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Anticorps monoclonaux dans le traitement de l’ostéoporose
SFE Bordeaux 2016 / Annales d’Endocrinologie 77 (2016) 241–247
246 SY8-001
Anticorps monoclonaux anti-PCSK9 : un nouveau traitement de l’hypercholestérolémie B. Cariou (Pr) HGRL Saint-Herblain, Nantes, France Adresse e-mail : [email protected] PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin Kexin type 9) est une proconvertase qui intervient dans le métabolisme du cholestérol en inhibant le récepteur au LDL (LDLR). Alors que les mutations « gain-de fonction » de PCSK9 sont responsables d’une hypercholestérolémie familiale, les mutations « perte de fonction » sont associées à une baisse des concentrations de LDL-cholestérol (LDL-C) et à une protection cardiovasculaire. L’inhibition de PCSK9 est ainsi devenue un enjeu majeur pour le traitement de l’hypercholestérolémie. Les inhibiteurs les plus avancés sont les anticorps monoclonaux dirigés contre PCSK9 (alirocumab et evolocumab), qui bloquent l’interaction de PCSK9 avec le LDLR. Les résultats des essais de phase 3 retrouvent une baisse du LDL-C de 50 à 65 % obtenue en association aux statines chez des patients avec une hypercholestérolemie familiale hétérozygote ou à très haut risque cardiovasculaire. Une baisse additionnelle de la Lp(a) de 15 à 20 % est également observée, sans effet majeur sur le HDL-C, ni les triglycérides. La sécurité d’emploi apparaît excellente avec un recul de 18 mois dans les études de phase 3. Les études de morbi-mortalité cardiovasculaire sont en cours et permettront de valider l’intérêt d’une baisse supplémentaire du LDL-C grâce à cette nouvelle classe thérapeutique. Déclaration de liens d’intérêts d’intérêts.
L’auteur n’a pas précisé ses éventuels liens
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2016.07.038 SY8-002
Spécificités des différents types d’anticorps monoclonaux D. Ternant (Dr) CNRS UMR 7292, Tours, France Adresse e-mail : [email protected] Les anticorps thérapeutiques sont de plus en plus utilisés dans le traitement de pathologies de plus en plus nombreuses (cancers, maladies inflammatoires, troubles métaboliques. . .). Ils se fixent à leur cible antigénique avec grande affinité et spécificité, ce qui entraîne l’inactivation et/ou la destruction de cette cible. Cependant, leur efficacité est très variable d’un patient à l’autre. Pour la majorité d’entre eux, il existe une corrélation positive entre les concentrations plasmatiques et la réponse clinique. À l’aide de nombreux exemples (dont les anticorps anti-PCSK9), il sera montré l’existence d’une grande variabilité des concentrations : cette variabilité est influencée par nombre de facteurs individuels de variabilité, dont le poids corporel (l’exposition étant inversement corrélée au poids), l’immunisation (l’exposition étant fortement diminuée en présence d’anticorps induits anti-anticorps thérapeutique) et le niveau d’expression de la cible antigénique (l’exposition étant inversement corrélée à la quantité de cibles disponibles). Une bonne description de la variabilité pharmacocinétique et de la relation concentration–réponse des anticorps est donc un préalable essentiel à l’optimisation de la posologie des anticorps, en vue de la maximisation de leur efficacité clinique. Déclaration de liens d’intérêts L’auteur a déclaré le conflit d’intérêt suivant : formations et présentations pour Amgen et Sanofi. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2016.07.039 SY8-003
Anticorps monoclonaux dans le traitement de l’ostéoporose F. Debiais (Pr) CHU de Poitiers, université Poitiers, service de rhumatologie, Poitiers, France Adresse e-mail : [email protected] Une meilleure connaissance de la physiopathologie de l’os et du remodelage osseux, des voies de signalisation impliquées, a permis d’envisager de nouvelles cibles thérapeutiques dans l’ostéoporose.
L’identification de la voie RANK/RANKLigand/ostéoprotégérine a permis une avancée considérable dans la compréhension des mécanismes impliqués dans la résorption osseuse. Cette découverte a conduit au développement d’un anticorps monoclonal humain anti-RANKL, le dénosumab. Prescrit au cours de l’ostéoporose à la dose de 60 mg tous les 6 mois en injections sous-cutanées, il a montré à 3 ans au cours de l’étude pivot randomisée versus placebo son efficacité pour diminuer chez des femmes ménopausées ostéoporotiques le risque de fractures vertébrales (de 68 %), périphériques (de 20 %), et de hanche (de 40 %). Des données de suivi sont actuellement disponibles avec un recul de 10 ans. Il est remboursé pour le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique en seconde intention en relais d’un traitement par bisphosphonate. La voie de signalisation Wnt/beta-caténine, impliquée dans la formation osseuse, représente une cible prometteuse. L’inhibition de la sclérostine, antagoniste de la voie Wnt, entraîne un effet anabolisant osseux et un anticorps monoclonal humanisé anti-sclérostine (romosozumab) a été développé. Le romosozumab augmente de fac¸on significative la densité minérale osseuse dans une étude de phase 2 randomisée versus placebo, menée chez des femmes ménopausées ayant une masse osseuse basse. Des études de phase 3 sont en cours, pour préciser l’effet anti-fracturaire d’une injection sous-cutanée mensuelle de romosozumab chez des femmes ménopausées ostéoporotiques, sa tolérance, et son efficacité par rapport aux autres traitements de l’ostéoporose. Déclaration de liens d’intérêts L’auteur a déclaré le conflit d’intérêt suivant : interventions ponctuelles et participation à un board d’experts pour les laboratoires AMGEN. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2016.07.040 SY9-002
Pour les tumeurs neuroendocrines T. Walter Hôpital Edouard-Heriot, Lyon, France Adresse e-mail : [email protected] Les Omics regroupent principalement la génomique (ADN), la transcriptomique (ARN), la protéomique (protéine), et l’épigénomique (méthylation de l’ADN). Les Omics génèrent énormément de data qui pose des problèmes d’interprétation. Les objectives des Omics sont multiples : – établir une classification moléculaire (similitudes/différences entre les TNE pulmonaires et pancréatiques ?) ; – rechercher des facteurs pronostiques que ce soit sur tissus ou plasmatique (biopsie liquide) comme le NETtest ; – monitorer le volume tumoral et détecter les rechutes précocement ; – optimiser des traitements disponibles en identifiant des facteurs prédictifs de réponse ; – trouver des nouvelles cibles afin de développer de nouveaux traitements ; – étudier les résistances acquises aux traitements ; – et enfin, dépister les cancers ou la susceptibilité de développer un cancer. Il existe pour l’instant encore peu de données disponibles concernant les tumeurs neuroendocrines (TNE). Nous les passerons en revue en les classant dans ces différentes catégories et en réfléchissant sur les meilleurs outils : quel Omic utiliser sur ces différentes questions. L’équipe de Modlin rapporte ainsi dans de nombreuses publications l’intérêt du NETest (transcriptome), utile dans différentes situations cliniques : facteur pronostique, facteur prédictif de réponse aux analogues de la somatostatine ou à la radiothérapie interne vectorisée. Sur le plan thérapeutique, l’avenir sera à l’intégration des différents Omics et des différents modèles précliniques (NGS, ADN tumoral circulant, xénogreffe, organoide) afin de proposer aux patients un traitement personnalisé (POG pour « Personalized OncoGenomic »). Les TNE, avec leur relative longue histoire naturelle, sont des bons candidats pour ce type de stratégie. Déclaration de liens d’intérêts d’intérêts.
L’auteur n’a pas précisé ses éventuels liens
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2016.07.041
246 SY8-001
Anticorps monoclonaux anti-PCSK9 : un nouveau traitement de l’hypercholestérolémie B. Cariou (Pr) HGRL Saint-Herblain, Nantes, France Adresse e-mail : [email protected] PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin Kexin type 9) est une proconvertase qui intervient dans le métabolisme du cholestérol en inhibant le récepteur au LDL (LDLR). Alors que les mutations « gain-de fonction » de PCSK9 sont responsables d’une hypercholestérolémie familiale, les mutations « perte de fonction » sont associées à une baisse des concentrations de LDL-cholestérol (LDL-C) et à une protection cardiovasculaire. L’inhibition de PCSK9 est ainsi devenue un enjeu majeur pour le traitement de l’hypercholestérolémie. Les inhibiteurs les plus avancés sont les anticorps monoclonaux dirigés contre PCSK9 (alirocumab et evolocumab), qui bloquent l’interaction de PCSK9 avec le LDLR. Les résultats des essais de phase 3 retrouvent une baisse du LDL-C de 50 à 65 % obtenue en association aux statines chez des patients avec une hypercholestérolemie familiale hétérozygote ou à très haut risque cardiovasculaire. Une baisse additionnelle de la Lp(a) de 15 à 20 % est également observée, sans effet majeur sur le HDL-C, ni les triglycérides. La sécurité d’emploi apparaît excellente avec un recul de 18 mois dans les études de phase 3. Les études de morbi-mortalité cardiovasculaire sont en cours et permettront de valider l’intérêt d’une baisse supplémentaire du LDL-C grâce à cette nouvelle classe thérapeutique. Déclaration de liens d’intérêts d’intérêts.
L’auteur n’a pas précisé ses éventuels liens
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2016.07.038 SY8-002
Spécificités des différents types d’anticorps monoclonaux D. Ternant (Dr) CNRS UMR 7292, Tours, France Adresse e-mail : [email protected] Les anticorps thérapeutiques sont de plus en plus utilisés dans le traitement de pathologies de plus en plus nombreuses (cancers, maladies inflammatoires, troubles métaboliques. . .). Ils se fixent à leur cible antigénique avec grande affinité et spécificité, ce qui entraîne l’inactivation et/ou la destruction de cette cible. Cependant, leur efficacité est très variable d’un patient à l’autre. Pour la majorité d’entre eux, il existe une corrélation positive entre les concentrations plasmatiques et la réponse clinique. À l’aide de nombreux exemples (dont les anticorps anti-PCSK9), il sera montré l’existence d’une grande variabilité des concentrations : cette variabilité est influencée par nombre de facteurs individuels de variabilité, dont le poids corporel (l’exposition étant inversement corrélée au poids), l’immunisation (l’exposition étant fortement diminuée en présence d’anticorps induits anti-anticorps thérapeutique) et le niveau d’expression de la cible antigénique (l’exposition étant inversement corrélée à la quantité de cibles disponibles). Une bonne description de la variabilité pharmacocinétique et de la relation concentration–réponse des anticorps est donc un préalable essentiel à l’optimisation de la posologie des anticorps, en vue de la maximisation de leur efficacité clinique. Déclaration de liens d’intérêts L’auteur a déclaré le conflit d’intérêt suivant : formations et présentations pour Amgen et Sanofi. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2016.07.039 SY8-003
Anticorps monoclonaux dans le traitement de l’ostéoporose F. Debiais (Pr) CHU de Poitiers, université Poitiers, service de rhumatologie, Poitiers, France Adresse e-mail : [email protected] Une meilleure connaissance de la physiopathologie de l’os et du remodelage osseux, des voies de signalisation impliquées, a permis d’envisager de nouvelles cibles thérapeutiques dans l’ostéoporose.
L’identification de la voie RANK/RANKLigand/ostéoprotégérine a permis une avancée considérable dans la compréhension des mécanismes impliqués dans la résorption osseuse. Cette découverte a conduit au développement d’un anticorps monoclonal humain anti-RANKL, le dénosumab. Prescrit au cours de l’ostéoporose à la dose de 60 mg tous les 6 mois en injections sous-cutanées, il a montré à 3 ans au cours de l’étude pivot randomisée versus placebo son efficacité pour diminuer chez des femmes ménopausées ostéoporotiques le risque de fractures vertébrales (de 68 %), périphériques (de 20 %), et de hanche (de 40 %). Des données de suivi sont actuellement disponibles avec un recul de 10 ans. Il est remboursé pour le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique en seconde intention en relais d’un traitement par bisphosphonate. La voie de signalisation Wnt/beta-caténine, impliquée dans la formation osseuse, représente une cible prometteuse. L’inhibition de la sclérostine, antagoniste de la voie Wnt, entraîne un effet anabolisant osseux et un anticorps monoclonal humanisé anti-sclérostine (romosozumab) a été développé. Le romosozumab augmente de fac¸on significative la densité minérale osseuse dans une étude de phase 2 randomisée versus placebo, menée chez des femmes ménopausées ayant une masse osseuse basse. Des études de phase 3 sont en cours, pour préciser l’effet anti-fracturaire d’une injection sous-cutanée mensuelle de romosozumab chez des femmes ménopausées ostéoporotiques, sa tolérance, et son efficacité par rapport aux autres traitements de l’ostéoporose. Déclaration de liens d’intérêts L’auteur a déclaré le conflit d’intérêt suivant : interventions ponctuelles et participation à un board d’experts pour les laboratoires AMGEN. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2016.07.040 SY9-002
Pour les tumeurs neuroendocrines T. Walter Hôpital Edouard-Heriot, Lyon, France Adresse e-mail : [email protected] Les Omics regroupent principalement la génomique (ADN), la transcriptomique (ARN), la protéomique (protéine), et l’épigénomique (méthylation de l’ADN). Les Omics génèrent énormément de data qui pose des problèmes d’interprétation. Les objectives des Omics sont multiples : – établir une classification moléculaire (similitudes/différences entre les TNE pulmonaires et pancréatiques ?) ; – rechercher des facteurs pronostiques que ce soit sur tissus ou plasmatique (biopsie liquide) comme le NETtest ; – monitorer le volume tumoral et détecter les rechutes précocement ; – optimiser des traitements disponibles en identifiant des facteurs prédictifs de réponse ; – trouver des nouvelles cibles afin de développer de nouveaux traitements ; – étudier les résistances acquises aux traitements ; – et enfin, dépister les cancers ou la susceptibilité de développer un cancer. Il existe pour l’instant encore peu de données disponibles concernant les tumeurs neuroendocrines (TNE). Nous les passerons en revue en les classant dans ces différentes catégories et en réfléchissant sur les meilleurs outils : quel Omic utiliser sur ces différentes questions. L’équipe de Modlin rapporte ainsi dans de nombreuses publications l’intérêt du NETest (transcriptome), utile dans différentes situations cliniques : facteur pronostique, facteur prédictif de réponse aux analogues de la somatostatine ou à la radiothérapie interne vectorisée. Sur le plan thérapeutique, l’avenir sera à l’intégration des différents Omics et des différents modèles précliniques (NGS, ADN tumoral circulant, xénogreffe, organoide) afin de proposer aux patients un traitement personnalisé (POG pour « Personalized OncoGenomic »). Les TNE, avec leur relative longue histoire naturelle, sont des bons candidats pour ce type de stratégie. Déclaration de liens d’intérêts d’intérêts.
L’auteur n’a pas précisé ses éventuels liens
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2016.07.041