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Physiopathologie de la rhinite
Physiopathologie de la rhinite L'essentiel des connaissances sur la physio-pathologie de la rhinite conceme l'allergie et peu d'6tudes ont 6t6 consacr6es aux aspects non allergiques. Les sympt6mes propres de l'allergie nasale, ~ savoir le prurit, l'6ternuement et l'hydrorrh6e, sont la cons6quence de l'acfivation IgE-d6pendante des mastocytes de la muqueuse nasale. Les m6diateurs lib6r6s peuvent ~tre pr6form6s et d6riv6s des granulocytes (par exemple histamine, tryptase). Les mddiateurs ndoform6s, d'origine membranaire, sont les leucotri~nes (LTB4 et LTC4) et les prostaglandines (PGD2). Un autre mddiateur d'origine lipidique est le facteur d'activation plaquettaire (plateletactivating factor, PAF). Les propri6t6s biologiques de ces m6diateurs sont un effet vasodilatateur et l'augmentation de la perm6abilit6 vasculaire, qui peuvent entra~ner un bloeage nasal. L'hypers6crdtion glandulaire se traduit par une rhinorrh~e muqueuse. La stimulation des nerfs aff6rents provoque le prurit et des 6ternuements. La stimulation des nerfs aff6rents par les m6diateurs (surtout l'histamine) peut 6galement favoriser un r6flexe axonal avec lib6ration locale de neuropeptides (substance P, tachykinines) qui ont la capacit6 de renforcer encore la d6granulation des mastocytes. La Fig. 1 r6sume les prin-
cipales hypoth6ses sur la physio-pathologie de la rhinite allergique. Un trait caractdristique de l'inflammation allergique est l'accumulation locale de cellules inflammatoires : lymphocytes T CD4+, 6osinophiles, basophiles et neutrophiles. Les 6osinophiles libbrent un certain nombre de prot6ines basiques fortement charg6es positivement, qui peuvent ~tre toxiques pour l'6pith61ium respiratoire humain et, en pr6sence d'halog6nures, peuvent 6galement renforcer la d6granulation des mastocytes. A la diff6rence des neutrophiles, le principal leucotribne libdr6 par les 6osinophiles est le LTC 4, qui favorise la rhinorrh6e muqueuse et la congestion nasale. Le m6canisme de cette 6osinophilie tissulaire locale est mal compris. Les hypothbses avanc6es sont l'augmentation du chimiotactisme, l'augmentation de l'adh6rence vasculaire ou peut-6tre une survic accrue des 6osinophiles dans les tissus. Des r6sultats expdrimentaux r6cents sugg6rent qu'un certain nombre de m6diateurs peptidiques (cytokines) en seraient responsables. Originellement d~crites comme produites par lymphocytes T, les cytokines peuvent ~tre lib6r6es par d'autres cellules, dont les mastocytes, les basophiles, les macrophages et les cellules 6pith61iales. Sympt6mes imm6diats de rhinite
Histamine Leucotri6nes
• Prurit, 6temuements
Prostaglandines
• Rhinorrh6e liquide
Bradykinine, PAF • Congestion nasale
IgE
Allergbne
Lymphocytes B
IL-4 Lymphocytes T (mastocytes)
ophi]es~)--'~'~
IL-3, IL-5 GM-CSF
~ _
Rhinite chronique • Blocage nasal • Perte d'odorat • "Hyperr6activit6 nasale"
Fig. 1 HypothOse sur les mdcanismes de la rhinite allergique (d'aprds S.R. Durham, reproduction aimablement autorisde ). Rev.fr. Allergol., 1995,35, suppl6mentau n° 2
202
Rapport international de Consensus sur le Diagnostic et le Traitement de la Rhinite
L'interleukine-4 (IL-4) favorise la variation des isotypes B e n faveur des IgE. Par ailleurs, I'IL-4, en favorisant l'expression des mol6cules d'adh6sion (VCAM- 1) sur l'endothdlium vasculaire, peut 6galement provoquer un recrutement s61ectif des 6osinophiles (Fig. 1). L'IL-3 stimule la maturation des mastocytes. L'IL-5 stimule la diff6renciation et la maturation des 6osinophiles ~ partir des prdcurseurs m6dullaires, leur activation pour la libdration des m6diateurs et favorise leur survie dans les tissus. Quelles sont donc les preuves d'une intervention des m6diateurs et des cellules inflammatoires darts les r6ponses allergiques ? La concentration des mddiateurs et la densit6 des diff6rents types cellulaires ont 6t6 mesur6es darts le liquide de lavage nasal, et l'infiltration cellulaire de la muqueuse nasale a 6t6 6valu6e par des biopsies effectu6es apr~s stimulation locale par des allerg~nes et pendant l'exposition aux allergbnes naturels.
Stimulation alIergdnique Aprbs stimulation nasale par des allerganes, les sympt6mes immddiats de prurit, d'~ternuements et de rhinorrh~e surviennent en quelques minutes. Selon la dose d'allerg6ne administr6e et la sensibilit6 du sujet, un certain hombre de sujets allergiques d6veloppent une r6ponse tardive au bout de 6 h 12 heures. Le d6veloppement d'une r@onse tardive entra~ne une augmentation de l'hyperr6activit6 nasale qui peut-atre sp6cifique (de l'allergane, on parle alors de rdaction "d'amorgage") ou non-sp6cifique (sensibilit6 accrue aux facteurs d6clenchants comme la fum6e de tabac ou les a6rosols domestiques). De r6centes 6tudes sur des lavages nasaux ont confirm6 l'augmentation des m6diateurs d'hypersensibilit6 pendant la r6ponse nasale prficoce et tardive (Naclerio et al., 1985). La numeration cellulaire des lavages nasaux a confirm6 l'augmentation des 6osinophiles, notamment pendant la phase tardive (Bascom et al., 1988a). L'augmentation des basophiles est 6galement observ6e (Bascom et al., 1988b). Des 6tudes plus r6centes par biopsie de la muqueuse nasale ont confirm6 l'augmentation des lymphocytes T CD4+ ainsi que des neutrophiles et des 6osinophiles pendant la phase tardive (Vamey et al., 1992). Des 6tudes d'hybridation in situ avec des sondes gdniques dirig6es contre des cytokines sp6cifiques ont confirm6 l'augmentation de l'expression des ARN messagers, notamment ceux de I'IL-4 et de I'IL-5 (Durham et al., 1992). I1 est int6ressant de rioter que le niveau d'expression des ARNm de ces cytokines dites "de type Th2", dont les propri6t6s modulatrices des 6osinophiles sont connues, est 6troitement correl6 aux augmentations locales - induites par allerg~ne - du hombre des 6osinophiles darts la muqueuse nasale pendant la r6ponse tardive.
Rdaction d'amorfage ("priming") En cas de provocations nasales r6itdrdes, le nombre de grains de pollen n6cessaires pour ddclencher une r6ponse
positive est nettement r6duit (Connell, 1969). Cet effet d'amor~age disparait lorsque l'intervalle entre les provocations d6passe une semaine. Cet "amorgage" de la muqueuse nasale serait dfi h l'affiux de cellules inflammatoires attirdes vers la muqueuse aprbs la stimulation initiale (Bentley, 1992). L'importance clinique de ce ph6nomane tient h ce que les patients allergiques aux pollens d'arbres peuvent ~tre "amorcds" au printemps et d6velopper d'importants sympt6mes induits par les pollens de gramindes m~me apr~s exposition h de tr~s faibles quantit6s de pollens. Ceci souligne l'importance de la raise en oeuvre pr6coce d'un traitement anti-inflammatoire, de pr6fdrence avant le d6but du contact allerg6nique.
Exposition saisonniOre Les 6tudes sur les cellules infiltrant la muqueuse nasale pendant la saison des pollens ont confirm6 l'augmentation des 6osinophiles. Chose plus importante, le nombre d'6osinophiles s6cr6tants "activ6s" est augment6 pendant l'exposition saisonni~re. Une migration 6pith61iale des mastocytes est 6galement observ6e (Viegas et al., 1987 ; Bentley et at., 1992). L'inflammation persiste pendant toute la saison des pollens et se traduit par une hyperr6activit6 nasale caract6ris6e par une exacerbation de la rhinite lorsque le patient est expos6 ~ des facteurs d6clenchants non sp6cifiques ou irritants tels que la fum6e de tabac ou les odeurs fortes ou nocives, les changements de temp6rature ou l'exercice.
Rhinite allergique ap~riodique L'inflammation chronique de la sous-muqueuse et de l'6pith61ium du nez est la principale caract6ristique des patients dont les sympt6mes chroniques sont la cons6quence d'un contact avec des allerg6nes ap6riodiques comme les acariens (Dermatophagoidespteronyssinus et D.farinae), les blattes et les mammifbres, notamment les animaux familiers comme les chats et les chiens, et les chevaux. L'inflammation est constitu6e de mastocytes, d'6osinophiles, de lymphocytes T et de macrophages. Sa permanence explique pourquoi un traitement r6gulier prolong6 par cortico/des locaux est souvent n6cessaire pour ma~triser les sympt6mes. Les biopsies nasales de patients atteints de rhinite ap6riodique ont confirm6 les caractbres ci-dessus d6crits, le point essentiel 6tant l'intensit6 et la persistance de la r6ponse inflammatoire allergique (Bradding et al., 1992).
Rhinite non alIergique Le terme de "rhinite non allergique" est r6serv6 h l'inflammation de la muqueuse nasale sans relation avec une allergie, une infection, des 16sions organiques ou autres maladies syst6miques (Togias, 1993). C'est donc un diagnostic par 61imination. Le terme pr6c6demment utilis6 de "rhinite vasomotrice" implique que la cause en est connue. Comme ce n'est certainement pas le cas il est Rev.fr. Allergol., 1995, 35, suppl6ment a u n ° 2
Rapport international de Consensus sur le Diagnostic et le Traitement de la Rhinite
pr6fdrable de remplacer ce terme par celui de "rhinite idiopathique". Les patients entrant dans cette cat6gorie se plaignent typiquement d'6ternuements, d ' h y d r o r rh6e ou d ' o b s t r u e t i o n nasale apr~s contact avec des facteurs irritants et, notamment, en cas de changements de temp6rature. Leurs sympt6mes peuvent 8tre reproduits par exposition h de Fair sec et froid. De r6centes 6tudes ont montr6 que la rhinite provoqu6e par Fair sec et froid peut elle aussi survenir h la suite de la libdration de m6diateurs mastocytaires, faisant intervenir un m6canisme inddpendant des IgE. I1 se peut que l'activation des mastocytes soit la cons6quence des variations d'osmolalit6 des secr6tions nasales cons6cutives 5 une stimulation. Des m6canismes neurog~nes seraient 6galement importants. Par exemple, les patients ddveloppant une rhinorrh6e liquide excessive apr~s exposition h des variations de temp6rature ou ingestion d'aliments 6pic6s peuvent 8tre soulagds par la prise d'anticholinergiques locaux comme le bromure d'ipratropium (Dolovich et al., 1989). Un autre groupe de patients souffrant de rhinites "non allergiques" est celui des sujets sensibles ~ l'aspirine. Cette hypersensibilit6 peut s'accompagner de s6vbres sympt6mes de rhinite, accompagn6s ou non de polypes nasaux et d'asthme. Une hypothbse explicative serait qu'en bloquant la voie de la cyclo-oxyg6nase, l'aspirine d6place le mdtabolisme de l'acide arachidonique vers la voie de la lipo-oxygdnase, avec surproduction de leucotriOnes (Christie et al., 1991), entrMnant les manifestations de rhinorrh6e muqueuse et d'obstruction nasale.
Rev.fr. Allergol.,
1995,35, suppl6mentau n° 2
203
Questions de qualit de vie Les patients atteints de rhinite ne sont pas seulement g~n6s par les manifestations nasales, cette affection p6se lourdement sur la qualit6 de vie. Les patients sont perturb6s dans leurs activit6s courantes, leur concentration est difficile, les sympt6mes associ6s, comme les c6pha16es, sont p6nibles, les consid6rations pratiques - ne pas oublier son mouchoir, se moucher sans arrSt - sont gSnantes, le sommeil est perturb6, les relations sociales sont affect6es et l'impact sur le bien-Stre affectif est important (Juniper & Guyatt, 1991 ; Juniper et al., 1993 ; Bousquet et al., sous presse). Bien que le coot social direct de la rhinite soit relativement faible, car peu de patients n6cessitent une hospitalisation ou un recours intensif h l'aide m6dicale, l'impact 6conomique sur les patients eux-mSmes peut 8tre consid6rable. Les pertes de salaire sont imputables non seulement a l'absent6isme mais aussi aux troubles de concentration et ~tla moindre productivit6. Le budget personnel est entam6 par l'achat d'articles tels que des climatiseurs et des filtres ~ air. Pour les sujets sensibles aux poussi~res de maison, le r6am6nagement de l'habitat peut 8tre coOteux, enfin chez les patients allergiques aux pollens, le choix des lieux de vacances peut aggraver la charge financi~re. En outre, le coot du traitement peut ne pas toujours ~tre remboursable par les organismes d'assistance sociale, nationaux ou priv6s.
cipales hypoth6ses sur la physio-pathologie de la rhinite allergique. Un trait caractdristique de l'inflammation allergique est l'accumulation locale de cellules inflammatoires : lymphocytes T CD4+, 6osinophiles, basophiles et neutrophiles. Les 6osinophiles libbrent un certain nombre de prot6ines basiques fortement charg6es positivement, qui peuvent ~tre toxiques pour l'6pith61ium respiratoire humain et, en pr6sence d'halog6nures, peuvent 6galement renforcer la d6granulation des mastocytes. A la diff6rence des neutrophiles, le principal leucotribne libdr6 par les 6osinophiles est le LTC 4, qui favorise la rhinorrh6e muqueuse et la congestion nasale. Le m6canisme de cette 6osinophilie tissulaire locale est mal compris. Les hypothbses avanc6es sont l'augmentation du chimiotactisme, l'augmentation de l'adh6rence vasculaire ou peut-6tre une survic accrue des 6osinophiles dans les tissus. Des r6sultats expdrimentaux r6cents sugg6rent qu'un certain nombre de m6diateurs peptidiques (cytokines) en seraient responsables. Originellement d~crites comme produites par lymphocytes T, les cytokines peuvent ~tre lib6r6es par d'autres cellules, dont les mastocytes, les basophiles, les macrophages et les cellules 6pith61iales. Sympt6mes imm6diats de rhinite
Histamine Leucotri6nes
• Prurit, 6temuements
Prostaglandines
• Rhinorrh6e liquide
Bradykinine, PAF • Congestion nasale
IgE
Allergbne
Lymphocytes B
IL-4 Lymphocytes T (mastocytes)
ophi]es~)--'~'~
IL-3, IL-5 GM-CSF
~ _
Rhinite chronique • Blocage nasal • Perte d'odorat • "Hyperr6activit6 nasale"
Fig. 1 HypothOse sur les mdcanismes de la rhinite allergique (d'aprds S.R. Durham, reproduction aimablement autorisde ). Rev.fr. Allergol., 1995,35, suppl6mentau n° 2
202
Rapport international de Consensus sur le Diagnostic et le Traitement de la Rhinite
L'interleukine-4 (IL-4) favorise la variation des isotypes B e n faveur des IgE. Par ailleurs, I'IL-4, en favorisant l'expression des mol6cules d'adh6sion (VCAM- 1) sur l'endothdlium vasculaire, peut 6galement provoquer un recrutement s61ectif des 6osinophiles (Fig. 1). L'IL-3 stimule la maturation des mastocytes. L'IL-5 stimule la diff6renciation et la maturation des 6osinophiles ~ partir des prdcurseurs m6dullaires, leur activation pour la libdration des m6diateurs et favorise leur survie dans les tissus. Quelles sont donc les preuves d'une intervention des m6diateurs et des cellules inflammatoires darts les r6ponses allergiques ? La concentration des mddiateurs et la densit6 des diff6rents types cellulaires ont 6t6 mesur6es darts le liquide de lavage nasal, et l'infiltration cellulaire de la muqueuse nasale a 6t6 6valu6e par des biopsies effectu6es apr~s stimulation locale par des allerg~nes et pendant l'exposition aux allergbnes naturels.
Stimulation alIergdnique Aprbs stimulation nasale par des allerganes, les sympt6mes immddiats de prurit, d'~ternuements et de rhinorrh~e surviennent en quelques minutes. Selon la dose d'allerg6ne administr6e et la sensibilit6 du sujet, un certain hombre de sujets allergiques d6veloppent une r6ponse tardive au bout de 6 h 12 heures. Le d6veloppement d'une r@onse tardive entra~ne une augmentation de l'hyperr6activit6 nasale qui peut-atre sp6cifique (de l'allergane, on parle alors de rdaction "d'amorgage") ou non-sp6cifique (sensibilit6 accrue aux facteurs d6clenchants comme la fum6e de tabac ou les a6rosols domestiques). De r6centes 6tudes sur des lavages nasaux ont confirm6 l'augmentation des m6diateurs d'hypersensibilit6 pendant la r6ponse nasale prficoce et tardive (Naclerio et al., 1985). La numeration cellulaire des lavages nasaux a confirm6 l'augmentation des 6osinophiles, notamment pendant la phase tardive (Bascom et al., 1988a). L'augmentation des basophiles est 6galement observ6e (Bascom et al., 1988b). Des 6tudes plus r6centes par biopsie de la muqueuse nasale ont confirm6 l'augmentation des lymphocytes T CD4+ ainsi que des neutrophiles et des 6osinophiles pendant la phase tardive (Vamey et al., 1992). Des 6tudes d'hybridation in situ avec des sondes gdniques dirig6es contre des cytokines sp6cifiques ont confirm6 l'augmentation de l'expression des ARN messagers, notamment ceux de I'IL-4 et de I'IL-5 (Durham et al., 1992). I1 est int6ressant de rioter que le niveau d'expression des ARNm de ces cytokines dites "de type Th2", dont les propri6t6s modulatrices des 6osinophiles sont connues, est 6troitement correl6 aux augmentations locales - induites par allerg~ne - du hombre des 6osinophiles darts la muqueuse nasale pendant la r6ponse tardive.
Rdaction d'amorfage ("priming") En cas de provocations nasales r6itdrdes, le nombre de grains de pollen n6cessaires pour ddclencher une r6ponse
positive est nettement r6duit (Connell, 1969). Cet effet d'amor~age disparait lorsque l'intervalle entre les provocations d6passe une semaine. Cet "amorgage" de la muqueuse nasale serait dfi h l'affiux de cellules inflammatoires attirdes vers la muqueuse aprbs la stimulation initiale (Bentley, 1992). L'importance clinique de ce ph6nomane tient h ce que les patients allergiques aux pollens d'arbres peuvent ~tre "amorcds" au printemps et d6velopper d'importants sympt6mes induits par les pollens de gramindes m~me apr~s exposition h de tr~s faibles quantit6s de pollens. Ceci souligne l'importance de la raise en oeuvre pr6coce d'un traitement anti-inflammatoire, de pr6fdrence avant le d6but du contact allerg6nique.
Exposition saisonniOre Les 6tudes sur les cellules infiltrant la muqueuse nasale pendant la saison des pollens ont confirm6 l'augmentation des 6osinophiles. Chose plus importante, le nombre d'6osinophiles s6cr6tants "activ6s" est augment6 pendant l'exposition saisonni~re. Une migration 6pith61iale des mastocytes est 6galement observ6e (Viegas et al., 1987 ; Bentley et at., 1992). L'inflammation persiste pendant toute la saison des pollens et se traduit par une hyperr6activit6 nasale caract6ris6e par une exacerbation de la rhinite lorsque le patient est expos6 ~ des facteurs d6clenchants non sp6cifiques ou irritants tels que la fum6e de tabac ou les odeurs fortes ou nocives, les changements de temp6rature ou l'exercice.
Rhinite allergique ap~riodique L'inflammation chronique de la sous-muqueuse et de l'6pith61ium du nez est la principale caract6ristique des patients dont les sympt6mes chroniques sont la cons6quence d'un contact avec des allerg6nes ap6riodiques comme les acariens (Dermatophagoidespteronyssinus et D.farinae), les blattes et les mammifbres, notamment les animaux familiers comme les chats et les chiens, et les chevaux. L'inflammation est constitu6e de mastocytes, d'6osinophiles, de lymphocytes T et de macrophages. Sa permanence explique pourquoi un traitement r6gulier prolong6 par cortico/des locaux est souvent n6cessaire pour ma~triser les sympt6mes. Les biopsies nasales de patients atteints de rhinite ap6riodique ont confirm6 les caractbres ci-dessus d6crits, le point essentiel 6tant l'intensit6 et la persistance de la r6ponse inflammatoire allergique (Bradding et al., 1992).
Rhinite non alIergique Le terme de "rhinite non allergique" est r6serv6 h l'inflammation de la muqueuse nasale sans relation avec une allergie, une infection, des 16sions organiques ou autres maladies syst6miques (Togias, 1993). C'est donc un diagnostic par 61imination. Le terme pr6c6demment utilis6 de "rhinite vasomotrice" implique que la cause en est connue. Comme ce n'est certainement pas le cas il est Rev.fr. Allergol., 1995, 35, suppl6ment a u n ° 2
Rapport international de Consensus sur le Diagnostic et le Traitement de la Rhinite
pr6fdrable de remplacer ce terme par celui de "rhinite idiopathique". Les patients entrant dans cette cat6gorie se plaignent typiquement d'6ternuements, d ' h y d r o r rh6e ou d ' o b s t r u e t i o n nasale apr~s contact avec des facteurs irritants et, notamment, en cas de changements de temp6rature. Leurs sympt6mes peuvent 8tre reproduits par exposition h de Fair sec et froid. De r6centes 6tudes ont montr6 que la rhinite provoqu6e par Fair sec et froid peut elle aussi survenir h la suite de la libdration de m6diateurs mastocytaires, faisant intervenir un m6canisme inddpendant des IgE. I1 se peut que l'activation des mastocytes soit la cons6quence des variations d'osmolalit6 des secr6tions nasales cons6cutives 5 une stimulation. Des m6canismes neurog~nes seraient 6galement importants. Par exemple, les patients ddveloppant une rhinorrh6e liquide excessive apr~s exposition h des variations de temp6rature ou ingestion d'aliments 6pic6s peuvent 8tre soulagds par la prise d'anticholinergiques locaux comme le bromure d'ipratropium (Dolovich et al., 1989). Un autre groupe de patients souffrant de rhinites "non allergiques" est celui des sujets sensibles ~ l'aspirine. Cette hypersensibilit6 peut s'accompagner de s6vbres sympt6mes de rhinite, accompagn6s ou non de polypes nasaux et d'asthme. Une hypothbse explicative serait qu'en bloquant la voie de la cyclo-oxyg6nase, l'aspirine d6place le mdtabolisme de l'acide arachidonique vers la voie de la lipo-oxygdnase, avec surproduction de leucotriOnes (Christie et al., 1991), entrMnant les manifestations de rhinorrh6e muqueuse et d'obstruction nasale.
Rev.fr. Allergol.,
1995,35, suppl6mentau n° 2
203
Questions de qualit de vie Les patients atteints de rhinite ne sont pas seulement g~n6s par les manifestations nasales, cette affection p6se lourdement sur la qualit6 de vie. Les patients sont perturb6s dans leurs activit6s courantes, leur concentration est difficile, les sympt6mes associ6s, comme les c6pha16es, sont p6nibles, les consid6rations pratiques - ne pas oublier son mouchoir, se moucher sans arrSt - sont gSnantes, le sommeil est perturb6, les relations sociales sont affect6es et l'impact sur le bien-Stre affectif est important (Juniper & Guyatt, 1991 ; Juniper et al., 1993 ; Bousquet et al., sous presse). Bien que le coot social direct de la rhinite soit relativement faible, car peu de patients n6cessitent une hospitalisation ou un recours intensif h l'aide m6dicale, l'impact 6conomique sur les patients eux-mSmes peut 8tre consid6rable. Les pertes de salaire sont imputables non seulement a l'absent6isme mais aussi aux troubles de concentration et ~tla moindre productivit6. Le budget personnel est entam6 par l'achat d'articles tels que des climatiseurs et des filtres ~ air. Pour les sujets sensibles aux poussi~res de maison, le r6am6nagement de l'habitat peut 8tre coOteux, enfin chez les patients allergiques aux pollens, le choix des lieux de vacances peut aggraver la charge financi~re. En outre, le coot du traitement peut ne pas toujours ~tre remboursable par les organismes d'assistance sociale, nationaux ou priv6s.