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Arguments en faveur de l'administration en dose unique journalière des aminosides : données expérimentales
Med Mal Infect. 1993 ; 23, Special : 14 a 21
Arguments en faveur de l'administration en dose unique journaliere des aminosides donnees experimentales* B. FANTIN** et C. CARBON**
L ' u s a g e clinique des a m i n o s i d e s est limite par leur toxicite r e n a l e et cochleo-vestibulaire. Les m o d e l e s a n i m a u x ont contribue a d e m o n t r e r la m o i n d r e toxicite des a m i n o s i d e s e n cas d'administration u n i q u o t i d i e n n e e n raison d u c a r a c t e r e s a t u r a b l e d u t r a n s p o r t d e s a m i n o s i d e s d a n s le cortex r e n a l et d a n s l'oreille interne. Les m o d e l e s d'infection .experimentale a bacilles a Gram n e g a t i f ont permis de mettre en evidence certaines caracteristiques p h a r m a c o d y n a m i q u e s d e s a m i n o s i d e s s'inscrivant e n f a v e u r d'un e s p a c e m e n t e n t r e les injections d'amin o s i d e s s a n s p e r t e d'activite a n t i b a c t e r i e n n e : b a c t e r i c i d i e initiale d o s e - d e p e n d a n t e suivie d'une p e r i o d e refractaire, effet p o s t - a n t i b i o t i q u e prolong& M a l g r e la clairance elev6e d e s a m i n o s i d e s c h e z l'animal, d e s intervalles de 8 a 12 h e u r e s e n t r e c h a q u e injection s a n s p e r t e d'activite a n t i b a c t e r i e n n e ont p u ~tre utilises c h e z la souris, le c o b a y e ou le rat, et jusqu'a 24 h e u r e s chez la souris r e n d u e urem i q u e ou chez le lapin. C e p e n d a n t , l ' e s p a c e m e n t e n t r e les injections d ' a m i n o s i d e s p e u t s ' a c c o m p a g n e r d'une d i m i n u t i o n d e leur activite in v i v o lors d'une m o n o t h e r a pie p o u r le t r a i t e m e n t d e s infections a bacilles a G r a m n e g a t i f chez des a n i m a u x n e u t r o p e n i q u e s , d u fait d'une d i m i n u t i o n de la d u r e e de l'effet post-antibiotique e n l'absence d e p o l y n u c l e a i r e s neutrophiles, ou lors d u t r a i t e m e n t d'infections s e v e r e s e n t e r o c o q u e , d u fait d'un m e c a n i s m e d e la s y n e r g i e a m i n o s i d e s - b ~ t a l a c t a m i n e s pour c e t t e e s p e c e b a c t e r i e n n e different de celui decrit pour les bacilles a G r a m negatif. RESUME
M o t s - c l e s : A m i n o s i d e s - Infection e x p e r i m e n t a l e - Effet post-antibiotique - R y t h m e d ' a d m i n i s t r a t i o n - Toxicit&
A R G U M E N T S TOXICOLOGIQUES E X P E R I M E N T A U X EN FAVEUR DE L'ADMINISTRATION U N I Q U O T I D I E N N E DES A M I N O S I D E S
c o n t o u r n e p r o x i m a l et d a n s l'oreille i n t e r n e a p p a r a i t s a t u r a b l e (21, 25, 37), la toxicite des aminosides est e s s e n t i e l l e m e n t liee au t e m p s d e c o n t a c t e n t r e l'antibiotique et
On p e u t r a p p r o c h e r la n 6 p h r o t o x i c i t e de l'otot o x i c i t e d e s a m i n o s i d e s d a n s la m e s u r e off d e u x 61ements i m p o r t a n t s d e la c i n e t i q u e des a m i n o s i d e s s o n t r e t r o u v e s p o u r les d e u x o r g a n e s cibles privilegies d e leur toxicite : - le t r a n s p o r t d e s a m i n o s i d e s d a n s le t u b e
* Communication present6e lors du Symposium organise Lille le 9 mars 1993 par les Laboratoires Bristol-Myers Squibb. ** INSERM Unite 13 et Service de Medecine Interne, CHU Bichat-Claude Bernard, 46 rue Henri Huchard - F-75877 Paris Cedex 18. 14
les cellules d e la b o r d u r e en b r o s s e du t u b e c o n t o u r n e proximal ou les cellules sensorielles c o c h l e o v e s t i b u l a i r e s (1, 25).
dre a c c u m u l a t i o n d a n s l'oreille i n t e r n e et d a n s le cortex renal, et d'une m o i n d r e toxicite des a m i n o s i d e s lorsque la m ~ m e d o s e q u o t i d i e n n e est a d m i n i s t r e e e n d o s e u n i q u e plut6t q u ' e n plusieurs doses ou e n p e r f u s i o n continue.
Dans ces conditions, il paraissait licite de vouloir limiter la toxicite des a m i n o s i d e s en administrant la m ~ m e dose quotidienne, n o n pas en plusieurs injections ou e n p e r f u s i o n continue, mais en u n e seule injection.
ARGUMENTS PHARMACODYNAMIQUES EXPERIMENTAUX EN FAVEUR DE L'ADMINISTRATION UNIQUOTIDIENNE DES AMINOSIDES DANS LES INFECTIONS A BACILLES A GRAM NEGATIF
Nephrotoxicite C h e z l'animal, p o u r u n e m ~ m e d o s e quotid i e n n e , la f r e q u e n c e d ' a d m i n i s t r a t i o n la plus faible s ' a c c o m p a g n e de la plus faible nephrotoxicit& L'administration en d o s e u n i q u e quot i d i e n n e d e g e n t a m i c i n e , t o b r a m y c i n e ou n e t i l m i c i n e est m o i n s n e p h r o t o x i q u e q u e la perfusion continue chez le chien (33, 34) malgre d e s c o n c e n t r a t i o n s s e r i q u e s a u pic parfois s u p e r i e u r e s a 100 rag/1 p o u r la d o s e u n i q u e (33). De m~me, l'administration u n i q u o t i d i e n n e est moins n e p h r o t o x i q u e q u e l'administration pluriquotidienne de g e n t a m i c i n e ou netilmicine chez le lapin, le rat ou le c h i e n (3, 14, 15, 41). Dans ces e t u d e s , a d o s e q u o t i d i e n n e egale, le d e v e l o p p e m e n t d'une n e p h r o t o x i c i t e n'est pas correl6 au pic s e r i q u e mais au n o m b r e d'injections q u o t i d i e n n e s . De m 6 m e , les c o n c e n t r a tions corticales d'aminosides a u g m e n t e n t avec le f r a c t i o n n e m e n t des d o s e s chez le rat (1, 3).
Nature biphasique de la bactericidie et periode refractaire Deux p h a s e s s u c c e s s i v e s a p p a r a i s s e n t d a n s la b a c t e r i c i d i e initiale des a m i n o s i d e s (7) : u n e premiere phase durant environ deux heures, off la bactericidie est rapide, t o t a l e m e n t depend a n t e de la c o n c e n t r a t i o n e x t r a c e l l u l a i r e e n aminoside; p e n d a n t cette periode, la p6netration de l'aminoside d a n s la ceUule est passive, n o n - e n e r g i e d e p e n d a n t e . La d e u x i e m e periode s ' a c c o m p a g n e d'une vitesse m o i n d r e d e la bactericidie et d'un etat de "resistance adaptative" l'effet b a c t e r i c i d e d e s a m i n o s i d e s p o u r les bacilles a Gram n e g a t i f survivant a l'exposition initiale a l'antibiotique (7). Cette "periode refractaire" est f a v o r i s e e par la p r e s e n c e c o n t i n u e d'aminoside dans le milieux extracellulaire; son m e c a n i s m e est u n e a u t o r e g u l a t i o n n e g a t i v e de la c a p t a t i o n d ' a m i n o s i d e par la cellule bacter i e n n e . Ces d o n n e e s p l a i d e n t e n f a v e u r d e r a d m i n i s t r a t i o n initiale d'une forte d o s e d'aminoside, p r o d u i s a n t u n e p h a s e initale de bactericidie c o n c e n t r a t i o n - d e p e n d a n t e maximale, et de l'administration d'une nouveUe d o s e d'amin o s i d e a p r e s la fin de la p e r i o d e refractaire. Ainsi, d a n s le m o d e l e d'infection de la cuisse Pseudomonas aeruginosa chez la souris n e u t r o p e n i q u e , il a ete m o n t r e qu'un intervalle de 8 h e u r e s e n t r e d e u x injections de netilmicine etait n e c e s s a i r e pour q u e la p o p u l a t i o n bacter i e n n e r e t r o u v e u n e sensibilite n o r m a l e a l'action b a c t e r i c i d e de l'aminoside (7).
Ototoxicit6 La c a p t a t i o n d ' u n e d o s e d o n n e e d ' a m i n o s i d e est b e a u c o u p plus i m p o r t a n t e e n administration c o n t i n u e q u e d i s c o n t i n u e (38). La m ~ m e d o s e q u o t i d i e n n e t o t a l e d e g e n t a m i c i n e est plus ototoxique chez le c o b a y e lorsqu'elle est a d m i n i s t r e e en trois plut6t qu'en u n e injection (4). L'etude h i s t o l o g i q u e cochleaire et l'etude d e s p o t e n t i e l s e v o q u e s a u d i t i f s c h e z le rat, retrouve u n e abolition de l'ototoxicite de la gent a m i c i n e par la r e d u c t i o n du n o m b r e d'injections journalieres (29). De m ~ m e , les cellules ciliees cochleaires du c o b a y e sont moins alter e e s apres injection de la m ~ m e dose totale de t o b r a m y c i n e en u n e seule injection qu'en d e u x injections q u o t i d i e n n e s (13). En r e v a n c h e , l'imp o r t a n c e des lesions histologiques p r o v o q u e e s par la k a n a m y c i n e chez le c o b a y e est liee a la d o s e totale et non au s c h e m a d'administration (8). Au total, l ' e n s e m b l e des d o n n e e s toxicolog i q u e s a n i m a l e s plaide e n faveur d'une moin-
Effet post-antibiotique La s u p p r e s s i o n d e la c r o i s s a n c e b a c t e r i e n n e p e r s i s t a n t apres u n e exposition limitee de bacteries a u n antibiotique a ete d e n o m m e e effet p o s t - a n t i b i o t i q u e (5). Ce t e r m e i m p l i q u e q u e l'effet est dfi a l'exposition prealable des bacte15
ries a l'antibiotique, et n o n a la p e r s i s t a n c e de celui-ci a d e s c o n c e n t r a t i o n s inhibitrices. L'exist e n c e d ' u n effet p o s t - a n t i b i o t i q u e p r o l o n g e in vivo a v e c les a m i n o s i d e s s u r les b a c i l l e s Gram negatif contribue egalement a expliquer la possibilite d'un e l a r g i s s e m e n t d e s intervaUes de temps entre chaque injection. Dans une e t u d e sur la d u r e e d e l'effet p o s t - a n t i b i o t i q u e d e la g e n t a m i c i n e p o u r 15 s o u c h e s d ' e n t e r o b a c t e r i e s d a n s le m o d e l e d ' i n f e c t i o n d~ la c u i s s e d e souris, n o u s a v o n s m o n t r e q u e l'effet post-antibiotique etait un effet biologique c o n s t a n t d e s a m i n o s i d e s s u r les p r i n c i p a l e s e s p e c e s d e b a c i l l e s a G r a m n e g a t i f (11). C e p e n d a n t , il existe d e s variations i m p o r t a n t e s e n t r e les s o u c h e s et les e s p e c e s b a c t e r i e n n e s : 3.0 _+ 1.3 h p o u r Serratia m a r c e s c e n s , 3.5 + 0.8 h p o u r E n t e r o b a c t e r cloacae, 3.5 _+ 2.0 h p o u r Escherichia coli et 6.2 + 1.4 p o u r Klebsiella p n e u m o n i a e . D e u x f a c t e u r s e s s e n t i e l s m o d i f i e n t la d u r e e d e l'effet p o s t - a n t i b i o t i q u e d e s a m i n o s i d e s in vivo : la p r e s e n c e de polyn u c l e a i r e s et la p h a r m a c o c i n e t i q u e (11). En effet, la d u r e e d e l'effet p o s t - a n t i b i o t i q u e d e la g e n t a m i c i n e p o u r u n e s o u c h e d e K. p n e u m o niae p a s s e d e 12.7 a 6.5 h chez d e s souris normales ou neutropeniques, respectivement. C h e z d e s souris r e n d u e s u r e m i q u e s , la demivie d ' e l i m i n a t i o n d e l'amikacine d e v i e n t b e a u c o u p p l u s p r o c h e d e celle o b s e r v e e c h e z l ' h o m m e (19 m i n u t e s c h e z la s o u r i s n o r m a l e , 98 m i n u t e s c h e z la souris u r e m i q u e , p o u r u n e d e m i - v i e d e l'ordre d e 120 m i n u t e s c h e z l'homme); la d u r e e d e l'effet p o s t - a n t i b i o t i q u e in vivo d e l ' a m i k a c i n e p a s s e alors de 5.5 a 14.6 h e u r e s p o u r u n e s o u c h e d e K. p n e u m o n i a e (11), et d e 4 a 10 h e u r e s p o u r u n e s o u c h e d e P. aeruginosa (6), c h e z les s o u r i s n o r m a l e s ou u r e miques, respectivement.
p a r a m e t r e avait deja ete etablie d a n s le m o d e l e d'infection de la c u i s s e (39). Ce p a r a m e t r e n'est e n fait q u e la t r a d u c t i o n c i n e t i q u e d e la "dose a d m i n i s t r e e efficace" q u i e n g e n d r e u n e aire s o u s c o u r b e o p t i m a l e au d e s s u s d e la CMI.
INFLUENCE DU RYTHME D'ADMINISTRATION DES AMINOSIDES SUR LEUR ACTIVITE DANS LES MODELES D'INFECTION EXPERIMENTALE A n i m a u x neutropeniques D a n s les m o d e l e s d e p n e u m o n i e et d'infection de c u i s s e a K. p n e u m o n i a e chez la souris n e u t r o p e n i q u e , n o u s a v o n s m o n t r e q u e la d o s e d ' a m i n o s i d e n e c e s s a i r e p o u r o b t e n i r u n effet b a c t e r i c i d e ( r e d u c t i o n de 1 l o g a r i t h m e d e c i m a l d u c o m p t e b a c t e r i e n au site i n f e c t i e u x par rapp o r t a l ' i n o c u l u m e n d e b u t de t r a i t e m e n t ) in vivo. est la m e m e , q u e l ' a m i n o s i d e soit administre avec d e s intervalles d e 1 a 8 h e u r e s d a n s rinfection de la cuisse, et d e s intervalles d e 1 A 12 h e u r e s d a n s le m o d e l e d e p n e u m o n i e (24). Ainsi, u n e d i m i n u t i o n d'activite in vivo n'etait o b s e r v e e q u e l o r s q u e l'intervalle e n t r e c h a q u e i n j e c t i o n d e p a s s a i t 8 h e u r e s d a n s le m o d e l e d ' i n f e c t i o n de la c u i s s e et 12 h e u r e s d a n s le modele de pneumonie. Ces intervalles sont c o n s i d e r a b l e s q u a n d ils s o n t r a p p o r t e s a la d e m i - v i e d ' e l i m i n a t i o n d e s a m i n o s i d e s chez la s o u r i s (15 a 20 m i n u t e s ) . Darts le m o d e l e d e p n e u m o n i e c h e z le rat n e u t r o p e n i q u e , a v e c la m ~ m e s o u c h e d e K. p n e u m o n i a e , l'administrat i o n d e g e n t a m i c i n e t o u t e s les 6 h e u r e s e s t a u s s i efficace q u e l ' a d m i n i s t r a t i o n en p e r f u s i o n c o n t i n u e d e la m 6 m e d o s e t o t a l e q u o t i d i e n n e (35). D a n s le m o d e l e d'infection de c u i s s e de s o u r i s n e u t r o p e n i q u e A K. p n e u m o n i a e et P. aeruginosa, u n e efficacite au m o i n s e g a l e d e la g e n t a m i c i n e et d e la n e t i l m i c i n e p o u r d e s intervalles de temps de 1 a 4 heures entre c h a q u e i n j e c t i o n a et6 r a p p o r t e e p a r G e r b e r (18, 19), ce q u i e s t c o m p a t i b l e a v e c l'intervalle de temps maximal de 8 heures que nous avons r e t r o u v e d a n s n o t r e travail.
D o s e - d e p e n d a n c e de l'activite in v i v o des a m i n o s i d e s Le corrolaire in vivo d u c a r a c t e r e c o n c e n t r a t i o n - d e p e n d a n t o b s e r v e in vitro p o u r les aminosides est leur activite dose-dependante. D a n s le m o d e l e d e p n e u m o n i e de la souris K. p n e u m o n i a e , n o u s a v o n s m o n t r e p a r u n e a n a l y s e d e r e g r e s s i o n multivariee, q u e le param e t r e le p l u s p r e d i c t i f d e l'activite in vivo d e s a m i n o s i d e s e s t le l o g a r i t h m e d e c i m a l de l'aire s o u s la c o u r b e c o m p r i s e au d e s s u s d e la CMI d u p a t h o g e n e (24). La v a l e u r p r e d i c t i v e d e ce
L'intervalle de t e m p s o p t i m a l different r e t r o u v e d a n s n o t r e e t u d e p o u r l'infection d e c u i s s e et la p n e u m o n i e a u n e explication c i n e t i q u e (24). En effet, ta d e m i - v i e d ' e l i m i n a t i o n p l u s l e n t e d e la g e n t a m i c i n e d a n s le p o u m o n (37 m i n u t e s ) q u e 16
Dans le m o d e l e de p n e u m o n i e aigu~ du cobaye P. aeruginosa, la t o b r a m y c i n e e n bolus est plus efficace q u e la p e r f u s i o n c o n t i n u e (33). Dans le m o d e l e d e p n e u m o n i e c h r o n i q u e du rat a P. aeruginosa, les d e u x m o d e s d'administration ont u n e efficacite comparable. Afin d e limiter le p r o b l e m e lie a la difference import a n t e de c i n e t i q u e e n t r e les petits a n i m a u x et l'homme, d e u x a p p r o c h e s differentes p e u v e n t ~tre e f f e c t u e e s . U n e c o n s i s t e a i n d u i r e u n e insuffisance r e n a l e chez la souris afin de produire u n e c i n e t i q u e s e r i q u e des antibiotiques p r o c h e d e celle o b s e r v e e c h e z l ' h o m m e (6). Dans c e t t e etude, l'activite de l'amikacine est comparable, qu'elle soit a d m i n i s t r e e t o u t e s les 6, 12 ou 24 heures, chez les souris u r e m i q u e s d a n s le m o d e l e d e p n e u m o n i e a K. p n e u m o niae et d a n s le m o d e l e d'infection de cuisse E. coli, R aeruginosa, S. marcescens et K. pneumoniae (6). L'autre a p p r o c h e consiste a utiliser des a n i m a u x de plus g r o s s e taille, c o m m e le lapin, d o n t la c i n e t i q u e est p r o c h e de celle du nouveau-n&
d a n s la c u i s s e (19 m i n u t e s ) explique probablem e n t en g r a n d e partie la possibilite d'injecter les aminosides dans nos experimentations avec des intervalles de t e m p s plus prolonges dans le m o d e l e d e p n e u m o n i e (12 h e u r e s ) q u e d a n s le m o d e l e d'infection de cuisse (8 heures). Si u n facteur d'accumulation tissulaire au niveau d'un site i n f e c t i e u x s ' a j o u t e a u x c a r a c t e r i s t i q u e s p h a r m a c o d y n a m i q u e s des aminosides, l'intervalle de t e m p s e n t r e c h a q u e i n j e c t i o n p e u t e n c o r e ~tre prolong& L'influence de la n e u t r o p e n i e sur l'intervalle de t e m p s optimal e n t r e c h a q u e injection d'aminoside a et6 a b o r d e d a n s u n m o d e l e de p n e u m o nie a P. aeruginosa du c o b a y e (23). Dans ce travail, les a u t e u r s m e t t e n t e n e v i d e n c e u n e efficacite c o m p a r a b l e de la t o b r a m y c i n e inject e e t o u t e s les 4 h e u r e s ou t o u t e s les 24 h e u r e s c h e z les a n i m a u x n o n n e u t r o p e n i q u e s , alors que l'injection u n i q u o t i d i e n n e de t o b r a m y c i n e d e v i e n t m o i n s efficace chez les a n i m a u x neut r o p e n i q u e s du fait d'une r e c r o i s s a n c e bacter i e n n e s u r v e n a n t 16 h e u r e s apres l'injection. I1 est d o n c clair q u e le r a c c o u r c i s s e m e n t d e la d u r e e de l'effet post-antibiotique in vivo en l'abs e n c e de p o l y n u c l e a i r e s n e u t r o p h i l e s a u n e influence directe sur le m o d e d'administration optimal d e s a m i n o s i d e s . I1 est e g a l e m e n t inter e s s a n t d e n o t e r q u e la r e c r o i s s a n c e b a c t e r i e n n e o b s e r v e e p a r ces a u t e u r s 16 h e u r e s apres l'injection de t o b r a m y c i n e chez les anim a u x n e u t r o p e n i q u e s est p a r f a i t e m e n t concord a n t e a v e c l'intervalle de t e m p s o p t i m a l d e 12 h e u r e s q u e n o u s avons r e t r o u v e d a n s notre m o d e l e de p n e u m o n i e a K. pneumoniae avec la g e n t a m i c i n e et le netilmicine (24).
D a n s le m o d e l e d ' e n d o c a r d i t e e x p e r i m e n t a l e du lapin, plusieurs e t u d e s ont evalu6 l'efficacite des aminosides en u n e seule injection quot i d i e n n e . D a n s l ' e n d o c a r d i t e a P. aeruginosa u n e activite c o m p a r a b l e de la t o b r a m y c i n e e n dose u n i q u e q u o t i d i e n n e ou en perfusion contin u e a et6 o b s e r v e e (33). D a n s u n m o d e l e d ' e n d o c a r d i t e a E. coli, l'activite i n t r i n s e q u e i m p o r t a n t e des a m i n o s i d e s p e r m e t l'obtention d'une activite antibacterienne significative 24 h e u r e s apres u n e injection unique, contrair e m e n t a la plupart des b 6 t a - l a c t a m i n e s (32). L'influence du m o d e d ' a d m i n i s t r a t i o n d e s amin o s i d e s sur leur activite in vivo d a n s le m o d e l e d ' e n d o c a r d i t e a S. m a r c e s c e n s m o n t r e la possible disparite de c o m p o r t e m e n t d'un aminoside ~kl'autre. En effet, dans ce m o d e l e experimental, la g e n t a m i c i n e et la t o b r a m y c i n e sont plus efficaces lorsque la m ~ m e d o s e est admin i s t r e e en bolus plut6t q u ' e n p e r f u s i o n continue. A l'inverse, l'amikacine est plus efficace e n p e r f u s i o n c o n t i n u e qu'en bolus, confirmant m vivo le c a r a c t e r e t e m p s - d e p e n d a n t o b s e r v e in vitro avec cette s o u c h e (31).
Animaux non neutropeniques
Dans le molele de p n e u m o n i e e x p e r i m e n t a l e K. p n e u m o n i a e c h e z la souris n o n n e u t r o p e n i q u e , la k a n a m y c i n e est p l u s efficace lorsqu'elle est i n j e c t e e t o u t e s les 12 h e u r e s plut~t q u e t o u t e s les 24 h e u r e s (28). Un seul travail a mis e n e v i d e n c e u n e p e r t e d'efficacite d'un aminoside pour un intervalle plus court que 12 h e u r e s d a n s la p n e u m o n i e a K. pneumoniae chez la souris non n e u t r o p e n i q u e (30). Dans ce modele, la t o b r a m y c i n e est aussi efficace lorsqu'elle est i n j e c t e e t o u t e s les 4 ou 8 h e u r e s , u n e diminution d'activite a p p a r a i s s a n t des l'utilisation d'intervalles de 12 h e u r e s .
A u total, il est clair qu'il e x i s t e u n e limite l ' a u g m e n t a t i o n de l'intervalle de t e m p s e n t r e c h a q u e injection. Cette limite p e u t ~tre exprim e e de ptusieurs fagons : 17
• En t e r m e s m i c r o b i o l o g i q u e s , elle c o r r e s p o n d la r e c r o i s s a n c e b a c t e r i e n n e s u r v e n a n t a u d e c o u r s d e l'effet p o s t - a n t i b i o t i q u e . D a n s l'ens e m b l e d e s t r a v a u x cites, c e t t e r e c r o i s s a n c e b a c t e r i e n n e etait d u e a u n e p o p u l a t i o n b a c t e r i e n n e a y a n t g a r d e la m ~ m e sensibilite a l'amin o s i d e q u e la p o p u l a t i o n initiale. C e p e n d a n t , plusieurs etudes experimentales ont rapporte l ' e m e r g e n c e de s o u s - p o p u l a t i o n r e s i s t a n t e a u x a m i n o s i d e s lors d ' u n e m o n o t h e r a p i e . I1 s'agit d a n s t o u s l e s cas d ' i n f e c t i o n a P. aeruginosa chez des animaux neutropeniques ou ayant u n e e n d o c a r d i t e (1, 16, 17, 26). • En t e r m e s p h a r m a c o l o g i q u e s , elle p e u t ~tre e x p r i m e e p a r l'equation s u i v a n t e : intervalle d e t e m p s m a x i m a l e n t r e c h a q u e injection = t e m p s p e n d a n t l e q u e l la c o n c e n t r a t i o n d e l'antibiot i q u e d e p a s s e la CMI + d u r e e d e l'effet p o s t a n t i b i o t i q u e (40). • En t e r m e s s t a t i q u e s , elle s ' e x p r i m e p a r l'intervalle d e t e m p s a u - d e l a d u q u e l le p a r a m e t r e p r e d i c t i f d e l'activite in vivo d e s a m i n o s i d e s n ' e s t p l u s l'aire s o u s la c o u r b e d e c o n c e n t r a tion, m a i s d e v i e n t le t e m p s p e n d a n t l e q u e l la c o n c e n t r a t i o n s e r i q u e d ' a m i n o s i d e d e p a s s e la CMI (24, 39).
d o n c q u e l'association a p e r m i s u n e sterilisation p l u s r a p i d e d e s l e s i o n s et p o u r r a i t a u t o r i s e r u n e r e d u c t i o n d e la d u r e e d u t r a i t e m e n t . I1 e s t i m p o r t a n t d e n o t e r q u e le b o n r e s u l t a t in vivo d e c e t t e a s s o c i a t i o n a 6re o b t e n u a v e c u n e p o s o l o g i e r e l a t i v e m e n t l i m i t e e de n e t i l m i c i n e e n t r a i n a n t u n pic s e r i q u e c o m p a r a b l e a celui o b t e n u chez l ' h o m m e a v e c u n e d o s e h a b i t u e l l e de 2 mg/kg. Le m e c a n i s m e d e la s y n e r g i e a p p a r a i t c o m m e biphasique. Dans u n premier t e m p s (0-6 heures), l'association p e r m e t essentiellement d'obtenir u n e a u g m e n t a t i o n de la v i t e s s e de la bactericidie. C'est d o n c p e n d a n t cette p h a s e initiale q u e t o u t le b e n 6 f i c e d e l'activite b a c t e r i c i d e r a p i d e concentration-dependante des aminosides sur les bacilles a G r a m n e g a t i f p e u t ~tre o b t e n u grice a un mode d'administration sous forme d e b o l u s i n t e r m i t t e n t d e d o s e s 6levees. D a n s u n d e u x i e m e t e m p s (6-24 h e u r e s ) , la b~ta-lact a m i . n e i n t e r v i e n t p o u r e m p ~ c h e r la recroiss a n c e b a c t e r i e n n e s u r v e n a n t a p r e s la d u r e e d e l'effet p o s t - a n t i b i o t i q u e , si elle est a d m i n i s t r e e d e fagon a o b t e n i r d e s c o n c e n t r a t i o n s e n perm a n e n c e s u p e r i e u r e s a la CMI (10). P e u d ' e t u d e s e x p e r i m e n t a l e s o n t e v a l u 6 l'efficacite des aminosides administres en dose unique quotidienne en association avec d'autres antibiotiques. Dans le m o d e l e d e p n e u m o n i e a R aeruginosa d u cobaye, le b e n 6 f i c e d e r a s s o c i a t i o n d e la mezlocilline a la t o b r a m y cine administree en dose uniquotidienne n ' a p p a r a i t q u e c h e z les a n i m a u x n e u t r o p e n i q u e s e n e m p ~ c h a n t la r e c r o i s s a n c e b a c t e rienne survenant apres administration de l ' a m i n o s i d e seul, alors q u e ce b e n 6 f i c e n'apparait p a s c h e z les a n i m a u x n o n n e u t r o p e n i q u e s chez lesquels aucune recroissance bacterienne n ' e s t o b s e r v e e a p r e s l'injection u n i q u o t i d i e n n e d e t o b r a m y c i n e (23). D a n s le m o d e l e d'infect i o n d e la c u i s s e a R aeruginosa c h e z la souris neutropenique, razlocilline administree de fagon a o b t e n i r e n p e r m a n e n c e d e s c o n c e n t r a tions suprainhibitrices est plus efficace en a s s o c i a t i o n a v e c u n e d o s e u n i q u o t i d i e n n e de n e t i l m i c i n e q u ' a v e c la m ~ m e d o s e t o t a l e d'amin o s i d e a d m i n i s t r e e t o u t e s les 8 h e u r e s (20). Ces d e u x e t u d e s d e m o n t r e n t d o n c l'inter~t de l'association d ' u n e b ~ t a - l a c t a m i n e a u n a m i n o side administre en dose quotidienne unique p o u r le t r a i t e m e n t d ' i n f e c t i o n s s e v e r e s
ADMINISTRATION UNIQUOTIDIENNE DES AMINOSIDES EN ASSOCIATION Bacilles a Gram n6gatif Au terme de ces etudes experimentales, on congoit c l a i r e m e n t l'inter~t d'utiliser d e s d o s e s e l e v e e s et e s p a c e e s d ' a m i n o s i d e e n a s s o c i a t i o n a v e c d ' a u t r e s a n t i b i o t i q u e s p o u r le t r a i t e m e n t d e s infections a bacilles a G r a m negatif, afin d e c o n s e r v e r t o u s l e s a v a n t a g e s t o x i c o l o g i q u e s et p h a r m a c o d y n a m i q u e s de l ' a d m i n i s t r a t i o n s o u s f o r m e de bolus i n t e r m i t t e n t , s a n s e n avoir les eventuels inconvenients (recroissance bacter i e n n e , e m e r g e n c e d e r e s i s t a n c e ) (10). Ainsi, d a n s le m o d e l e d ' e n d o c a r d i t e e x p e r i m e n t a l e d u lapin a E. coli, l'association ceftriaxone-netilmicine a d m i n i s t r e e n d o s e u n i q u e q u o t i d i e n n e p e r m e t d ' o b t e n i r u n effet b a c t e r i c i d e in vivo l a r g e m e n t s u r p e r i e u r a celui d e s m o n o t h e r a pies e n t e r m e s d e r e d u c t i o n d u n o m b r e de bact e r i e s s u r v i v a n t e s d a n s les v e g e t a t i o n s et d e p r o p o r t i o n s d e v e g e t a t i o n s sterilis6es (12). Le fait q u ' u n p l u s g r a n d n o m b r e d e v e g e t a t i o n s steriles soit o b t e n u grace a l'association signifie 18
bacilles a G r a m negatif, n o t a m m e n t c h e z d e s animaux neutropeniques, par un mecanisme p r o b a b l e m e n t c o m p a r a b l e a celui o b s e r v e d a n s n o t r e e t u d e s u r le m o d e l e d ' e n d o c a r d i t e .
Coques ~ Gram positif D a n s la m e s u r e of1 la b a c t e r i c i d i e d e s a m i n o s i d e s et le m e c a n i s m e d e la s y n e r g i e beta-lactamine-aminosides sont differents pour ces g e r m e s et p o u r les bacilles a G r a m negatif, il est important d'obtenir des donnees specif i q u e s p o u r les c o q u e s a G r a m positif.
U n e s e u l e e t u d e a e v a l u e l'influence d u m o d e d'administration des aminosides en association a v e c u n e b e t a - l a c t a m i n e d a n s le t r a i t e m e n t d ' u n e i n f e c t i o n s t a p h y l o c o c c i q u e (22). Dans le modele d'endocardite experimentale du lapin Staphylococcus aureus, la m e m e d o s e quotid i e n n e d e t o b r a m y c i n e a d m i n i s t r e e d e fagon i n t e r m i t t e n t e p e r m e t t a i t d ' o b t e n i r u n e synergie e n association avec la nafcilline, alors q u e la m e m e d o s e q u o t i d i e n n e d e t o b r a m y c i n e admin i s t r e e e n p e r f u s i o n c o n t i n u e etait inefficace.
CONCLUSION
D a n s le m o d e l e d ' e n d o c a r d i t e A Enterococcus faecalis, n o u s a v o n s e v a l u e l ' i n f l u e n c e d u r y t h m e d ' a d m i n i s t r a t i o n d e la n e t i l m i c i n e , e n a s s o c i a t i o n a v e c la penicilline (9). D e u x result a t s a p p a r a i s s e n t . D'une part, u n effet d o s e d e p e n d a n t de l ' a m i n o s i d e , p o u r u n i n t e r v a l l e de t e m p s d o n n e , en a s s o c i a t i o n a la penicilline. C o m m e p o u r le t r a i t e m e n t d e s i n f e c t i o n s bacilles a G r a m negatif, il n'y a d o n c p a s i n t e r e t utiliser d e s d o s e s u n i t a i r e s faibles d'aminosides. D'autre part, a l'inverse d e ce q u i a e t e o b s e r v e p o u r les b a c i l l e s a G r a m n e g a t i f , l ' a d m i n i s t r a t i o n d e la n e t i l m i c i n e t o u t e s les 8 h e u r e s etait p l u s efficace q u e l ' a d m i n i s t r a t i o n u n i q u o t i d i e n n e d e la m e m e d o s e t o t a l e d ' a m i n o s i d e (9). L'explication p o u r r a i t etre liee au m e c a n i s m e d e la s y n e r g i e b e t a - l a c t a m i n e a m i n o s i d e , les e n t e r o c o q u e s , i m p o s a n t la presence continue des deux composes de l'association p o u r obtenir u n e bactericidie significative (27). Ainsi, le r e g i m e t h e r a p e u t i q u e le p l u s efficace e s t celui q u i e s t a s s o c i e a u n e a c t i v i t e b a c t e r i c i d e d u s e r u m la p l u s i m p o r t a n t e e n r e s i d u e l , alors q u e le r e g i m e t h e r a p e u t i q u e d o n t l'activite b a c t e r i c i d e d u s e r u m au pic est la p l u s e l e v e e n'est p a s a s s o c i e a la p l u s g r a n d e efficacite in vivo.
G l o b a l e m e n t , il existe d e n o m b r e u x a r g u m e n t s p h a r m a c o d y n a m i q u e s e n f a v e u r de l'administration intermittente unique quotidienne des aminosides, venant s'ajouter aux arguments toxicologiques presentes en introduction. Cependant, certaines limitations a cette forme d'administration apparaissent dans nos etudes et d a n s les d o n n e e s d e la l i t t e r a t u r e : • L ' e s s e n t i e l d e s d o n n e e s d e la l i t t e r a t u r e s u r la p h a r m a c o d y n a m i e et l ' i n f l u e n c e d u m o d e d ' a d m i n i s t r a t i o n d e s a m i n o s i d e s sur leur active in vivo c o n c e r n e le t r a i t e m e n t d ' i n f e c t i o n s bacilles a G r a m negatif. Les d o n n e e s sur le trait e m e n t d e s i n f e c t i o n s a c o q u e s a G r a m positif s o n t p o u r l'instant limitees. Elles vont, p o u r les s t r e p t o c o q u e s et les s t a p h y l o c o q u e s , d a n s le m e m e s e n s q u e ce qui a e t e o b s e r v e a v e c les bacilles a G r a m negatif, et m e r i t e n t confirmation s u r d i f f e r e n t s m o d e l e s e x p e r i m e n t a u x et a v e c d i f f e r e n t e s m e t h o d o l o g i e s . Les r e s u l t a t s sur le t r a i t e m e n t d e s infections s e v e r e s a enter o c o q u e , a l'inverse, m e t t e n t e n e v i d e n c e les limites d e l ' e s p a c e m e n t d e s injections d'aminosides. • L'influence du mode d'administration des a m i n o s i d e s utilises e n a s s o c i a t i o n s u r la freq u e n c e d e s e l e c t i o n d e m u t a n t s r e s i s t a n t s n'a, n o t r e c o n n a i s s a n c e , p a s et6 e t u d i e e in vivo. • Enfin, les d o n n e e s e x p e r i m e n t a l e s m o n t r e n t c l a i r e m e n t les limites a l'utilisation d ' u n amin o s i d e e n m o n o t h e r a p i e e n cas d e n e u t r o p e nie (recroissance bacterienne plus precoce, r i s q u e d e s e l e c t i o n de s o u s - p o p u l a t i o n s resist a n t e s ) . C e p e n d a n t , il e x i s t e u n e e x c e l l e n t e activite d e s a m i n o s i d e s a d m i n i s t r e s e n d o s e u n i q u o t i d i e n n e lorsqu'ils s o n t utilises e n association avec u n e b e t a - l a c t a m i n e a d m i n i s t r e e d e fagon o p t i m a l e .
Pour les i n f e c t i o n s a s t r e p t o c o q u e s , u n e e t u d e r e c e n t e a m o n t r e q u e le r y t h m e d ' a d m i n i s t r a tion et la d o s e t o t a l e de t o b r a m y c i n e utilisee avait p e u d ' i n f l u e n c e s u r l'activite in vivo d e l ' a s s o c i a t i o n p e n i c i l l i n e - t o b r a m y c i n e d a n s le m o d e l e d ' e n d o c a r d i t e e x p e r i m e n t a l e a streptoc o q u e d e f i c i e n t (36). La tres g r a n d e s e n s i b i l i t e de c e t t e s o u c h e a la penicilline s e u l e in vitro et in vivo, et l'efficacite d e la t o b r a m y c i n e seule in vivo, e x p l i q u e n t c e s r e s u l t a t s et s o u l i g n e n t b i e n l ' i m p o r t a n c e de la "synergie vraie" observee avec l'enterocoque dans notre etude. 19
SUMMARY
EXPERIMENTAL
RATIONALE
FOR AMINOGLYCOSIDE SINGLE DAILY DOSING
T h e clinical u s e of t h e a m i n o g l y c o s i d e s is l i m i t e d b y their n e p h r o - a n d ototoxicity. A n i m a l m o d e l s c o n t r i b u t e d to d e m o n s t r a t e t h e l o w e r toxicity o f a m i n o g l y c o s i d e s w h e n a d m i n i s t e r e d onc e - dai l y d u e to their s a t u r a b l e t r a n s p o r t into t he renal c o r t e x a n d t h e i n n e r ear. Several p h a r m a c o d y n a m i c f e a t u r e s of a m i n o g l y c o s i d e s favor i n t e r m i t t e n t d o s i n g r e g i m e n s w i t h o u t loss of antibacterial efficacy in animal m o d e l s of infection d u e to G r a m - n e g a t i v e bacilli : first d o s e - d e p e n d a n t killing f o l l o w e d b y an a d a p t a t i v e resist a n c e p h a s e , p r o l o n g e d p o s t - a n t i b i o t i c effect. D e s p i t e t h e h i g h clearance of a m i n o g l y c o s i d e s animals, 8 a n d 12 h o u r d o s i n g r e g i m e n s h a v e b e e n s h o w n e q u a l l y effe c tiv e than m o r e f r e q u e n t r e g i m e n s in mice, rats a n d g u i n e a pig, a n d once-daily d o s i n g h a v e b e e n s h o w n e q u a l l y ef f ect i ve t h a n t w i c e or thrice daily d o s i n g in u r e m i c m i c e or in rabbits. H o w e v e r , o n c e - d a i l y d o s i n g can l e a d to d e c r e a s e d i n v i v o a c t i v i t y w i t h m o n o t h e r a p y m n e u t r o p e n i c animals, d u e to a r e d u c e d duration of t he p o s t a n t i b i o t i c effect a n d earlier bacterial r e g r o w t h in c o m p a r i s o n w i t h n o n - n e u t r o p e n i c animals, a n d for t r e a t m e n t of s e v e r e enterococcal infection, d u e to a different m e c h a n i s m of s y n e r g i s m b e t w e e n B-lactams a n d a m i n o g l y c o s i d e for this s p e c i e s in c o m p a r i s o n w i t h t h a t for Gram n e g a t i v e bacilli. : A m i n o g l y c o s i d e s - A d a p t a t i v e r e s i s t a n c e - P ost ant i bi ot i c effect - Toxicity D o s i n g interval. Key-words
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Arguments en faveur de l'administration en dose unique journaliere des aminosides donnees experimentales* B. FANTIN** et C. CARBON**
L ' u s a g e clinique des a m i n o s i d e s est limite par leur toxicite r e n a l e et cochleo-vestibulaire. Les m o d e l e s a n i m a u x ont contribue a d e m o n t r e r la m o i n d r e toxicite des a m i n o s i d e s e n cas d'administration u n i q u o t i d i e n n e e n raison d u c a r a c t e r e s a t u r a b l e d u t r a n s p o r t d e s a m i n o s i d e s d a n s le cortex r e n a l et d a n s l'oreille interne. Les m o d e l e s d'infection .experimentale a bacilles a Gram n e g a t i f ont permis de mettre en evidence certaines caracteristiques p h a r m a c o d y n a m i q u e s d e s a m i n o s i d e s s'inscrivant e n f a v e u r d'un e s p a c e m e n t e n t r e les injections d'amin o s i d e s s a n s p e r t e d'activite a n t i b a c t e r i e n n e : b a c t e r i c i d i e initiale d o s e - d e p e n d a n t e suivie d'une p e r i o d e refractaire, effet p o s t - a n t i b i o t i q u e prolong& M a l g r e la clairance elev6e d e s a m i n o s i d e s c h e z l'animal, d e s intervalles de 8 a 12 h e u r e s e n t r e c h a q u e injection s a n s p e r t e d'activite a n t i b a c t e r i e n n e ont p u ~tre utilises c h e z la souris, le c o b a y e ou le rat, et jusqu'a 24 h e u r e s chez la souris r e n d u e urem i q u e ou chez le lapin. C e p e n d a n t , l ' e s p a c e m e n t e n t r e les injections d ' a m i n o s i d e s p e u t s ' a c c o m p a g n e r d'une d i m i n u t i o n d e leur activite in v i v o lors d'une m o n o t h e r a pie p o u r le t r a i t e m e n t d e s infections a bacilles a G r a m n e g a t i f chez des a n i m a u x n e u t r o p e n i q u e s , d u fait d'une d i m i n u t i o n de la d u r e e de l'effet post-antibiotique e n l'absence d e p o l y n u c l e a i r e s neutrophiles, ou lors d u t r a i t e m e n t d'infections s e v e r e s e n t e r o c o q u e , d u fait d'un m e c a n i s m e d e la s y n e r g i e a m i n o s i d e s - b ~ t a l a c t a m i n e s pour c e t t e e s p e c e b a c t e r i e n n e different de celui decrit pour les bacilles a G r a m negatif. RESUME
M o t s - c l e s : A m i n o s i d e s - Infection e x p e r i m e n t a l e - Effet post-antibiotique - R y t h m e d ' a d m i n i s t r a t i o n - Toxicit&
A R G U M E N T S TOXICOLOGIQUES E X P E R I M E N T A U X EN FAVEUR DE L'ADMINISTRATION U N I Q U O T I D I E N N E DES A M I N O S I D E S
c o n t o u r n e p r o x i m a l et d a n s l'oreille i n t e r n e a p p a r a i t s a t u r a b l e (21, 25, 37), la toxicite des aminosides est e s s e n t i e l l e m e n t liee au t e m p s d e c o n t a c t e n t r e l'antibiotique et
On p e u t r a p p r o c h e r la n 6 p h r o t o x i c i t e de l'otot o x i c i t e d e s a m i n o s i d e s d a n s la m e s u r e off d e u x 61ements i m p o r t a n t s d e la c i n e t i q u e des a m i n o s i d e s s o n t r e t r o u v e s p o u r les d e u x o r g a n e s cibles privilegies d e leur toxicite : - le t r a n s p o r t d e s a m i n o s i d e s d a n s le t u b e
* Communication present6e lors du Symposium organise Lille le 9 mars 1993 par les Laboratoires Bristol-Myers Squibb. ** INSERM Unite 13 et Service de Medecine Interne, CHU Bichat-Claude Bernard, 46 rue Henri Huchard - F-75877 Paris Cedex 18. 14
les cellules d e la b o r d u r e en b r o s s e du t u b e c o n t o u r n e proximal ou les cellules sensorielles c o c h l e o v e s t i b u l a i r e s (1, 25).
dre a c c u m u l a t i o n d a n s l'oreille i n t e r n e et d a n s le cortex renal, et d'une m o i n d r e toxicite des a m i n o s i d e s lorsque la m ~ m e d o s e q u o t i d i e n n e est a d m i n i s t r e e e n d o s e u n i q u e plut6t q u ' e n plusieurs doses ou e n p e r f u s i o n continue.
Dans ces conditions, il paraissait licite de vouloir limiter la toxicite des a m i n o s i d e s en administrant la m ~ m e dose quotidienne, n o n pas en plusieurs injections ou e n p e r f u s i o n continue, mais en u n e seule injection.
ARGUMENTS PHARMACODYNAMIQUES EXPERIMENTAUX EN FAVEUR DE L'ADMINISTRATION UNIQUOTIDIENNE DES AMINOSIDES DANS LES INFECTIONS A BACILLES A GRAM NEGATIF
Nephrotoxicite C h e z l'animal, p o u r u n e m ~ m e d o s e quotid i e n n e , la f r e q u e n c e d ' a d m i n i s t r a t i o n la plus faible s ' a c c o m p a g n e de la plus faible nephrotoxicit& L'administration en d o s e u n i q u e quot i d i e n n e d e g e n t a m i c i n e , t o b r a m y c i n e ou n e t i l m i c i n e est m o i n s n e p h r o t o x i q u e q u e la perfusion continue chez le chien (33, 34) malgre d e s c o n c e n t r a t i o n s s e r i q u e s a u pic parfois s u p e r i e u r e s a 100 rag/1 p o u r la d o s e u n i q u e (33). De m~me, l'administration u n i q u o t i d i e n n e est moins n e p h r o t o x i q u e q u e l'administration pluriquotidienne de g e n t a m i c i n e ou netilmicine chez le lapin, le rat ou le c h i e n (3, 14, 15, 41). Dans ces e t u d e s , a d o s e q u o t i d i e n n e egale, le d e v e l o p p e m e n t d'une n e p h r o t o x i c i t e n'est pas correl6 au pic s e r i q u e mais au n o m b r e d'injections q u o t i d i e n n e s . De m 6 m e , les c o n c e n t r a tions corticales d'aminosides a u g m e n t e n t avec le f r a c t i o n n e m e n t des d o s e s chez le rat (1, 3).
Nature biphasique de la bactericidie et periode refractaire Deux p h a s e s s u c c e s s i v e s a p p a r a i s s e n t d a n s la b a c t e r i c i d i e initiale des a m i n o s i d e s (7) : u n e premiere phase durant environ deux heures, off la bactericidie est rapide, t o t a l e m e n t depend a n t e de la c o n c e n t r a t i o n e x t r a c e l l u l a i r e e n aminoside; p e n d a n t cette periode, la p6netration de l'aminoside d a n s la ceUule est passive, n o n - e n e r g i e d e p e n d a n t e . La d e u x i e m e periode s ' a c c o m p a g n e d'une vitesse m o i n d r e d e la bactericidie et d'un etat de "resistance adaptative" l'effet b a c t e r i c i d e d e s a m i n o s i d e s p o u r les bacilles a Gram n e g a t i f survivant a l'exposition initiale a l'antibiotique (7). Cette "periode refractaire" est f a v o r i s e e par la p r e s e n c e c o n t i n u e d'aminoside dans le milieux extracellulaire; son m e c a n i s m e est u n e a u t o r e g u l a t i o n n e g a t i v e de la c a p t a t i o n d ' a m i n o s i d e par la cellule bacter i e n n e . Ces d o n n e e s p l a i d e n t e n f a v e u r d e r a d m i n i s t r a t i o n initiale d'une forte d o s e d'aminoside, p r o d u i s a n t u n e p h a s e initale de bactericidie c o n c e n t r a t i o n - d e p e n d a n t e maximale, et de l'administration d'une nouveUe d o s e d'amin o s i d e a p r e s la fin de la p e r i o d e refractaire. Ainsi, d a n s le m o d e l e d'infection de la cuisse Pseudomonas aeruginosa chez la souris n e u t r o p e n i q u e , il a ete m o n t r e qu'un intervalle de 8 h e u r e s e n t r e d e u x injections de netilmicine etait n e c e s s a i r e pour q u e la p o p u l a t i o n bacter i e n n e r e t r o u v e u n e sensibilite n o r m a l e a l'action b a c t e r i c i d e de l'aminoside (7).
Ototoxicit6 La c a p t a t i o n d ' u n e d o s e d o n n e e d ' a m i n o s i d e est b e a u c o u p plus i m p o r t a n t e e n administration c o n t i n u e q u e d i s c o n t i n u e (38). La m ~ m e d o s e q u o t i d i e n n e t o t a l e d e g e n t a m i c i n e est plus ototoxique chez le c o b a y e lorsqu'elle est a d m i n i s t r e e en trois plut6t qu'en u n e injection (4). L'etude h i s t o l o g i q u e cochleaire et l'etude d e s p o t e n t i e l s e v o q u e s a u d i t i f s c h e z le rat, retrouve u n e abolition de l'ototoxicite de la gent a m i c i n e par la r e d u c t i o n du n o m b r e d'injections journalieres (29). De m ~ m e , les cellules ciliees cochleaires du c o b a y e sont moins alter e e s apres injection de la m ~ m e dose totale de t o b r a m y c i n e en u n e seule injection qu'en d e u x injections q u o t i d i e n n e s (13). En r e v a n c h e , l'imp o r t a n c e des lesions histologiques p r o v o q u e e s par la k a n a m y c i n e chez le c o b a y e est liee a la d o s e totale et non au s c h e m a d'administration (8). Au total, l ' e n s e m b l e des d o n n e e s toxicolog i q u e s a n i m a l e s plaide e n faveur d'une moin-
Effet post-antibiotique La s u p p r e s s i o n d e la c r o i s s a n c e b a c t e r i e n n e p e r s i s t a n t apres u n e exposition limitee de bacteries a u n antibiotique a ete d e n o m m e e effet p o s t - a n t i b i o t i q u e (5). Ce t e r m e i m p l i q u e q u e l'effet est dfi a l'exposition prealable des bacte15
ries a l'antibiotique, et n o n a la p e r s i s t a n c e de celui-ci a d e s c o n c e n t r a t i o n s inhibitrices. L'exist e n c e d ' u n effet p o s t - a n t i b i o t i q u e p r o l o n g e in vivo a v e c les a m i n o s i d e s s u r les b a c i l l e s Gram negatif contribue egalement a expliquer la possibilite d'un e l a r g i s s e m e n t d e s intervaUes de temps entre chaque injection. Dans une e t u d e sur la d u r e e d e l'effet p o s t - a n t i b i o t i q u e d e la g e n t a m i c i n e p o u r 15 s o u c h e s d ' e n t e r o b a c t e r i e s d a n s le m o d e l e d ' i n f e c t i o n d~ la c u i s s e d e souris, n o u s a v o n s m o n t r e q u e l'effet post-antibiotique etait un effet biologique c o n s t a n t d e s a m i n o s i d e s s u r les p r i n c i p a l e s e s p e c e s d e b a c i l l e s a G r a m n e g a t i f (11). C e p e n d a n t , il existe d e s variations i m p o r t a n t e s e n t r e les s o u c h e s et les e s p e c e s b a c t e r i e n n e s : 3.0 _+ 1.3 h p o u r Serratia m a r c e s c e n s , 3.5 + 0.8 h p o u r E n t e r o b a c t e r cloacae, 3.5 _+ 2.0 h p o u r Escherichia coli et 6.2 + 1.4 p o u r Klebsiella p n e u m o n i a e . D e u x f a c t e u r s e s s e n t i e l s m o d i f i e n t la d u r e e d e l'effet p o s t - a n t i b i o t i q u e d e s a m i n o s i d e s in vivo : la p r e s e n c e de polyn u c l e a i r e s et la p h a r m a c o c i n e t i q u e (11). En effet, la d u r e e d e l'effet p o s t - a n t i b i o t i q u e d e la g e n t a m i c i n e p o u r u n e s o u c h e d e K. p n e u m o niae p a s s e d e 12.7 a 6.5 h chez d e s souris normales ou neutropeniques, respectivement. C h e z d e s souris r e n d u e s u r e m i q u e s , la demivie d ' e l i m i n a t i o n d e l'amikacine d e v i e n t b e a u c o u p p l u s p r o c h e d e celle o b s e r v e e c h e z l ' h o m m e (19 m i n u t e s c h e z la s o u r i s n o r m a l e , 98 m i n u t e s c h e z la souris u r e m i q u e , p o u r u n e d e m i - v i e d e l'ordre d e 120 m i n u t e s c h e z l'homme); la d u r e e d e l'effet p o s t - a n t i b i o t i q u e in vivo d e l ' a m i k a c i n e p a s s e alors de 5.5 a 14.6 h e u r e s p o u r u n e s o u c h e d e K. p n e u m o n i a e (11), et d e 4 a 10 h e u r e s p o u r u n e s o u c h e d e P. aeruginosa (6), c h e z les s o u r i s n o r m a l e s ou u r e miques, respectivement.
p a r a m e t r e avait deja ete etablie d a n s le m o d e l e d'infection de la c u i s s e (39). Ce p a r a m e t r e n'est e n fait q u e la t r a d u c t i o n c i n e t i q u e d e la "dose a d m i n i s t r e e efficace" q u i e n g e n d r e u n e aire s o u s c o u r b e o p t i m a l e au d e s s u s d e la CMI.
INFLUENCE DU RYTHME D'ADMINISTRATION DES AMINOSIDES SUR LEUR ACTIVITE DANS LES MODELES D'INFECTION EXPERIMENTALE A n i m a u x neutropeniques D a n s les m o d e l e s d e p n e u m o n i e et d'infection de c u i s s e a K. p n e u m o n i a e chez la souris n e u t r o p e n i q u e , n o u s a v o n s m o n t r e q u e la d o s e d ' a m i n o s i d e n e c e s s a i r e p o u r o b t e n i r u n effet b a c t e r i c i d e ( r e d u c t i o n de 1 l o g a r i t h m e d e c i m a l d u c o m p t e b a c t e r i e n au site i n f e c t i e u x par rapp o r t a l ' i n o c u l u m e n d e b u t de t r a i t e m e n t ) in vivo. est la m e m e , q u e l ' a m i n o s i d e soit administre avec d e s intervalles d e 1 a 8 h e u r e s d a n s rinfection de la cuisse, et d e s intervalles d e 1 A 12 h e u r e s d a n s le m o d e l e d e p n e u m o n i e (24). Ainsi, u n e d i m i n u t i o n d'activite in vivo n'etait o b s e r v e e q u e l o r s q u e l'intervalle e n t r e c h a q u e i n j e c t i o n d e p a s s a i t 8 h e u r e s d a n s le m o d e l e d ' i n f e c t i o n de la c u i s s e et 12 h e u r e s d a n s le modele de pneumonie. Ces intervalles sont c o n s i d e r a b l e s q u a n d ils s o n t r a p p o r t e s a la d e m i - v i e d ' e l i m i n a t i o n d e s a m i n o s i d e s chez la s o u r i s (15 a 20 m i n u t e s ) . Darts le m o d e l e d e p n e u m o n i e c h e z le rat n e u t r o p e n i q u e , a v e c la m ~ m e s o u c h e d e K. p n e u m o n i a e , l'administrat i o n d e g e n t a m i c i n e t o u t e s les 6 h e u r e s e s t a u s s i efficace q u e l ' a d m i n i s t r a t i o n en p e r f u s i o n c o n t i n u e d e la m 6 m e d o s e t o t a l e q u o t i d i e n n e (35). D a n s le m o d e l e d'infection de c u i s s e de s o u r i s n e u t r o p e n i q u e A K. p n e u m o n i a e et P. aeruginosa, u n e efficacite au m o i n s e g a l e d e la g e n t a m i c i n e et d e la n e t i l m i c i n e p o u r d e s intervalles de temps de 1 a 4 heures entre c h a q u e i n j e c t i o n a et6 r a p p o r t e e p a r G e r b e r (18, 19), ce q u i e s t c o m p a t i b l e a v e c l'intervalle de temps maximal de 8 heures que nous avons r e t r o u v e d a n s n o t r e travail.
D o s e - d e p e n d a n c e de l'activite in v i v o des a m i n o s i d e s Le corrolaire in vivo d u c a r a c t e r e c o n c e n t r a t i o n - d e p e n d a n t o b s e r v e in vitro p o u r les aminosides est leur activite dose-dependante. D a n s le m o d e l e d e p n e u m o n i e de la souris K. p n e u m o n i a e , n o u s a v o n s m o n t r e p a r u n e a n a l y s e d e r e g r e s s i o n multivariee, q u e le param e t r e le p l u s p r e d i c t i f d e l'activite in vivo d e s a m i n o s i d e s e s t le l o g a r i t h m e d e c i m a l de l'aire s o u s la c o u r b e c o m p r i s e au d e s s u s d e la CMI d u p a t h o g e n e (24). La v a l e u r p r e d i c t i v e d e ce
L'intervalle de t e m p s o p t i m a l different r e t r o u v e d a n s n o t r e e t u d e p o u r l'infection d e c u i s s e et la p n e u m o n i e a u n e explication c i n e t i q u e (24). En effet, ta d e m i - v i e d ' e l i m i n a t i o n p l u s l e n t e d e la g e n t a m i c i n e d a n s le p o u m o n (37 m i n u t e s ) q u e 16
Dans le m o d e l e de p n e u m o n i e aigu~ du cobaye P. aeruginosa, la t o b r a m y c i n e e n bolus est plus efficace q u e la p e r f u s i o n c o n t i n u e (33). Dans le m o d e l e d e p n e u m o n i e c h r o n i q u e du rat a P. aeruginosa, les d e u x m o d e s d'administration ont u n e efficacite comparable. Afin d e limiter le p r o b l e m e lie a la difference import a n t e de c i n e t i q u e e n t r e les petits a n i m a u x et l'homme, d e u x a p p r o c h e s differentes p e u v e n t ~tre e f f e c t u e e s . U n e c o n s i s t e a i n d u i r e u n e insuffisance r e n a l e chez la souris afin de produire u n e c i n e t i q u e s e r i q u e des antibiotiques p r o c h e d e celle o b s e r v e e c h e z l ' h o m m e (6). Dans c e t t e etude, l'activite de l'amikacine est comparable, qu'elle soit a d m i n i s t r e e t o u t e s les 6, 12 ou 24 heures, chez les souris u r e m i q u e s d a n s le m o d e l e d e p n e u m o n i e a K. p n e u m o niae et d a n s le m o d e l e d'infection de cuisse E. coli, R aeruginosa, S. marcescens et K. pneumoniae (6). L'autre a p p r o c h e consiste a utiliser des a n i m a u x de plus g r o s s e taille, c o m m e le lapin, d o n t la c i n e t i q u e est p r o c h e de celle du nouveau-n&
d a n s la c u i s s e (19 m i n u t e s ) explique probablem e n t en g r a n d e partie la possibilite d'injecter les aminosides dans nos experimentations avec des intervalles de t e m p s plus prolonges dans le m o d e l e d e p n e u m o n i e (12 h e u r e s ) q u e d a n s le m o d e l e d'infection de cuisse (8 heures). Si u n facteur d'accumulation tissulaire au niveau d'un site i n f e c t i e u x s ' a j o u t e a u x c a r a c t e r i s t i q u e s p h a r m a c o d y n a m i q u e s des aminosides, l'intervalle de t e m p s e n t r e c h a q u e i n j e c t i o n p e u t e n c o r e ~tre prolong& L'influence de la n e u t r o p e n i e sur l'intervalle de t e m p s optimal e n t r e c h a q u e injection d'aminoside a et6 a b o r d e d a n s u n m o d e l e de p n e u m o nie a P. aeruginosa du c o b a y e (23). Dans ce travail, les a u t e u r s m e t t e n t e n e v i d e n c e u n e efficacite c o m p a r a b l e de la t o b r a m y c i n e inject e e t o u t e s les 4 h e u r e s ou t o u t e s les 24 h e u r e s c h e z les a n i m a u x n o n n e u t r o p e n i q u e s , alors que l'injection u n i q u o t i d i e n n e de t o b r a m y c i n e d e v i e n t m o i n s efficace chez les a n i m a u x neut r o p e n i q u e s du fait d'une r e c r o i s s a n c e bacter i e n n e s u r v e n a n t 16 h e u r e s apres l'injection. I1 est d o n c clair q u e le r a c c o u r c i s s e m e n t d e la d u r e e de l'effet post-antibiotique in vivo en l'abs e n c e de p o l y n u c l e a i r e s n e u t r o p h i l e s a u n e influence directe sur le m o d e d'administration optimal d e s a m i n o s i d e s . I1 est e g a l e m e n t inter e s s a n t d e n o t e r q u e la r e c r o i s s a n c e b a c t e r i e n n e o b s e r v e e p a r ces a u t e u r s 16 h e u r e s apres l'injection de t o b r a m y c i n e chez les anim a u x n e u t r o p e n i q u e s est p a r f a i t e m e n t concord a n t e a v e c l'intervalle de t e m p s o p t i m a l d e 12 h e u r e s q u e n o u s avons r e t r o u v e d a n s notre m o d e l e de p n e u m o n i e a K. pneumoniae avec la g e n t a m i c i n e et le netilmicine (24).
D a n s le m o d e l e d ' e n d o c a r d i t e e x p e r i m e n t a l e du lapin, plusieurs e t u d e s ont evalu6 l'efficacite des aminosides en u n e seule injection quot i d i e n n e . D a n s l ' e n d o c a r d i t e a P. aeruginosa u n e activite c o m p a r a b l e de la t o b r a m y c i n e e n dose u n i q u e q u o t i d i e n n e ou en perfusion contin u e a et6 o b s e r v e e (33). D a n s u n m o d e l e d ' e n d o c a r d i t e a E. coli, l'activite i n t r i n s e q u e i m p o r t a n t e des a m i n o s i d e s p e r m e t l'obtention d'une activite antibacterienne significative 24 h e u r e s apres u n e injection unique, contrair e m e n t a la plupart des b 6 t a - l a c t a m i n e s (32). L'influence du m o d e d ' a d m i n i s t r a t i o n d e s amin o s i d e s sur leur activite in vivo d a n s le m o d e l e d ' e n d o c a r d i t e a S. m a r c e s c e n s m o n t r e la possible disparite de c o m p o r t e m e n t d'un aminoside ~kl'autre. En effet, dans ce m o d e l e experimental, la g e n t a m i c i n e et la t o b r a m y c i n e sont plus efficaces lorsque la m ~ m e d o s e est admin i s t r e e en bolus plut6t q u ' e n p e r f u s i o n continue. A l'inverse, l'amikacine est plus efficace e n p e r f u s i o n c o n t i n u e qu'en bolus, confirmant m vivo le c a r a c t e r e t e m p s - d e p e n d a n t o b s e r v e in vitro avec cette s o u c h e (31).
Animaux non neutropeniques
Dans le molele de p n e u m o n i e e x p e r i m e n t a l e K. p n e u m o n i a e c h e z la souris n o n n e u t r o p e n i q u e , la k a n a m y c i n e est p l u s efficace lorsqu'elle est i n j e c t e e t o u t e s les 12 h e u r e s plut~t q u e t o u t e s les 24 h e u r e s (28). Un seul travail a mis e n e v i d e n c e u n e p e r t e d'efficacite d'un aminoside pour un intervalle plus court que 12 h e u r e s d a n s la p n e u m o n i e a K. pneumoniae chez la souris non n e u t r o p e n i q u e (30). Dans ce modele, la t o b r a m y c i n e est aussi efficace lorsqu'elle est i n j e c t e e t o u t e s les 4 ou 8 h e u r e s , u n e diminution d'activite a p p a r a i s s a n t des l'utilisation d'intervalles de 12 h e u r e s .
A u total, il est clair qu'il e x i s t e u n e limite l ' a u g m e n t a t i o n de l'intervalle de t e m p s e n t r e c h a q u e injection. Cette limite p e u t ~tre exprim e e de ptusieurs fagons : 17
• En t e r m e s m i c r o b i o l o g i q u e s , elle c o r r e s p o n d la r e c r o i s s a n c e b a c t e r i e n n e s u r v e n a n t a u d e c o u r s d e l'effet p o s t - a n t i b i o t i q u e . D a n s l'ens e m b l e d e s t r a v a u x cites, c e t t e r e c r o i s s a n c e b a c t e r i e n n e etait d u e a u n e p o p u l a t i o n b a c t e r i e n n e a y a n t g a r d e la m ~ m e sensibilite a l'amin o s i d e q u e la p o p u l a t i o n initiale. C e p e n d a n t , plusieurs etudes experimentales ont rapporte l ' e m e r g e n c e de s o u s - p o p u l a t i o n r e s i s t a n t e a u x a m i n o s i d e s lors d ' u n e m o n o t h e r a p i e . I1 s'agit d a n s t o u s l e s cas d ' i n f e c t i o n a P. aeruginosa chez des animaux neutropeniques ou ayant u n e e n d o c a r d i t e (1, 16, 17, 26). • En t e r m e s p h a r m a c o l o g i q u e s , elle p e u t ~tre e x p r i m e e p a r l'equation s u i v a n t e : intervalle d e t e m p s m a x i m a l e n t r e c h a q u e injection = t e m p s p e n d a n t l e q u e l la c o n c e n t r a t i o n d e l'antibiot i q u e d e p a s s e la CMI + d u r e e d e l'effet p o s t a n t i b i o t i q u e (40). • En t e r m e s s t a t i q u e s , elle s ' e x p r i m e p a r l'intervalle d e t e m p s a u - d e l a d u q u e l le p a r a m e t r e p r e d i c t i f d e l'activite in vivo d e s a m i n o s i d e s n ' e s t p l u s l'aire s o u s la c o u r b e d e c o n c e n t r a tion, m a i s d e v i e n t le t e m p s p e n d a n t l e q u e l la c o n c e n t r a t i o n s e r i q u e d ' a m i n o s i d e d e p a s s e la CMI (24, 39).
d o n c q u e l'association a p e r m i s u n e sterilisation p l u s r a p i d e d e s l e s i o n s et p o u r r a i t a u t o r i s e r u n e r e d u c t i o n d e la d u r e e d u t r a i t e m e n t . I1 e s t i m p o r t a n t d e n o t e r q u e le b o n r e s u l t a t in vivo d e c e t t e a s s o c i a t i o n a 6re o b t e n u a v e c u n e p o s o l o g i e r e l a t i v e m e n t l i m i t e e de n e t i l m i c i n e e n t r a i n a n t u n pic s e r i q u e c o m p a r a b l e a celui o b t e n u chez l ' h o m m e a v e c u n e d o s e h a b i t u e l l e de 2 mg/kg. Le m e c a n i s m e d e la s y n e r g i e a p p a r a i t c o m m e biphasique. Dans u n premier t e m p s (0-6 heures), l'association p e r m e t essentiellement d'obtenir u n e a u g m e n t a t i o n de la v i t e s s e de la bactericidie. C'est d o n c p e n d a n t cette p h a s e initiale q u e t o u t le b e n 6 f i c e d e l'activite b a c t e r i c i d e r a p i d e concentration-dependante des aminosides sur les bacilles a G r a m n e g a t i f p e u t ~tre o b t e n u grice a un mode d'administration sous forme d e b o l u s i n t e r m i t t e n t d e d o s e s 6levees. D a n s u n d e u x i e m e t e m p s (6-24 h e u r e s ) , la b~ta-lact a m i . n e i n t e r v i e n t p o u r e m p ~ c h e r la recroiss a n c e b a c t e r i e n n e s u r v e n a n t a p r e s la d u r e e d e l'effet p o s t - a n t i b i o t i q u e , si elle est a d m i n i s t r e e d e fagon a o b t e n i r d e s c o n c e n t r a t i o n s e n perm a n e n c e s u p e r i e u r e s a la CMI (10). P e u d ' e t u d e s e x p e r i m e n t a l e s o n t e v a l u 6 l'efficacite des aminosides administres en dose unique quotidienne en association avec d'autres antibiotiques. Dans le m o d e l e d e p n e u m o n i e a R aeruginosa d u cobaye, le b e n 6 f i c e d e r a s s o c i a t i o n d e la mezlocilline a la t o b r a m y cine administree en dose uniquotidienne n ' a p p a r a i t q u e c h e z les a n i m a u x n e u t r o p e n i q u e s e n e m p ~ c h a n t la r e c r o i s s a n c e b a c t e rienne survenant apres administration de l ' a m i n o s i d e seul, alors q u e ce b e n 6 f i c e n'apparait p a s c h e z les a n i m a u x n o n n e u t r o p e n i q u e s chez lesquels aucune recroissance bacterienne n ' e s t o b s e r v e e a p r e s l'injection u n i q u o t i d i e n n e d e t o b r a m y c i n e (23). D a n s le m o d e l e d'infect i o n d e la c u i s s e a R aeruginosa c h e z la souris neutropenique, razlocilline administree de fagon a o b t e n i r e n p e r m a n e n c e d e s c o n c e n t r a tions suprainhibitrices est plus efficace en a s s o c i a t i o n a v e c u n e d o s e u n i q u o t i d i e n n e de n e t i l m i c i n e q u ' a v e c la m ~ m e d o s e t o t a l e d'amin o s i d e a d m i n i s t r e e t o u t e s les 8 h e u r e s (20). Ces d e u x e t u d e s d e m o n t r e n t d o n c l'inter~t de l'association d ' u n e b ~ t a - l a c t a m i n e a u n a m i n o side administre en dose quotidienne unique p o u r le t r a i t e m e n t d ' i n f e c t i o n s s e v e r e s
ADMINISTRATION UNIQUOTIDIENNE DES AMINOSIDES EN ASSOCIATION Bacilles a Gram n6gatif Au terme de ces etudes experimentales, on congoit c l a i r e m e n t l'inter~t d'utiliser d e s d o s e s e l e v e e s et e s p a c e e s d ' a m i n o s i d e e n a s s o c i a t i o n a v e c d ' a u t r e s a n t i b i o t i q u e s p o u r le t r a i t e m e n t d e s infections a bacilles a G r a m negatif, afin d e c o n s e r v e r t o u s l e s a v a n t a g e s t o x i c o l o g i q u e s et p h a r m a c o d y n a m i q u e s de l ' a d m i n i s t r a t i o n s o u s f o r m e de bolus i n t e r m i t t e n t , s a n s e n avoir les eventuels inconvenients (recroissance bacter i e n n e , e m e r g e n c e d e r e s i s t a n c e ) (10). Ainsi, d a n s le m o d e l e d ' e n d o c a r d i t e e x p e r i m e n t a l e d u lapin a E. coli, l'association ceftriaxone-netilmicine a d m i n i s t r e e n d o s e u n i q u e q u o t i d i e n n e p e r m e t d ' o b t e n i r u n effet b a c t e r i c i d e in vivo l a r g e m e n t s u r p e r i e u r a celui d e s m o n o t h e r a pies e n t e r m e s d e r e d u c t i o n d u n o m b r e de bact e r i e s s u r v i v a n t e s d a n s les v e g e t a t i o n s et d e p r o p o r t i o n s d e v e g e t a t i o n s sterilis6es (12). Le fait q u ' u n p l u s g r a n d n o m b r e d e v e g e t a t i o n s steriles soit o b t e n u grace a l'association signifie 18
bacilles a G r a m negatif, n o t a m m e n t c h e z d e s animaux neutropeniques, par un mecanisme p r o b a b l e m e n t c o m p a r a b l e a celui o b s e r v e d a n s n o t r e e t u d e s u r le m o d e l e d ' e n d o c a r d i t e .
Coques ~ Gram positif D a n s la m e s u r e of1 la b a c t e r i c i d i e d e s a m i n o s i d e s et le m e c a n i s m e d e la s y n e r g i e beta-lactamine-aminosides sont differents pour ces g e r m e s et p o u r les bacilles a G r a m negatif, il est important d'obtenir des donnees specif i q u e s p o u r les c o q u e s a G r a m positif.
U n e s e u l e e t u d e a e v a l u e l'influence d u m o d e d'administration des aminosides en association a v e c u n e b e t a - l a c t a m i n e d a n s le t r a i t e m e n t d ' u n e i n f e c t i o n s t a p h y l o c o c c i q u e (22). Dans le modele d'endocardite experimentale du lapin Staphylococcus aureus, la m e m e d o s e quotid i e n n e d e t o b r a m y c i n e a d m i n i s t r e e d e fagon i n t e r m i t t e n t e p e r m e t t a i t d ' o b t e n i r u n e synergie e n association avec la nafcilline, alors q u e la m e m e d o s e q u o t i d i e n n e d e t o b r a m y c i n e admin i s t r e e e n p e r f u s i o n c o n t i n u e etait inefficace.
CONCLUSION
D a n s le m o d e l e d ' e n d o c a r d i t e A Enterococcus faecalis, n o u s a v o n s e v a l u e l ' i n f l u e n c e d u r y t h m e d ' a d m i n i s t r a t i o n d e la n e t i l m i c i n e , e n a s s o c i a t i o n a v e c la penicilline (9). D e u x result a t s a p p a r a i s s e n t . D'une part, u n effet d o s e d e p e n d a n t de l ' a m i n o s i d e , p o u r u n i n t e r v a l l e de t e m p s d o n n e , en a s s o c i a t i o n a la penicilline. C o m m e p o u r le t r a i t e m e n t d e s i n f e c t i o n s bacilles a G r a m negatif, il n'y a d o n c p a s i n t e r e t utiliser d e s d o s e s u n i t a i r e s faibles d'aminosides. D'autre part, a l'inverse d e ce q u i a e t e o b s e r v e p o u r les b a c i l l e s a G r a m n e g a t i f , l ' a d m i n i s t r a t i o n d e la n e t i l m i c i n e t o u t e s les 8 h e u r e s etait p l u s efficace q u e l ' a d m i n i s t r a t i o n u n i q u o t i d i e n n e d e la m e m e d o s e t o t a l e d ' a m i n o s i d e (9). L'explication p o u r r a i t etre liee au m e c a n i s m e d e la s y n e r g i e b e t a - l a c t a m i n e a m i n o s i d e , les e n t e r o c o q u e s , i m p o s a n t la presence continue des deux composes de l'association p o u r obtenir u n e bactericidie significative (27). Ainsi, le r e g i m e t h e r a p e u t i q u e le p l u s efficace e s t celui q u i e s t a s s o c i e a u n e a c t i v i t e b a c t e r i c i d e d u s e r u m la p l u s i m p o r t a n t e e n r e s i d u e l , alors q u e le r e g i m e t h e r a p e u t i q u e d o n t l'activite b a c t e r i c i d e d u s e r u m au pic est la p l u s e l e v e e n'est p a s a s s o c i e a la p l u s g r a n d e efficacite in vivo.
G l o b a l e m e n t , il existe d e n o m b r e u x a r g u m e n t s p h a r m a c o d y n a m i q u e s e n f a v e u r de l'administration intermittente unique quotidienne des aminosides, venant s'ajouter aux arguments toxicologiques presentes en introduction. Cependant, certaines limitations a cette forme d'administration apparaissent dans nos etudes et d a n s les d o n n e e s d e la l i t t e r a t u r e : • L ' e s s e n t i e l d e s d o n n e e s d e la l i t t e r a t u r e s u r la p h a r m a c o d y n a m i e et l ' i n f l u e n c e d u m o d e d ' a d m i n i s t r a t i o n d e s a m i n o s i d e s sur leur active in vivo c o n c e r n e le t r a i t e m e n t d ' i n f e c t i o n s bacilles a G r a m negatif. Les d o n n e e s sur le trait e m e n t d e s i n f e c t i o n s a c o q u e s a G r a m positif s o n t p o u r l'instant limitees. Elles vont, p o u r les s t r e p t o c o q u e s et les s t a p h y l o c o q u e s , d a n s le m e m e s e n s q u e ce qui a e t e o b s e r v e a v e c les bacilles a G r a m negatif, et m e r i t e n t confirmation s u r d i f f e r e n t s m o d e l e s e x p e r i m e n t a u x et a v e c d i f f e r e n t e s m e t h o d o l o g i e s . Les r e s u l t a t s sur le t r a i t e m e n t d e s infections s e v e r e s a enter o c o q u e , a l'inverse, m e t t e n t e n e v i d e n c e les limites d e l ' e s p a c e m e n t d e s injections d'aminosides. • L'influence du mode d'administration des a m i n o s i d e s utilises e n a s s o c i a t i o n s u r la freq u e n c e d e s e l e c t i o n d e m u t a n t s r e s i s t a n t s n'a, n o t r e c o n n a i s s a n c e , p a s et6 e t u d i e e in vivo. • Enfin, les d o n n e e s e x p e r i m e n t a l e s m o n t r e n t c l a i r e m e n t les limites a l'utilisation d ' u n amin o s i d e e n m o n o t h e r a p i e e n cas d e n e u t r o p e nie (recroissance bacterienne plus precoce, r i s q u e d e s e l e c t i o n de s o u s - p o p u l a t i o n s resist a n t e s ) . C e p e n d a n t , il e x i s t e u n e e x c e l l e n t e activite d e s a m i n o s i d e s a d m i n i s t r e s e n d o s e u n i q u o t i d i e n n e lorsqu'ils s o n t utilises e n association avec u n e b e t a - l a c t a m i n e a d m i n i s t r e e d e fagon o p t i m a l e .
Pour les i n f e c t i o n s a s t r e p t o c o q u e s , u n e e t u d e r e c e n t e a m o n t r e q u e le r y t h m e d ' a d m i n i s t r a tion et la d o s e t o t a l e de t o b r a m y c i n e utilisee avait p e u d ' i n f l u e n c e s u r l'activite in vivo d e l ' a s s o c i a t i o n p e n i c i l l i n e - t o b r a m y c i n e d a n s le m o d e l e d ' e n d o c a r d i t e e x p e r i m e n t a l e a streptoc o q u e d e f i c i e n t (36). La tres g r a n d e s e n s i b i l i t e de c e t t e s o u c h e a la penicilline s e u l e in vitro et in vivo, et l'efficacite d e la t o b r a m y c i n e seule in vivo, e x p l i q u e n t c e s r e s u l t a t s et s o u l i g n e n t b i e n l ' i m p o r t a n c e de la "synergie vraie" observee avec l'enterocoque dans notre etude. 19
SUMMARY
EXPERIMENTAL
RATIONALE
FOR AMINOGLYCOSIDE SINGLE DAILY DOSING
T h e clinical u s e of t h e a m i n o g l y c o s i d e s is l i m i t e d b y their n e p h r o - a n d ototoxicity. A n i m a l m o d e l s c o n t r i b u t e d to d e m o n s t r a t e t h e l o w e r toxicity o f a m i n o g l y c o s i d e s w h e n a d m i n i s t e r e d onc e - dai l y d u e to their s a t u r a b l e t r a n s p o r t into t he renal c o r t e x a n d t h e i n n e r ear. Several p h a r m a c o d y n a m i c f e a t u r e s of a m i n o g l y c o s i d e s favor i n t e r m i t t e n t d o s i n g r e g i m e n s w i t h o u t loss of antibacterial efficacy in animal m o d e l s of infection d u e to G r a m - n e g a t i v e bacilli : first d o s e - d e p e n d a n t killing f o l l o w e d b y an a d a p t a t i v e resist a n c e p h a s e , p r o l o n g e d p o s t - a n t i b i o t i c effect. D e s p i t e t h e h i g h clearance of a m i n o g l y c o s i d e s animals, 8 a n d 12 h o u r d o s i n g r e g i m e n s h a v e b e e n s h o w n e q u a l l y effe c tiv e than m o r e f r e q u e n t r e g i m e n s in mice, rats a n d g u i n e a pig, a n d once-daily d o s i n g h a v e b e e n s h o w n e q u a l l y ef f ect i ve t h a n t w i c e or thrice daily d o s i n g in u r e m i c m i c e or in rabbits. H o w e v e r , o n c e - d a i l y d o s i n g can l e a d to d e c r e a s e d i n v i v o a c t i v i t y w i t h m o n o t h e r a p y m n e u t r o p e n i c animals, d u e to a r e d u c e d duration of t he p o s t a n t i b i o t i c effect a n d earlier bacterial r e g r o w t h in c o m p a r i s o n w i t h n o n - n e u t r o p e n i c animals, a n d for t r e a t m e n t of s e v e r e enterococcal infection, d u e to a different m e c h a n i s m of s y n e r g i s m b e t w e e n B-lactams a n d a m i n o g l y c o s i d e for this s p e c i e s in c o m p a r i s o n w i t h t h a t for Gram n e g a t i v e bacilli. : A m i n o g l y c o s i d e s - A d a p t a t i v e r e s i s t a n c e - P ost ant i bi ot i c effect - Toxicity D o s i n g interval. Key-words
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