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Anti-leucotriènes (2): place des leucotriènes dans la physiopathologie de l'asthme et de la rhinite
REVUE FRAN~AISE D'ALLERGOLOGIE ETD'IMMUNOLOGIECLINIQUE
Anti-leucotri nes (2): place des leucotrienes dans la physiopathologie de I'asthme et de la rhinite A.
MAGNAN,
D. VERVLOET
RESUME
SUMMARY
Un premier article avait fait le point sur ce qu'4taient les leucotri6nes, comment ils avaient 6t4 mis en 6vidence et quelle &ait la voie de leur biosynthOse. Ici, nous situons les leucotritnes au sein de la r~action inflammatoire immuno-allergique. Produits par les cellules effectrices lors de la dtgranulation, les leucotrihnes induisent une bronchoconstriction puissante et soutenue. Ils induisent par ailleurs une vasodilatation et une augmentation de la production de mucus. De plus, les leucotritnes agissent sur les cellules de l'inflammation, notamment grfice/t leur pouvoir chimiotactique vis-~t-vis des 6osinophiles. Nous faisons de plus le point sur la pr4sence des leucotri&nes chez l'asthmatique et le rhinitique, soit spontan~ment soit en r @ o n s e / t des tests de provocation. Dans l'asthme, les leucotrihnes sont augment4s dans les urines et le liquide de lavage alv4olaire. Ils augmentent aprhs stimulation sp4cifique. Dans la rhinite, ils augmentent dans les s4cr4tions nasales lors de la saison pollinique et aussi lors de tests de provocation. Ces diff4rentes d o n n t e s de la litt4rature m o n t r e n t Fimportance des leucotrihnes dans la physiopathologie de l'asthme et de la rhinite et en font une cible priviltgi4e de traitements modernes.
Leukotriene inhibitors (2): place of leukotrienes in the pathophysiology o f a s t h m a a n d r h i n i t i s . - A previous
MOTS-CLI~S: Leucotri6nes. - SRS-A. - A s t h m e . - Rhinite. -
KEY-WORDS. Leukotrienes. - SRS-A. - Asthma. - Rhinifis. Allergy, - Inflammation.
A l l e r g m - Inflammation.
INTRODUCTION Les m ~ c a n i s m e s m o l t c u l a i r e s d e la r t a c t i o n immuno-allergique sont de mieux en mieux c o n n u s , et ce d t m e m b r e m e n t p r o g r e s s i f p e r m e t d ' i d e n t i f i e r d e n o u v e l l e s cibles p o u r d ' ~ v e n t u e l s
Service de Pneumo-Allergologie, UPRES 2050, Htpital SalnteMarguerite, BP 29, 13274 MARSEILLECedex 9. Tir~s/t part : Pr A. Magnan, adresse ci-dessus. Regu le 9 f&vrier 1999.
article reviewed leukotrienes, how they were discovered and their pathway of biosynthesis. In this paper, we describe the role of leukotrienes in the immunoallergic inflammatory reaction. Produced by effector cells during degranulation, leukotrienes induce potent and sustained bronchoconstriction, and also induce vasodilatation and increased mucus production. Leukotrienes act on inflammatory cells, especially via their chemotactic properties for eosinophils. The authors describe the presence of leukotrienes in patients with asthma or rhinitis, either spontaneously or in response to provocation tests. Increased levels of leukotrienes are observed in the urine and bronchoalveolar lavage fluid of asthmatic patients and they increase after specific stimulation. In rhinitis, increased levels of leukotrienes are observed in nasal secretions during the pollen season and also during provocation tests. These various data of the literature demonstrate the importance of leukotrienes in the pathophysiology of asthma and rhinitis and make them a preferential target for modern treatments.
t r a i t e m e n t s f u t u r s . P a r m i ces m t c a n i s m e s m o l t c u l a i r e s , les l e u c o t r i t n e s (LT), i n i t i a l e m e n t i d e n t i f i t s c o m m e la Slow R e a c t i n g S u b s t a n c e o f A n a p h y l a x i s [1] r e p r t s e n t e n t d e s m t d i a t e u r s i m p o r t a n t s d e l ' i n f l a m m a t i o n d a n s l ' a s t h m e et d a n s la r h i n i t e , a g i s s a n t it la fois s u r les b r o n c h e s
MAGNAN A, VERVLOET D. - Antl-leucotrienes (2): place des leucotri~nes dans la physlopathologie de I'asthme et de la rhmlte. Rev. ft. Allergol., 1999, 3g (1), 25-29.
© Expansion Sezenti~que Pubhcattons 1999
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° A. MAGNAN, D. VERVLOET /
et les vaisseaux e n tant q u ' e f f e c t e u r s et sur les cellules de l ' i n f l a m m a t i o n e n taut que m~diateurs pro-inflammatoires capables d ' a m p l i f i e r la r6ponse. Dans cette c o u r t e revue, nous ferons le p o i n t sur ces d e u x types de f o n c t i o n des leucotri~nes dans l'asthme et la rhinite.
les b r o n c h e s , les leucotri~nes v o n t avoir des effets sur le muscle lisse b r o n c h i q u e , sur les vaisseaux, sur les cellules p r o d u c t r i c e s de mucus, et sur les cellules de l'inflammation.
I~TUDES i n LEUCOTRII~NES DANS L'ASTHME La physiopathologie de l'asthme fait initialem e n t i n t e r v e n i r u n e activation des lymphocytes T p r o d u c t e u r s d ' i n t e r l e u k i n e IL-4 et d'IL-5, appelds lymphocytes T2 [2]. Ces lymphocytes activ4s par la p&n6tration de l'antig~ne, ici u n allerg~ne, v o n t avoir p o u r effet d'activer les ~osinophiles et de les attirer dans les b r o n c h e s , et d ' i n d u i r e via I'IL-4 la p r o d u c t i o n d ' l g E par les plasmocytes (fig. 1). Les IgE v o n t alors se fixer ~t la surface des cellules effectrices telles que les mastocytes et les basophiles mais aussi les 6osinophiles et les macrophages, p a r l ' i n t e r m d d i a i r e d u r 6 c e p t e u r de h a u t e affinit~ p o u r les IgE (FceRI) p r e s e n t ~ la surface de ces cellules. Si l'allerg~ne est e n c o r e pr4sent, o u lors d ' u n contact ult&ieur, les IgE v o n t ~tre agrdg4es par celui-ci, ce qui va e n t r a i n e r la d 4 g r a n u l a t i o n des cellules porteuses d u FceRI et la lib6ration de m 4 d i a t e u r s tels que l'histamine, mais aussi tels que les leucotrihnes. Lib~r~s darts
Allerg6n
V
I
vitro
Sur le muscle lisse, les leucotri~nes C4, D 4 et E 4 agissent sur les r&cepteurs Cys-LT1 et e n t r a i n e n t u n e c o n t r a c t i o n s o u t e n u e environ 1 000 fois plus puissante que celle induite par l'histamine [3]. La c o n t r a c t i o n d u muscle lisse b r o n c h i q u e induite par les leucotri6nes passe par le couplage des r~cepteurs Cys-LT1 aux prot4ines G, qui v o n t e n t r a i n e r l ' a u g m e n t a t i o n d u calcium intra-cellulaire via l'activation de la p h o s p h o l i p a s e C et la f o r m a t i o n d'inositol triphosphates (IP3). Cette a u g m e n t a t i o n de calcium va i n d u i r e u n e contraction de c o u r t e dur4e. En revanche, le diacylglyc&rol f o r m d e n m ~ m e temps que les IP3 p e r m e t l'activation de la p r o t 6 i n e kinase C qui aurait u n r61e dans le caract&re s o u t e n u de la c o n t r a c t i o n d u muscle lisse i n d u i t p a r les leucotri&nes [4]. En d e h o r s de leur action sur la c o n t r a c t i o n d u muscle lisse, il a 6t4 m o n t r 4 que les leucotri&nes 6taient capables d ' i n d u i r e u n e p r o l i f e r a t i o n des cellules musculaires lisses p o u v a n t aboutir ~t u n e h y p e r t r o p h i e musculaire [4].
Histamine. Leucotri6nes. PAF . Allerg6ne
~
w
Histamine, Leuc0tri6nes, PAF IgE
-w "v- " U ..v'-v
Plasm0cyle ' ' g ' ' ~ "
Mast0cyte
Fig. 1. - Inflammation immuno-allergique. Apras pr6sentation de l'allerg6ne, les lymphocytes T sp4cifiques se diff6rencient en lymphocytesT2, producteurs d'II~4, d'IL-13 et d'IL-5. Ces cytokinesvont mduire la production d'IgE par les plasmocyteset activer les 6osinophiles. $1l'allerg~ne est toujours pr4sent, il va y avoir agr6gation des IgE flx~esnotamment sur les mastocyteset les 6osinophiles, d~granulation de ces cellules et lib6ration de m~diateurs lipidiques dont les leucotri~nes. Rev fr. AIlergol., 1999~39, 1
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/ ANTI-LEUCOTRIENES •
Sur les s6crdtions, plusieurs travaux ont montr6 que les leucotri6nes dtaient responsables de l'augmentation de la production de chlore par les cellules trach6ales ou nasales en culture chez l ' h o m m e et l'animal [5]. Certaines dtudes chez l'animal sugg6rent que les leucotri&nes favorisent parall&lement l'absorption de sodium. Par ailleurs divers travaux ont montr6 que les leucotri&nes augmentaient la s&cr&ion de glycoprot~ines constituant le mucus, que ce soit chez l'animal ou sur des explants de muqueuse bronchique humaine [5]. Sur les vaisseaux, les leucotri6nes entrainent une vasodilatation et une augmentation de la perm6abilit6 vasculaire induisant une majoration de l'oed~me tissulaire [6].
ETUDES in vivo CHEZ L'ANIMAL L'administration de cysteinyl-leucotri6nes en a6rosol chez le cochon d'Inde induit une augmentation des r6sistances des voies a6riennes accompagnde par une infiltration bronchique et alv6olaire par des 6osinophiles [7]. Cette infiltration par les 6osinophiles est retrouv&e jusqu'/t 4 semaines apr&s la stimulation. Un pr&traitem e n t des animaux par un anti-leucotri&ne inhibe /t la fois la bronchoconstriction et l'~osinophilie induite par les leucotri&nes, alors q u ' u n anticorps anti-IL-5 inhibe l'afflux d'dosinophiles mais pas l ' a u g m e n t a t i o n des r6sistances des voies a&iennes. Ce travail montre les effets directs des leucotri~nes sur le muscle lisse bronchique, mais aussi ses effets pro-inflammatoires, m6dids au moins en partie par I'IL-5. Un autre travail a dt~ r6alisd chez la souris [8]. Les animaux sensibilis&s /t l'ovalbumine ont &t6 stimul& par cet allerg6ne. Le LTB4 et le LTC4 ont ~t~ retrouv~s dans les bronches apr&s cette stimulation qui entra~ne 6galement une hyperr6activit6 ~t la m6tacholine et un infihrat ~t dosinophiles. L'utilisation d'inhibiteurs de la 5-1ipoxygdnase et de la FLAP ont permis dans ce module de bloquer la production de mucus et l'infiltration par les 6osinophiles. En revanche dans ce module, il n'a pas 6t~ observd d'effet des leucotri&nes sur la r~activit6 bronchique. TESTS DE PROVOCATION CHEZ L'HOMME Le rSle des leucotri6nes dans l'asthme a 6t6 6tudi6 au cours de tests de provocation, soit directement par les leucotribnes, soit par certains allerRev. fi'.Al~rgol. 1999,39, 1
g&nes, soit au cours de tests provoqu&s par l'aspirine ou l'exercice. Administr6s par a6rosols, les leucotri6nes cyst6inds entra~nent une bronchoconstriction [9]. Cette bronchoconstriction est plus importante et plus durable que celle obtenue avec la mdtacholine ou l'histamine. Les LTC4 et LTD4 ont une action comparable, tandis que le LTE4 est moins puissant. La bronchoconstriction induite par le LTD4 et le LTE4 ddbute 6 rain apr~s l'inhalation, tandis que l'effet du LTC4 est retard~ de 10/t 20 min [9] Par ailleurs, on a montr6 qu'il existait un afflux d'dosinophiles apr~s stimulation bronchique par le LTE4, retrouv6 sur les biopsies bronchiques [10]. Enfin apr&s stimulation sp6cifique par l'allerg6ne on retrouve localem e n t dans le liquide de lavage broncho-alv6olaire une augmentation du LTC4 chez l'asthmatiqne [11]. Apr6s un test d'exercice chez l'enfant asthmatique, on retronve une faible augmentation des leucotri&nes nrinaires (LTE4) une et deux heures apr&s le test [12]. L'asthme fi l'aspirine est une situation particuli6rement caricaturale pour 6tudier l'importance des leucotri6nes dans l'asthme. En effet dans cette forme particuli~re d'asthme, les sympt6mes sont rapport&s aux effets du blocage de la cyclooxyg6nase dans le m&abolisme de l'acide arachidonique, la voie de la lipo-oxyg6nase et donc la formation de leucotri~nes ~tant favoris6es. En effet dans l'asthme gt l'aspirine, on retrouve une excretion urinaire de LTE4 augmentde gt l'6tat basal [13]. De m6me, apr6s un test de provocation ~ l'aspirine chez les sujets intol6rants, on retrouve une augmentation de la production de LTE4 urinaires [14].
LES LEUCOTRII~NES DANS L'ASTHME Peu d'6tudes ont documental la production de leucotri&nes au cours de l'asthme dans son expression clinique spontan6e. Une production accrue de leucotri6nes par les leucocytes de sujets asthmatiques a 6t6 retrouv6e par rapport aux cellules provenant de volontaires sains [15]. Dans le lavage alv6olaire, on retrouve chez l'asthmatique fi l'6tat basal une ~16vation du LTB4 et du LTC4 [16]. Taylor et coll [17] ont retrouv~ une augmentation des leucotri6nes urinaires chez 20 patients au cours d'asthmes aigus graves. De m&me, Drazen et coil [18] dans une &ude de 72 asthmatiques en crise ont retrouv6 une augmentation des leucotri~nes urinaires chez les patients qui r6pondaient le mieux aux b~ta-2 mim6tiqnes. Ces r6sultats sugg6rent que les leucotri&nes aient effectivement un r61e broncho-
* A. MAGNAN, D. 1/~RVLOET /
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/ Recmtement de cellules inflammatoires
Stimulation des cellules musculaires lisses
Vasodilataion
Stimulation de la productionde mucus Fig. 2. - AcUon des leucotri&nes. Les leucotri6nes indmsent une contraction et une prolif6ration des cellules musculaires lisses, une vasodilatation, une augmentation de la production de mucus. De plus ils sont chlmiotactiques p o u r les 6osinophiles.
constricteur dans l'asthme. I1 est possible aussi que les leucotri&nes soient retrouv6s dans les urines des sujets rdpondeurs en raison du caract6re vasodilatateur des b~ta-mim&iques qui favorisent l'6limination urinaire des leucotri&nes.
cation aller~nique, alors q u ' u n e stimulation par la m&tacholine n'induisait pas de product i o n de leucotri6nes [21].
CONCLUSION
LES LEUCOTRIENES DANS LA RHINITE La physiopathologie de la rhinite allergique et les m6canismes inflammatoires en j e u dans cette maladie sont extr&mement proches de ce que l'on observe dans l'asthme, avec des cellules effectrices qui sont les m&mes. Une augmentation de la p r o d u c t i o n de LTC4 dans le lavage nasal a 6t& observde chez des sujets pr6sentant une rhinite allergique ~t l'ambrosia au cours de la saison pollinique, les taux revenant ~tla nor m a l e en fin de saison [19]. Des r6sultats similaires ont 6t& observ& dans la rhinite allergique perannuelle [20]. Dans des conditions plus exp&rimentales, il a &t6 observ6 une augmentation de la pr oduc t i on de LTC4 et LTD4 darts le lavage nasal apr6s un test de provo-
Les leucotribnes sont des substances actives sur le muscle lisse bronchique, la product i o n de mucus et les vaisseaux. Ils produisent une bronchoconstriction puissante et soutenue. A cet &gard ils constituent des m6diateurs effecteurs de l'asthme (fig. 2). Cependant, les leucotri~nes sont 6galement capables de stimuler l'inflammation dans l'asthme en attirant les 6osinophiles dans les bronches et la m uqueuse nasale. Ils sont en cela un facteur de perennisation de l'inflammation chez l'allergique. Ce r61e i m port ant des leucotri~nes dans l'asthme et dans la rhinite est particuli~rement bien d6montr6 par l'efficacit6 des antiqeucotri&nes dans ces pathologies, efficacit& sur laquelle nous ferons le point dans un prochain article. Rev fi: Allergol., 1999, 39. 1
/ ANTI-LEUCOTRIf~NES •
29 RI~FI~RENCES
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INTRODUCTION Les m ~ c a n i s m e s m o l t c u l a i r e s d e la r t a c t i o n immuno-allergique sont de mieux en mieux c o n n u s , et ce d t m e m b r e m e n t p r o g r e s s i f p e r m e t d ' i d e n t i f i e r d e n o u v e l l e s cibles p o u r d ' ~ v e n t u e l s
Service de Pneumo-Allergologie, UPRES 2050, Htpital SalnteMarguerite, BP 29, 13274 MARSEILLECedex 9. Tir~s/t part : Pr A. Magnan, adresse ci-dessus. Regu le 9 f&vrier 1999.
article reviewed leukotrienes, how they were discovered and their pathway of biosynthesis. In this paper, we describe the role of leukotrienes in the immunoallergic inflammatory reaction. Produced by effector cells during degranulation, leukotrienes induce potent and sustained bronchoconstriction, and also induce vasodilatation and increased mucus production. Leukotrienes act on inflammatory cells, especially via their chemotactic properties for eosinophils. The authors describe the presence of leukotrienes in patients with asthma or rhinitis, either spontaneously or in response to provocation tests. Increased levels of leukotrienes are observed in the urine and bronchoalveolar lavage fluid of asthmatic patients and they increase after specific stimulation. In rhinitis, increased levels of leukotrienes are observed in nasal secretions during the pollen season and also during provocation tests. These various data of the literature demonstrate the importance of leukotrienes in the pathophysiology of asthma and rhinitis and make them a preferential target for modern treatments.
t r a i t e m e n t s f u t u r s . P a r m i ces m t c a n i s m e s m o l t c u l a i r e s , les l e u c o t r i t n e s (LT), i n i t i a l e m e n t i d e n t i f i t s c o m m e la Slow R e a c t i n g S u b s t a n c e o f A n a p h y l a x i s [1] r e p r t s e n t e n t d e s m t d i a t e u r s i m p o r t a n t s d e l ' i n f l a m m a t i o n d a n s l ' a s t h m e et d a n s la r h i n i t e , a g i s s a n t it la fois s u r les b r o n c h e s
MAGNAN A, VERVLOET D. - Antl-leucotrienes (2): place des leucotri~nes dans la physlopathologie de I'asthme et de la rhmlte. Rev. ft. Allergol., 1999, 3g (1), 25-29.
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et les vaisseaux e n tant q u ' e f f e c t e u r s et sur les cellules de l ' i n f l a m m a t i o n e n taut que m~diateurs pro-inflammatoires capables d ' a m p l i f i e r la r6ponse. Dans cette c o u r t e revue, nous ferons le p o i n t sur ces d e u x types de f o n c t i o n des leucotri~nes dans l'asthme et la rhinite.
les b r o n c h e s , les leucotri~nes v o n t avoir des effets sur le muscle lisse b r o n c h i q u e , sur les vaisseaux, sur les cellules p r o d u c t r i c e s de mucus, et sur les cellules de l'inflammation.
I~TUDES i n LEUCOTRII~NES DANS L'ASTHME La physiopathologie de l'asthme fait initialem e n t i n t e r v e n i r u n e activation des lymphocytes T p r o d u c t e u r s d ' i n t e r l e u k i n e IL-4 et d'IL-5, appelds lymphocytes T2 [2]. Ces lymphocytes activ4s par la p&n6tration de l'antig~ne, ici u n allerg~ne, v o n t avoir p o u r effet d'activer les ~osinophiles et de les attirer dans les b r o n c h e s , et d ' i n d u i r e via I'IL-4 la p r o d u c t i o n d ' l g E par les plasmocytes (fig. 1). Les IgE v o n t alors se fixer ~t la surface des cellules effectrices telles que les mastocytes et les basophiles mais aussi les 6osinophiles et les macrophages, p a r l ' i n t e r m d d i a i r e d u r 6 c e p t e u r de h a u t e affinit~ p o u r les IgE (FceRI) p r e s e n t ~ la surface de ces cellules. Si l'allerg~ne est e n c o r e pr4sent, o u lors d ' u n contact ult&ieur, les IgE v o n t ~tre agrdg4es par celui-ci, ce qui va e n t r a i n e r la d 4 g r a n u l a t i o n des cellules porteuses d u FceRI et la lib6ration de m 4 d i a t e u r s tels que l'histamine, mais aussi tels que les leucotrihnes. Lib~r~s darts
Allerg6n
V
I
vitro
Sur le muscle lisse, les leucotri~nes C4, D 4 et E 4 agissent sur les r&cepteurs Cys-LT1 et e n t r a i n e n t u n e c o n t r a c t i o n s o u t e n u e environ 1 000 fois plus puissante que celle induite par l'histamine [3]. La c o n t r a c t i o n d u muscle lisse b r o n c h i q u e induite par les leucotri6nes passe par le couplage des r~cepteurs Cys-LT1 aux prot4ines G, qui v o n t e n t r a i n e r l ' a u g m e n t a t i o n d u calcium intra-cellulaire via l'activation de la p h o s p h o l i p a s e C et la f o r m a t i o n d'inositol triphosphates (IP3). Cette a u g m e n t a t i o n de calcium va i n d u i r e u n e contraction de c o u r t e dur4e. En revanche, le diacylglyc&rol f o r m d e n m ~ m e temps que les IP3 p e r m e t l'activation de la p r o t 6 i n e kinase C qui aurait u n r61e dans le caract&re s o u t e n u de la c o n t r a c t i o n d u muscle lisse i n d u i t p a r les leucotri&nes [4]. En d e h o r s de leur action sur la c o n t r a c t i o n d u muscle lisse, il a 6t4 m o n t r 4 que les leucotri&nes 6taient capables d ' i n d u i r e u n e p r o l i f e r a t i o n des cellules musculaires lisses p o u v a n t aboutir ~t u n e h y p e r t r o p h i e musculaire [4].
Histamine. Leucotri6nes. PAF . Allerg6ne
~
w
Histamine, Leuc0tri6nes, PAF IgE
-w "v- " U ..v'-v
Plasm0cyle ' ' g ' ' ~ "
Mast0cyte
Fig. 1. - Inflammation immuno-allergique. Apras pr6sentation de l'allerg6ne, les lymphocytes T sp4cifiques se diff6rencient en lymphocytesT2, producteurs d'II~4, d'IL-13 et d'IL-5. Ces cytokinesvont mduire la production d'IgE par les plasmocyteset activer les 6osinophiles. $1l'allerg~ne est toujours pr4sent, il va y avoir agr6gation des IgE flx~esnotamment sur les mastocyteset les 6osinophiles, d~granulation de ces cellules et lib6ration de m~diateurs lipidiques dont les leucotri~nes. Rev fr. AIlergol., 1999~39, 1
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/ ANTI-LEUCOTRIENES •
Sur les s6crdtions, plusieurs travaux ont montr6 que les leucotri6nes dtaient responsables de l'augmentation de la production de chlore par les cellules trach6ales ou nasales en culture chez l ' h o m m e et l'animal [5]. Certaines dtudes chez l'animal sugg6rent que les leucotri&nes favorisent parall&lement l'absorption de sodium. Par ailleurs divers travaux ont montr6 que les leucotri&nes augmentaient la s&cr&ion de glycoprot~ines constituant le mucus, que ce soit chez l'animal ou sur des explants de muqueuse bronchique humaine [5]. Sur les vaisseaux, les leucotri6nes entrainent une vasodilatation et une augmentation de la perm6abilit6 vasculaire induisant une majoration de l'oed~me tissulaire [6].
ETUDES in vivo CHEZ L'ANIMAL L'administration de cysteinyl-leucotri6nes en a6rosol chez le cochon d'Inde induit une augmentation des r6sistances des voies a6riennes accompagnde par une infiltration bronchique et alv6olaire par des 6osinophiles [7]. Cette infiltration par les 6osinophiles est retrouv&e jusqu'/t 4 semaines apr&s la stimulation. Un pr&traitem e n t des animaux par un anti-leucotri&ne inhibe /t la fois la bronchoconstriction et l'~osinophilie induite par les leucotri&nes, alors q u ' u n anticorps anti-IL-5 inhibe l'afflux d'dosinophiles mais pas l ' a u g m e n t a t i o n des r6sistances des voies a&iennes. Ce travail montre les effets directs des leucotri~nes sur le muscle lisse bronchique, mais aussi ses effets pro-inflammatoires, m6dids au moins en partie par I'IL-5. Un autre travail a dt~ r6alisd chez la souris [8]. Les animaux sensibilis&s /t l'ovalbumine ont &t6 stimul& par cet allerg6ne. Le LTB4 et le LTC4 ont ~t~ retrouv~s dans les bronches apr&s cette stimulation qui entra~ne 6galement une hyperr6activit6 ~t la m6tacholine et un infihrat ~t dosinophiles. L'utilisation d'inhibiteurs de la 5-1ipoxygdnase et de la FLAP ont permis dans ce module de bloquer la production de mucus et l'infiltration par les 6osinophiles. En revanche dans ce module, il n'a pas 6t~ observd d'effet des leucotri&nes sur la r~activit6 bronchique. TESTS DE PROVOCATION CHEZ L'HOMME Le rSle des leucotri6nes dans l'asthme a 6t6 6tudi6 au cours de tests de provocation, soit directement par les leucotribnes, soit par certains allerRev. fi'.Al~rgol. 1999,39, 1
g&nes, soit au cours de tests provoqu&s par l'aspirine ou l'exercice. Administr6s par a6rosols, les leucotri6nes cyst6inds entra~nent une bronchoconstriction [9]. Cette bronchoconstriction est plus importante et plus durable que celle obtenue avec la mdtacholine ou l'histamine. Les LTC4 et LTD4 ont une action comparable, tandis que le LTE4 est moins puissant. La bronchoconstriction induite par le LTD4 et le LTE4 ddbute 6 rain apr~s l'inhalation, tandis que l'effet du LTC4 est retard~ de 10/t 20 min [9] Par ailleurs, on a montr6 qu'il existait un afflux d'dosinophiles apr~s stimulation bronchique par le LTE4, retrouv6 sur les biopsies bronchiques [10]. Enfin apr&s stimulation sp6cifique par l'allerg6ne on retrouve localem e n t dans le liquide de lavage broncho-alv6olaire une augmentation du LTC4 chez l'asthmatiqne [11]. Apr6s un test d'exercice chez l'enfant asthmatique, on retronve une faible augmentation des leucotri&nes nrinaires (LTE4) une et deux heures apr&s le test [12]. L'asthme fi l'aspirine est une situation particuli6rement caricaturale pour 6tudier l'importance des leucotri6nes dans l'asthme. En effet dans cette forme particuli~re d'asthme, les sympt6mes sont rapport&s aux effets du blocage de la cyclooxyg6nase dans le m&abolisme de l'acide arachidonique, la voie de la lipo-oxyg6nase et donc la formation de leucotri~nes ~tant favoris6es. En effet dans l'asthme gt l'aspirine, on retrouve une excretion urinaire de LTE4 augmentde gt l'6tat basal [13]. De m6me, apr6s un test de provocation ~ l'aspirine chez les sujets intol6rants, on retrouve une augmentation de la production de LTE4 urinaires [14].
LES LEUCOTRII~NES DANS L'ASTHME Peu d'6tudes ont documental la production de leucotri&nes au cours de l'asthme dans son expression clinique spontan6e. Une production accrue de leucotri6nes par les leucocytes de sujets asthmatiques a 6t6 retrouv6e par rapport aux cellules provenant de volontaires sains [15]. Dans le lavage alv6olaire, on retrouve chez l'asthmatique fi l'6tat basal une ~16vation du LTB4 et du LTC4 [16]. Taylor et coll [17] ont retrouv~ une augmentation des leucotri6nes urinaires chez 20 patients au cours d'asthmes aigus graves. De m&me, Drazen et coil [18] dans une &ude de 72 asthmatiques en crise ont retrouv6 une augmentation des leucotri~nes urinaires chez les patients qui r6pondaient le mieux aux b~ta-2 mim6tiqnes. Ces r6sultats sugg6rent que les leucotri&nes aient effectivement un r61e broncho-
* A. MAGNAN, D. 1/~RVLOET /
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/ Recmtement de cellules inflammatoires
Stimulation des cellules musculaires lisses
Vasodilataion
Stimulation de la productionde mucus Fig. 2. - AcUon des leucotri&nes. Les leucotri6nes indmsent une contraction et une prolif6ration des cellules musculaires lisses, une vasodilatation, une augmentation de la production de mucus. De plus ils sont chlmiotactiques p o u r les 6osinophiles.
constricteur dans l'asthme. I1 est possible aussi que les leucotri&nes soient retrouv6s dans les urines des sujets rdpondeurs en raison du caract6re vasodilatateur des b~ta-mim&iques qui favorisent l'6limination urinaire des leucotri&nes.
cation aller~nique, alors q u ' u n e stimulation par la m&tacholine n'induisait pas de product i o n de leucotri6nes [21].
CONCLUSION
LES LEUCOTRIENES DANS LA RHINITE La physiopathologie de la rhinite allergique et les m6canismes inflammatoires en j e u dans cette maladie sont extr&mement proches de ce que l'on observe dans l'asthme, avec des cellules effectrices qui sont les m&mes. Une augmentation de la p r o d u c t i o n de LTC4 dans le lavage nasal a 6t& observde chez des sujets pr6sentant une rhinite allergique ~t l'ambrosia au cours de la saison pollinique, les taux revenant ~tla nor m a l e en fin de saison [19]. Des r6sultats similaires ont 6t& observ& dans la rhinite allergique perannuelle [20]. Dans des conditions plus exp&rimentales, il a &t6 observ6 une augmentation de la pr oduc t i on de LTC4 et LTD4 darts le lavage nasal apr6s un test de provo-
Les leucotribnes sont des substances actives sur le muscle lisse bronchique, la product i o n de mucus et les vaisseaux. Ils produisent une bronchoconstriction puissante et soutenue. A cet &gard ils constituent des m6diateurs effecteurs de l'asthme (fig. 2). Cependant, les leucotri~nes sont 6galement capables de stimuler l'inflammation dans l'asthme en attirant les 6osinophiles dans les bronches et la m uqueuse nasale. Ils sont en cela un facteur de perennisation de l'inflammation chez l'allergique. Ce r61e i m port ant des leucotri~nes dans l'asthme et dans la rhinite est particuli~rement bien d6montr6 par l'efficacit6 des antiqeucotri&nes dans ces pathologies, efficacit& sur laquelle nous ferons le point dans un prochain article. Rev fi: Allergol., 1999, 39. 1
/ ANTI-LEUCOTRIf~NES •
29 RI~FI~RENCES
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