Anemia como factor pronóstico independiente en pacientes con carcinoma renal

ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2009;133(11):407–413

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Original

Anemia como factor prono´stico independiente en pacientes con carcinoma renal  ´ Marı´a Ferna ndez Go´mez , Antonio Jalo´n Monzo´n, Miguel Alvarez ´ Jesus Mugica, Jorge Garcı´a Rodrı´guez,  Oscar Miranda Aranzubı´a y Roberto Carlos Gonza lez Alvarez ˜a Hospital Universitario Central de Asturias, Universidad de Oviedo, Oviedo, Espan

´ N D E L A R T ´I C U L O INFORMACIO

R E S U M E N

Historia del artı´culo: Recibido el 10 de noviembre de 2008 Aceptado el 14 de mayo de 2009 On-line el 13 de septiembre de 2009

Fundamento y objetivo: Valorar el significado prono´stico de la anemia para el carcinoma de ce lulas renales (CCR), ası´ como otros factores implicados en la supervivencia. Pacientes y me todo: Se realizo´ un ana lisis retrospectivo de los datos de 316 pacientes con carcinoma renal ˜ os 1970 y 2003. Se investigaron las principales caracterı´sticas implicadas en el intervenidos entre los an prono´stico de pacientes con CCR. Resultados: La mayorı´a de los tumores presentaron estadios bajos T1b-T2, con grados nucleares bajos (I–II) ´ y un tumor unico. En un 8,2% se encontro´ afectacio´n ganglionar en el momento del diagno´stico y en casi un 9% existı´an meta stasis a distancia. La clı´nica ma s frecuente al inicio fue hematuria o dolor, y la anemia (hemoglobinao10 g/dl) estuvo presente en 69 casos. Con una mediana de seguimiento de 50 meses, recidivo´ un 24,1% de casos, de los que ma s ˜ o tras la intervencio´n. Los tumores avanzados (T3-4) tendieron a del 50% ocurrio´ en el primer an ˜ o, necrosis, afectacio´n vascular y ganglionar, presentar un grado nuclear mayor (III–IV), ma s taman asocia ndose ma s frecuentemente a meta stasis a distancia. Los factores que influyeron de forma independiente en la mortalidad especı´fica por ca ncer fueron la presencia de adenopatı´as metasta sicas, el tiempo libre de enfermedad en los casos con recidiva, ası´ como el tratamiento de esa recidiva y la presencia de anemia. ´n: La existencia de anemia en pacientes intervenidos por carcinoma renal puede ser un marcador Conclusio de recidiva y progresio´n de la enfermedad que implica, finalmente, un mayor riesgo de mortalidad por este tumor. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. & 2009 Elsevier Espan

Palabras clave: Anemia Factores prono´sticos Clasificacio´n TNM Carcinoma de ce lulas renales

Significance of anemia as an independent prognostic factor in patients with renal cell carcinoma A B S T R A C T

Keywords: Anemia Prognostic factors TNM classification Renal cell carcinoma

Background and Objective: The aim of this study was to analyze the significance of anemia as well as other prognostic factors influencing survival in patients with renal cell carcinoma (RCC). Patients and methods: A retrospective review of data of 316 patients who underwent surgery between 1970 and 2003 was performed. Most important known prognostic factors of RCC were investigated. Results: Most of patients had T1b-T2, low nuclear grade and single tumours. In 8.2% and 9% of cases, lymph node and metastatic dissemination were detected at the time of diagnosis, respectively. At the beginning, most frequent symptoms were hematuria and pain, with anemia (Hb 410 g/dl) in 69 patients. After a median follow-up of 50 months, 24.1% of patients had a recurrence. From these, more than 50% developed recurrence within one year after nephrectomy. Advanced tumours (T3-4) consisted of high nuclear grade (III–IV) tumours, larger size tumours, with necrosis and vascular infiltration in surgical specimen, as well as lymph node and metastatic dissemination. In multivariate analysis, anemia, time to recurrence, type of treatment for recurrence as well as lymph node dissemination were independent factors of cancer specific survival.

 Autor para correspondencia.

´nico: [email protected] (J.M. Ferna ndez Go´mez). Correo electro ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ - see front matter & 2009 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2009.05.038

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Conclusion: Anemia seems to be a marker of recurrence and progression in patients with renal cell carcinoma undergoing nephrectomy. From our point of view, anemia could be considered a significantly high mortality rate for renal cancer in these patients. ˜ a, S.L. All rights reserved. & 2009 Elsevier Espan

Introduccio´n Los tumores del pare nquima renal representan aproximadamente el 3% de los tumores renales del adulto, y son causantes del 2% de las muertes por ca ncer1. Pra cticamente la totalidad de los tumores del pare nquima (90%) son adenocarcinomas (carcinomas de ce lulas renales [CCR]) ´ En la ultima de cada se ha observado un aumento de entre un 2,3 y un 4,3%1 en la incidencia de los adenocarcinomas renales debido, en parte, al empleo de mejores te cnicas diagno´sticas como la ecografı´a, la tomografı´a computarizada (TC) y la resonancia magne tica (RM). No obstante, en algunos estudios europeos tambie n se ha observado un aumento de la mortalidad por adenocarcinoma renal2. El carcinoma renal es un tumor epitelial maligno con patrones morfolo´gicos variables. Tradicionalmente, se ha clasificado en funcio´n del tipo celular (ce lulas claras, ce lulas granulares, ce lulas cromo´fobas o ce lulas fusiformes) y del patro´n de crecimiento (acinar, papilar o sarcomatoide). En 1986 aparecio´ la clasificacio´n de Heidelberg, que mezcla los patrones gene ticos con los hallazgos morfolo´gicos3. En 1998 la OMS introdujo cambios en su nueva clasificacio´n, que sigue basa ndose en las caracterı´sticas microsco´picas de los tumores. No es infrecuente que el tumor tenga ma s de un tipo celular, y el tipo predominante es el que determinara la categorı´a en la que se clasifica la neoplasia4. El carcinoma renal convencional (CCR o de ce lulas claras) representa ma s del 90% de todas las neoplasias renales del adulto. ´ Se origina en ce lulas del tubulo proximal de la nefrona. Su dia metro macrosco´pico medio es de 8 cm, variando su coloracio´n (amarillo-anaranjada, parda o rojiza) dependiendo de la proporcio´n de ce lulas claras del tumor y de la presencia o no de ´ hemorragia y necrosis. Pueden ser multiples, sobre todo cuando aparecen asociados a la enfermedad quı´stica adquirida y a la enfermedad de Von Hippel-Lindau5. El comportamiento y la evolucio´n del CCR son impredecibles. En ocasiones, el tumor no se manifiesta clı´nicamente, y es un hallazgo incidental en el transcurso de la biopsia6. En la mayorı´a de las ocasiones, el tumor, una vez diagnosticado, acaba con la vida del paciente en un tiempo ma s o menos corto. Existen tambie n casos con recurrencia tardı´a donde las meta stasis se ˜ os de la realizacio´n de la expresara n despue s de los 10 an nefrectomı´a7. Debido al crecimiento relativamente lento cuando comienza el proceso de crecimiento y desdiferenciacio´n del carcinoma renal, cla sicamente se diagnosticaba cuando el paciente presentaba sı´ntomas locales, sı´ntomas derivados de las meta stasis o por la expresio´n de un sı´ndrome paraneopla sico. Desde la generalizacio´n en la de cada de 1980 de la ecografı´a y la TC en el estudio de enfermedad intraperitoneal y retroperitoneal y en el seguimiento de las neoplasias abdominales, ha aumentado extraordinariamente el hallazgo de ca nceres renales asintoma ticos. Por esto, se observa una migracio´n de estadio tumoral en el momento del diagno´stico, lo que produce un aumento de los pacientes con ˜ ade, adema s, un aumento enfermedad localizada al o´rgano. Se an ˜ os desde el 37–73% de las series de la supervivencia a los 5 an cla sicas7,8 al 86% en los pacientes con adenocarcinoma de ce lulas renales incidental9. Las manifestaciones clı´nicas del CCR pueden ser secundarias al crecimiento local o a manifestaciones siste micas. El crecimiento de los carcinomas renales, debido a la disposicio´n anato´mica de

˜ ones, puede pasar inadvertido hasta alcanzar un taman ˜o los rin considerable. La trı´ada cla sica de Guyon —hematuria, dolor en flanco y masa palpable—, se presenta en menos del 10% de las ocasiones10. Su presencia indica enfermedad avanzada, y se descubre meta stasis en el 47% de los casos. Como consecuencia del gran venotropismo del CCR, no es infrecuente que inicie clı´nicamente por sı´ntomas a partir de una meta stasis. De este modo, podemos encontrar como primera manifestacio´n una hemoptisis, una epistaxis, fracturas patolo´gicas, priapismo, lesiones cuta neas o alteraciones mentales. El CCR es la neoplasia urolo´gica que ma s frecuentemente se asocia a sı´ndromes paraneopla sicos, y que afecta aproximadamente al 30% de los pacientes11. Por esto, tambie n se conoce al carcinoma renal como ‘‘tumor del internista’’ o ‘‘el gran simulador’’. Estos sı´ntomas pueden ser inespecı´ficos (anemia, eosinofilia, elevacio´n de la velocidad de sedimentacio´n globular (VSG), fiebre, disfuncio´n hepa tica, neuropatı´a, amiloidosis) o especı´ficos (hipertensio´n, eritrocitosis, hipercalcemia, elevacio´n de gonadotrofina corio´nica, sı´ndrome de Cushing, hiperprolactinemia y secrecio´n ecto´pica de insulina/glucago´n). Adema s de las caracterı´sticas histolo´gicas del tumor, otros factores, como los derivados del paciente, algunas manifestaciones clı´nicas y hallazgos de laboratorio han demostrado tener un valor prono´stico en el carcinoma renal. Entre ellos, la aparicio´n de anemia se ha asociado con una mala evolucio´n del carcinoma renal12. En este trabajo nos hemos planteado determinar el valor de la anemia en la evolucio´n del carcinoma renal y su papel como posible marcador prono´stico en estos pacientes.

Pacientes y me todos Se llevo´ a cabo una revisio´n exhaustiva de las historias clı´nicas, de manera retrospectiva, de 316 carcinomas renales a los que se ´ ˜ os 1970 y 2003. La les realizo´ reseccio´n quirurgica entre los an poblacio´n de casos elegidos comprendio´ a pacientes con una edad ˜ os (extremos: media (DE) al diagno´stico de 61,4 (DE: 12,15) an ˜ os). En todos los casos existio´ informe anatomopatolo´1288 an gico que confirmaba la histologı´a de adenocarcinoma de ce lulas renales. Todas las intervenciones se realizaron en el Hospital Universitario Central de Asturias por parte diferentes cirujanos. De todos los casos, se recogio´ nombre y apellidos del paciente ´ ´ ˜ o de nacimiento y numero con su numero de historia, an de anatomı´a patolo´gica. Se recogieron variables de cada tumor referidas a las caracterı´sticas de la neoplasia y a la evolucio´n de los pacientes en cuanto a tiempo libre de enfermedad (en los tumores no metasta sicos) y mortalidad. Se analizaron las 25 variables que se mencionan a continuacio´n, y fue posible recoger todas ellas en 212 casos: ˜ os, entre 50–69 an ˜ os, mayores o igual a Edad: menos de 50 an ˜ os. 70 an Tipo histolo´gico: ce lulas claras, granular, cromo´fobas, papilar, sarcomatoide. Estadio local: se utilizo´ la clasificacio´n de tumores malignos TNM de la Unio´n Internacional Contra el Ca ncer, en su sexta ˜ o 200213. edicio´n del an Grado nuclear de Fuhrman: se clasificaron en grado I, II, III o IV14 Necrosis: presencia o ausencia en la pieza.

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Existencia o no de invasio´n microvascular. ˜ o tumoral en centı´metros. Taman ´ ´ Numero de tumores en la pieza de nefrectomı´a: unico, 2, 3 o ´ multiple. Existencia de tumor contralateral de manera simulta nea. Afectacio´n ganglionar regional: Nx (no se pueden evaluar), N0 (no se demuestran meta stasis ganglionares), N1 (meta stasis en ´ un unico ganglio linfa tico) y N2 (meta stasis en ma s de un ganglio linfa tico). Meta stasis a distancia en el momento del diagno´stico. Localizacio´n de la meta stasis en el momento del diagno´stico. Clı´nica al diagno´stico: asintoma tico, local (hematuria, dolor o masa palpable), de la meta stasis, ambas (local y de la meta stasis) o sı´ndrome general (incluidas fiebre e insuficiencia renal). Anemia al diagno´stico (cifra de hemoglobina o10 g/dl) Sı´ndrome paraneopla sico: hipercalcemia, poliglobulia, sı´ndrome de Stauffer (alteraciones de pruebas hepa ticas) o tromboflebitis, hipergammaglobulinemia. Tratamiento inicial: nefrectomı´a radical, nefrectomı´a parcial o nefrectomı´a con trombectomı´a. Recidiva: definida como sı´ o no. ´ Numero de recidivas: ninguna, una, 2 o ma s de 2. Localizacio´n de la primera recidiva: local, ganglionar, tora cica, hepa tica, difusa, o´sea u otras vı´sceras (cerebro, piel, ojo, paro´tida, suprarrenal, yeyuno o vejiga). Tratamiento de la primera recidiva: paliativo, exe resis, radioterapia o inmunoterapia. Localizacio´n de la segunda recidiva: local, tora cica, hepa tica, difusa, o´sea u otras vı´sceras (cerebral, cuta nea, bazo, sistema nervioso central). Tratamiento de la segunda recidiva: paliacio´n, exe resis, radioterapia o inmunoterapia. Meses transcurridos hasta la primera recidiva. Seguimiento total en meses. Estado actual.

El ana lisis estadı´stico se realizo´ mediante el programa SPSS, versio´n 12. Se considero´ la existencia de significacio´n estadı´stica cuando la p fue menor de 0,05. Las variables cuantitativas se expresan como media7DE o bien como mediana (percentil [P] 50) en los casos pertinentes (tiempo de supervivencia). Se utilizo´ el test de Student para comparar las medias de 2 categorı´as dentro de una misma variable dependiente y el ana lisis de la variancia ANOVA (razo´n F) para comparar ma s de 2 medias. Algunas de las variables cuantitativas se categorizaron para un ana lisis ulterior ma s sencillo. Las variables cualitativas se expresaron como frecuencias y porcentajes. Se realizaron agrupaciones de variables cualitativas en conjuntos homoge neos para facilitar el estudio multivariante posterior. Para conocer la existencia de asociacio´n entre variables se llevaron a cabo tablas de contingencia y la prueba de la ji al cuadrado de Pearson. Se calculo´ la significacio´n para este estadı´stico. El ana lisis de supervivencia (tiempo libre de enfermedad en los tumores no metasta sicos y de supervivencia libre de ca ncer) se realizo´ mediante el me todo de Kaplan-Meier, lo que permitio´ su representacio´n gra fica. Posteriormente, se realizo´ la prueba del rango logarı´tmico (log-rank), comparando de forma univariante las curvas de supervivencia y evaluando, ası´, el efecto de cada uno de los factores prono´sticos sobre los tiempos libres de recurrencia ´ y progresio´n. Por ultimo, consideramos las variables que fueron significativas en el ana lisis univariante como covariantes en la prueba del modelo de riesgos proporcionales de Cox, con la intencio´n de determinar el efecto conjunto de los factores prono´sticos que resultan significativos de forma independiente y

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cuantificar los riesgos relativos (hazard ratio [HR]) e intervalos de confianza (IC) del 95% de recurrencia y supervivencia. Se eligio´ el procedimiento por pasos hacia delante, determinando el estadı´stico de Wald, que introduce y selecciona variables en un orden que depende del porcentaje de la variancia.

Resultados Estadı´stica descriptiva (tabla 1) ´gica Anatomı´a patolo En un 90,5% de pacientes (n=286) el tipo tisular fue el de ce lulas claras, seguido del papilar (n=10) y el granular (n=8), con muy pocos casos correspondientes a ce lulas cromo´fobas o con un patro´n sarcomatoide (n=5). La mayorı´a de los tumores presentaron un estadio tumoral pT1b o pT2, si bien hubo 109 pacientes con tumores pT3-4 (fig. 1). La distribucio´n del grado nuclear correspondio´ en la mayorı´a de los casos a grados I o II de Fuhrman. Se encontro´ necrosis en 165 tumores (52,2%) e invasio´n microvascular en 78 tumores ˜ o tumoral fue de 7,1773,4 cm (24,7%). La media del taman (extremos: 2–20 cm), y existı´an 111 tumores de 7 cm o ma s, 57 casos (18%) de 4 cm o menos y 94 casos de 4,1 a 7 cm (29,7%); no se recogio´ este dato en 54 pacientes. En la mayorı´a de los casos se

Tabla 1 Principales caracterı´sticas de los tumores de nuestra serie Variables ˜os) Edad (an o50 50-69 X70 Tipo celular Ce lulas claras Granular Cromo´fobo Papilar Sarcomatoide Indeterminado Grado nuclear

n (%)

47 (14,9) 185 (58,5) 84 (26,6) 286 (90,5) 8 (2,5) 5 (1,6) 10 (3,2) 5 (1,6) 2 (0,6)

I

88 (27,8)

II

113 (35,8)

III-IV 52 (16,5) Indeterminado 63 (19,9) Necrosis No 151 (47,8) Sı´ 165 (52,2) ´n vascular Infiltracio No 238 (75,3) Sı´ 78 (24,7) Estadio local (T) T1-2 197 (62,3) T3a 58 (18,4) T3b 45 (14,2) T3c-T4 6 (1,9) Indeterminado 10 (3,2) Estadio regional (N) No 229 (72,5) N1 12 (3,8) N2 14 (4,4) Nx 61 (19,3)  Metastasis a distancia No 289 (91,5) 27 (8,5) Sı´

Variables

n (%)

Clı´nica No 108 (34,2) Local 154 (48,7) General 54 (17,1) Anemia No 247 (78,2) Sı´ 69 (21,8) Sı´ndrome paraneopla sico No 297 (94) Sı´ 19 (6) Tratamiento inicial Nefrectomı´a 287 (90,8) radical Nefrectomı´a 18 (5,7) parcial Nefrectomı´a con 7 (2,2) trombectomı´a Biopsia (paliacio´n) 4 (1,3) Recidiva No 240 (75,9) Una 43 (13,6) 33 (10,4) Ma s de una ´n de las recidivas Localizacio Locorregional 13 (17,1) 30 (39,5) Tora cica ´ sea O 14 (18,4) Visceral 19 (25)

 7 pacientes con meta stasis a distancia presentaron tambie n meta stasis.

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410

1,0

1,0

p < 0,001

0,8 Supervivencia

Supervivencia

0,8

p < 0,001

0,6

0,4

0,2

0,4

0,2

Adenopatías N+ No

0,0

0,6

0,0 0

0

12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180

24

48

72

96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 Meses

Meses Figura 1. Ana lisis de la supervivencia especı´fica de ca ncer en pacientes con adenopatı´as metasta sicas (lı´nea roja) o sin adenopatı´as metasta sicas (lı´nea verde).

Figura 2. Ana lisis de la supervivencia especı´fica de ca ncer en pacientes con anemia (lı´nea roja) y sin anemia (lı´nea verde).

´ trataba de un tumor unico (n=290), y existı´a afectacio´n contralateral simulta nea so´lo en 6 pacientes.

(30), seguidas por las o´seas (14) y las locales (9). El tratamiento de las recidivas consistio´ en paliacio´n en 39 casos (52%), seguida de exe resis en 21 casos (28%), que consistio´ en reseccio´n transuretral vesical (implante vesical), linfadenectomı´a o cirugı´a de la masa. Adema s, se empleo´ radioterapia en 6 pacientes (un 8% de recidivas) tratados con inmunoterapia posteriormente, y en 9 pacientes (12%) se utilizo´ inmunoterapia de forma aislada. Se produjo una segunda recidiva en 32 casos, la mayorı´a a nivel tora cico (7), hepa tico (6) y o´seo (5).

Estadio Se evidenciaron meta stasis (ganglionares o a distancia) en 46 pacientes (14,6%). En 26 casos (8,2%) hubo afectacio´n ganglionar en el momento del diagno´stico: en 12 casos, N1 (3,8%) y en 14, N2 (4,4%), y no se determino´ en 61 pacientes (19,3%). En 27 casos (8,6%) existı´an meta stasis a distancia, con 289 pacientes sin meta stasis. De los pacientes con meta stasis a distancia, 7 presentaban tambie n meta stasis ganglionares. De mayor a menor, las meta stasis fueron pulmonares (8), cerebrales (6), o´seas (5), ˜ o´n hepa ticas (2) y un caso por cada una de las siguientes: rin ´ contralateral, bazo, muscular, peritoneal unica, carcinomatosis peritoneal y masa retroperitoneal. Clı´nica Se produjo clı´nica en 208 casos, y destaco´ la local (48,7%) por hematuria (microsco´pica o macrosco´pica) o dolor, seguida de la general (11,1%), que incluyo´ fiebre o insuficiencia renal (fig. 2). Se observo´ anemia en 69 pacientes (21,8%) y sı´ndrome ´ paraneopla sico en 19 (6%). Este ultimo consistio´ en poliglobulia (10), sı´ndrome de Stauffer (5), tromboflebitis (2), hipercalcemia (1) e hipergammaglobulinemia (1).

Asociaciones estadı´sticas Los hallazgos que resultaron significativos estadı´sticamente fueron los siguientes:

 Los pacientes de mayor edad tuvieron significativamente mayor proporcio´n de anemia (p=0,011).

 Anatomı´a patolo´gica

Tratamiento inicial El tratamiento inicial consistio´ en nefrectomı´a radical en 287 pacientes (90,8%), y debio´ realizarse trombectomı´a por trombo venoso (vena renal o cava) en 7 casos ma s. Se realizaron 18 nefrectomı´as parciales (5,7%) y se empleo´ tratamiento sintoma tico (paliativo) en 4 casos con tumores inoperables. Seguimiento El seguimiento medio ha sido de 57,8 meses, con una mediana de 50 meses (3 muertes en el postoperatorio inmediato). En este tiempo se han encontrado 76 recidivas (24,1%), de las que 39 ˜ o, y llama la atencio´n que 18 (51,3%) ocurrieron en el primer an casos (el 23,7% de las recidivas) se evidenciaron a partir del 5.o ˜ o. Adema s, en 33 pacientes (10,4%) se encontro´ ma s de una an recidiva durante el seguimiento. La media de tiempo libre de enfermedad (en los tumores no metasta sicos) fue de 36,26 meses (extremos 1187), con una mediana de 13,5 meses. La mayor proporcio´n de recidivas se produjeron en la zona toracopulmonar

Los tumores papilares tendieron a ser de bajo grado y los ´ sarcomatoides de grados III–IV (p=0,003). Estos ultimos se asociaron ma s frecuentemente a la presencia de anemia (p=0,008). J El taman ˜ o tumoral mayor se asocio´ a la presencia de meta stasis (p=0,003), clı´nica (po0,001), sı´ndrome paraneopla sico (p=0,02) y tipo de cirugı´a empleada (radical frente a parcial) (p=0,02). J El grado nuclear avanzado se asocio ´ a la presencia de clı´nica (p=0,01) y anemia (p=0,008). Adema s, se encontro´ con mayor frecuencia necrosis (po0,001), afectacio´n microvas˜ o (p=0,013), cular de la pieza (p=0,002), mayor taman presencia de adenopatı´as (p=0,009) y meta stasis a distancia (p=0,038). J Los tumores con necrosis tumoral tendieron a ser de mayor ˜ o (po0,001), a presentar afectacio´n vascular taman (po0,001) y ser N+ (p=0,001) y M+ (p=0,03). J La infiltracio ´ n vascular histolo´gica se asocio´ a mayor ˜ o, N+, M+ (po0,001) y a presentar ma s clı´nica taman (po0,001), anemia (p=0,005) y sı´ndrome paraneopla sico (p=0,001). Estadio J Los tumores avanzados (T3-T4) tendieron a presentar un ˜ o, necrosis, afectacio´n grado nuclear III–IV, mayor taman vascular, N+, M+ (po0,001). Adema s, tendieron a tener ma s frecuentemente clı´nica y anemia (po0,001), sı´ndrome J



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1,0

Más de 2 años 12-24 meses Menos de 12 meses

0,8

Supervivencia



paraneopla sico asociado (p=0,003) y a requerir un tratamiento ma s intensivo (po0,001). J La afectacio ´ n ganglionar se asocio´ con la existencia de clı´nica (p=0,01) y de meta stasis a distancia (p=0,003). Estas ´ ultimas se asociaron a la existencia de clı´nica (po0,001). Lo´gicamente, la existencia de adenopatı´as o de meta stasis a distancia se asociaron al tratamiento empleado (po0,001) (paliativo). Clı´nica J La presencia de clı´nica se asocio ´ a la existencia de anemia (po0,001) y al tratamiento inicial (po0,001) (tratamiento sintoma tico).

411

p < 0,001

0,6

0,4

0,2

Estudio de supervivencia Con una mediana de seguimiento de 50 meses (P25=14; P75=95), el estado de los pacientes se expresa en la tabla 2.

0,0 0

24

48

72

96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 Meses

Tabla 2 Estado de los pacientes al finalizar el seguimiento Estado del paciente

n

%

Vivo libre de enfermedad Vivo con tumor Perdido Muerto postoperatorio Muerto por otra causa Muerto por ca ncer renal Total

194 20 29 3 17 53 316

61,4 6,3 9,2 0,9 5,4 16,8 100

´ el tiempo libre de Figura 3. Ana lisis de la supervivencia especı´fica de ca ncer segun ˜ o, rojo; de 12 a 24 meses, azul; ma s de 2 an ˜ os, verde). enfermedad (menos de un an

1,0

Exéresis No exéresis p < 0,027

0,8

Supervivencia

A. Estudio de factores implicados en la mortalidad ca ncer especı´fica. A.1 Estudio univariante Los factores que demostraron significacio´n estadı´stica en el tiempo de supervivencia relacionada con el carcinoma renal (prueba de log rank) en nuestra serie fueron los siguientes:  Anatomı´a patolo´gica J Grado nuclear (po0,001), disminuye la probabilidad de supervivencia al aumentar el grado. Se agruparon el grado III y el IV para el estudio posterior, dada la ´ semejanza en la supervivencia y el escaso numero de casos con un grado nuclear IV. J Necrosis (p=0,017), invasio´n microvascular (po0,001). Su existencia empeoro´ la supervivencia significativamente. Igualmente, al aumentar el ta˜ o disminuyo´ significativamente la supervivenman cia (p=0,012).  Estadio J Estadio local tumoral (po0,001), que disminuye la probabilidad de supervivencia al aumentar el estadio. J Presencia de ganglios tumorales (po0,001) y de meta stasis a distancia (po0,001). Su existencia empeoro´ la supervivencia (fig. 1).  Clı´nica J Presencia de clı´nica (p=0,0023) y de anemia (po0,001) (fig. 2). Disminuyo´ la supervivencia significativamente, y no hubo diferencia entre los que tuvieron clı´nica siste mica o local.  Tratamientos J Tipo de tratamiento inicial (po0,0001). Los que mejor supervivencia tuvieron fueron los pacientes a los que se les realizo´ una nefrectomı´a parcial, si bien eran pacientes muy seleccionados previamente, por

0,6

0,4

0,2

0,0 0

24

48

72

96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 Meses

Figura 4. Relacio´n entre el tratamiento de la primera recidiva en tumores recidivantes y la supervivencia (exe resis, verde; sin exe resis, rojo).

lo que no se incluyo´ esta variable en el estudio multivariante de Cox.  resis fue J Tratamiento de la 1.a recidiva. Cuando la exe ´ posible como tratamiento unico en la 1.a recidiva, la supervivencia fue significativamente mejor que con otros tratamientos (p=0,044). Puede decirse, adema s, que esto ocurrio´ para cualquier recidiva (tanto en la primera como en la segunda), es decir, si ´ la exe resis habı´a sido el unico tratamiento, la supervivencia ha sido significativamente mejor (p=0,027) (fig. 4).  Evolucio´n J Tiempo libre de enfermedad en los tumores no metasta sicos (po0,001). En caso de recidiva, los que mejor supervivencia tuvieron fueron los pacientes que la presentaron ma s tardı´amente (fig. 3). A.2 Estudio multivariante Se estudiaron los factores que influı´an de forma independiente en la mortalidad especı´fica por ca ncer, y se calcularon las

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1,0

No Sí p < 0,001

Supervivencia

0,8

0,6

B.2 Estudio multivariante Se realizo´ igualmente un estudio multivariante de Cox para conocer los factores independientes, a partir de los aquı´ estudiados, que podrı´an influir en el tiempo hasta la recidiva, y so´lo la anemia resulto´ el factor independiente implicado en la recidiva, con una HR de 5,4 (IC del 95%: 2,56–11,33).

Discusio´n

0,4

0,2

0,0 0

50

100

150 Meses

200

250

Figura 5. Ana lisis del tiempo libre de enfermedad hasta la primera recidiva tras nefrectomı´a en pacientes con anemia (lı´nea roja) y sin anemia (lı´nea verde).

HR para cada factor, incluyendo los valores del IC del 95% de la HR. Resultaron los siguientes valores (no se incluyo´ el tipo de nefrectomı´a empleada pero sı´ el resto de factores, que mostraron diferencias significativas en el estudio univariante):  N+: presencia de adenopatı´as metasta sicas (HR: 13,01; IC del 95%: 2,8–60,9)  Presencia de anemia (HR: 6,8; IC del 95%: 1,8–25,8).  Meses libre de enfermedad hasta la recidiva (2 o menos ˜ os frente a ma s de 2 an ˜ os) (HR: 18,8; IC del 95%: de 2 an 4,1–84,8), cuando e sta se produjo.  Tratamiento de la primera recidiva cuando e sta se produjo (exe resis frente a otros tratamientos) (HR: 8,9; IC del 95%: 2,5–31,6). B. Estudio de factores implicados en el tiempo libre de enfermedad en los tumores no metasta sicos. Dada la importancia del tiempo libre de enfermedad hasta la recidiva (en los tumores no metasta sicos al diagno´stico), ya que influye de forma independiente en la mortalidad especı´fica por ca ncer, se investigaron los factores propios del tumor que influyeron en e ste. B.1 Estudio univariante Primero se estudiaron estos factores de forma univariante. Los factores que demostraron significacio´n estadı´stica en el tiempo de supervivencia relacionada con el carcinoma renal (prueba de log rank) en nuestra serie fueron los siguientes:  Anatomı´a Patolo´gica J Tipo celular (p=0,001). Los mejores son los papilares y los peores los sarcomatoides, aunque, como ya se ´ dijo, el numero de casos es escaso. J Presencia de necrosis (p=0,017) y de invasio ´n microvascular (po0,001) ˜ o (p=0,012): al aumentar el taman ˜ o disminuTaman yo´ la supervivencia significativamente. No hubo diferencias significativas en la supervivencia entre los pT1a y pT1b, ni entre los pT3a y pT3b, pero sı´ cuando se agruparon los pT1-pT3 frente a los pT3 ´ pT4 escaso que existe). Los pT3c son muy (con algun pocos para poder analizarlos. J Grado nuclear de Fuhrman (po0,001).  Estadio tumoral (po0,001).  Presencia de clı´nica (p=0,03) y anemia (po0,001) (fig. 5).

El estudio de amplias series de CCR se ha centrado en los ´ ´ ˜ os en la busqueda ultimos an de factores prono´sticos que influyan en la supervivencia de estos tumores. Actualmente, se diferencian los factores relacionados con el paciente, los relacionados con el tumor y los relacionados con su tratamiento. Entre los primeros destacan el estadio, el grado tumoral, el tipo histolo´gico, la aparicio´n de meta stasis regionales o a distancia y algunos datos histolo´gicos como la apoptosis, los marcadores de proliferacio´n o de adherencia celular. A pesar de que en los ´ ˜ os se ha planteado un debate acerca de la importancia ultimos an prono´stica del estadio en el CCR convencional, fundamentalmente relacionado con la mejora de la clasificacio´n TNM, y con ´ independencia de las multiples revisiones de series de CCR que se han realizado para evaluar la validez de la clasificacio´n ´ el estadio TNM15–19, incluyendo la de 2002, que ha sido la ultima, ˜ o tumoral, tumoral, imbricado en cierta forma con el taman ´ siendo uno de los predictores de supervivencia ma s continua seguros en el CCR20–22. El grado nuclear es otro factor prono´stico importante que se ha asociado con la supervivencia de los pacientes con CCR y que suele relacionarse con el estadio, la infiltracio´n venosa y la aparicio´n de meta stasis ganglionares y a distancia23. Aunque se han implicado otras caracterı´sticas histolo´gicas en la evolucio´n de estos tumores, como la aparicio´n de necrosis, la infiltracio´n microvascular24, ciertos marcadores histolo´gicos (proliferacio´n, apoptosis, angioge nesis, etc.)22, so´lo el subtipo histolo´gico parece tener alguna importancia prono´stica en estos tumores25. Aunque en nuestra serie la aparicio´n de necrosis e invasio´n microvascular mostro´ una influencia significativa en la supervivencia en el estudio univariante, e sta desaparecio´ en el ana lisis multivariante posterior. Lo´gicamente, la presencia de meta stasis ganglionares o a distancia es el predictor ma s importante. La supervivencia depende de la agresividad de la neoplasia en el lugar donde se ´ produce la meta stasis, y es fundamental el numero de meta stasis, pues la exe resis de e sta, cuando es posible, puede ser un factor predictivo determinante22,26. En nuestra serie, la presencia de adenopatı´as metasta sicas (hubo pocos casos con meta stasis a distancia), el tiempo libre de enfermedad desde la nefrectomı´a (en los tumores no metasta sicos) y la exe resis del tumor tras e sta o de las meta stasis a distancia, fueron factores independientes de influencia en la supervivencia e indican claramente el potencial de agresividad del CCR. La presencia de anemia se ha mostrado como un factor independiente en el estudio multivariante de supervivencia. Igualmente, se ha encontrado significativo en el ana lisis de los para metros implicados en el tiempo libre de enfermedad. La influencia de la anemia en la supervivencia ya se refirio´ en un estudio previo realizado por nuestro grupo27. Realmente, diversos factores clı´nicos dentro de los relacionados con el paciente se han asociado a la evolucio´n de estos tumores, como la pe rdida de peso, el estado general (performance status) o pruebas de laboratorio como la hipercalcemia, albuminemia, valor de la VSG, concentracio´n de fosfatasa alcalina o la anemia27–30. Algunos de ellos se han incluido entre los factores prono´sticos del CCR en la clasificacio´n de la Asociacio´n Americana de Pato´logos de 1995

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con un grado I de evidencia31. Aunque diversas publicaciones han relacionado la presencia de anemia con un mal prono´stico en diversos tumores32–35, es llamativa su escasa aparicio´n en publicaciones relativas a los factores prono´sticos del carcinoma de ce lulas renales e incluso es un factor controvertido para algunos autores22. Es posible que la anemia sea el resultado de la produccio´n de diversas sustancias por parte del tumor10, lo que permite deducir que la persistencia de anemia tras la nefrectomı´a obliga a la ´ busqueda de focos tumorales locorregionales o de meta stasis a distancia. En este sentido, podrı´a considerarse un marcador de progresio´n que implica finalmente un mayor riesgo de mortalidad por parte de este tumor. Es indudable que este estudio tiene debilidades, y quiza la ma s importante es el hecho de que se trate de una revisio´n retrospectiva con un largo perı´odo de inclusio´n de los casos (desde 1970 a 2003), con me todos diagno´sticos y terape uticos diferentes durante todo este tiempo. Igualmente, al tratarse de una serie retrospectiva y de larga duracio´n, no se pudieron recoger datos homoge neos del performance status en muchos casos, por lo que no se incluyeron en el estudio estadı´stico. Tampoco se recogio´ la determinacio´n de lactatodeshidrogenasa, y se contemplo´ la presencia de hipercalcemia, poliglobulia o sı´ndrome de Stauffer dentro del sı´ndrome paraneopla sico. Lo´gicamente, esto ha impedido que se empleara la clasificacio´n de Motzer para tumores avanzados, pues se basa en varios de estos factores no determinados en el estudio36. El UCLA Integrated Staging System es una ´ herramienta util para predecir la evolucio´n de pacientes con carcinoma renal no metasta sico a los que se les realiza nefrectomı´a, basado en el estadio TNM, grado nuclear y ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), publicado en 200237, que no empleamos en nuestro estudio. Se trata de una clasificacio´n no empleada extensamente y con problemas de validacio´n en series de carcinoma renal en Europa38. A pesar de esto, nuestros resultados indican que la anemia en pacientes con carcinoma renal esta asociada a la presencia de un tumor avanzado y conlleva un mal prono´stico. Bibliografı´a 1. Chow W-H, Devesa SS, Warren JL, Fraumeni Jr JF. Rising incidence of renal cell cancer in the United States. JAMA. 1999;281:1628–31. 2. La Vecchia C, Levi F, Lucchini F, Negri E. Descriptive epidemiology of kidney cancer in Europe. J Nephrol. 1992;5:37–43. 3. Thoenes W, Storkel S, Rumpel HJ. Histopathology and classification of renal cell tumors (adenomas, oncocytomas and carcinomas): The basic cytological and histopathologycal elements and their use for diagnostics. Pathol Res Pract. 1986;181:125–43. 4. Mostofi FK, Davis CJ. Histological typing of the kidney tumours. World Health Organization. International classification of tumours, 2 ed. New York: SpringerVerlag; 1998. 5. Kovacs G. Molecular differential pathology of renal cell tumours. Histopathology. 1993;43:7–26. 6. Hellstens S, Berge T, Wehlin L. Unrecognized renal cell carcinoma. Clinical and diagnostic aspects. Scand J Urol Nephrol. 1981;15:269. 7. McNicholls DW, Segura JW, DeWeerd JH. Renal cell carcinoma: Long-term survival and late recurrence. J Urol. 1981;126:17. 8. Giberti C, Oneto F, Martorana G, Rovida S, Carmignani G. Radical nephrectomy for renal cell carcinoma: Long-term results and prognostic factors on a series of 328 cases. Eur Urol. 1997;31:40–8. 9. Aso Y, Homma Y. A survey on incidental renal cell carcinoma in Japan. J Urol. 1992;147:340–3. 10. Campbell SC, Novick AC, Bukowski RM. Renal tumors. En: Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA, editores. Campbell0 s Urology. 9 ed. Filadelfia, USA: WB Saunders & Co; 2007. p. 1567–811. 11. Andrews PC, Novick DE. Sı´ndromes urolo´gicos paraneopla sicos. AUA Update series 1996; Leccio´n 32:69.

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