Apolipoproteine E humaine: polymorphisme et domaine de fixation aux récepteurs

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Biochimie, 68 (1986) 629-637 © Soci~t~ de Chimie biologique/Elsevier, Paris

Revue

Apolipoproteine E humaine: polymorphisme et domaine de fixation aux r6cepteurs Etienne D. B E K A E R T , Marise A Y R A U L T - J A R R I E R et Jacques P O L O N O V S K I

C.N.R.S., U.A. 524, Laboratoire de Biochhnie, 27 rue Chaligny, 75571 Paris Cedex 12, France (Revue le 10-1-1986, accept(eaprbs r~vision le 26-2-1986)

R ~ s u m ~ - Cet article fait le point des connaissances actuelles sur le domaine de l'apolipoprot6ine E interagissant avec les r6cepteurs des L D L et l'influence du polymorphisme de l'apolipoprot6ine sur l'interaction avec les r6cepteurs B / E .

apolipoprot~ine E / polymorphisme / r~cepteurs B/E et E S u m m a r y - H u m a n a p o l i p o p r o t e i n E : p o l y m o r p h i s m and receptor-binding d o m a i n . Thispaper summarizes present knowledge o f the LDL receptor-binding domain of apolipoprotein E, with special emphasis on the influence o f apolipoprotein polymorphism on the interaction with apo B / E receptors.

apolipoprotein E I polymorphism I apo B/E and apo E receptors

Introduction Les lipoprot6ines plasmatiques sont des 6difices macromol6culaires permettant le transport des lipides dans la circulation sanguine. Elles sont constitu6es d ' u n ou de plusieurs composants prot6iniques appel6s apolipoprot6ines. II est maintenant bien 6tabli que ces apolipoprot6ines interviennent dans le m6tabolisme de certaines lipoprot6ines, en modulant l'activit6 d'enzymes (16cithine cholest6rol acyltransf6rase, lipoprot6ine lipase), ou en d6terminant le captage des lipoprot6ines par des r6cepteurs sp6cifiques de ces apolipoprot6ines [ I - 15]. L'apolipoprot6ine E est une glycoprot6ine de 299 acides amin6s [16] de masse molaire apparente com-

prise entre 38000 et 39500 [17, 18], dont l'h6t6rog6n6it6 a 6t6 mise en 6vidence d6s son premier isolement par Shore et Shore en 1973 [19]. Elle est un des constituants prot~iniques majeurs pr6sents normalement dans les V L D L et dans une sous-classe d ' H D L , les H D L /L apo E (essentiellement les H D L 1 [9, 20]. L'6tude des alt6rations m6taboliques des lipoprot6ines observ6es au cours de r6gimes/t haute teneur en cholest6rol et en mati~res grasses, a permis de souligner, chez diverses esp~ces animales, l'6troite relation qui existait entre le m6tabolisme de cette a p o l i p o p r o t 6 i n e et celui du cholest6rol: en effet, de nombreux auteurs ont constat~ une ~16vation concomitante des concentrations de cholest6rol et d ' a p o E plasmatiques [21-28]. De plus, il a 6t6 montr6 que la concentra-

Abrdviations: apo: apolipoprot6ine; cDNA: acide d~soxyribonucl6ique compl~mentaire; DMPC: dimyristoylphosphatidylchotine; HDL: lipoprot6ines de haute densit6 (1,063 < d < 1,21); HDL~: lipoprot6ines de haute densit6, de migration lente b. pH 8,6; HDL~: lipoprot6ines de haute densit6 (1,063 < d < 1,085); IIDL2: lipoprot~ines de haute densit6 (1,085 < d < 1,125); ItDL3: lipoprot6ines de haute densit6 (1,125 < d < 1,21); HMGCoA: ~-hydroxy-/~*m&hyl-glutarylcoenzymeA; IDL: lipoprot6ines de densit6 interm6diaire, (1,019 < d < 1,063); LDL: lipoprot6ines de basse densit6 (1,019 < d < 1,063); VLDL: lipoprot6ines de tr~s basse densit~ (d < 1,006); Lp(a): lipoprot6ines (a) de densit6 1,070.

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E.D. Bekaert et al.

tion d'IDL 6tait augmentfe aux d6pens de celle des LDL et qu'apparaissaient deux types de lipoprot6ines anormales, les/3VLDL (VLDL migrant en position /3 en 61ectrophor6se) d'une part et les HDL c (HDL riches en cholest6rol et en apo E) d'autre part [26]. Les/3VLDL sont des lipoprot6ines enrichies en cholest6rol, qui contiennent ~ la fois de l'apo B (constituant prot6inique majeur des LDL) et de l'apo E. Quant aux HDL c, elles proviendraient d'un enrichissement des HDL 2 et HDL 3 en apo E et en cholest6rol cellulaire exc6dentaire et permettraient le catabolisme de ce dernier au niveau du foie [29]. L'emploi des HDL c (h apo E) et des LDL (~ apo B exclusivement) comme modules lipoprotfiniques de base pour de nombreuses 6tudes in vitro et in vivo, a confirm6 le r61e de l'apo E et de l'apo B dans le catabolisme des lipoprot6ines, ainsi que leur incidence sur le m6tabolisme extra- et intracellulaire du cholest6rol [30, 31]. Ce m6tabolisme est rfgul6 par des r6cepteurs cellulaires de surface. Dans cet article, nous insisterons donc sur l'importance des copules prot6iniques (apo E et apo B) dans l'interaction lipoprot6ine-r6cepteur au niveau h6patique ou pfriph6rique. Seront bien-sfir envisagfes avec un grand int6r&, la d6termination de la r6gion de la mol6cule d'apo E interagissant avec les r6cepteurs, les cons6quences du polymorphisme de cette apolipoprot6ine ainsi que l'6tude des difffrentes formes mutantes d'apo E connues ce jour et ayant fait l'objet de publications r6centes.

lipoprot6ine-r6cepteur n6cessite la pr6sence de cations divalents comme le Ca 2+. Sachant que les HDL c (riches en apo E) peuvent bloquer 4 fois plus de sites r6cepteurs B/E que les LDL [31,39], on comprend d'autant mieux le m6canisme par lequel l'apolipoprot6ine E r6gule l'hom6ostasie du cholest6rol: comme Ie montre la Fig. 1, les HDL c sont capt6es par les cellules selon un processus d'endocytose. L'endosome obtenu par fusion de plusieurs v6sicules recouvertes va permettre la dissociation du r6cepteur, lequel sera recycl6 vers la surface. Les HDL c peuvent alors &re d6grad6es dans les lysosomes, entra~nant une lib6ration dans le milieu intracellulaire de cholest6rol libre. C'est ce cholest6rol libre exc6dentaire, 6ventuellement toxique pour la cellule, qui va, par des m6canismes de r6tro-action, inhiber la synth6se de cholest6rol (par diminution de l'activit6 de I'HMGCoA r6ductase) ainsi que celle des r6cepteurs B/E (par blocage de la transcription d u DNA). I1 va aussi activer I'ACAT (acyl cholest6rgl acyltansf6rase), enzyme intracellulaire permettant le stockage du cholest6rol sous forme estfrifi6e [40]. Le deuxi~me type de r~cepteur appel6 r6cepteur E, de masse molaire 56000 [41-43] ne serait reconnu que par l'apolipoprot6ine E et n'a 6t6 signal6, jusqu'h ce jour, qu'au niveau du foie [44-46]. Les hfpatocytes reconna~traient et capteraient les r6sidus de chylomicrons (appauvris en triglyc6rides) par la voie de ce r6cepteur [47-48].

Domaine de fixation aux r~cep{eurs B / E R6cepteurs cellulaires de surface: rdcepteurs B / E et E Deux types de r~cepteurs membranaires de surface reconnaissant l'apolipoprot6ine E ont 6t6 d6crits. L'un de ces deux r6cepteurs est le r6cepteur des LDL mis en 6vidence pour la premi6re fois par Brown et Goldstein [32, 33] et clue l'on trouve dans diff&entes cellules telles que les fibroblastes, les cellules musculaires lisses, les leucocytes et dans des organes tels que les corticosurr6nales, les testicules ou les ovaires, aussi dans le foie [34, 35]. Ce r~cepteur de masse molaire 160000 [36, 37], appel6 aussi r6cepteur B/E [38] puisqu'il interagit avec l'apo B et l'apo E, peut capter les LDL, les HDL ~ apo E (HDL c entre autre), les r6sidus de chylomicrons, les VLDL (en particulier les/3VLDL) et les Lp(a). II est sensible ~ l'action enzymatique de la pronase, de la trypsine et de la pepsine [34]. L'interaction

L'importance des copules prot6iniques (apo E et apo B) dans la r6gulation de l'interaction lipoprot6ine-r6cepteur, a 6t6 &ablie par de nombreuses 6tudes au cours desquelles rut mis en 6vidence le r61e jou6 par certains acides amin6s dans le maintien de la conformation du site complexe apolipoprotfine-phospholipides. De nombreuses expfriences, utilisant des modifications chimiques sp6cifiques d'acides amin6s ont 6t6 r6alis6es. EIIes ont montr6 de faqon hautement significative qu'un hombre limit6 de r6sidus arginine et lysine de l'apo E ou de l'apo B 6tait impliqu6 dans la r6gulation de la fixation aux r6cepteurs B/E [9, 30, 49-53]. La pr6sence d'une charge positive sur la cha~ne lat6rale azot6e de ces r6sidus basiques pourrait ~tre ~ l'origine de l'interaction avec les rfcepteurs. Mats la propri6t6 de reconnaissance des r6cepteurs par les lipoprot6ines ne r6side pas seulement dans cette charge: en effet, la m6thylation r6ductrice qui modifie de fa~on sflective les

Apolipoprotdine E huntaine

D E AUGMENTATION

631

DIMINUTIONDE __ L'ACTIVITEHMGCoA REDUCTASE

CnVITE ACAT

DIMINUTION DE LASYNTHESE

UTlUSATJON .TCELLULAIRE /

~ DES RECEPTEUR BiE S ,'

s),nth~sedesi'~oi'des,

...)

-" CHOLESTEROL

,Acidesamines Aciclesg~sllbr~.

~I"~"--"~'~R eo/co l ge / ~ des~e~rs

(Endo~e.) .

Fig. 1. Captage et internalisation cellulaires des LDL et des HDLc par les r6cepteurssp6cifiques: influencesur l'hom6ostasie intracellulaire du cholesterol.= > : m6canismes de r~tro-action.

rfsidus lysine, entra~ne une abolition de la fixation des lipoprot6ines tout en maintenant la charge positive sur l'azote [9, 51,52]. D'autre part, l'apolipoprot6ine E d61ipidde perd son aptitude :~ se fixer sur les r6cepteurs des LDL [54]. L'incorporation de l'apolipoprot6ine dans des liposomes de D M P C permet de recouvrer des activit6s de fixation du mSme ordre que celles observ6es pour la lipoprot6ine native [54, 55]. Une r6gion de s6quence structurale comprenant des acides amin6s chargfs et maintenue dans une conformation d6termin~e par la pr6sence de phospholipides semble donc responsable de l'interaction lipoprot6ine-r6cepteur et expliquerait la forte affinit6 des lipoprot6ines h apo E pour l'h6parine [56]. Sa localisation d'une mani6re beaucoup plus pr6cise a 8t6 facilitfe par une meilleure connaissance du polymorphisme de l'apo E. En effet, l'h6t6rog6n6it6 de l'apo E humaine se traduit par l'existence

d'au moins 5 bandes distinctes sur gel d'iso61ectrofocalisation unidimensionnelle correspondant h 5 formes diff6rentes de l'apo E, appel6es E 4, E3, E2, E l e t E' l (E 4 6tant risoforme la moins acide et E' 1 l'isoforme la plus acide) [17,57-60]. Les 6tudes g6n6tiques et biochimiques effectu6es par Utermann et coll. [57,58,60-64] et par Zannis et Breslow [18, 65, 66] ont rfv616 que trois all~les codominants c4, e3 et $2, situ6s sur un mSme locus g6nftique, codaient les trois isoformes majeures de l'apo E respectivement E 4, E 3 et E 2. Ces isoformes majeures r6sultent d'une d6sialylation post-traductionnelle de la ou des chaTnes glycosy16es de l'apo E, expliquant ainsi la pr6sence des formes mineures sialyl6es E l e t E'] dont l'h6t6rog6n6it6 de masse appara~t nettement sur gel d'81ectrophor6se bidimensionnelle [18,67]. En accord avec ces mod61es g6n6tiques, il en rSsulte 6 phfnotypes: E2/2, E3/2, E3/3, E4/2, E4/3 et E4/4 [68].

632

E.D. Bekaert et al.

Chez certains sujets homozygotes E2/2, il a 6t6 constat6 un d6faut dans la clairance h6patique des r6sidus de chylomicrons ainsi qu'une accumulation de/3VLDL (dysb6talipoprot6in6mie) [58, 69, 70] ; ces anomalies sembleraient r6sulter d ' u n e interaction dfficiente de l ' a p o E avec les r6cepteurs. Un faible pourcentage de ces sujets pr6sentent en plus, un d6sordre lipidique tr~s athfrog~ne, l'hyperlipoprot6infmie de type III [65,71,72]. La s6quence de l'isoforme E 2 a 6t6 d6terminfe par Rail et coll. en 1982 (Fig. 2) [16]. Celle des isoformes E 3 et E 4 en a 6t6 d6duite sachant que le contenu cyst6inique et la charge globale des prot6ines 6taient connus: E2, qui contient deux r6sidus cyst6ine, ne diff~re de E 3 que par une simple substitution d'une arginine en cyst6ine au r6sidu 158 [16]. E 4, d6pourvue totalement par une cyst6ine, ne difffre de E 3 que par une arginine au lieu d'une cystfine au rfsidu 112 [16]. Avec chaque isoforme isol6e et complex6e avec des phospholipides (ex: DMPC), des auteurs ont montr6, au cours d'6tudes comp6titives en pr6sence de L D L marqu6es ~ l'Iode-125, que seuls les complexes E3-DMPC et E4-DMPC entrent en v6ri. table comp6tition avec les L D L marqu6es au niveau des sites r6cepteurs B / E des fibroblastes humains (Fig. 3) [73]. La substitution (Cys 112 ~ Arg) ne pouvant ~tre incriminfe, seule la substitution au r6sidu 158 parMt intervenir dans l'interaction lipoprot~ine-r6cepteur. Cependant, d'autres 6tudes comp6titives r6alis6es sur des individus connus c o m m e 6tant homozygotes pour E 2, ont mentionn6 des activit6s de fixation interm6diaires entre celles obtenues pour E 3 et E 4 et celle obtenue pour l ' a p o E 2 pr6c6demment 6tudire [74]. Une deuxi6me isoforme ~tE2n, appel6e E2*, a 6t6 isol6e. L'6tude de sa s6quence indique que cette mutante E2* d6rive de l'isoforme E 3 sau-

1 5D KVEQAVETEP EPELRQQIE~ QSGQRWELAL GRFEDYLRHV OILSEQVQEE

51

IDO LLSSQVTOEL RALMDETMKE LKAYKSELEE OLTPVAEETR ARLSKELQAA

lO1

15D QARLGADMED V~GRLVQYRG EVQAI4LGOST EELRVRLASH LRRLRKRLLR

151

200

DADDLQK~LA VYQAGAREGA ERGLSAIRER LGPLVEQGRV RAATVGSLAG

201

250 QPLQERAQAW CERLRARMEE HGSRIRDRLO EVKEQVAEVR AK~EEQAQQI

251

299

RLQAEAFOAR LKSWFEPLVE DMQRQ~ACLV EKVOAAVGIS AAPVPSDNH Fig. 2.

S~quence de l'apo E2, d'apr~s Rail et a/. [161: E 3 dif-

fire de E2 par une Arg au r~sidu 158 (Cysm ~ Arg); E~ diff~re de E3 par une Arg au r~sidu 112 (Cysm ~ Arg), (r~sidus soulignds).

l

IOO

% 8O de LDL[ 1125] fix~es 60

40

,

~

0,5

1.0

E4 ,E3 apoE i

1,5

~

2.0

c A p o E - D M P C * ( enpg deprot6ine/ml )

Fig. 3. Fixation competitive aux r~cepteurs B/E entre les LDL marqu6es ~ l'Iode-125 et des complexes <
Apolipoprotdine E humaine Dans le Tableau I, nous avons rassembl6 toutes les variantes d'apo E connues &ce jour. I1 apparaff clairement que la plupart de ces mutantes sont dues des substitutions d'acides amin6s dans une r6gion tr~s restreinte de la mol6cule (r6sidus 99-158) (Fig. 4). D'apr~s les lois de Chou et Fasman [84,85], la s6quence primaire pr6voit dans cette r6gion l'existence d'une h61ice = amphipathique, encadr6e par deux coudes fl suivis de deux courts feuillets fl [16]. L'existence mSme de cette h61ice amphipathique, par d6finition riche en r6sidus basiques et tr~s avide de lipides, confirme l'importance des phospholipides et d'un nombre restreint de r6sidus arginine et lysine dans l'interaction lipoprot6ine-r6cepteur. La fragmentation de l'apo E 3 par la thrombine et le bromure de cyanog~ne a permis de d61imiter le domaine de fixation aux r6cepteurs B/E entre les r6sidus 126 et 191. En effet, le fragment thrombique T-22K (1-191) et le fragment CNBrlI (126-218) r6associ6s aux phospholipides pr6sentent des activit6s de fixation identiques, voire m~me sup6rieures h celle de l'apo E3-DMPC [86].

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De plus, la modification de l'apo E 2 (Arg~s8 --, Cys) par la cyst6amine (transformant les r6sidus cyst6ine en analogues charg6s de la lysine) r6tablit partiellement l'activit6 de fixation de l'apo E d6ficiente [76]. Le m~me traitement r6alis6 sur le fragment thrombique de cette apolipoprot6ine permet un recouvrement quasi total de l'activit6 de fixation [76]. La charge positive sur la cha~ne lat6rale du r6sidu Argls 8 est donc bien indispensable au maintien de la conformation du domaine de fixation, sans intervenir directement dans l'interaction lipoprot6ine-re'cepteur. Quant aux r6sidus 142, 145 et 146, situ6s tousles trois sur la m~me face de l'h61ice = amphipathique (132-149) (Fig. 5) et bien que leur substitution n'entra~ne qu'une diminution beaucoup moins prononc6 de l'activit6 de fixation, leur proximit6 expliquerait leur intervention dans la liaison aux r6cepteurs des LDL. Cette hypoth~se semble ~tre confirm6e par l'utilisation d'un anticorps monoclonal s61ectionn6 par Milne et coll. [88], le ID7, sp6cifique d'un 6pitope se situant au voisinage des r6sidus 139-146 [87-88]. Sa fixation sur la mo16-

Tableau I. Variantes d'apo E.

CHAINE POLYPEPTIDIQUE

IEF DENOMINATION COURANTE

( I Cys )

E7

forme

asialylde

(lCys)

E6

forme

sialyl6e

(iCys)

E5

forme

sialyl6e

C1Cys)

E5

Activit~ de ~ R~f~ence fixation

J

E SUITA

n.d.

t77]

n.d.

I781

100

[161

I

E5

Arg I

I

L"

..-

Arg /,"

•

."

•

: Cys

,."

t i ~ i

E4

= E4 (c.m-.-A,g)

I

t

I: 4

i

t

E3

E3 (cy, m---Arg, A,gm-.-cys )

20

[74]

E3

E3

n.d.

t791

100

t 161

Pro I~/

I

AIo I l.J 99

#

tTl. I J; 112

I

t/

Oly ' ;; 127

I

i I

t

i

Arg : !42

Arg L~ : " 145146

AIo i 152

Arg I 158

¢~ .;.

:

.:.

:

::

:

z I

E

3

E3

( Ala 99"~t'-Thr , Ala i$2"'~ Pro ) sauvage

E3

E3

inactive

l

l

E2

E2

= E 2 (Argt58"-'-Cys)

)

l

E2

E~

= E 2 ('",,s

1

E2

E~ z = E 2 (Lys146"--~GIn)

< 2

t 80]

<2

[16,81]

45

t74]

30-40

t 75 ]

Cys i I

.:.

:

...:.

//.~--l---~)'

~ I

/.,

//

~

~ ~

Gin '.

: I

i

Asp i

~:

:

::

~

Cys z"

:

(2Cys)

:

~

i

i

E1 E1

EI

-''cys

)

(Gty~7-.-A~o, A,gm-.-cr~ ) E BErHESDA

IEF: isofilectrofocalisation; Ej variante de pH i le plus acide et E 7 variante de pH i le moins acide.

4

[82]

n.d.

t831

634

E.D. Bekaert et al.

127

158

145

99

152

112

Fig. 4. R6gion de rapo E (r6sidus 98-159): cette representation tient compte de toutes les mutations observdes ~ ce jour. ~

cide amin~ de la forme variante acide amind de l'apo E sauvage

Gill Set

m 139

rg

147

Val 13

[•

Lys 143

Arg

]42

]ao His

Leu ]49

]33 Leu

Ala 13~

,4 Leu Leo

Arg

~t leo I-eu Fig. 5. Reprdsentationselon Edmundson de l'hdlice ~ (rfisidus 132--. 149).

cule d'apolipoprot6ine E inhibe l'interaction lipoprotdine-rdcepteur. Cependant, l'inhibition peut rdsulter d'un simple encombrement stdrique, ce qui ne signifie donc pas ndcessairement que le domaine de fixation implique les rfsidus 139 ~ 146. I1 serait intdressant d'effectuer des dtudes compl6mentaires sur des peptides naturels ou synthdtiques de l'apo E. La mesure de la courbe d'inhibition compdtitive des complexes <> vish-vis des LDL marqudes h l'Iode-125, nous indiquerait peut-~tre avec plus de prdcision l'influence des rdsidus 142, 145, 146 et 158. D'autres isoformes rares ont dt6 isol6es. Ainsi une apo E 3, inactive vis-a-vis des r6cepteurs B/E, de sdquence inconnue, a dt6 mise en dvidence par Havekes [80]. I1 appara~t donc utile de d6terminer la sdquence primaire de toutes les ~,ariantes d'apo E (EBethesda, E 3 inactive, E 5 et Esuita) [77, 78, 83]. A l'inverse, on a ddtermin6 la sdquence d'une nouvelle apo E3, E 3 (Ala99 -o Thr, Alal52 -, Pro), partir du cDNA [79], dont il reste ~ &udier la fixation aux rdcepteurs B/E. En effet, la substitution au rdsidu 152 d'une alanine par une proline, acide amin6 d6stabilisateur des h61ices c¢, doit entraTner une destruction de la conformation du site de fixa-

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Apoiipoprotdine E humaine

Apo E (r~idus 140-150 }

- H i s - Leu .Arg. - Lys - Leu L,Arg- Lys- Arg Leu -Leu- Arg -

Apo B r~sidus 276-286 )

-Thr-Thr-i Arg. - Leu-Thr- Arg - Lys - Arg Gly -Leu-

t_ys-

R&:epteur B/E - C y s - A s p - X - X - X - , A s p - C y s - X - Asp.-Gly-Ser-,.Asp-Glu(sequence propos~e ) Fig. 6. Analogies structurales entre le domaine de fixation de l'apo E et une r~gion du segment COOH-terminal de l'apo B (r6sidus basiques communs encadr6s), et s~quence du r~cepteur B/E, riche en rfisidus acides (soulignfs), propos6e comme site de fixation des apolipoprot6ines [96]. (D'apr6s Knott et aL [95].)

tion au niveau du coude fl et ceci, au mfime titre que la substitution au r~sidu 158. Toutes ces constatations montrent l'importance du domaine de fixation des isoformes de l ' a p o E sur l'interaction avec les r6cepteurs B / E . Cependant ceci ne permet pas d'expliquer les diff6rences dans le catabolisme des isoformes E 3 et E 4. En effet, E 4 a une dur6e de vie plasmatique plus courte que l'isoforme E 3 [89, 90]. La substitution (Cys ~ Arg) au r6sidu 112 pourrait ~tre responsable de cette diff6rence, soit par la pr6sence d ' u n e charge positive suppl6mentaire sur la molfcule, soit par le fair que E 4 ne peut former de ponts disulfures avec l'apolipoprotfine AIx supprimant ainsi l'existence du complexe E - A l l [91,92] auquel il est possible d'attribuer un r61e de r6servoir d ' a p o E dans les lipoprot6ines. P o u r conclure, nous dirons que le domaine de fixation de l ' a p o E aux r6cepteurs B / E a 6t6 bien cern6 au cours de ces cinq derni6res ann6es. Ce domaine de fixation serait en fin de compte, plut6t q u ' u n e s6quence bien d6finie d'acides amin6s, une r6gion charg6e de la mol6cule d ' a p o E maintenue dans une certaine c o n f o r m a t i o n spatiale par la pr6sence de phospholipides. Le fait que l ' a p o B se fixe elle aussi sur les r6cepteurs B / E laisse supposer que le domaine de fixation de l ' a p o B sur les r~cepteurs pourrait pr6senter des analogies avec celui pr6c6demment d6crit pour l ' a p o E. La structure s6quentielle de l ' a p o B rfcemment analys6e par plusieurs 6quipes de chercheurs

[93-95] r6v~le en effet un fragment d ' u n e dizaine d'acides aminfs entre les r6sidus 276 et 286 du segment d ' a p o B 6tudi6, comparable au fragment 140-150 de l ' a p o E (Fig. 6) [96].

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