant sur les constatations anatomopathologiques connues de longue date.

ANATOMOPATHOLOGIE L’arthrose peut se d&ir comme une al&ration lente du cartilage s’accompagnant de modifications morphologiques de 1’0s sous-chondral et parfois d’une inflammation synoviale. La limite entre vieillissement (( physiologique )) du cartilage et cartilage arthrosique n’est pas clairement marquee. Cependant, on peut schdmatiquement et ?t but didactique diffkrencier trois stades : stade I : cartilage normal, stade II : cartilage senescent, stade III : cartilage arthrosique. Passage d’un cartilage normal (stade I) d un cartilage senescent (stade II) Plusieurs modifications structurales et biochimiques ont ttt d&rites au tours du vieillissement [ 11. La sCnescence du cartilage touche les structures non collageniques, affaiblissant les propritt& biomecaniques du cartilage indispensable B la rtpartition des forces en zone portante. En revanche, les fibres de collagtne de type II ne se modifient pas. Les glycosaminoglycanes (GAG) sont modifits qualitativement, les GAG &ant

plus courts dans le cartilage senescent. La concentration en ktratane sulfate augmente B la fin de la croissance. On note au tours du vieillissement une augmentation de la concentration en kCratane sulfate en faveur du type 6 et au dttriment du type 4. Ces modifications quantitatives et qualitatives des protdoglycanes aboutissent B une moins bonne rttention des molCcules d’eau. Ainsi, le cartilage senescent s’appauvrit en eau, ce qui al&e ses propri&ts biom&zaniques. En fait, les fissurations du cartilage observtes lors du vieillissement sont essentiellement dues d des fractures de fatigue de la trame collagenique non renouvelte. Articulation

arthrosique

(stade III)

L’articulation arthrosique se caractkrise par des l&ions B la fois cartilagineuses, osseuses, synoviales et capsulaires (j&-e 1). Macroscopiquement, le pincement articulaire, l’apparition d’ostdophytes et la condensation de 1’0s souschondral en representent les elements les plus caract& ristiques. L’hypothese (( finaliste D d’une rtaction de 1’0s sous-chondral aux anomalies biomecaniques du cartilage arthrosique qui le surplombe reste d’actualitt. L’os sous-chondral reagirait ainsi aux pressions anormales habituellement amorties par un cartilage normal. Cependant, cette hypothtse parait moins plausible si l’on s’inttresse aux articulations non portantes, telles que l’arthrose digitale, au tours de laquelle I’osttophytose est au premier plan. Histologiquement, plusieurs phases ont ttt dCfinies $gure 2) : - phase 1 : perte de l’aspect lisse et apparition de microfissures ;

120s

F. Berenbaum

Figure1. TGte fkmorale arthrosique. Noter la diminution de hauteur du cartilage, voile meme sa disparition dans sa partie supkrieure, les gbodes ainsi que les ostbophytes (collection E. Vignon).

phase 2 : fissuration. Les microfissures s’approfona la direction des forces cl.rssent perpendiculairement de cisaillement tangentielles et le long des fibrilles collag&es. Des ilots de chondrocytes apparaissent en peripherie de ces lesions ainsi qu’en surface ; - phase 3 : erosion. L’importance des fissurations aboutit au detachement de lambeaux de cartilage qui (( tombent )) dans la cavitt articulaire, mettant B nu 1’0s sous-chondral. Une inflammation synoviale peut alors &tre observee. L’inflmnmation synovide arthrosique se caracttrise par des anomalies souvent plus focales que celle observee au tours de la synovite rhumatoi’de. On observe regulierement une infiltration lymphoplasmocytaire. L’dtteinte osseuse se manifeste par une osteosclerose sous-chondrale par apposition de nouvelles lamelles osseuses. En periphtrie de cette zone, se forment des osdophytes dont la surface est recouverte de cartilage fibrillaire. L’ensemble de ces modifications structurales aboutit aux alterations biomecaniques caracteristiques de cette maladie [2].

PATHOGiNlE DE L’ARTHROSE Un d&sCquilibrede la balance synth&se/d@radation 11 est maintenant admis que la destruction arthrosique du cartilage est le rtsultat dun dtstquilibre entre

I’anabolisme et le catabolisme de la matrice extracellulaire [3]. Physiologiquement, le chondrocyte assure l’homeostasie du cartilage (Eric Vignon, article precedent). Le desequilibre est provoqut par : - une synthbe accrue de proteases (et plus particulitrement de certaines mttalloprottases) qui ont pour substrat les proteines collageniques et non collageniques de la matrice [4] ; une diminution de la synthttse d’inhibiteurs naturels des prottases (les TIMP) ; - une inhibition de synthtse de la matrice fonctionnelle par le chondrocyte arthrosique ; ce dtstquilibre est accent& par une apoptose chondrocytaire acctltrte [5]. Les anomalies de synthese du chondrocyte rtsultent d’une activation cellulaire provoqute par des cytokines, des mtdiateurs lipidiques (prostaglandines, leucotrienes, acide lysophosphatidique), des (NO, HzOz), ainsi que par des derives oxygen& composants de la matrice elle-m@me (fragments de fibronectine par exemple). Les chondrocytes une fois activts deviennent aptes a synthttiser differentes proteases mais tgalement differents mtdiateurs proinflammatoires (cytokines, prostaglandines, phospholipase A2 inflammatoire) [6, 71. Cette synthese de mtdiateurs pro-inflammatoires pourrait &tre B l’origine des pousstes dites congestives ainsi que de I’elevation moderte de la CRP dans la gonarthrose et la coxarthrose evolutives [S, 91. Le faible nombre de cellules observees dans le liquide synovial au tours de ces pousstes pourrait &tre dG a un profil de mediateurs pro-inflammatoires differents de celui observe au tours des pousstes d’arthrite resultant en un plus faible chimiotactisme des elements sanguins circulants. La participation du tissu synovial B I’activation chondrocytaire a fait I’objet de travaux recents [IO]. Deja il y a plusieurs dtcennies, la constatation macroscopique d’une inflammation synoviale au tours de l’arthrose laissait presager un role non negligeable de ce tissu dans la destruction cartilagineuse. 11 est maintenant demontrt, au moins in vitro, que ce tissu est capable de produire de nombreux mtdiateurs impliques dans la destruction (cytokines, proteases) qui, lib&r& dans la cavitt articulaire, peuvent venir activer les chondrocytes ou alttrer directement la matrice cartilagineuse. Enfin, 1’0s sous-chondral pourrait participer aux phtnomenes degradatifs de la matrice observee au tours de l’arthrose, probablement par le biais dune secretion d’enzymes prottolytiques par les cellules osseuses [ 111.

Anatomopathologie

et pathogbnie

de l’arthrose

121s

a

Figure 2. Les stades histologiques de I’arthrose. A : fissuration superficielle ; B : fissuration radiale ; C : fissuration chondral et Erosions superficielles ; D : Erosion profonde lisse avec OS dknud6 (collection E. Vignon).

Les enzymes de la destruction du cartilage Plusieurs protkases sont a l’origine de la destruction du cartilage observee au tours du processus arthrosique. on peut les classer en fonction Schematiquement, de leur substrat ou en fonction de leur structure (encad+). Les metalloproteases (MMP) constituent qualitativement la famille predominante car elles sent actives B pH neutre, c’est-a-dire actives directement dans les milieux extracellulaires et en particulier dans la matrice cartilagineuse. I1 existe une douzaine de MMP differentes, dont certaines restent lites aux membranes cellulaires (MT-MMP) [ 121. Elles sont synthttisees par les chondrocytes et les synoviocytes sous I’effet de cytokines. L’aggrecanase, enzyme qui clive la liaison Glu373Ala374 du domaine interglobulaire de l’aggrecane, joue Cgalement un role majeur dans la degradation de la matrice. Deux aggrtcanases viennent d’etre clontes. Elles appartiennent a la famille des metalloproteases, et plus specifiquement des ADAMTS (disintegrin and metalloproteinase with tbrombospondin mot@. Elles sont appeltes aggrecanase- 1 (ou ADAMTS-4) et aggrt-

allant jusqu’g 1’0s sous-

canase-2 (ou ADAMTS-11). La regulation de ces deux aggrecanases est en tours d’identification [ 13, 141. D’autres enzymes ayant pour substrat le collagene de type II et les proteoglycanes sont synthttisees par le chondrocyte. Elles ne sont actives qu’a pH acide, telles que les aspartate prottases (cathepsine D) et les cysteines prottases (cathepsines B, H, K, L et S), stockees dans les lysosomes chondrocytaires puis lib&es dans le microenvironnement pericellulaire. En dehors des proteases impliquees dans la dtgradation des proteines collageniques et non collageniques, il ne faut pas oublier l’importance thtorique des enzymes capables de degrader les chaines glucidiques, prtsentes en grande quantitt dans les prottoglycanes. Ces glycosidases (en dehors de la hyaluronidase qui est absente du cartilage), n’ont pas encore fait l’objet de travaux specifiques dans l’arthrose mais elles jouent certainement un role important dans la degradation de la matrice. L’activation des protkases L’existence de prottases actives a I’origine de la degradation du cartilage resulte dune part dune

E Berenbaum

lntracellulaire

Aspartate protbases

Exemples Cathepsine D

Extracellulaire

Cystkine protbases

Exemples Cathepsine B Cathepsine H Cathepsine Cathepsine Cathepsine

K L S

Mbtalloprotbases

S6rine protkases

Exemples Collaa6nases

Exemples Elastase

MMP -1, -8, -13 Stromelvsines MMP-3, -10, -11 GBlatinases MMP -2, -9 Membrane-twe MMP MMP -14, -15, -16, -17 Aggrkanases ADAMTS-4, -11

Cathepsine G Plasmine Activateur du plasminog&ne

Encadrb. Exemple de classification des diffbrentes proteases intervenant dans le processus arthrosique en fonction du pH et du lieu d’activitb enzymatique. MMP : mktalloprotkases, ADAMS : disintegfin and meta//opmteinase with fhrombospondin motifs (d’aprks Cawston et al. 1998 [40]).

neosynthbe chondrocytaire et synoviocytaire, et d’autre part d’une activation enzymatique une fois lib&es dans le milieu extracellulaire. Les cytokines pro-inflammatoires, et en particulier 1’IL-1 et le TNF-a, synthetistes par les chondrocytes et les synoviocytes, activent ces m&mes cellules par leur liaison B des rtcepteurs sptcifiques. Par l’intermediaire de voies de signalisation sptcifiques aux cytokines, la liaison de la cytokine B son recepteur aboutit a une induction de la transcription des genes de proteases qui sont ensuite traduits puis export& hors de la cellule. Pour les MMP, la cellule les synthttise sous une forme inactive (pro-MMP). Elles ne deviennent actives qu’apres une cascade enzymatique complexe, mettant en jeu des strines prottases (l’activateur du plasminogene, le plasminogene, la plasmine), des derives oxygen&, des cathepsines et certaines MT-MMI? Cette cascade enzymatique est elle-m&me rtgulee par des inhibiteurs naturels tels que les TIMP et l’inhibiteur de l’activateur du plasminogtne. De plus, I’IL-1 provoque une diminution d’expression des collagttnes

de type II et IX tout en augmentant la synthtse des collagenes de type I et III [ 171. En dehors des cytokines, certains derives lipidiques sont capables de participer a cette activation cellulaire [ 181. Par exemple les prostaglandines, produites apt& activation de phospholipases A2 et cyclooxygenases, peuvent favoriser la synthese de proteases en activant la cellule par l’intermediaire de recepteurs cellulaires ou nucltaires sptcifiques des prostaglandines. LB encore, certaines voies de signalisation specifiques sont mises en jeu, aboutissant B l’induction de la transcription de genes de certaines prottases. Le monoxide d’azote (NO) est un gaz synthttist via l’oxydation de la L-arginine par une famille d’enzymes, les NO synthetases. Le NO a forte concentration pourrait intervenir Cgalement dans la degradation de la matrice, apparaissant comme un relais de signalisation B l’action de l’IL- 1, cytokine impliqute dans la diminution de production de prottoglycanes, l’augmentation de la synthese des metalloproteases et l’induction de I’apoptose chondrocytaire [ 19, 201.

Anatomopathologieet pathoginie de l’arthrose Enfin, des produits de dtgradation de la matrice ellem&me sont capables d’activer les chondrocytes par l’intermtdiaire de r&epteurs de type integrine pour synthetiser des m&alloprottases et des cytokines. C’est le cas par exemple de certains fragments de la fibronectine [2 11. La tentative de riparation

du cartilage

Tout Porte g croire que l’ensemble de l’articulation tente de rtparer les dtgats provoquts par le processus arthrosique, et en particulier le cartilage et 1’0s souschondral. En effet, les facteurs de croissance impliquts dans les synthtses matricielles physiologiques (I& Vignon, article prtcedent) sont produits en excts par le chondrocyte arthrosique, 1’0s sous-chondral et le tissu synovial [20]. De plus, l’afflnitt pour la matrice cartilagineuse &ant haute, ces facteurs de croissance se trouvent pris au pitge dans cette matrice (( reservoir N d& leur synthtse chondrocytaire, pouvant ainsi &tre relarguts lors de l’initiation du processus dggradatif. De nombreux travaux s’orientent actuellement vers la responsabilitt de l’os sous-chondral dans cette tentative de rtparation [23]. En effet, au tours du processus arthrosique, on observe un m&abolisme acc&re de 1’0s sous-chondral, bien visible par exemple en scintigraphie osseuse au Tc99m [24]. Cet hypermetabolisme aurait pour but de produire des facteurs de croissance pour le cartilage al&+. Par exemple, la bone morphogenic protein-2 (BMP-2) est capable exptrimentalement de participer g la rkparation d’un defect cartilagineux [25]. Parmi les facteurs de croissance impliqu&, le transforming growth factor-p (TGFj3) [26], insulin-like growth factor-1 (IGF-I) ainsi que le fibrobht growth factor (FGF) ont un effet anabolique sur la synthbe de la matrice et ont la capacitC d’inhiber les effets des cytokines pro-inflammatoires [22, 27, 281. Le TGF-/3 posskde en plus des propriCtts mitogeniques pour le chondrocyte, ainsi que Leplatelet-derived growth factor (PDGF) et le basicfibroblastgrowtbfactor (bFGF). Certaines cytokines possedent des propriCt& antiddgradatives. C’est le cas de l’interleukin-l-receptorantagonist (IL-IRA) [29], l’IL-4, I’IL-10 et l’IL-13 qui emp&chent la stcrttion de certaines mttalloproteases et augmentent dans certaines conditions la synthtse des TIMI? De faGon plus g&&ale, I’IL-4 et l’IL-13 s’opposent aux effets cataboliques de I’IL- 1. Cependant, cette tentative de reparation est vaine pour les raisons suivantes : - le (( ntocollag&ne )) synthCti& n’est plus du collag&ne de type II mais du collag&e de type I dont les proprittCs biom&aniques sont moins bonnes, cette modification qualitative du profil de synthttse collag&nique est due

123s

B une dddiff&enciation chondrocytaire provoquee par 1’IL-1 surtout ; _ la productlon de facteurs de croissance actifs n’est pas s&Sante pour contrebalancer I’effet des cytokines et des prottases ; - la biodisponibilite de certains facteurs de croissance est diminute, comme c’est le cas pour IGF-I qui se retrouve inactif du fait d’un exces de prottines porteuses (IGF-bindingproteins) [30, 3 11.

INITIATION DU PROCESSUS ARTHROSIQUE L’initiation du processus arthrosique reste encore t&s mal comprise. L’activation chondrocytaire implique des facteurs locaux, gtntraux, gtnttiques et environnementaux. 11 est certain que le poids de chacun de ces facteurs dCpend de la localisation de l’articulation (articulation portante ou non portante), et, pour une m&me articulation, du compartiment toucht (zone superficielle ou profonde, zone portante ou non portante). L’origine mtkanique

L’arthrose sur articulation portante se d&eloppe plus frtquemment en cas d’obCsitt (gonarthrose et coxarthrose) ou en cas de microtraumatismes rtpttts (arthrose du coude provoquee par le marteau-piqueur, coxarthrose du sportif, gonarthrose du carreleur...), aboutissant B une hyperpression articulaire. De m&me, un vice architectural sur articulation portante peut aboutir g des pressions rtparties anormalement sur le cartilage et aboutir B une arthrose prtcoce (dysplasie de hanche, genu valgum ou genu varum...). Ces constatations cliniques sont &aydes par des ttudes experimentales montrant les effets nefastes de l’hyperpression sur la surface chondrocytaire en termes de diminution de synthtse de protCoglycanes par exemple [32]. I1 est done logique d’incriminer en premier lieu cet eltment mCcanique qui, & lui seul, devrait sufflre g entralner une arthrose. Cependant, cette seule explication ne sufflt pas puisque l’incidence de la maladie dans les populations B risque n’est pas de 100 %. 11 est inttressant de constater que des modifications exptrimentales de pression sur une articulation animale aboutit B une activation chondrocytaire avec synthese de prottases, cytokines... [33]. La mise en &idence de mecanorecepteurs g la surface chondrocytaire sensibles B des modifications prolongees de pression pourrait expliquer comment un chondrocyte peut &tre activt au sens biochimique du terme par un stimulus purement mtcanique.

124s

E Berenbaum

Une autre hypothese a l’initiation du processus arthrosique invoque des modifications structurales de 1’0s sous-chondral. Cette hypothtse repose sur la constatation, dans plusieurs modtles animaux d’arthrose, dune scltrose de 1’0s sous-chondral precedant les lesions cartilagineuses. Les microtraumatismes rep&es sur l’articulation pourraient provoquer initialement des microfractures de 1’0s sous-chondral qui, par voies de consequence, modifieraient les conditions d’environnement biomecanique du cartilage voisin de ces microfractures. Celles-ci provoqueraient une rtaction de 1’0s en synthttisant plusieurs facteurs de croissance (IGF-I, TGF-l3, etc.) a l’origine de l’osttophytose et de 1’ostCosckose [34]. L’origine g&&ique La frequence des formes familiales de certaines arthroses, telles que l’arthrose digitale, implique intuitivement l’existence dun ou plusieurs facteurs genetiques. De plus, des etudes comparatives entre jumeaux ont montre rtcemment que la genetique intervenait tgalement dam l’arthrose primitive de hanche [35]. Les recherches se sont porttes au debut sur la mise en kidence de mutations sur les genes du collagene (type II, IX) [36]. En dehors de quelques familles qui, d’ailleurs, avaient un phenotype assez Cloignt de l’arthrose commune, il n’a pas Ctt possible de mettre en evidence de mutations significatives. Les etudes se sont alors portees sur d’autres genes de la matrice, tels que l’aggrecane [37] ou m@me sur le rtcepteur de la vitamine D [38]. II faut avouer qu’a l’heure actuelle, aucune anomalie genetique importante n’a pu etre mise en evidence chez les patients atteints d’arthrose commune [39]. L’origine hormonale L’arthrose est plus frequente chez la femme aprb 50 ans. Cette frtquence diminue lorsque ces femmes prennent un traitement substitutif estroprogestatif 11 est done tentant d’imaginer un ou plusieurs facteurs hormonaux impliques dans I’initiation de l’arthrose. Les chondrocytes possedent des rtcepteurs aux cestrogenes [40]. Leur stimulation provoque la synthtse de facteurs de croissance. Apres la menopause, la concentration plasmatique en estrogenes diminue, ce qui pour&, a priori, provoquer une diminution de synthese de facteurs de croissance par les chondrocytes. Des recherches sont en tours afin de tester cette hypothese, en particulier dans l’arthrose digitale ainsi que dans la gonarthrose, deux localisations plus frtquentes dans cette population [4 11.

Les etudes experimentales sur le cartilage indispensables a une meilleure comprehension de la physiopathologie de l’arthrose ont ttt longtemps delaisstes en raison, d’une part, de l’image negative de (( maladie degenerative )) qui collait a I’arthrose et, d’autre part, de la difkulte technique des etudes sur le chondrocyte. En revanche, nos connaissances ont rapidement progress6 ces dix dernieres annees grace aux progres de la biologie moleculaire et a une meilleure maitrise des cultures chondrocytaires. Actuellement, cette recherthe est en plein essor, et devrait permettre de definir dans un proche avenir de nouvelles cibles therapeutiques specifiques B cette maladie, malheureusement d’avenir.

REFERENCES 1 Chevalier X. Physiopathologie 27 : 75-80.

de I’arthrose.

Presse MCd 1998

;

2 Setton LA, Elliott DM, Mow VC. Altered mechanics of cartilage with osteoarthritis: human osteoarthritis and an experimental model of joint degeneration. Osteoarthritis Cartilage 1999 ; 7 : 2-14. 3 Hamerman 1989 ; 320

D. The biology

of osteoarthritis.

N Engl J Med

: 1322-30.

4 Blanc0 Garcia FJ. Catabolic events in osteoarthritic Osteoarthritis Cartilage 1999 ; 7 : 308-9.

cartilage.

5 Hashimoto S, Ochs RL, Komiya S, Lotz M. Linkage of chondrocyte apoptosis and cartilage degradation in human osteoarthritis. Arthritis Rheum 1998 ; 41 : 1632-8. 6 Vignon E, Balblanc JC, Mathieu P Louisot P, Richard M. Metalloprotease activity, phospholipase A2 activity and cytokine concentration in osteoarthritis synovial fluids. Osteoarthritis Cartilage 1993 ; 1 : 115-20. 7 Jacques C, Sautet A, Moldovan M, Thomas B, Humbert L, Barenbaum F. Dosage de I’activitt cyclooxygtnase chondrocytaire : comparaison entre cartilage arthrogique et cartilage sain. Rev Rhum [Ed Fr] 1999 ; 66 : 809-12. 8 Conrozier T, Chappuis-Cellier C, Richard M, Mathieu P, Richard S, V ignon E. Mise en evidence dune augmentation de Ia proteine C reactive par immunoneph&mttrie dans la coxarthrose destructrice rapide. Rev Rhum [Ed Fr] 1998 ; 65 : 882-9. 9 Spector TD, Hart DJ, Nandra D, Doyle DV, Ma&lop N, Gallimore JR, Pepys MB. Low-level increases in serum C-reactive protein are present in early osteoarthritis of the knee and predict progressive disease. Arthritis Rheum 1997 ; 40 : 723-7. 10 Smith MD, Triantafillou S, Parker A, Youssef PP, Coleman M. Synovial membrane inflammation and cytokine production in patients with early osteoarthritis. J Rheumatol 1997 ; 24 : 365-71. 11 Westacott CI, Webb GR, Warnock MG, Sims JV, Elson CJ. Alteration of cartilage metabolism by cells from osteoarthritic bone. Arthritis Rheum 1997 ; 40 : 1282-91. 12 Cawston T. Matrix metalloproteinases and TIMPs: properties and implications for the rheumatic diseases. Mol Med Today 1998 ; 4 : 130-7. 13 Abbaszade I, Liu RQ, Yang F, Rosenfeld SA, Ross OH, Link JR, et al. Cloning and characterization of ADAMTS 11, an

Anatomopathologie

family. J Biol Chem 1999 ; 274 : 23443-50. Tortorella MD, Burn TC, Pratta MA, Abbaszade I, Hollis JM, Liu R, et al. Purification and cloning of aggrecanase-1: a member of the ADAMTS family of proteins. Science 1999 ; 284 : 1664-6. Berenbaum F, Le Gars L, Sanon A, Kaplan G, Bories C, Loiseau PM. Marked elevation of serum N-acetyl-b-D-hexosaminidase activity in rheumatoid arthritis: A potential marker of cartilage degradation. Clin Exp Rheumatol 2000 ; 18 : 63-6. Flannery CR, Little CB, Hughes CE, Caterson B. Expression and activity of articular cartilage hyaluronidases. Biochem Biophys Res Commun 1998 ; 251 : 824-9. Goldring MB, Birkhead J, Sandell LJ, Kimura T, Krane SM. Interleukin 1 suppresses expression of cartilage-specific types II and IX collagens and increases types I and III collagens in human chondrocytes. J Clin Invest 1988 ; 82 : 2026-37. Jacques C, Bereziat G, Humbert L, Corvol M, Olivier JL, Masliah J, et al. Post-transcriptional effect of IGF-I on IL-1 beta-induced type II secreted phospholipase A2 gene expression in rabbit articular chondrocytes. J Clin Invest 1997 ; 99 : 1864-72. Taskiran D, Stefanovic-Racic M, Georgescu H, Evans C. Nitric oxide mediates suppression of cartilage proteoglycan synthesis by interleukin-1. Biochem Biophys Res Commun 1994 ; 200 : 142-8. Lotz M. The role of nitric oxide in articular cartilage damage. Rheum Dis Clin North Am 1999 ; 25 : 269-82. Chevalier X. Fibronectin, osteoarthritis and cartilage. Semin Arthritis Rheum 1993 ; 22 : 307-18. Henrotin Y, Reginster JY. Anabolic events in osteoarthritis. Osteoathritis Cartilage 1999 ; 7 : 310-12. Hilal G, Martel-Pelletier J, Pelletier JR Ranger p Lajeunesse D. Osteoblast-like cells from human subchondral bone demonstrate an altered phenotype in vitro: possible role in subchondral bone sclerosis. Arthritis Rheum 1998 ; 41 : 981-99. Dieppe PA, Cushnaghan J, Young p Kirwan J. Bone scintigraphy predicts the progression of joint space narrowing in osteoarthritis of the knees. Ann Rheum Dis 1993 ; 52 : 557-63. Sellers RS, Peluso D, Morris EA. The effect of recombinant human bone morphogenetic protein-2 (rhBMP-2) on the healing of full-thickness defects of articular cartilage. J Bone Joint Surg 1997 ; 79A : 1452-63. Pujol JP, Galera P, Pronost S, Boumediene K, Vivien D, Macro M, et al. Transforming growth factor-beta (TGF-beta) and articular chondrocytes. Ann Endocrinol (Paris) 1994 ; 55 : 109-20. Cuevas P, Burgos J, Baird A. Basic fibroblast growth factor (FGF) promotes cartilage repair in viva. Biochem Biophys Res Commun 1988 ; 156 : 611-8. van Beuningen HM, van der Kraan PM, Arntz OJ, van den Berg WB. Transforming growth factor-beta 1 stimulates articular chondrocyte proteoglycan synthesis and induces osteophyte formation in the murine knee joint. Lab Invest 1994 ; 71 : 279-90.

aggrecanase from the ADAMTS

14

15

16

17

18

19

20 21 22 23

24

25

26

27

28

et pathogknie

de I’arthrose

125s

29 Caron JP, Fernandes JC, Martel-Pelletier J, Tardif G, Mineau F, Geng C, et al. Chondroprotective effect of intraarticular injections of interleukin-1 receptor antagonist in experimental osteoarthritis. Suppression of collagenase-1 expression. Arthritis Rheum 1996 ; 39 : 1535-44. 30 Chevalier X, Tyler JA. Production of binding proteins and role of the insulin-like growth factor I binding protein 3 in human articular cartilage explants. Br J Rheumatol 1996 ; 35 : 5 15-22. 3 1 Dore S, Pelletier JP, DiBattista JA, Tardif G, Brazeau P, MartelPelletier J. Human osteoarthritic chondrocytes possess an increased number of insulin-like growth factor 1 binding sites but are unresponsive to its stimulation. Possible role of IGF-lbinding proteins. Arthritis Rheum 1994 ; 37 : 253-63. 32 Urban JI? The chondrocyte: a cell under pressure. Br J Rheumatol 1994 ; 33 : 901-8. 33 Millward-Sadler SJ, Wright MO, Lee H, Nishida K, Caldwell H, Nuki G, et al. Integrin-regulated secretion of interleukin 4: A novel pathway of mechanotransduction in human articular chondrocytes. J Cell Biol 1999 ; 145 : 183-9. 34 Lajeunesse D, Hilal G, Pelletier JR Martel-Pelletier J. Subchondral bone morphological and biochemical alterations in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 1999 ; 7 : 321-2. 35 MacGregor AJ, Antoniades L, Matson M, Spector TD. The genetic contribution to radiographic hip osteoarthritis: a population-based twin study. Arthritis Rheum 1998 ; 41 : S358. 36 Knowlton RG, Katzenstein PL, Moskowitz RW, Weaver EJ, Malemud CJ, Pathria MN, et al. Genetic linkage of a polymorphism in the type II procollagen gene (COL2Al) to primary osteoarthritis associated with mild chondrodysplasia. N Engl J Med 1990 ; 322 : 526-30. 37 Horton WE Jr, Lethbridge-Cejku M, Hochberg MC, Balakir R, Precht P, Plato CC, et al. An association between an aggrecan polymorphic allele and bilateral hand osteoarthritis in elderly white men: data from the Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA). Osteoarthritis Cartilage 1998 ; 6 : 245-51. 38 Uitterlinden AG, Burger H, Huang Q, Odding E, Duijn CM, Hofman A, et al. Vitamin D receptor genotype is associated with radiographic osteoarthritis at the knee. J Clin Invest 1997 ; 100 : 259-63. 39 Loughlin J, Irven C, Fergusson C, Sykes B. Sibling pair analysis shows no linkage of generalized osteoarthritis to the loci encoding type II collagen, cartilage link protein or cartilage matrix protein. Br J Rheumatol 1994 ; 33 : 1103-6. 40 Blanchard 0, Tsagris L, Rappaport R, Duval-Beaupere G, Corvol M. Age-dependent responsiveness of rabbit and human cartilage cells to sex steroids in vitro. J Steroid Biochem Mol Biol 1991 ; 4 : 711-6. 41 Spector TD, Nandra D, Hart DJ, Doyle DV. Is hormone replacement therapy protective for hand and knee osteoarthritis in women? The Chingford Study. Ann Rheum Dis 1997 ; 56 : 432-4. 42 Cawston T, Rowan D. Mechanisms of cartilage breakdown and repair. Tropical Reviews 1998 ; 15 : 1-4.