Du bon usage des aminosides en association

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G. B E A U C A I R E

Du bon usage des aminosides en association L

e bon usage des aminosides en association, en 1997, implique la connaissance de leur efficacit6 en dose unique joumali~re, celle des m6canismes de r6sistance adaptafive des bactdries propres aux aminosides, avec leurs rdpercussions 6ventuelles sur les traitements antibiotiques associds et, en outre, celle des perspectives qu'apportent l'utilisation de doses de charge et la r6duction de la durde du traitement.

La

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@s ami esides

Correspondanee :

Centre hospitalier Gustave-Dron, Service de R6animation Medicale et Soins intensifs, 155, rue du President-Coty, BP 619, 59208 Tourcoing cedex.

Le concept de dose unique joumali~re (DUJ) ou once a day dans l'utilisation des aminosides est appliqu6 en clinique par de nombreuses 6quipes depuis une dizaine d'ann6es, notamment en rdanimation'. Les propri6t6s pharmacodynamiques des aminosides, h savoir, une vitesse de bact6ricidie tr~s fortement concentration-d6pendante et un effet post-antibiotique majeur et prolong6, 6galement concentration-d6pendant, jointes aux donn6es concernant les m6canismes de r~sistance adaptative sont en effet en faveur d'une administration unique quotidienne. Les donn6es toxicologiques vont dans le m6me sens en montrant dans l'ensemble, in vivo, dans des modbles exp6rimentaux, une moindre toxicit~ des aminosides utilisEs en 23s

dose unique qu'en dosage conventionnel. Cependant, dans les 6tudes cliniques publi6es, il est difficile de mettre en 6vidence des b6ndfices en termes d'efficacit6 et de toldrance. Deux 6tudes rdcentes qui sont une compilation et une m6ta-analyse d'essais des aminosides en DUJ sont en faveur d'une plus grande efficacit6 clinique plut6t que d'une tol6rance am61ior6e. L'6tude de Blaser et K6nig [1] a compil6 des s6ries cliniques comparant l'utilisation des aminosides en une ou plusieurs doses journali~res, dont 24 ont 6t6 retenues pour analyse. Vingt se sont montr6es recevables en termes d'efficacit6 clinique, concernant 2 260 patients trait6s par n6tilmicine, amikacine ou gentamicine, avec une diff6rence significative en faveur de la DUJ (p < 0,001) (Fig. 1). Vingt autres de ces 24 6tudes, concernant 1 486 patients traitds par les m6mes aminosides montrent, en outre, une sup6riorit6 significative de la DUJ (p < 0,01) en termes d'efficacitd bact6riologique (Fig. 2). En revanche, la n6phrotoxicit6, analysde chez 3 181 patients appartenant a 23 de ces 24 6tudes, n'appara~t que ldg~rement diminu6e sous DUJ, de m6me que la toxicit6 cochl6aire, concernant 1 310 patients de 17 de ces 6tudes (il faut rioter que la toxicit6 cochl6aire ' Chez les patients de moins de 65 ans, ~. fonction r~nale normale, Iorsque le traitement n'exc~de pas 10 jours, en I'absenee de neutrop6nie, & rexclusion des infections & germes Gram-positifs, pour des infections & germes Gramn~gatifs, & I'exclusion des Pseudomonas et des Serratia.

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LN$ A$$@C~AT~@NS

ANT~B~OTN~UES

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Blaser et aL EJCMID, 1995.

FIG. 1 - Efficacitd clinique.

Clinical efficacy.

Blaser et aL EJCMID, 1995.

FiG. 2 - Efficacite b a c t d r i o l o g i q u e .

Bacteriological efficacy.

n'a qu'une tr6s faible incidence dans ce vaste groupe de patients). L'Emde de Munckhof et collaborateurs [2] est une mEta-anatyse qui a sElectionnd des Etudes cliniques c o m parant la DUJ et des doses multiples d'aminosides, uniquement en traitement curatif d'une durEe de plus de 72 heures, ayant une dose journali~re Equivalente en debut de traitement.

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Sur 28 Etudes satisfaisant 5 ces critbres, 19 ont pu 6tre retenues, soit au total 20 series (une Erode a EtE scindEe en deux) regroupant 2 881 patients, dont 11 utilisant la nEtilmicine, 7 l'amikacine et 2 la gentamicine. En termes d'efficacitE clinique, cette mEtazanalyse se montre significativement favorable h la DUJ (p = 0,027) mais la difference concernant l'efficacitE bactEriologique (sur 17 series totalisant 1 170 patients) n'appara~t pas significative (Fig. 3). S'agissant de la nEphrotoxicitE et de l'atteinte cochldo-vestibulaire clinique (ou audiomEtrique), on n'observe pas non plus de difference signi-

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ficative en faveur de la DUJ mais seulement une tendance favorable par rapport g l'administration conventionnelle. Ces rEsultats apparaissent donc un peu paradoxaux au regard;de l'argument dominartt, dEveloppE en faveur de l'utilisation clinique des aminosides en DUJ, ~t savoir, la prevention de la toxicitE.

La r6sistanse adaNative et tes a tiD[otiques associ s La resistance adaptative est un argument en faveur de l'utilisation de la DUJ. Ce phEnombne de resistance

Place des aminosides

Munckhof et aL JAC, 1996.

FIG. 3 - Efficacit~ clinique* et bact6riologique**.

Clinical and bacteriological efficacy.

adaptative a 6t6 d6crit par plusieurs auteurs [3-5]. On l'appelle aussi effet I r~dose ou de F ° exposition, i1 se traduit par une 616ration r6gulibre de la CMI de la population bact6rienne sous l'effet de l'administration r6p6t6e d'aminosides, les bact6ries ayant surv6cu au premier contact y devenant p r o g r e s s i v e m e n t moins sensibles, voire r6sistantes. I1 s'agit d'un ph6nom6ne de diminution transitoire (8/~ 24 heures) de la permdabilit6 de la bact6rie h l'aminoside, totalement rdversible en 36 h 56 heures, qui correspond, en fait, ~ une r6duction du transport actif transmembranaire sous l'influence de conditions physicochimiques particuli6res (pH et PO2 d6pendant). La r6sistance adaptative entra~ne une diminution de la bact6ricidie et une perte de valeur de l'effet postantibiotique sur la souche bact6rienne cible. Les bact6ries le plus souvent concern6es sont les bacilles h Gramn6gatif, pour des dur6es variables selon les esp~ces, plus longues par exemple pour Pseudomonas aeruginosa que pour Escherichia coli. La r6sistance adaptative a 6t6 ddcrite in vitro dans des modbles statiques et dynamiques et aussi in vivo, dans la mucoviscidose.

A titre d'exemple, le travail de Karlowsky et collaborateurs [6] sur l'action de la tobramycine en doses r6p6tdes, ~t des concentrations simulant l'administration en DUJ ou en doses conventionnelles, sur plusieurs souches de Pseudomonas aeruginosa, montre qu'au fur et h mesure des contacts avec l'antibiotique, la CMI moyenne augmente, pour atteindre rapidement 12 avec les doses fractionn6es et 6 avec les doses 6quivalentes ?~ une DUJ, aboutissant donc dans les deux cas ~ une situation de rdsistance (Fig. 4). La bact6ricidie,

exprim6e en log de CFU/ml traduit de marne, avec un temps de contact de 2 heures, la rdsistance adaptative : la bact6ricidie d6cro~t en effet au fur et mesure des contacts avec l'antibiotique mais de faqon beaucoup moins sensible pour une administration de type DUJ. I1 en est de m~me de l'eflet post-antibiotique. Barclay et collaborateurs [7], chez trois patients atteints de mucoviscidose et porteurs de souches de Pseudomonas aeruginosa, ont pu mettre en 6vidence, avec une dose de 80 mg de t o b r a m y c i n e , ce p h d n o m b n e de r6sistance adaptative, en 6tudiant ses effets bact6ricides en fonction du temps. I1 a montr6 son caractbre t r a n s i t o i r e avec une r e s t a u r a t i o n compl6te de l ' e f f e t h la 48 ° heure

(Fig. 5). I1 a 6tudi6 en outre la r6sistance adaptative des aminosides par rapport aux antibiotiques associ6s, en crdant un modble dynamiqne in vitro de r6sistance adaptative induite par la gentamicine sur une souche de Pseudomonas aeruginosa. L'activit6 bact6ricide de diffdrents antibiotiques a ensuite 6t6 6tudi6e en comparant la pente moyenne des courbes de bact6ricidie avant et apr~s exposition h la

D'apres Karlowsky etaL JAC, 1994; 33: 937-942.

FIG. 4 - R ~ s i s t a n c e a d a p t a t i v e CMI ; m o d b l e statique in vitro.

Adaptative resistance.

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D'apr~s Barclay et aL JAC, 1996; 37:1155-1184.

FIG. 5 - R~sistance adaptative : mucoviscidose.

Adaptative resistance: cystic fibrosis.

gentamicine. Les r6sultats ont montr6, dans le cas d ' u n e r6sistance adaptative induite par la gentamicine, une absence de modification des courbes de bact6ricidie pour la pip6racilline, la ceftazidime, l'imip6n~me, 1' aztreonam et la ciprofloxacine et, pour la r i f a m p i c i n e , une pente moyenne trois fois plus forte, ce qui a m i n e 5 conclure que la r6sistance adaptative induite par un aminoside n'altbre pas l'efficacit6 des antibiotiques associ6s. Le m~me auteur s'est aussi int6ress6, dans le m~me module dynamique, aux effets de la synchronisation ou non avec l'aminoside, de l'antibiotique associ6. On voit ainsi que l'administration de ceftazidime deux ?~ huit heures apr~s la gentamicine a des effets sup6rieurs ?~ceux d'une administration s y n c h r o n e (soit quatre heures avant la gentamicine), en retardant la recroissance bactdrienne secondaire et en majorant la vitesse de bact6ricidie. On peut en conclure que la synergie de l'aminoside avec la ~-lactamine est d'autant plus forte que celle-ci agit durant et en fin d'effet post-antibiotique. Pour un aminoside administr6 en DUJ, le choix d'un antibiotique ~t

demi-vie trbs longue, comme la ceftriaxone, ou celui d'un antibiotique administrable toutes les douze heures (cdf6pime, cefpirome, imipdn~me) para~t ainsi s'imposer, ~t d6faut de pouvoir administrer les ~-lactamines en continu.

Les lle s eetives da s ['administration tes aminosiites Elles concernent essentiellement l'utilisation de doses de charge et la rdduction de la dur6e des traitements par les aminosides. La dose de charge Les donn6es in vitro ont montr6

qu'un rapport concentration/CMI sup6rieur ou 6gal ~ dix 6tait capable de pr6venir la recroissance de variants r6sistants de Pseudomonas aeruginosa Elles indiquent en outre qu'un rapport pic de concentration/CMI sup6rieur ou 6gal ~ huit prdvient la recroissance de sous-populations r6sistantes darts un module pharmacodynamique. Ces donndes exp6rimentales sont donc en faveur de l ' u t i l i s a t i o n de doses p e r m e t t a n t

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d'acc6der ~ des concentrations 6lev6es d ' a m i n o s i d e s , mais il existe aussi des arguments cliniques : nous avons ainsi montr6 qu'obtenir un pic de c o n c e n t r a t i o n d ' a m i k a c i n e de 40 mg/1 en DUJ, avec la dose de 15 mg/kg/j, est un gage de meilteur p r o n o s t i c , mais que cet o b j e c t i f ne peut atre atteint, chez 50 p. 100 des patients, qu'en augmentant les posologies. En pratique, en se basant sur toutes ces donn6es, il semble licite de pr6coniser des pics de concentrations s6riques d' au minimum 24 mg/1 pour la tobramycine, la gentamicine et la n6tilmicine et d'au moins 48 mg/1 pour l'amikacine et l'is6pamicine, mais sans doute plut6t, respectivement, de 40 et 80 mg/1. Dans la rdalit6, avec ces aminosides administrds en DUJ chez des patients h fonction r6nale normale, les pics de concentration sdrique d6passent tr~s raremerit 15 et 40 mg/1, avec une mention spdciale cependant pour l'isdpamicine qui obtient souvent des pics un peu sup6rieurs pour des doses identiques. L'objectif d'une dose de charge est d'obtenir une concentration sdrique 61evde d6s la premiere dose de manitre ?t garantir l'effet bact6ricide et un effet post-antibioque prolong6, avant 1' apparition d'un ph6nom~ne de r6sistance adaptative. I1 faut savoir ?~ cet effet que le pic de concentration s6rique est proportionnel h la dose administr6e et inversement proportionnel au volume de distribution de l'aminoside. Ceci impliquerait donc que l'on utilise une dose de charge dans toutes les situations cliniques associ6es ~ une a u g m e n t a t i o n du v o l u m e de distribution (oed~mes, polytraumatismes, chocs, ventilation assist6e...). I1 existe des 616ments rationnels en faveur de l'utilisation, pour les aminosides, d ' u n e dose de charge.

Place des aminosides

Celle-ci n'a d'intdrat et n'est marne envisageable que dans le cadre de la DUJ et certains cliniciens commencent h l'utiliser dans des situations adaptdes. I1 reste cependant ~t ddterminer le b6ndfice r6el de la close en pratique courante, les patients qui peuvent en b6n6ficier, et sur quels critbres de charge.

La dur6e des traitements par les aminosides Compte tenu de tousles 616ments de pharmacodynamie ddj~ 6voquds, il semblerait logique qu'un traitement par les aminosides ne comporte au total que l'administration de deux ~ttrois DUJ, ~ posologie 61ev6e. Au-del~t de sept yours de traitement, il est difficile de savoir si les bactdries survivantes

sont encore accessibles ~ l'aminoside ou seulement ~tl'antibiotique associ6. Les 6tudes de toxicit6 r6nale et/ou auditive, en fonction de la dur6e des traitements par les aminosides apportent des r6sultats variables, selon les produits utilisds. I1 en ressort globalement qu'un traitement par les aminosides ne devrait pas exc6der cinq ~t sept jours.

aminoglycosides antibiotics. J Drug Dev 1988; 1 (Suppl 3): 49-54. 4 Daikos GL, Lolan VT, Jackson GG. First-exposure adaptative resistance of aminoglycoside antibiotics in vivo with meaning for optimal clinical use. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 117-123. 5 Barclay ML, Begg EJ, Chamber ST. Adaptative resistance following single doses of gentamicin in a dynamic in vitro model. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36:1951-1957.

6 Karlowski JA, Zhanel GG, Davidson RJ, Hoban DJ. Post-antibiotic effect in Pseudomonas aeruginosa following single and multiple aminoglycoside exposures in vitro. J Antimicrob Chemother 1994; 33: 937-947. 7 Barclay EJ, Begg ST, Chambers PE, Thornleey PE, Pattemore PK, Grimwood K. Adaptative resistance to tobramycin in Pseudomonas aeruginosa lung infection in cystic fibrosis. J Antimicrob Chemother 1996; 37: 11564.

qualit6 des patients trait6s, dans les 6tudes retenues. Ceci 6tant, il n'existail pas dans ces s6ries de collectif de patients trait6s pour infection urinaire : la majorit6 souffrait d'infections abdominales, de sepsis s6vbres ou de neutrop6nies f6briles... Des analyses plus fines, aminoside par aminoside, ont 6t6 fakes, par ailleurs, qui montrent que pour la n6tilmicine, il n ' y a aucun b6n6fice du D U J par r a p p o r t au d o s a g e c o n v e n t i o n n e l alors q u ' i l y e n a d'6vidents chez les patients trait6s par la g e n t a m i c i n e ou l ' a m i kacine. Les m6ta-analyses, dans l'ensembte, indiquent plut6t des tendances. Intervenant n ° 2 : Une autre maltaanalyse faite par Atala au Canada,

publide dgalement en 1994, a exclu les d t u d e s c o m p r e n a n t p l u s de 50 p. 100 d'infections urinaires. Elle ne montre pas de diffdrence significative entre les deux dosages mais seulement une tendance favorable au D U J en termes d'efficacit~ microbiologique et de mortalitd (tendance faible). Elle n'a pas pu conclure en termes d'efficacitd clinique it cause de la trop grande hdt~rogdndit~ des cas e t a mis en dvidence une tendance favorable au D U J en matikre de toldrance. II n 'y avait pas de patients n e u t r o p d n i q u e s dans cette maltaanalyse. Intervenant n ° 3 : Je suis trOs favorable aux arguments en faveur du traitement court, mais qu'en est-il dans le cas d' une endocardite ?

~EFI£:RENCEE 1 Blaser J, K6nig C. Once daily dosing of aminoglycosides. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1995; 14:1029-1038. 2 Munckhof WJ, Grayson ML, Turnigde JD. A meta-analysis of studies on the safety and efficacy of aminoglycosides given either once daily or as divided doses. J Antimicrob Chemother 1996; 37: 645-663. 3 Jackson GG, Daikos GL, Lolan VT. First-exposure effect of netilmicin on bacterial susceptibility as a basis for modifying the dosage regimen of

Dis{ ssio Intervenant n ° 1 : A propos des malta-analyses, certaines comparant D U J et schdma traditionnel aboutissent gt des r~sultats inverses : amdlioration de la toxicitd et non de l'efficacitd. Est-ce que ce n 'est pas parce qu "elles ont pu inclure une forte proportion d'infections urinaires aux rdsultats cliniques particuliOrement Cavorables ? Est-ce que, d' autre part, l'absence t'amdlioration de la toxicitd ne pourrail pas ~tre due it l' utilisation, dans certaines dtudes, de doses ajustdes d' aminosides ? G, Beaueaire : Effectivement, les m6ta-analyses sont faites h partir de critbres d6termin6s et non pas de la

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G. Beaucaire : Tout ce queje viens de dire ne concerne pas l'endocardite et je ne m'engagerai pas sur ce terrain. Pour l'endocardite ~ E. foecalis, les travaux exp6rimentaux sont en faveur de la multiplication des administrations d'aminosides. Pour l'endocardite ?~Pseudomonas ou ~ Serratia, il faut rester prudent. Pour les autres germes, en revanche, je ne verrais pas, pour ma part, d'objections ~ utiliser la DUJ 1mais il n'y a pas encore assez de donn6es disponibles. Et, quant ~t la dur6e du traitement de l'endocardite, je n'al pas de r6ponse. B. Fantin : Ce que l'on peut dire c'est que, pour les streptocoques viridans sensibles, il est possible de se passer des aminosides (6tude datant de 1960) et que, pour les ent6rocoques, il n'existe pas de donn6es cliniques. Je feral trois commentalres : - P o u r les cliniciens, le b6n6fice principal de l'association aminoside + ~-lactamine est l'inhibition de la recroissance bact6rienne qui surviendrait au d6cours de l'effet post-antibiotique si l'aminoside 6tait utilis6 seul. On a mesur6 dans des modules in vitro d'endocardite du lapin ~tcolibacille les taux s6riques de ceftriaxone n6cessalres pour emp~cher la recroissance bact6rienne apr~s utilisation de n6tilmicine. I1 faudrait sans doute v6rifier en clinique que les concentrations des ~-lactamines, a s s o c i 6 e s aux a m i n o s i d e s , sont suffisantes. - Apropos de la r6sistance adaptative, il faut bien pr6ciser que c'est une r6sistance ph6notypique et transitoire et non pas g6notypique, c'est-hdire une r6sistance seulement environnementale : la bact6rie devient insensible transitoirement ~ l'effet bact6ricide d ' u n e nouvelle exposition h l'aminoside. G. Potel a montr6,

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dans un modble d'endocardite, que cette insensibitit6 durait de 12 h 24 heures. On n'a donc pas int6r& r6injecter un aminoside avant ce d6lal et cela cadre bien avec l'utilisation de la DUJ. - Demier point, un peu plus provocateur : si on augmente les concentrations en aminosides, on va 6tre amen6 ~t 61argir leur spectre d'activit6. Certains r6sultats, concernant l'utilisation d'aminosides en monothdrapie contre des entdrocoques, dans des modbles d'endocardite du lapin, montrent que dbs que l'on d6passe des concentrations de 16 h 20 ~g/ml, on tue les ent6rocoques et on st6rilise les v6g6tations. I1 est clair que si l'on augmente tes pics de concentration on sera probablement amen6 ~trediscuter les concentrations critiques et donc ?tred6finir le spectre d'activit6 des aminosides. G. B e a u c a i r e : Ce n'est pas de la provocation et je suis totalement d' accord. H. D r u g e o n : J'ai particip6 personnellement, avec Dellamonica, aux premiers essais des aminosides, ~t double dose, chez des volontaires sains, qui ont amen6 pour l'amikacine h des doses de 15 mg/kg/j. On apu observer lors de ces essais des toxicit6s r6nales ou cochl6aires tout ~t fait diff6rentes en fonction des aminosides, ainsi que des neuropathies p6riph6riques (picotements des extrdmit6s) h fortes doses. Si on augmente les doses de charge et les pics de concentration, il faudra au pr6alable, me semble-t-il, 6valuer ou r66valuer la toxicit6 aigu~ des aminosides. G. B e a u c a i r e : Je suppose que cela a 6t6 fait. Dans des s6ries anciennes, l'amikacine a 6t6 utilis6e chez une quinzaine de neutrop6niques f6briles des doses 61ev6es pendant 10 j ours, avec des pics de c o n c e n t r a t i o n s s6riques de 100 ~t 120 mg/1, sans

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qu'il soit fait mention de toxicit6 aigu~. I-I. D r u g e o n : I1 existe des diff6fences importantes entre les aminosides et l'on ne peut tirer de conclusions ta partir d'une seule 6tude sur l'amikacine. B. Fantin sait aussi que si l'on injecte de trop fortes doses de certains aminosides ?t des lapins, on les tue net. B. F a n t i n : I1 y a en effet, en toxicit6 animale, des c o u r b e s doses/ effets qui montrent, pour certains aminosides, l'impossibilit6 d'utiliser des doses 61ev6es, en raison d'un risque 16tal de bloc neuro-musculaire. Ce risque est d' ailleurs mentionn6 dans le Vidal ®. Le danger est 6 v i d e m m e n t b e a u c o u p plus grand dans le cas d'une coadministration de produits potentiellement curarisants. H. D r u g e o n : Je voudrais aussi signaler que, historiquement, des exp6riences cliniques de doses de charge ont 6t6 faites, puisque d~s le lancement de la gentamicine on s'6tait aperqu, en arr&ant le traitement, qu'une seule dose de 1 g pouvait traiter une infection h staphylocoque alors que 3 doses de 300 mg par jour ne pouvaient en venir h bout. D'autre part, il faut savoir qu'en dehors de la r6sistance adaptative ph6notypique et transitoire, il existe bien, avec les aminosides, une s6lection g6n6tique de mutants d6ficients qui peut se p6renniser. Dans l'6tude de Karlowsky, dont la m6thodologie est moins bonne que cetle de Barclay, comme il s'agit de passages it6ratifs, on observe sans doute une s61ection de mutants r6sistants et non pas une r6sistance adaptative. Chez les patients de moins de 65 arts, & fonction renale normale, Iorsque le traitement n'exc~de pas 10 jours, en rabsence de neutrop6nie, & I'exclusion des infections & germes Gram-positifs, pour des infections & germes Gram-n#gatifs, a I'exclusion des Pseudomonas et des Serratia.

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Place des aminosides

Ces mutants r6sistants sont connus epuis longtemps et on les s61ectione v r a i s e m b l a b l e m e n t dans tout ce ui est m a l a d i e c h r o n i q u e , trait6e

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avec des doses trop faibles et prolong6es d'aminosides. Ce constat est aussi en faveur de traitements 6court6s, les deux ph6nomb-

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nes d'effet premiere dose et de sdlection de mutants r6sistants se succddant dans le temps et pouvant entretenir la chronicit6 et l'6chec th6rapeutique.

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