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Prise en charge des chocs hémorragiques : évaluation du bon usage des concentrés de fibrinogène
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THERAP-168; No. of Pages 8 Therapie (2017) xxx, xxx—xxx
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THÉRAPEUTIQUE
Prise en charge des chocs hémorragiques : évaluation du bon usage des concentrés de fibrinogène Hemorrhage treatment: Evaluation of the proper use of fibrinogen concentrate Jennifer Howlett a,∗, Christelle Prudent a, Emmanuel De Maistre b, Philippe Fagnoni a, Aline Lazzarotti a a
Service pharmacie, hôpital Franc¸ois-Mitterrand, 14, rue Gaffarel, 21000 Dijon, France Service hémostase, plateau technique de biologie, hôpital Franc¸ois-Mitterrand, 21000 Dijon, France
b
ecembre 2016 ; accepté le 31 janvier 2017 Rec ¸u le 13 d´
MOTS CLÉS Fibrinogène ; Hémorragie ; Prescription
∗
Résumé Suite à la parution de recommandations concernant l’utilisation des concentrés de fibrinogène, une augmentation des prescriptions a été observée en 2015. Nous avons cherché à évaluer le bon usage de ce médicament. Les indicateurs choisis pour évaluer l’adéquation des prescriptions aux recommandations étaient la réalisation du dosage de la fibrinogénémie, le respect de la valeur seuil recommandée et la conformité des posologies. L’effet et la sécurité du traitement ont aussi été évalués. Nous avons analysé 202 prescriptions pour 117 patients. Les indications sont justifiées sauf pour une prescription dont l’indication n’a pas été retrouvée. Les dosages sont réalisés pour 76 % des prescriptions, et 59 % des fibrinogénémies mesurées sont inférieures au seuil. La posologie est conforme aux recommandations pour 73 % des prescriptions, elle est inférieure à la dose recommandée pour 20 %. Les posologies inférieures aux recommandations concernent des patients qui semblent être dans des situations moins à risque, ce qui nous amène à nous demander si la prescription était réellement nécessaire. Le respect des recommandations varie selon l’urgence de la prescription. Il serait intéressant de réaliser une étude prospective pour mieux expliquer le nombre important de posologies inférieures aux recommandations. © 2017 Soci´ et´ e franc ¸aise de pharmacologie et de th´ erapeutique. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Howlett).
http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2017.01.009 0040-5957/© 2017 Soci´ et´ e franc ¸aise de pharmacologie et de th´ erapeutique. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
Pour citer cet article : Howlett J, et al. Prise en charge des chocs hémorragiques : évaluation du bon usage des concentrés de fibrinogène. Therapie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2017.01.009
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J. Howlett et al.
KEYWORDS Fibrinogen; Hemorrhage; Prescription
Summary An increase in fibrinogen concentrate prescriptions was noticed in 2015 after several guidelines regarding their use were published. We tried to evaluate if they were used appropriately. To evaluate the conformity of the prescriptions to these guidelines, we searched for each prescription if a dosage of blood fibrinogen was made, if its result was below the limit recommended to prescribe fibrinogen concentrate, and if the posology was in line with the recommendations. Effect and security of the treatment was also evaluated. We analyzed 202 prescriptions for 117 patients. The indications are respected except for one prescription for which we could not find it. The blood fibrinogen is measured for 76% of the prescriptions, 59% of the results are below the limit recommended to prescribe. The posology is conforming to the guidelines for 73% of the prescriptions, it is below the dose recommended for 20%. Patients who were prescribed low doses seemed less at risk than the others which questions the necessity of the prescriptions. The guidelines respect depends on the emergency of the prescription situation. It would be interesting to conduct a prospective study to better explain why doses below those recommended are prescribed. © 2017 Soci´ et´ e franc ¸aise de pharmacologie et de th´ erapeutique. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Abréviations AMM CGR CHU CIVD CPA HPP PFC
autorisation de mise sur le marché concentré de globules rouges centre hospitalo-universitaire coagulation intravasculaire disséminée concentré de plaquettes d’aphérèse hémorragie du post-partum plasma frais congelé
Introduction Les concentrés de fibrinogène sont des médicaments dérivés du sang indiqués dans le traitement des hypofibrinogénémies. Le fibrinogène est un facteur de coagulation dont le déficit peut être congénital ou acquis au cours d’une hémorragie, d’une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) ou par défaut de synthèse hépatique en cas d’insuffisance hépatocellulaire [1]. L’hypofibrinogénémie acquise est fréquente au cours des hémorragies sévères. On observe des hémorragies sévères au cours d’interventions chirurgicales, notamment cardiovasculaires, des hémorragies du postpartum (HPP), et des traumatismes sévères [2]. Le déficit en fibrinogène est précoce en cas d’hémodilution, c’est le premier facteur à atteindre des concentrations critiques. La fibrinogénémie est l’élément mesuré de la coagulation le plus fortement lié statistiquement à l’évolution de l’hémorragie [3,4]. Il existe deux possibilités d’apport de fibrinogène : la transfusion de plasma frais congelé (PFC) et l’administration de concentrés de fibrinogène [1]. Le PFC présente des inconvénients. Sa faible concentration en fibrinogène (environ 2 g/L) ne permet pas d’augmenter la fibrinogénémie de manière importante. Il ne peut pas être utilisé dans l’urgence car il nécessite un temps de décongélation et d’acheminement depuis le site de transfusion. La transfusion de PFC peut être associée à des complications telles que le syndrome de détresse respiratoire aiguë transfusionnel [2]. Les concentrés de fibrinogène permettent, quant
à eux, un apport en fibrinogène plus important dans un volume réduit, cet apport est standardisé et connu. Le ® Clottafact est concentré à 1,5 g/100 mL. L’administration de concentrés de fibrinogène permet de diminuer les transfusions [5]. Ils sont efficaces dans de nombreuses situations hémorragiques [6], notamment en situation de chirurgie cardiovasculaire [7—10]. Ils peuvent être mis à disposition rapidement pour corriger le déficit. Ils exposent toutefois à des risques thromboemboliques. Des recommandations nationales et européennes parues récemment recommandent et encadrent leur utilisation dans la prise en charge des chocs hémorragiques [11—16]. Il est recommandé pour toutes les indications de doser la fibrinogénémie. Les seuils de fibrinogénémie pour lesquels il est recommandé d’administrer des concentrés de fibrinogène sont répertoriés dans le Tableau 1, ainsi que les doses à administrer. L’administration de concentrés de fibrinogène peut être faite sans attendre les résultats biologiques si l’importance de l’hémorragie ne le permet pas. En 2015, nous avons observé au centre hospitalouniversitaire (CHU) de Dijon, une augmentation importante des prescriptions de concentrés de fibrinogène, 1076 flacons de 1,5 g ont été utilisés en 2015, 709 en 2014 et 809 en 2013. Ces produits étant coûteux, ils sont financés en sus de la tarification à l’activité, le respect du bon usage conditionne donc leur remboursement. Le bon usage est d’autant plus important que ces médicaments sont dérivés du sang et représentent un risque sanitaire et iatrogène. Cette augmentation a par ailleurs engendré des coûts importants pour l’établissement. Nous avons cherché à nous assurer que la prescription plus importante de concentrés de fibrinogène est bien la conséquence d’un respect des nouvelles recommandations sans mésusage surajouté. Nous avons également cherché à évaluer l’effet et la sécurité de ce traitement.
Méthodes Il s’agit d’une étude rétrospective cherchant à évaluer l’adéquation entre les prescriptions de concentrés de fibrinogène et les recommandations existantes. Tous les
Pour citer cet article : Howlett J, et al. Prise en charge des chocs hémorragiques : évaluation du bon usage des concentrés de fibrinogène. Therapie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2017.01.009
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Bon usage des concentrés de fibrinogène Tableau 1
3
Valeurs seuils de fibrinogénémie et doses recommandées de concentrés de fibrinogène par indication.
Indication
Chocs hémorragiques chirurgie cardiovasculaire
Chocs hémorragiques traumatologie
Chocs hémorragiques autres
Hémorragies du postpartum
Traitement par L-asparaginase
Coagulation intravasculaire disséminée
Référence
Précis d’anesthésie cardiaque [15]
Task force for advanced bleeding care in trauma [13,14]
Société franc ¸aise d’anesthésie et de réanimation [12]
Résumé des caractéristiques du produit ® Kidrolase
British Committee for standards in haematology [16]
Valeur seuil du taux de fibrinogène (g/L) Dose recommandée
2
1,5—2
1,5
Collège national des gynécologues et obstétriciens franc ¸ais [11] 2
1
1
25—50 mg/kg
3—4 g (25—50 mg/kg)
3g (25—50 mg/kg)
1,5—8 g
1,5—3 g
3g
patients ayant rec ¸u des concentrés de fibrinogène au CHU de Dijon du 1er octobre au 31 décembre 2015 ont été inclus à l’aide de l’historique des dispensations pharmaceutiques ® nominatives et des administrations dans le logiciel Pharma (Computer engineering, Paris, France). Les paramètres démographiques recueillis pour chaque patient sont l’âge, le sexe et le poids. Les paramètres cliniques recueillis sont l’indication thérapeutique, et l’évolution du patient. Le paramètre biologique recueilli est la fibrinogénémie avant et après l’administration de concentrés de fibrinogène. Les heures de réalisation des dosages de fibrinogène et de disponibilité des résultats ont été recueillies ainsi que l’heure de prescription des concentrés de fibrinogène. Les paramètres thérapeutiques recueillis sont la dose de concentrés de fibrinogène prescrite et le support transfusionnel : nombre de concentrés de globules rouges (CGR), PFC et concentrés plaquettaires d’aphérèse (CPA) administrés. Ces données ont été recueillies à l’aide du dossier ® informatisé du patient dans le logiciel DxCare (Medasys, Clamart, France), des dossiers médicaux papiers, du logi® ciel de dispensation pharmaceutique : Pharma , ainsi que des feuillets de prescription de médicaments dérivés du sang. Les supports transfusionnels ont été recueillis auprès de l’Établissement franc ¸ais du sang. Les indicateurs de respect du bon usage retenus sont le respect des indications de l’autorisation de mise sur le marché (AMM), la réalisation d’un dosage de la fibrinogénémie, le respect des valeurs seuils de fibrinogénémie indiquant une administration de concentrés de fibrinogène et la conformité de la posologie aux recommandations. Nous avons considéré comme recevables les indications hors AMM qui étaient bien justifiées avec notamment l’appui de publications apportant des preuves solides de l’utilité des concentrés de fibrinogène, comme pour l’utilisation en postéchange plasmatique. Ces indicateurs ont été évalués pour chaque prescription, sauf le respect des indications qui a été analysé par patient. Pour évaluer la justification des prescriptions par rapport à la fibrinogénémie, nous avons retenu pour chaque indication les valeurs seuil répertoriées dans le Tableau 1.
Pour évaluer le respect des posologies recommandées, nous avons retenu pour chaque indication les posologies répertoriées dans le Tableau 1, en tenant compte du poids des patients. Les critères d’effet recueillis sont l’arrêt du saignement en situation hémorragique pour chaque patient et l’élévation de la fibrinogénémie pour chaque prescription au-delà du seuil défini dans le Tableau 1 après l’administration de concentrés de fibrinogène. Pour l’arrêt de l’hémorragie, nous avons choisi de le définir par l’absence de décès dû à l’hémorragie ou de nécessité de reprise chirurgicale pour l’interrompre. Nous avons également tenu compte de la nécessité de transfusion massive par la suite. Les critères de sécurité recueillis pour chaque patient sont la survenue d’une réaction après injection et l’apparition d’évènements thrombotiques dans la semaine suivant l’administration de concentrés de fibrinogène. Les évènements thrombotiques ont été revus avec un expert en hémostase pour juger de l’imputabilité de l’administration de concentrés de fibrinogène dans leur survenue. Les dossiers pour lesquels l’indication ou l’évolution n’étaient pas parfaitement clairs ont tous été revus avec un groupe d’experts afin d’évaluer au mieux des différents critères mesurés. Les paramètres d’effet et de sécurité ont été comparés entre les patients ayant rec ¸u une posologie conforme, inférieure ou supérieure aux recommandations par des tests de Khi2 et le nombre de CGR, PFC et CPA par des tests de Student. Les données ont été analysées à l’aide du logiciel SAS version 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, ÉtatsUnis), le risque ␣ a été fixé à 5 %.
Résultats Du 1er octobre au 31 décembre 2015, des concentrés de fibrinogène ont été prescrits à 117 patients au CHU de Dijon dont les caractéristiques sont décrites dans le Tableau 2. Le poids
Pour citer cet article : Howlett J, et al. Prise en charge des chocs hémorragiques : évaluation du bon usage des concentrés de fibrinogène. Therapie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2017.01.009
Chocs hémorragiques chirurgie cardiovasculaire
Chocs hémorragiques traumatologie
Chocs hémorragiques autres
Hémorragies du post-partum
Traitement par L-asparaginase
Coagulation intravasculaire disséminée
Total
N Sexe masculin (%) Sexe féminin (%) Âge (années) med [min ; max] Poids (kg) med [min ; max] Nombre de prescriptions par patient Moy ± écart-type
38 29 (76) 9 (24) 34 [67 ; 88]
13 9 (69) 4 (31) 14 [26 ; 86]
33 23 (70) 10 (30) 15 [65 ; 87]
14 0 14 (100) 29 [19 ; 39]
3 2 (67) 1 (33) 42 [26 ; 53]
10 7 (70) 3 (30) 68 [2 ; 79]
117 73 (62) 44 (38) 60 [2 ; 88]
40 [80 ; 108]
78,5 [55 ; 101]
50 [77 ; 140]
75,5 [65 ; 107]
79 [52 ; 82]
68,5 [14 ; 111]
77 [14 ; 140]
1,8 ± 1,4
1,3 ± 0,6
1,6 ± 1,4
1,1 ± 0,4
6,7 ± 2,1
2,1 ± 1,5
1,7 ± 1,5
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Indications
Modele +
Caractéristiques démographiques des populations par indication.
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4 J. Howlett et al.
Pour citer cet article : Howlett J, et al. Prise en charge des chocs hémorragiques : évaluation du bon usage des concentrés de fibrinogène. Therapie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2017.01.009
Tableau 2
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Bon usage des concentrés de fibrinogène des patients n’est pas renseigné dans le dossier médical pour 11 patients. Parmi ces 117 patients, les indications sont les suivantes : 38 chocs hémorragiques en situation de chirurgie cardiovasculaire, 13 chocs hémorragiques en situation de traumatisme sévère, 33 chocs hémorragiques autres, 14 HPP, 10 CIVD, 5 indications hors AMM justifiées, 3 traitements par L-asparaginase et une indication non renseignée pour une patiente de la maternité dont nous n’avons retrouvé aucune trace du séjour dans son dossier médical. Les résultats des données recueillies sont détaillés par indication dans le Tableau 3. Quatre des 5 indications hors AMM justifiées correspondent à des utilisations en postéchange plasmatique. La 5e était pour un patient ayant nécessité une chirurgie en urgence après fibrinolyse, ce qui est normalement contreindiqué, des concentrés de fibrinogène ont été administrés en prévention. La posologie est inférieure aux recommandations pour 20 % [0,144 ; 0,256] des prescriptions et supérieure pour 2 % [0 ; 0,040]. Les doses de concentrés de fibrinogène prescrites sont inférieures aux recommandations pour 57 % [0,358 ; 0,782] des prescriptions faites au cours d’une CIVD. Les autres prescriptions de doses inférieures aux recommandations sont au cours des chocs hémorragiques. Toutes les doses prescrites au cours des HPP et des traitements par L-asparaginase sont conformes. La fibrinogénémie avant l’administration de concentrés de fibrinogène lorsque les doses prescrites sont conformes aux recommandations est inférieure à celle des doses inférieures aux recommandations, avec des moyennes respectivement de 2,0 et 2,5 g/L (p = 0,04). Les patients ont été transfusés parallèlement avec des CGR dans 73 % [0,650 ; 0,810] des cas, avec des PFC dans 53 % [0,440 ; 0,620] des cas et avec des CPA dans 32 % [0,235 ; 0,405] des cas. Les patients ayant rec ¸u le plus de produits sanguins labiles étaient pris en charge pour des chocs hémorragiques suite à un traumatisme. Nous n’observons pas de différence dans le nombre de CGR et de CPA administrés aux patients selon la conformité de la posologie. Le nombre de PFC administrés aux patients ayant rec ¸u une dose inférieure aux recommandations est significativement inférieur à celui pour lesquels la dose est conforme avec des moyennes respectivement de 1,5 et 3,3 (p = 0,01). Pour les indications hémorragiques, l’hémorragie s’est arrêtée pour 79 % [0,713 ; 0,867] des patients, dont 100 % des patientes avec une HPP. La fibrinogénémie s’est élevée à une valeur supérieure au seuil d’action recommandé pour 87 % [0,816 ; 0,924] des administrations, nous ne pouvons pas nous prononcer pour 10 administrations pour lesquelles l’indication ne nous a pas permis de définir une valeur seuil et 41 administrations pour lesquelles aucun dosage n’a été réalisé après. La fréquence d’arrêt de l’hémorragie est significativement plus élevée (p = 0,02) chez les patients ayant rec ¸u une posologie inférieure aux recommandations (91 %) que chez ceux dont la dose était conforme (71 %). Le dosage de la fibrinogénémie avant administration est réalisé pour 76 % [0,701 ; 0,819] des prescriptions. Le dosage est le moins souvent réalisé dans les HPP et les chocs hémorragiques au cours de chirurgies cardiovasculaires. Lorsque la fibrinogénémie est dosée, elle est inférieure au seuil défini pour 59 % [0,512 ; 0,668] des prescriptions, dans les HPP
5 seuls 10 % [0 ; 0,286] des dosages réalisés sont inférieurs au seuil recommandé. Aucune réaction à l’injection n’a été retrouvée. Des évènements thrombotiques ont été retrouvés chez 5 patients pris en charge pour des chocs hémorragiques dans la semaine suivant l’injection de concentrés de fibrinogène. Après consultation du groupe d’experts, 4 évènements n’ont pas été retenus car ils sont survenus en présence d’autres facteurs importants de risque thrombotique, 2 patients ayant subi une chirurgie anévrysmale, un patient ayant un cancer rénal et le dernier étant traité par L-asparaginase. Un seul évènement a donc été retenu comme pouvant être lié à l’administration de concentrés de fibrinogène en l’absence d’autre facteur de risque.
Discussion Cette étude permet de vérifier la conformité des prescriptions de concentrés de fibrinogène aux recommandations afin de s’assurer que l’augmentation des prescriptions observée n’est pas due à un usage abusif. Ce travail permet également de s’assurer de l’effet du produit et de sa sécurité dans les situations où il est prescrit. Les dossiers pour lesquels l’indication ou l’évolution du patient n’étaient pas parfaitement clairs ont été revus avec un groupe d’experts ce qui a permis de limiter les biais de mesure. Les chocs hémorragiques représentent plus de 2/3 des indications pour lesquelles des concentrés de fibrinogène ont été prescrits d’octobre à décembre 2015 dans l’établissement, dont environ la moitié est dans un contexte de chirurgie cardiovasculaire. Il est logique que ces chirurgies regroupent une part importante des indications en raison du risque hémorragique important qui leur est associé. Les chocs hémorragiques traumatiques représentent une part plus faible (11 %). Les HPP représentent 15 % des indications, elles sont en effet assez fréquentes, et la place des concentrés de fibrinogène bien établie, ce qui explique leur part relativement importante. Nous n’avons pas retrouvé l’indication thérapeutique pour 1 prescription parmi les 202, 5 indications sont hors AMM mais ont été justifiées, toutes les autres sont conformes à l’AMM. La posologie prescrite est conforme aux recommandations dans 73 % des cas, elle est supérieure dans uniquement 2 % des cas et inférieure dans 20 % des cas. On retrouve des posologies inférieures aux recommandations principalement dans les chocs hémorragiques et les CIVD pour lesquels la dose initiale prescrite est de 1,5 g alors qu’il est recommandé une dose initiale de 3 g. On peut se demander s’il s’agit de prescriptions à une dose trop faible ou s’il s’agit de cas ne nécessitant pas forcément une administration de concentrés de fibrinogène en urgence et donc une surprescription. Les patients ayant rec ¸u une dose inférieure aux recommandations avaient une fibrinogénémie initiale supérieure aux autres, ont rec ¸u moins de PFC et ont eu une meilleure évolution que les patients ayant rec ¸u une posologie conforme. Ces résultats suggèrent que les patients ayant rec ¸u des doses inférieures aux recommandations étaient probablement moins à risque que les autres. Le support transfusionnel associé aux concentrés de fibrinogène dans les indications hémorragiques est plus faible pour les HPP que pour les autres indications. Il est le plus
Pour citer cet article : Howlett J, et al. Prise en charge des chocs hémorragiques : évaluation du bon usage des concentrés de fibrinogène. Therapie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2017.01.009
Chocs hémorragiques chirurgie cardiovasculaire
Chocs hémorragiques traumatologie
Chocs hémorragiques autres
Hémorragies du post-partum
Traitement par L-asparaginase
Coagulation intravasculaire disséminée
Total
Nombre de patients Nombre de prescriptions Nombre de flacons Dose totale moyenne par patient (g) Moyenne ± écart-type Dose moyenne par prescription (g) Moyenne ± écart-type Dosage fibrinogénémie Réalisé (%) Valeur < seuil (% parmi ceux réalisés) Conformité posologie aux recommandations (%) < Recommandations Conforme > Recommandations Nombre de patients transfusés (%) Nombre par patient : médiane [min ; max] Concentrés de globules rouges
38 67 104
13 17 32
33 53 84
14 16 21
3 20 23
10 21 26
117 202 299
4,1 ± 3,3
3,8 ± 2,6
3,8 ± 4,1
2,3 ± 1,1
11,5 ± 3,1
4,7 ± 2,1
3,8 ± 3,4
2,3 ± 1,0
2,8 ± 0,9
2,4 ± 0,9
2,0 ± 0,7
1,7 ± 0,6
1,8 ± 0,6
2,2 ± 0,9
44 (66) 27 (61)
15 (88) 12 (80)
44 (77) 18 (41)
10 (63) 1 (10)
20 (100) 17 (85)
18 (86) 15 (83)
153 (76) 90 (59)
18 (27) 46 (69) 3 (4)
3 (18) 14 (82) 0
8 (15) 43 (81) 2 (4)
0 16 (100) 0
0 20 (100) 0
12 (57) 9 (43) 0
41 (20) 148 (73) 5 (2)
35 (92) 2,5 [0 ; 22] 19 (50) 1 [0 ; 20] 14 (37) 0 [0 ; 4]
12 (92) 5 [0 ; 21] 11 (85) 4 [0 ; 29] 6 (46) 0 [0 ; 4]
29 (88) 4 [0 ; 13] 23 (70) 2 [0 ; 10] 14 (42) 0 [0 ; 4]
4 0 3 0 1 0
0
5 1 6 2 3 0
85 (73) 2 [0 ; 22] 62 (53) 2 [0 ; 29] 38 (32) 0 [0 ; 5]
32 (84) 51 (88)
8 (62) 15 (94)
24 (73) 41 (82)
14 (100) 14 (93)
NA NA
7 (70) 10 (83)
85 (79) 131 (87)
0 0
0 0
0 1 (3)
0 0
0 0
0 0
0 1 (1)
Plasma frais congelé Concentrés plaquettaires Effet Arrêt hémorragie (si applicable) (%) Élévation taux de fibrinogène sanguin > seuil (% parmi ceux réalisés) Sécurité Réaction à l’injection (%) Évènements thrombotiques imputables (%)
0 0
(50) [0 ; 10] (60) [0 ; 10] (30) [0 ; 5]
J. Howlett et al.
NA: non applicable.
(29) [0 ; 9] (21) [0 ; 6] (7) [0 ; 2]
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Indications
Modele +
Résultats groupés par indication des critères de bon usage, effet et sécurité des CF d’octobre à décembre 2015.
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Pour citer cet article : Howlett J, et al. Prise en charge des chocs hémorragiques : évaluation du bon usage des concentrés de fibrinogène. Therapie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2017.01.009
Tableau 3
Modele + THERAP-168; No. of Pages 8
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Bon usage des concentrés de fibrinogène important dans les chocs hémorragiques traumatiques malgré des doses de concentrés de fibrinogène prescrites plus importantes. On observe un arrêt de l’hémorragie dans 80 % des cas hémorragiques. Cependant, ce critère est difficile à définir et l’efficacité de l’hémostase est dépendante de nombreux facteurs et de nombreuses thérapeutiques et elle ne peut pas être imputée aux concentrés de fibrinogène seuls. La revue des dossiers par plusieurs personnes a permis de limiter le biais de mesure interobservateur. L’administration de concentrés de fibrinogène a permis une élévation du taux de fibrinogène à une valeur supérieure au seuil d’action pour 87 % des prescriptions, les pourcentages sont semblables dans les différentes indications. Pour les données de sécurité, nous n’avons observé aucune réaction à l’injection et seuls 5 évènements thrombotiques ont été relevés dans la semaine suivant l’administration, dont un seul pourrait être imputable aux concentrés de fibrinogène. Le dosage de la fibrinogénémie est réalisé avant ou au moment de l’administration de fibrinogène pour 76 % des prescriptions. La réalisation du dosage dépend des indications. Il est systématiquement réalisé pour les patients recevant un traitement par L-asparaginase, cette indication ne présente en effet pas de caractère d’urgence et la prescription de concentrés de fibrinogène est guidée par la valeur de la fibrinogénémie. Le dosage est moins souvent réalisé pour les chocs hémorragiques en chirurgie cardiovasculaire et les HPP, ce sont des situations d’urgence pour lesquelles il est admis que l’administration de concentrés de fibrinogène peut être réalisée avant de connaître la fibrinogénémie. Dans les cas où le dosage de la fibrinogénémie a été réalisé, la valeur est inférieure au seuil défini pour 59 % des cas. L’adéquation aux seuils recommandés dépend des indications, la valeur seuil recommandée étant plus élevée pour les chocs hémorragiques traumatologiques et en cas de chirurgie cardiovasculaire, on observe une meilleure adéquation des prescriptions à la fibrinogénémie que pour les autres types de chocs hémorragiques. Malgré une valeur seuil plus faible, les prescriptions de concentrés de fibrinogène dans les cadres de CIVD et de traitement par L-asparaginase sont en meilleure adéquation avec les dosages de fibrinogénémie que les autres indications. Les 3 prescriptions de concentrés de fibrinogène avec des fibrinogénémies supérieures au seuil dans les traitements par L-asparaginase ont été justifiées par des situations particulièrement à risque d’hypofibrinogénémie. Le dosage de la fibrinogénémie est difficile à utiliser pour guider les prescriptions de concentrés de fibrinogène en situation d’urgence compte tenu du délai nécessaire à l’obtention des résultats et de la précocité de l’apparition d’un déficit en fibrinogène au cours des chocs hémorragiques. Le déficit en fibrinogène étant fortement lié à l’évolution de l’hémorragie, sa correction précoce est nécessaire parfois sans attendre les résultats du dosage. Des méthodes de mesures thromboélastométriques existent et sont en cours de mise en place dans l’établissement pour guider l’administration de concentrés de fibrinogène. Ces méthodes permettent de connaître rapidement, au lit du patient, ses besoins en supplémentation.
7 Dans cette étude, l’extraction des dispensations de concentrés de fibrinogène du logiciel de dispensation pharmaceutique a permis d’obtenir un échantillon exhaustif de tous les patients en ayant rec ¸u sur la période de l’étude. Les dosages biologiques réalisés sont tous disponibles sur le dossier médical informatisé. Toutes les données recueillies ont pu être retrouvées sauf pour une patiente dont nous n’avons pas retrouvé le dossier médical, l’indication n’a donc pas pu être évaluée ni l’évolution après l’administration des concentrés de fibrinogène. La chronologie des évènements et l’évolution des patients ont été évaluées de manière rétrospective ce qui expose à des biais de mesure, que nous avons cherché à limiter par l’interrogation des prescripteurs et le recours à des avis d’experts mais la réalisation d’une étude prospective observationnelle permettrait d’obtenir des résultats plus fiables.
Conclusion Les résultats de cette étude font l’état des lieux du respect des indications des concentrés de fibrinogène au CHU de Dijon. Le dosage de la fibrinogénémie est réalisé dans la plupart des cas avant ou au moment de l’administration, il l’est moins souvent dans les situations d’urgence pour lesquelles il est concevable que sa réalisation ne soit pas nécessaire. On observe fréquemment des prescriptions de concentrés de fibrinogène pour des fibrinogénémies supérieures aux seuils recommandés ce qui se recoupe avec la remarque précédente, les résultats n’étant pas toujours attendus. Les posologies prescrites sont conformes aux recommandations pour la majorité, on observe cependant de nombreuses prescriptions de doses initiales de concentrés de fibrinogène inférieures aux recommandations dans les contextes hémorragiques. Les patients concernés semblent moins à risque que les autres, ce qui suggère une surprescription.
Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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Pour citer cet article : Howlett J, et al. Prise en charge des chocs hémorragiques : évaluation du bon usage des concentrés de fibrinogène. Therapie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2017.01.009
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J. Howlett et al.
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Pour citer cet article : Howlett J, et al. Prise en charge des chocs hémorragiques : évaluation du bon usage des concentrés de fibrinogène. Therapie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2017.01.009
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THERAP-168; No. of Pages 8 Therapie (2017) xxx, xxx—xxx
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ScienceDirect www.sciencedirect.com
THÉRAPEUTIQUE
Prise en charge des chocs hémorragiques : évaluation du bon usage des concentrés de fibrinogène Hemorrhage treatment: Evaluation of the proper use of fibrinogen concentrate Jennifer Howlett a,∗, Christelle Prudent a, Emmanuel De Maistre b, Philippe Fagnoni a, Aline Lazzarotti a a
Service pharmacie, hôpital Franc¸ois-Mitterrand, 14, rue Gaffarel, 21000 Dijon, France Service hémostase, plateau technique de biologie, hôpital Franc¸ois-Mitterrand, 21000 Dijon, France
b
ecembre 2016 ; accepté le 31 janvier 2017 Rec ¸u le 13 d´
MOTS CLÉS Fibrinogène ; Hémorragie ; Prescription
∗
Résumé Suite à la parution de recommandations concernant l’utilisation des concentrés de fibrinogène, une augmentation des prescriptions a été observée en 2015. Nous avons cherché à évaluer le bon usage de ce médicament. Les indicateurs choisis pour évaluer l’adéquation des prescriptions aux recommandations étaient la réalisation du dosage de la fibrinogénémie, le respect de la valeur seuil recommandée et la conformité des posologies. L’effet et la sécurité du traitement ont aussi été évalués. Nous avons analysé 202 prescriptions pour 117 patients. Les indications sont justifiées sauf pour une prescription dont l’indication n’a pas été retrouvée. Les dosages sont réalisés pour 76 % des prescriptions, et 59 % des fibrinogénémies mesurées sont inférieures au seuil. La posologie est conforme aux recommandations pour 73 % des prescriptions, elle est inférieure à la dose recommandée pour 20 %. Les posologies inférieures aux recommandations concernent des patients qui semblent être dans des situations moins à risque, ce qui nous amène à nous demander si la prescription était réellement nécessaire. Le respect des recommandations varie selon l’urgence de la prescription. Il serait intéressant de réaliser une étude prospective pour mieux expliquer le nombre important de posologies inférieures aux recommandations. © 2017 Soci´ et´ e franc ¸aise de pharmacologie et de th´ erapeutique. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Howlett).
http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2017.01.009 0040-5957/© 2017 Soci´ et´ e franc ¸aise de pharmacologie et de th´ erapeutique. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
Pour citer cet article : Howlett J, et al. Prise en charge des chocs hémorragiques : évaluation du bon usage des concentrés de fibrinogène. Therapie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2017.01.009
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J. Howlett et al.
KEYWORDS Fibrinogen; Hemorrhage; Prescription
Summary An increase in fibrinogen concentrate prescriptions was noticed in 2015 after several guidelines regarding their use were published. We tried to evaluate if they were used appropriately. To evaluate the conformity of the prescriptions to these guidelines, we searched for each prescription if a dosage of blood fibrinogen was made, if its result was below the limit recommended to prescribe fibrinogen concentrate, and if the posology was in line with the recommendations. Effect and security of the treatment was also evaluated. We analyzed 202 prescriptions for 117 patients. The indications are respected except for one prescription for which we could not find it. The blood fibrinogen is measured for 76% of the prescriptions, 59% of the results are below the limit recommended to prescribe. The posology is conforming to the guidelines for 73% of the prescriptions, it is below the dose recommended for 20%. Patients who were prescribed low doses seemed less at risk than the others which questions the necessity of the prescriptions. The guidelines respect depends on the emergency of the prescription situation. It would be interesting to conduct a prospective study to better explain why doses below those recommended are prescribed. © 2017 Soci´ et´ e franc ¸aise de pharmacologie et de th´ erapeutique. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Abréviations AMM CGR CHU CIVD CPA HPP PFC
autorisation de mise sur le marché concentré de globules rouges centre hospitalo-universitaire coagulation intravasculaire disséminée concentré de plaquettes d’aphérèse hémorragie du post-partum plasma frais congelé
Introduction Les concentrés de fibrinogène sont des médicaments dérivés du sang indiqués dans le traitement des hypofibrinogénémies. Le fibrinogène est un facteur de coagulation dont le déficit peut être congénital ou acquis au cours d’une hémorragie, d’une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) ou par défaut de synthèse hépatique en cas d’insuffisance hépatocellulaire [1]. L’hypofibrinogénémie acquise est fréquente au cours des hémorragies sévères. On observe des hémorragies sévères au cours d’interventions chirurgicales, notamment cardiovasculaires, des hémorragies du postpartum (HPP), et des traumatismes sévères [2]. Le déficit en fibrinogène est précoce en cas d’hémodilution, c’est le premier facteur à atteindre des concentrations critiques. La fibrinogénémie est l’élément mesuré de la coagulation le plus fortement lié statistiquement à l’évolution de l’hémorragie [3,4]. Il existe deux possibilités d’apport de fibrinogène : la transfusion de plasma frais congelé (PFC) et l’administration de concentrés de fibrinogène [1]. Le PFC présente des inconvénients. Sa faible concentration en fibrinogène (environ 2 g/L) ne permet pas d’augmenter la fibrinogénémie de manière importante. Il ne peut pas être utilisé dans l’urgence car il nécessite un temps de décongélation et d’acheminement depuis le site de transfusion. La transfusion de PFC peut être associée à des complications telles que le syndrome de détresse respiratoire aiguë transfusionnel [2]. Les concentrés de fibrinogène permettent, quant
à eux, un apport en fibrinogène plus important dans un volume réduit, cet apport est standardisé et connu. Le ® Clottafact est concentré à 1,5 g/100 mL. L’administration de concentrés de fibrinogène permet de diminuer les transfusions [5]. Ils sont efficaces dans de nombreuses situations hémorragiques [6], notamment en situation de chirurgie cardiovasculaire [7—10]. Ils peuvent être mis à disposition rapidement pour corriger le déficit. Ils exposent toutefois à des risques thromboemboliques. Des recommandations nationales et européennes parues récemment recommandent et encadrent leur utilisation dans la prise en charge des chocs hémorragiques [11—16]. Il est recommandé pour toutes les indications de doser la fibrinogénémie. Les seuils de fibrinogénémie pour lesquels il est recommandé d’administrer des concentrés de fibrinogène sont répertoriés dans le Tableau 1, ainsi que les doses à administrer. L’administration de concentrés de fibrinogène peut être faite sans attendre les résultats biologiques si l’importance de l’hémorragie ne le permet pas. En 2015, nous avons observé au centre hospitalouniversitaire (CHU) de Dijon, une augmentation importante des prescriptions de concentrés de fibrinogène, 1076 flacons de 1,5 g ont été utilisés en 2015, 709 en 2014 et 809 en 2013. Ces produits étant coûteux, ils sont financés en sus de la tarification à l’activité, le respect du bon usage conditionne donc leur remboursement. Le bon usage est d’autant plus important que ces médicaments sont dérivés du sang et représentent un risque sanitaire et iatrogène. Cette augmentation a par ailleurs engendré des coûts importants pour l’établissement. Nous avons cherché à nous assurer que la prescription plus importante de concentrés de fibrinogène est bien la conséquence d’un respect des nouvelles recommandations sans mésusage surajouté. Nous avons également cherché à évaluer l’effet et la sécurité de ce traitement.
Méthodes Il s’agit d’une étude rétrospective cherchant à évaluer l’adéquation entre les prescriptions de concentrés de fibrinogène et les recommandations existantes. Tous les
Pour citer cet article : Howlett J, et al. Prise en charge des chocs hémorragiques : évaluation du bon usage des concentrés de fibrinogène. Therapie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2017.01.009
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Bon usage des concentrés de fibrinogène Tableau 1
3
Valeurs seuils de fibrinogénémie et doses recommandées de concentrés de fibrinogène par indication.
Indication
Chocs hémorragiques chirurgie cardiovasculaire
Chocs hémorragiques traumatologie
Chocs hémorragiques autres
Hémorragies du postpartum
Traitement par L-asparaginase
Coagulation intravasculaire disséminée
Référence
Précis d’anesthésie cardiaque [15]
Task force for advanced bleeding care in trauma [13,14]
Société franc ¸aise d’anesthésie et de réanimation [12]
Résumé des caractéristiques du produit ® Kidrolase
British Committee for standards in haematology [16]
Valeur seuil du taux de fibrinogène (g/L) Dose recommandée
2
1,5—2
1,5
Collège national des gynécologues et obstétriciens franc ¸ais [11] 2
1
1
25—50 mg/kg
3—4 g (25—50 mg/kg)
3g (25—50 mg/kg)
1,5—8 g
1,5—3 g
3g
patients ayant rec ¸u des concentrés de fibrinogène au CHU de Dijon du 1er octobre au 31 décembre 2015 ont été inclus à l’aide de l’historique des dispensations pharmaceutiques ® nominatives et des administrations dans le logiciel Pharma (Computer engineering, Paris, France). Les paramètres démographiques recueillis pour chaque patient sont l’âge, le sexe et le poids. Les paramètres cliniques recueillis sont l’indication thérapeutique, et l’évolution du patient. Le paramètre biologique recueilli est la fibrinogénémie avant et après l’administration de concentrés de fibrinogène. Les heures de réalisation des dosages de fibrinogène et de disponibilité des résultats ont été recueillies ainsi que l’heure de prescription des concentrés de fibrinogène. Les paramètres thérapeutiques recueillis sont la dose de concentrés de fibrinogène prescrite et le support transfusionnel : nombre de concentrés de globules rouges (CGR), PFC et concentrés plaquettaires d’aphérèse (CPA) administrés. Ces données ont été recueillies à l’aide du dossier ® informatisé du patient dans le logiciel DxCare (Medasys, Clamart, France), des dossiers médicaux papiers, du logi® ciel de dispensation pharmaceutique : Pharma , ainsi que des feuillets de prescription de médicaments dérivés du sang. Les supports transfusionnels ont été recueillis auprès de l’Établissement franc ¸ais du sang. Les indicateurs de respect du bon usage retenus sont le respect des indications de l’autorisation de mise sur le marché (AMM), la réalisation d’un dosage de la fibrinogénémie, le respect des valeurs seuils de fibrinogénémie indiquant une administration de concentrés de fibrinogène et la conformité de la posologie aux recommandations. Nous avons considéré comme recevables les indications hors AMM qui étaient bien justifiées avec notamment l’appui de publications apportant des preuves solides de l’utilité des concentrés de fibrinogène, comme pour l’utilisation en postéchange plasmatique. Ces indicateurs ont été évalués pour chaque prescription, sauf le respect des indications qui a été analysé par patient. Pour évaluer la justification des prescriptions par rapport à la fibrinogénémie, nous avons retenu pour chaque indication les valeurs seuil répertoriées dans le Tableau 1.
Pour évaluer le respect des posologies recommandées, nous avons retenu pour chaque indication les posologies répertoriées dans le Tableau 1, en tenant compte du poids des patients. Les critères d’effet recueillis sont l’arrêt du saignement en situation hémorragique pour chaque patient et l’élévation de la fibrinogénémie pour chaque prescription au-delà du seuil défini dans le Tableau 1 après l’administration de concentrés de fibrinogène. Pour l’arrêt de l’hémorragie, nous avons choisi de le définir par l’absence de décès dû à l’hémorragie ou de nécessité de reprise chirurgicale pour l’interrompre. Nous avons également tenu compte de la nécessité de transfusion massive par la suite. Les critères de sécurité recueillis pour chaque patient sont la survenue d’une réaction après injection et l’apparition d’évènements thrombotiques dans la semaine suivant l’administration de concentrés de fibrinogène. Les évènements thrombotiques ont été revus avec un expert en hémostase pour juger de l’imputabilité de l’administration de concentrés de fibrinogène dans leur survenue. Les dossiers pour lesquels l’indication ou l’évolution n’étaient pas parfaitement clairs ont tous été revus avec un groupe d’experts afin d’évaluer au mieux des différents critères mesurés. Les paramètres d’effet et de sécurité ont été comparés entre les patients ayant rec ¸u une posologie conforme, inférieure ou supérieure aux recommandations par des tests de Khi2 et le nombre de CGR, PFC et CPA par des tests de Student. Les données ont été analysées à l’aide du logiciel SAS version 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, ÉtatsUnis), le risque ␣ a été fixé à 5 %.
Résultats Du 1er octobre au 31 décembre 2015, des concentrés de fibrinogène ont été prescrits à 117 patients au CHU de Dijon dont les caractéristiques sont décrites dans le Tableau 2. Le poids
Pour citer cet article : Howlett J, et al. Prise en charge des chocs hémorragiques : évaluation du bon usage des concentrés de fibrinogène. Therapie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2017.01.009
Chocs hémorragiques chirurgie cardiovasculaire
Chocs hémorragiques traumatologie
Chocs hémorragiques autres
Hémorragies du post-partum
Traitement par L-asparaginase
Coagulation intravasculaire disséminée
Total
N Sexe masculin (%) Sexe féminin (%) Âge (années) med [min ; max] Poids (kg) med [min ; max] Nombre de prescriptions par patient Moy ± écart-type
38 29 (76) 9 (24) 34 [67 ; 88]
13 9 (69) 4 (31) 14 [26 ; 86]
33 23 (70) 10 (30) 15 [65 ; 87]
14 0 14 (100) 29 [19 ; 39]
3 2 (67) 1 (33) 42 [26 ; 53]
10 7 (70) 3 (30) 68 [2 ; 79]
117 73 (62) 44 (38) 60 [2 ; 88]
40 [80 ; 108]
78,5 [55 ; 101]
50 [77 ; 140]
75,5 [65 ; 107]
79 [52 ; 82]
68,5 [14 ; 111]
77 [14 ; 140]
1,8 ± 1,4
1,3 ± 0,6
1,6 ± 1,4
1,1 ± 0,4
6,7 ± 2,1
2,1 ± 1,5
1,7 ± 1,5
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Indications
Modele +
Caractéristiques démographiques des populations par indication.
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4 J. Howlett et al.
Pour citer cet article : Howlett J, et al. Prise en charge des chocs hémorragiques : évaluation du bon usage des concentrés de fibrinogène. Therapie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2017.01.009
Tableau 2
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Bon usage des concentrés de fibrinogène des patients n’est pas renseigné dans le dossier médical pour 11 patients. Parmi ces 117 patients, les indications sont les suivantes : 38 chocs hémorragiques en situation de chirurgie cardiovasculaire, 13 chocs hémorragiques en situation de traumatisme sévère, 33 chocs hémorragiques autres, 14 HPP, 10 CIVD, 5 indications hors AMM justifiées, 3 traitements par L-asparaginase et une indication non renseignée pour une patiente de la maternité dont nous n’avons retrouvé aucune trace du séjour dans son dossier médical. Les résultats des données recueillies sont détaillés par indication dans le Tableau 3. Quatre des 5 indications hors AMM justifiées correspondent à des utilisations en postéchange plasmatique. La 5e était pour un patient ayant nécessité une chirurgie en urgence après fibrinolyse, ce qui est normalement contreindiqué, des concentrés de fibrinogène ont été administrés en prévention. La posologie est inférieure aux recommandations pour 20 % [0,144 ; 0,256] des prescriptions et supérieure pour 2 % [0 ; 0,040]. Les doses de concentrés de fibrinogène prescrites sont inférieures aux recommandations pour 57 % [0,358 ; 0,782] des prescriptions faites au cours d’une CIVD. Les autres prescriptions de doses inférieures aux recommandations sont au cours des chocs hémorragiques. Toutes les doses prescrites au cours des HPP et des traitements par L-asparaginase sont conformes. La fibrinogénémie avant l’administration de concentrés de fibrinogène lorsque les doses prescrites sont conformes aux recommandations est inférieure à celle des doses inférieures aux recommandations, avec des moyennes respectivement de 2,0 et 2,5 g/L (p = 0,04). Les patients ont été transfusés parallèlement avec des CGR dans 73 % [0,650 ; 0,810] des cas, avec des PFC dans 53 % [0,440 ; 0,620] des cas et avec des CPA dans 32 % [0,235 ; 0,405] des cas. Les patients ayant rec ¸u le plus de produits sanguins labiles étaient pris en charge pour des chocs hémorragiques suite à un traumatisme. Nous n’observons pas de différence dans le nombre de CGR et de CPA administrés aux patients selon la conformité de la posologie. Le nombre de PFC administrés aux patients ayant rec ¸u une dose inférieure aux recommandations est significativement inférieur à celui pour lesquels la dose est conforme avec des moyennes respectivement de 1,5 et 3,3 (p = 0,01). Pour les indications hémorragiques, l’hémorragie s’est arrêtée pour 79 % [0,713 ; 0,867] des patients, dont 100 % des patientes avec une HPP. La fibrinogénémie s’est élevée à une valeur supérieure au seuil d’action recommandé pour 87 % [0,816 ; 0,924] des administrations, nous ne pouvons pas nous prononcer pour 10 administrations pour lesquelles l’indication ne nous a pas permis de définir une valeur seuil et 41 administrations pour lesquelles aucun dosage n’a été réalisé après. La fréquence d’arrêt de l’hémorragie est significativement plus élevée (p = 0,02) chez les patients ayant rec ¸u une posologie inférieure aux recommandations (91 %) que chez ceux dont la dose était conforme (71 %). Le dosage de la fibrinogénémie avant administration est réalisé pour 76 % [0,701 ; 0,819] des prescriptions. Le dosage est le moins souvent réalisé dans les HPP et les chocs hémorragiques au cours de chirurgies cardiovasculaires. Lorsque la fibrinogénémie est dosée, elle est inférieure au seuil défini pour 59 % [0,512 ; 0,668] des prescriptions, dans les HPP
5 seuls 10 % [0 ; 0,286] des dosages réalisés sont inférieurs au seuil recommandé. Aucune réaction à l’injection n’a été retrouvée. Des évènements thrombotiques ont été retrouvés chez 5 patients pris en charge pour des chocs hémorragiques dans la semaine suivant l’injection de concentrés de fibrinogène. Après consultation du groupe d’experts, 4 évènements n’ont pas été retenus car ils sont survenus en présence d’autres facteurs importants de risque thrombotique, 2 patients ayant subi une chirurgie anévrysmale, un patient ayant un cancer rénal et le dernier étant traité par L-asparaginase. Un seul évènement a donc été retenu comme pouvant être lié à l’administration de concentrés de fibrinogène en l’absence d’autre facteur de risque.
Discussion Cette étude permet de vérifier la conformité des prescriptions de concentrés de fibrinogène aux recommandations afin de s’assurer que l’augmentation des prescriptions observée n’est pas due à un usage abusif. Ce travail permet également de s’assurer de l’effet du produit et de sa sécurité dans les situations où il est prescrit. Les dossiers pour lesquels l’indication ou l’évolution du patient n’étaient pas parfaitement clairs ont été revus avec un groupe d’experts ce qui a permis de limiter les biais de mesure. Les chocs hémorragiques représentent plus de 2/3 des indications pour lesquelles des concentrés de fibrinogène ont été prescrits d’octobre à décembre 2015 dans l’établissement, dont environ la moitié est dans un contexte de chirurgie cardiovasculaire. Il est logique que ces chirurgies regroupent une part importante des indications en raison du risque hémorragique important qui leur est associé. Les chocs hémorragiques traumatiques représentent une part plus faible (11 %). Les HPP représentent 15 % des indications, elles sont en effet assez fréquentes, et la place des concentrés de fibrinogène bien établie, ce qui explique leur part relativement importante. Nous n’avons pas retrouvé l’indication thérapeutique pour 1 prescription parmi les 202, 5 indications sont hors AMM mais ont été justifiées, toutes les autres sont conformes à l’AMM. La posologie prescrite est conforme aux recommandations dans 73 % des cas, elle est supérieure dans uniquement 2 % des cas et inférieure dans 20 % des cas. On retrouve des posologies inférieures aux recommandations principalement dans les chocs hémorragiques et les CIVD pour lesquels la dose initiale prescrite est de 1,5 g alors qu’il est recommandé une dose initiale de 3 g. On peut se demander s’il s’agit de prescriptions à une dose trop faible ou s’il s’agit de cas ne nécessitant pas forcément une administration de concentrés de fibrinogène en urgence et donc une surprescription. Les patients ayant rec ¸u une dose inférieure aux recommandations avaient une fibrinogénémie initiale supérieure aux autres, ont rec ¸u moins de PFC et ont eu une meilleure évolution que les patients ayant rec ¸u une posologie conforme. Ces résultats suggèrent que les patients ayant rec ¸u des doses inférieures aux recommandations étaient probablement moins à risque que les autres. Le support transfusionnel associé aux concentrés de fibrinogène dans les indications hémorragiques est plus faible pour les HPP que pour les autres indications. Il est le plus
Pour citer cet article : Howlett J, et al. Prise en charge des chocs hémorragiques : évaluation du bon usage des concentrés de fibrinogène. Therapie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2017.01.009
Chocs hémorragiques chirurgie cardiovasculaire
Chocs hémorragiques traumatologie
Chocs hémorragiques autres
Hémorragies du post-partum
Traitement par L-asparaginase
Coagulation intravasculaire disséminée
Total
Nombre de patients Nombre de prescriptions Nombre de flacons Dose totale moyenne par patient (g) Moyenne ± écart-type Dose moyenne par prescription (g) Moyenne ± écart-type Dosage fibrinogénémie Réalisé (%) Valeur < seuil (% parmi ceux réalisés) Conformité posologie aux recommandations (%) < Recommandations Conforme > Recommandations Nombre de patients transfusés (%) Nombre par patient : médiane [min ; max] Concentrés de globules rouges
38 67 104
13 17 32
33 53 84
14 16 21
3 20 23
10 21 26
117 202 299
4,1 ± 3,3
3,8 ± 2,6
3,8 ± 4,1
2,3 ± 1,1
11,5 ± 3,1
4,7 ± 2,1
3,8 ± 3,4
2,3 ± 1,0
2,8 ± 0,9
2,4 ± 0,9
2,0 ± 0,7
1,7 ± 0,6
1,8 ± 0,6
2,2 ± 0,9
44 (66) 27 (61)
15 (88) 12 (80)
44 (77) 18 (41)
10 (63) 1 (10)
20 (100) 17 (85)
18 (86) 15 (83)
153 (76) 90 (59)
18 (27) 46 (69) 3 (4)
3 (18) 14 (82) 0
8 (15) 43 (81) 2 (4)
0 16 (100) 0
0 20 (100) 0
12 (57) 9 (43) 0
41 (20) 148 (73) 5 (2)
35 (92) 2,5 [0 ; 22] 19 (50) 1 [0 ; 20] 14 (37) 0 [0 ; 4]
12 (92) 5 [0 ; 21] 11 (85) 4 [0 ; 29] 6 (46) 0 [0 ; 4]
29 (88) 4 [0 ; 13] 23 (70) 2 [0 ; 10] 14 (42) 0 [0 ; 4]
4 0 3 0 1 0
0
5 1 6 2 3 0
85 (73) 2 [0 ; 22] 62 (53) 2 [0 ; 29] 38 (32) 0 [0 ; 5]
32 (84) 51 (88)
8 (62) 15 (94)
24 (73) 41 (82)
14 (100) 14 (93)
NA NA
7 (70) 10 (83)
85 (79) 131 (87)
0 0
0 0
0 1 (3)
0 0
0 0
0 0
0 1 (1)
Plasma frais congelé Concentrés plaquettaires Effet Arrêt hémorragie (si applicable) (%) Élévation taux de fibrinogène sanguin > seuil (% parmi ceux réalisés) Sécurité Réaction à l’injection (%) Évènements thrombotiques imputables (%)
0 0
(50) [0 ; 10] (60) [0 ; 10] (30) [0 ; 5]
J. Howlett et al.
NA: non applicable.
(29) [0 ; 9] (21) [0 ; 6] (7) [0 ; 2]
ARTICLE IN PRESS
Indications
Modele +
Résultats groupés par indication des critères de bon usage, effet et sécurité des CF d’octobre à décembre 2015.
THERAP-168; No. of Pages 8
6
Pour citer cet article : Howlett J, et al. Prise en charge des chocs hémorragiques : évaluation du bon usage des concentrés de fibrinogène. Therapie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2017.01.009
Tableau 3
Modele + THERAP-168; No. of Pages 8
ARTICLE IN PRESS
Bon usage des concentrés de fibrinogène important dans les chocs hémorragiques traumatiques malgré des doses de concentrés de fibrinogène prescrites plus importantes. On observe un arrêt de l’hémorragie dans 80 % des cas hémorragiques. Cependant, ce critère est difficile à définir et l’efficacité de l’hémostase est dépendante de nombreux facteurs et de nombreuses thérapeutiques et elle ne peut pas être imputée aux concentrés de fibrinogène seuls. La revue des dossiers par plusieurs personnes a permis de limiter le biais de mesure interobservateur. L’administration de concentrés de fibrinogène a permis une élévation du taux de fibrinogène à une valeur supérieure au seuil d’action pour 87 % des prescriptions, les pourcentages sont semblables dans les différentes indications. Pour les données de sécurité, nous n’avons observé aucune réaction à l’injection et seuls 5 évènements thrombotiques ont été relevés dans la semaine suivant l’administration, dont un seul pourrait être imputable aux concentrés de fibrinogène. Le dosage de la fibrinogénémie est réalisé avant ou au moment de l’administration de fibrinogène pour 76 % des prescriptions. La réalisation du dosage dépend des indications. Il est systématiquement réalisé pour les patients recevant un traitement par L-asparaginase, cette indication ne présente en effet pas de caractère d’urgence et la prescription de concentrés de fibrinogène est guidée par la valeur de la fibrinogénémie. Le dosage est moins souvent réalisé pour les chocs hémorragiques en chirurgie cardiovasculaire et les HPP, ce sont des situations d’urgence pour lesquelles il est admis que l’administration de concentrés de fibrinogène peut être réalisée avant de connaître la fibrinogénémie. Dans les cas où le dosage de la fibrinogénémie a été réalisé, la valeur est inférieure au seuil défini pour 59 % des cas. L’adéquation aux seuils recommandés dépend des indications, la valeur seuil recommandée étant plus élevée pour les chocs hémorragiques traumatologiques et en cas de chirurgie cardiovasculaire, on observe une meilleure adéquation des prescriptions à la fibrinogénémie que pour les autres types de chocs hémorragiques. Malgré une valeur seuil plus faible, les prescriptions de concentrés de fibrinogène dans les cadres de CIVD et de traitement par L-asparaginase sont en meilleure adéquation avec les dosages de fibrinogénémie que les autres indications. Les 3 prescriptions de concentrés de fibrinogène avec des fibrinogénémies supérieures au seuil dans les traitements par L-asparaginase ont été justifiées par des situations particulièrement à risque d’hypofibrinogénémie. Le dosage de la fibrinogénémie est difficile à utiliser pour guider les prescriptions de concentrés de fibrinogène en situation d’urgence compte tenu du délai nécessaire à l’obtention des résultats et de la précocité de l’apparition d’un déficit en fibrinogène au cours des chocs hémorragiques. Le déficit en fibrinogène étant fortement lié à l’évolution de l’hémorragie, sa correction précoce est nécessaire parfois sans attendre les résultats du dosage. Des méthodes de mesures thromboélastométriques existent et sont en cours de mise en place dans l’établissement pour guider l’administration de concentrés de fibrinogène. Ces méthodes permettent de connaître rapidement, au lit du patient, ses besoins en supplémentation.
7 Dans cette étude, l’extraction des dispensations de concentrés de fibrinogène du logiciel de dispensation pharmaceutique a permis d’obtenir un échantillon exhaustif de tous les patients en ayant rec ¸u sur la période de l’étude. Les dosages biologiques réalisés sont tous disponibles sur le dossier médical informatisé. Toutes les données recueillies ont pu être retrouvées sauf pour une patiente dont nous n’avons pas retrouvé le dossier médical, l’indication n’a donc pas pu être évaluée ni l’évolution après l’administration des concentrés de fibrinogène. La chronologie des évènements et l’évolution des patients ont été évaluées de manière rétrospective ce qui expose à des biais de mesure, que nous avons cherché à limiter par l’interrogation des prescripteurs et le recours à des avis d’experts mais la réalisation d’une étude prospective observationnelle permettrait d’obtenir des résultats plus fiables.
Conclusion Les résultats de cette étude font l’état des lieux du respect des indications des concentrés de fibrinogène au CHU de Dijon. Le dosage de la fibrinogénémie est réalisé dans la plupart des cas avant ou au moment de l’administration, il l’est moins souvent dans les situations d’urgence pour lesquelles il est concevable que sa réalisation ne soit pas nécessaire. On observe fréquemment des prescriptions de concentrés de fibrinogène pour des fibrinogénémies supérieures aux seuils recommandés ce qui se recoupe avec la remarque précédente, les résultats n’étant pas toujours attendus. Les posologies prescrites sont conformes aux recommandations pour la majorité, on observe cependant de nombreuses prescriptions de doses initiales de concentrés de fibrinogène inférieures aux recommandations dans les contextes hémorragiques. Les patients concernés semblent moins à risque que les autres, ce qui suggère une surprescription.
Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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Pour citer cet article : Howlett J, et al. Prise en charge des chocs hémorragiques : évaluation du bon usage des concentrés de fibrinogène. Therapie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2017.01.009
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J. Howlett et al.
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