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Artritis psoriásica
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ACTUALIZACIÓN
Artritis psoriásica I. Zapico Fernándeza, F. Jirout Casillasa y J.C. Torre Alonsob a
Hospital Monte Naranco (SESPA). Oviedo. bUniversidad de Oviedo.
Introducción Un porcentaje variable, pero importante, de pacientes con psoriasis presenta una artritis que por sus peculiaridades clínicas, radiológicas y genéticas se ha denominado artritis psoriásica (AP). El concepto de AP como entidad clínica es reciente. A principios de la década de 1970 surge, impulsado por Moll y Wright, el concepto de espondiloartropatía bajo cuya denominación se incluye, entre otras enfermedades, a la AP1. Son precisamente estos autores los que en el año 1973 acuñan la actual definición de la enfermedad: artritis inflamatoria seronegativa asociada a psoriasis1. La correcta filiación nosológica y la adecuada clasificación de sus diversos tipos continúa siendo aún un tema sujeto a controversias. La verdadera incidencia y prevalencia de la enfermedad se desconoce. La escasez de estudios, la ausencia de criterios diagnósticos válidos y la propia historia natural de la enfermedad son algunas de las causas. No obstante, se mencionan cifras de prevalencia de 0,1% y de incidencia de 6,6 por 100.000 habitantes y año2,3.
Etiopatogenia La psoriasis y la AP son enfermedades de etiología desconocida, aunque probablemente se produzcan por la interacción de factores genéticos, inmunológicos y ambientales.
PUNTOS CLAVE Definición. Artritis seronegativa asociada a psoriasis. Etiopatogenia. Factores genéticos, infecciosos, inmunológicos y ambientales influyen en el desarrollo de la artritis psoriásica. Manifestaciones clínicas. La psoriasis precede en el 75% de los casos a la artritis • No hay correlación entre las manifestaciones cutáneas y articulares salvo la onicopatía y la artritis de interfalángicas distales (IFD). Las manifestaciones articulares son pleomórficas. Las más comunes son las artritis. Normalmente se presenta como una oligopoliartritis asimétrica con afectación de IFD. La dactilitis y la entesitis son también rasgos característicos de la enfermedad. Radiología. Ausencia de osteoporosis, erosión proliferativa, tendencia a la anquilosis, sacroiliitis asimétrica y sindesmofito atípico son los rasgos distintivos. Diagnóstico. No existen criterios diagnósticos validados. Pronóstico. No tan bueno como se pensaba. Un alto porcentaje de los pacientes presenta formas erosivas e incapacitantes. Tratamiento. Antiinflamatorios útiles en las formas raquídeas y poliarticulares. Glucocorticoides útiles vía oral en las formas poliarticulares e intralesional en las monoartritis y entesitis. Fármacos modificadores de enfermedad (metotrexate, sulfasalazina) en las formas poliarticulares y oligoarticulares. Etanercept e infliximab en las formas resistentes a terapia clásica.
Factores genéticos La agregación familiar tanto de la psoriasis como de la AP sugiere la influencia de factores genéticos en su etiopatogenia. Desde hace ya algunos años se conoce que la concordancia de la psoriasis en gemelos monocigotos llega a ser de un 73% frente a un 20% en gemelos heterocigotos. Otro elemento de conexión herencia-enfermedad lo han proporcionado los estudios inmunogenéticos de las últimas dos décadas. Desde mediados de los años setenta se ha venido observando una asociación de diversos alelos HLA (B13, B17, B57, B38, B39, Cw6, Cw7, DR7 y DR4) tanto con la enfer1886
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medad cutánea como con la articular. De todos estos determinantes parece que es el HLA Cw0602 el principal alelo de predisposición psoriasiforme y el resto de las asociaciones son debidas al desequilibrio del ligamiento4. También se han estudiado, como posibles candidatos en la patogenia de la psoriasis, varios genes situados en el complejo principal de histocompatibilidad. Uno de ellos es el gen de la corneodesmosina (CDSN). El hecho de la proximidad de este gen a HLA-C, y que codifique para una proteína implicada en la cohesión de los queratinocitos y en la descamación, lo 24
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convierten en un candidato importante en la susceptibilidad a la psoriasis. Además, un estudio reciente ha demostrado que en la epidermis de enfermos con psoriasis hay una sobreexpresión del gen CDSN y una distribución alterada de la proteína5. Otros genes como OTF3 también se han descrito asociados con la psoriasis e independientes de HLACw66. La asociación de antígenos HLA con la AP es más compleja que con la enfermedad cutánea aislada, debido a la mayor variedad fenotípica de la artritis (formas axiales, mixtas, oligoarticulares, etc.). Nuestro grupo de trabajo encontró relación de los alelos B13 y B17 con las formas oligoarticulares, Cw6 con la forma poliarticular y B27 con la variante espondilítica. La relación del antígeno HLA-B27 más claramente establecida es con la sacroiliitis radiológica, sobre todo con la forma bilateral7. Se ha informado de la asociación del HLA-DR3 con formas erosivas de artritis y DR4 con la forma poliarticular AR-like, si bien, la disparidad de resultados entre diversas series y grupos étnicos hace difícil su interpretación. Nosotros, recientemente, hemos comunicado que un posible gen (MICA-A9) situado en el HCM, próximo al HLA-B, confiere una susceptibilidad para el desarrollo de la AP y es independiente del HLA-Cw*06028,9. Otros estudios hallan una asociación entre AP, psoriasis de inicio juvenil y el polimorfismo del promotor –238 factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Estudios de ligamiento en AP demuestran la asociación con un locus situado en el cromosoma 16q. En base a este trabajo se realizó un estudio del gen CARD15 (NOD2) demostrándose que estaba asociado con la AP10. Este gen está situado en la zona de susceptibilidad del cromosoma 16q y está asociado con la enfermedad de Crohn. El gen NOD2 no está asociado con la psoriasis, con lo que la asociación con el CARD15 sería propia de la AP.
Factores infecciosos La estrecha relación entre psoriasis guttata e infección estreptocócica y la fuerte similitud entre algunas manifestaciones de AP y artritis reactiva conducen a pensar en el posible papel de la infección en el desarrollo de ambas enfermedades. También los virus se han visto implicados en la patogenia tanto de la enfermedad cutánea como articular. Hoy en día se sabe que un inicio intenso y explosivo de psoriasis cutánea y artritis o la evolución de una leve enfermedad cutánea a una forma más agresiva en un paciente con AP nos debe orientar a una posible infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La fuerte asociación entre AP y VIH hallada en la población de Zambia (94%) puede reflejar tan sólo que este virus sea el factor infeccioso más común en esta población11. No obstante, debemos tener presente que el VIH puede facilitar la presencia de otros agentes infecciosos o alterar el balance de las células T facilitando, cualquiera de estos supuestos, el desarrollo de la enfermedad. También se ha comunicado una mayor frecuencia de anticuerpos frente al virus de la hepatitis C en pacientes con AP (12%) respecto a pacientes con psoriasis no complicada (6%)12. 25
Microtraumatismos y estrés Se acepta en la actualidad que los microtraumatismos pueden desempeñar un papel relevante en el desarrollo de la sinovitis psoriásica, ya que en el 8% de los pacientes se recoge un antecedente traumático antes del inicio de la enfermedad. Quizá esto, que nos recuerda al fenómeno de Koebner cutáneo, nos revela las similitudes etiopatogénicas entre la enfermedad cutánea y la articular. También puede explicarnos algunas localizaciones peculiares de la enfermedad, por ejemplo la afectación de iterfalángicas distales (IFD) o la fascitis plantar, donde los microtraumatismos pueden tener valor adicional en su presentación. Se desconoce el mecanismo por el cual el trauma y, posiblemente, el estrés estén implicados en la aparición tanto de la psoriasis como de la AP. Se especula, no obstante, que ambos factores pueden estar involucrados en la liberación de neuropéptidos proinflamatorios (sustancia P y péptido intestinal vasoactivo), ya que ambos están incrementados tanto en la lesión cutánea como en la sinovial psoriásica13.
Autoinmunidad Hay evidencias que sugieren que las células inflamatorias, particularmente los linfocitos T, tienen gran importancia en la patogénesis de la psoriasis y de la AP como: a) la aparición de psoriasis después del trasplante de médula ósea en pacientes que previamente no la tenían; b) la acumulación de linfocitos T en las placas psoriásicas de la epidermis y en la membrana sinovial de los pacientes con AP, y c) la rápida respuesta de la psoriasis a la ciclosporina A. La caracterización de la población linfocitaria sinovial es importante para conocer la patogenia de la enfermedad; así recientes estudios inmunohistológicos muestran un infiltrado sinovial con predominio de células T CD8+. También hallan una reducción CD4/CD8 si se compara con la artritis reumatoide. La infección por el VIH ha revelado nuevos datos sobre la importancia de los linfocitos CD8, ya que en los enfermos con AP la infección por el VIH hace que la enfermedad sea más agresiva. Esta infección elimina preferentemente a los linfocitos CD4, lo que conlleva que las enfermedades dependientes de estas células tengan un curso más benigno en los individuos infectados, como ocurre en la artritis reumatoide. Todo ello nos habla de la posible participación de las moléculas de clase I como mediadoras del proceso inflamatorio y del papel del linfocito T citotóxico como efector de la respuesta inmune.
Proliferación vascular Estudios recientes muestran diferencias en la apoptosis endotelial y la angiogénesis entre la membrana sinovial psoriásica y la reumatoide. Se ha observado un incremento de la vascularidad y la tortuosidad de los vasos en la sinovial psoriásica14. El aumento de MMP-9 y del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) pueden ser factores determinantes de este incremento de vascularización y, a su vez, diMedicine 2005; 9(29): 1886-1894
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ferenciadores de ambas entidades. Por otra parte, los fenómenos de apoptosis celular son menos importantes en la sinovial psoriásica que en la reumatoide.
Manifestaciones clínicas La AP es una enfermedad que presenta un conjunto de manifestaciones clínicas que afectan al aparato locomotor y al sistema tegumentario, manifestaciones que varían en el tiempo tanto en su expresión como en su relación (tabla 1).
también se puede apreciar en las personas sanas, pero la presencia de más de 20 “hoyuelos” es muy sugestiva de psoriasis y si hallamos más de 60 podemos diagnosticarla. La onicopatía puede ser la única manifestación psoriásica. La psoriasis antecede cronológicamente a la artritis en el 70% de los pacientes y, a menudo, durante muchos años. La artritis precede, en cambio, a la psoriasis en el 15% de los casos, siendo el diagnóstico de AP ficticio antes de la aparición de las lesiones cutáneas16.
Manifestaciones osteoarticulares Dermatológicas La psoriasis es una dermatosis que se caracteriza por la presencia de placas eritematoescamosas, de contornos bien delimitados, que afecta a un 1%-2% de la población. Existen dos tipos de psoriasis. La psoriasis de tipo I tiene un fuerte componente genético-hereditario, aparece antes de los 40 años y estos pacientes presentan las manifestaciones cutáneas unos 10 años antes que las osteoarticulares. Los pacientes con psoriasis tipo 2, en cambio, desarrollan la artritis en un intervalo más corto de tiempo (un año aproximadamente). Cualquier variedad de psoriasis puede acompañar a la artritis y, en general, se admite que no existe relación entre la gravedad, extensión o localización de las manifestaciones cutáneas y articulares15. Mención especial merece la afectación ungueal, ya que es mejor marcador de la artritis que la extensión o tipo de la enfermedad cutánea. La onicopatía es más frecuente en los pacientes con artritis (50%-80% según las series) que en los pacientes con psoriasis no complicada (15%35%). Se observa, en todos los trabajos, una fuerte relación entre la uña psoriásica y la artritis de las articulaciones IFD correspondientes. El piqueteado, la onicólisis, la hiperqueratosis, la separación del lecho ungueal y los surcos transversos son las lesiones más características. La combinación de piqueteado y onicólisis en un paciente sugiere la etiología psoriásica de la lesión. Un piqueteado superficial, no obstante,
TABLA 1
Rasgos clínicos, radiológicos y genético-hereditarios indicativos de artritis psoriásica en pacientes sin psoriasis Clínicos Artritis de articulaciones interfalángicas distales Dedo en salchicha Oligoartritis asimétrica Poliartritis con afectación de las articulaciones interfalángicas distales Radiológicos Ausencia de osteopenia Erosión proliferativa Destrucción articular (imagen lápiz en copa) Sacroiliitis unilateral o asimétrica Sindesmofito atípico Osificación paravertebral Genético-hereditarios Psoriasis familiar HLA-Cw6
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La AP, en la mayoría de los casos, se inicia de forma insidiosa con dolor nocturno y rigidez matutina. No obstante, en un tercio de los pacientes el comienzo es agudo, pudiendo incluso simular un ataque de gota o una artritis séptica. También puede presentarse como una tendinitis (aquílea habitualmente) o una dactilitis. La incidencia de la AP en hombres y mujeres es prácticamente la misma (relación hombre/ mujer próxima a la unidad), lo que contrasta con el claro predominio de las mujeres en la artritis reumatoide y de los hombres en la espondilitis anquilosante idiopática. No obstante, si analizamos por separado los distintos modelos artropáticos observamos que existe un predominio femenino en las formas poliarticulares y masculino en las formas raquídeas. La edad de inicio de la artritis se sitúa en torno a los 35-40 años (habitualmente una década después de la psoriasis) sin que existan diferencias significativas, en este aspecto, entre los dos sexos. Artritis periférica Algunos autores apuntan la posibilidad de que el proceso inflamatorio de la sinovial psoriásica sea secundario a una entesitis de la cápsula, que posteriormente se extiende a la sinovial y no una sinovitis primaria como en la artritis reumatoide17. La mayoría de los pacientes presentan sinovitis periférica que puede ser de una o pocas articulaciones (mono u oligoartritis) o bien una poliartritis de grandes y pequeñas articulaciones. Dentro de este amplio espectro el patrón articular varía desde formas asimétricas, más típicas de las oligoartritis, hasta formas bilaterales y simétricas, más características de las poliartritis y que, en ocasiones, semejan a la artritis reumatoide. Aunque cualquier articulación puede verse involucrada en el proceso inflamatorio, son las articulaciones metacarpofalángicas (MCF), metatarsofalángicas (MTF), interfalángicas proximales (IFP), muñecas y rodillas las que con más frecuencia se afectan. La artritis de las IFD es, sin duda, el rasgo más distintivo y característico de la enfermedad. La presentan la mitad de los pacientes y, además, en un 5% de los mismos es la manifestación inicial de la enfermedad. Se ha discutido mucho sobre las posibles asociaciones de esta manifestación clínica18. En la actualidad el único hecho demostrado de forma fehaciente es la imbricación existente entre artritis de IFD y onicopatía, invocándose aspectos etiopatogénicos comunes en ambos procesos. Algunos pacientes (menos de un 5%) diagnosticados de AP presentan una artritis grave y destructiva, que afecta principalmente a las pequeñas articulaciones de las manos y de los pies, originando el característico dedo en “telescopio” con el consiguiente menoscabo 26
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funcional. En la actualidad, al igual que la artritis de IFD, no se la considera como modelo independiente.
grupo de pacientes que presentaban algunas de estas peculiares características clínicas. La afectación ósea es la más llamativa del síndrome de SAPHO y la pared Dactilitis anterior del tórax su localización más haLa dactilitis o “dedo en salchicha” es otro bitual. Las relaciones nosológicas del sínrasgo característico y singular de la AP y drome de SAPHO con la psoriasis, la AP marcador clínico de las espondiloartropay las espondiloartropatías no están, aún, tías. Se pensaba que estaba ocasionada por perfectamente definidas21. La hiperostosis esternoclavicular (fig. 2) es una manifestala artritis de las articulaciones IFP, IFD y ción relativamente común de las espondiMCF o MTF de un mismo dedo a lo que loartropatías y de la AP y, además, muse unía la tenosinovitis correspondiente. A chas de las manifestaciones cutáneas del través de estudios ultrasonográficos y de síndrome de SAPHO pueden ser consideresonancia magnética (RM) se demuestra radas como formas especiales de psoriasis. que la dactilitis se origina por la tenosinoFig. 1. Sindesmofito atípico. A pesar de todo ello, el síndrome de vitis de los flexores, y que la sinovitis de SAPHO se observa con poca frecuencia las pequeñas articulaciones del dedo no es (3%) en el curso evolutivo de la AP. No necesaria para constituir el cuadro clínico obstante, el 70% de los pacientes con síndrome de SAPHO y tan sólo ocurre en un porcentaje mínimo de pacientes19. La dactilitis puede ser manifestación inicial y, a veces, única de tiene lesiones cutáneas de psoriasis o pustulosis palmola enfermedad, no obstante, en la mayoría de las ocasiones se plantar. asocia a sinovitis periférica. La presencia en un mismo paRecientemente se ha descrito una nueva y exclusiva afecciente de oligoartritis asimétrica y dactilitis es altamente sutación ósea en los pacientes con psoriasis: la onico-paquidergestiva de AP. mo-periostitis psoriásica del dedo grueso del pie22. Se caracteriza por onicopatía, tumefacción de tejidos blandos de Espondilitis falange distal y periostitis de la correspondiente falange, pero Las manifestaciones axiales son el rasgo predominante en sin artritis de la interfalángica. Es probable que tan sólo sea muchos pacientes con AP. La prevalencia de la espondilitis la manifestación de una entesopatía inflamatoria. varía enormemente en los diferentes trabajos. Las cifras son tan dispares que algunos las sitúan en el 4%, mientras que Manifestaciones extraarticulares otros en el 50%20. El antígeno HLA-B27 es el marcador biológico de este grupo de enfermos. Su prevalencia, en la forNo son infrecuentes. Las más asiduas son probablemente las ma espondilítica varía del 21 al 76% según los diferentes esoculares. La uveítis, en la mayoría de los casos relacionada tudios. La mayoría de los pacientes presentan, junto a las con la existencia de manifestaciones axiales y el antígeno manifestaciones axiales, una artritis periférica lo que contrasHLA-B27, la conjuntivitis y el síndrome de Sjögren secunta con la espondilitis anquilosante idiopática. La enfermedad dario. Estudios ileocolonoscópicos han demostrado afectaaxial en ocasiones es silente y la movilidad raquídea puede ción intestinal subclínica de hasta el 16% en pacientes con estar conservada (sindesmofitos atípicos [fig. 1], afectación AP, en especial en las formas oligoarticular y espondilítica, lo irregular, etc.), siendo su pronóstico mejor que en las formas cual sugiere la existencia de dos puertas de entrada a posibles idiopáticas. La columna cervical puede ser, en algunos paantígenos, y avala la relación con el resto de las espondiloarcientes, el único segmento del raquis afectado. Entesopatía La AP es considerada una espondiloartropatía y como tal una de sus características es la localización del proceso inflamatorio en las entesis. La importancia de la entesopatía viene dada por el hecho de que, en la actualidad, se la considera el proceso patogénico común a todas las espondiloartropatías17. Puede ser la manifestación inicial de la AP en el 4% de los pacientes y, en algunos casos, puede preceder en varios años al resto de las manifestaciones clínicas. Se refiere que entre un 20%-40% de los pacientes presentan, durante la evolución de su enfermedad, entesitis sintomática. La expresión clínica de las mismas se puede manifestar en diferentes localizaciones como la fascia plantar, el tendón de Aquiles, etc. Manifestaciones óseas Se propuso, recientemente, el nombre de SAPHO (sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis, osteítis) para designar a un 27
Fig. 2. SAPHO: osteítis, hiperostosis, erosión. Medicine 2005; 9(29): 1886-1894
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tropatías23. Se ha descrito, últimamente, la presencia de linfedema de extremidades en pacientes con poliartritis psoriásica. Este linfedema es bilateral en la mitad de los casos y está asociado con tenosinovitis y entesitis. Tiene una buena respuesta a los esteroides orales. Alveolitis pulmonar subclínica, regurgitación aórtica, prolapso de la válvula mitral, afectación renal, miopatía, vasculitis leucocitoclástica son asociaciones comunicadas en la literatura.
Estudios de imagen Esqueleto periférico La ausencia de osteoporosis periarticular, las erosiones proliferativas (fig. 3), la anquilosis y la asimetría son los rasgos más característicos. En algunos pacientes con formas agresivas, la destrucción de los extremos óseos de una articulación (habitualmente de las manos, pies o ambos) es muy llamativa y origina imágenes típicas como la deformidad en “lápiz y copa”. Estas erosiones se acompañan, en ocasiones, de proliferación ósea, lo que confiere a la imagen radiológica un aspecto distintivo y característico. La periostitis es una neoformación ósea que se manifiesta en el calcáneo, los trocánteres, las diáfisis tibiales y peroneas o en las caras laterales de las falanges, metacarpianos y metatarsianos. Además de la imagen periosteal, también puede verse aumento de densidad endostal, lo que conlleva un incremento generalizado de la densidad del hueso, siendo la falange distal del primer dedo del pie su localización más característica “falange en marfil”. Se puede observar, en ocasiones, una reabsorción de los penachos de las falanges distales, que traduce la existencia de una osteítis inflamatoria secundaria a una entesopatía, y que origina una acroosteólisis distal.
Esqueleto axial Todas las zonas de la columna pueden verse afectadas en una AP, pero la localización más común (20%-40%) son las articulaciones sacroilíacas. La afectación es frecuentemente bila-
Fig. 3. Erosión, proliferación ósea y ausencia de osteoporosis.
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teral, pero la sacroiliitis unilateral es más distintiva. La otra característica radiológica son los sindesmofitos. Estos suelen ser de aparición anárquica y asimétrica, a diferencia de los que aparecen en la espondilitis anquilosante idiopática que son más finos, más próximos al cuerpo vertebral y al margen del disco, de progresión craneocaudal. La epifisitis u osteítis de los cuerpos vertebrales, la imagen en “caña de bambú”, la discitis y la fusión de articulaciones interapofisarias son manifestaciones radiológicas menos frecuentes en la espondilitis psoriásica que en la idiopática.
Laboratorio No existe ninguna prueba de laboratorio que nos ayude en el diagnóstico de la enfermedad. Podemos observar un incremento de los reactantes de fase aguda como la velocidad de sedimentación globular (VSG) o la proteína C reactiva (PCR). Estos marcadores pueden ser normales en las formas axiales. Hipergammaglobulinemia policlonal, inmunocomplejos circulantes, etc., nos hablan de una posible etiopatogenia autoinmune de la enfermedad. El factor reumatoide a títulos bajos es positivo en un 10% de los pacientes. El líquido sinovial es inflamatorio y sin ninguna característica diferencial.
Diagnóstico No existen unos criterios diagnósticos adecuados y la experiencia clínica es fundamental para realizar el diagnóstico de AP24. Un reciente estudio en el que participaron 23 reumatólogos demostró la dificultad que entraña el diagnóstico de esta entidad, ya que tan sólo 14 de ellos identificaron correctamente a los pacientes con AP25. Las causas más frecuentes de error fueron la incorrecta interpretación de la artritis de IFD y la no búsqueda de la lesión cutánea. En la actualidad se utilizan los criterios de Moll y Wright, basados en la clásica definición, artritis seronegativa asociada a psoriasis. Sin embargo, en ocasiones el diagnóstico no es tan sencillo, ya que se pone como condición la coexistencia en el tiempo de las manifestaciones cutáneas y las articulares, y la experiencia clínica nos dice que esto no es así en un porcentaje variable y no despreciable de casos. En algunas ocasiones la lesión cutánea es posterior a la articular; otras veces la manifestación osteoarticular no es una artritis, sino una entesitis o una dactilitis. No es posible, en ambos supuestos, el diagnóstico de AP si nos atenemos a los criterios de Moll y Wright. Se necesitan, no obstante, nuevos estudios para elaborar unos criterios diagnósticos con mayor sensibilidad que los actuales y que, a la vez, representen el amplio espectro de la enfermedad. Estos criterios deberían incluir técnicas que nos permitan diagnosticar psoriasis sin lesión cutánea y deberían incluir manifestaciones osteoarticulares como la dactilitis y la entesopatía. Dadas las múltiples manifestaciones de la enfermedad, el diagnóstico diferencial es amplio. Desde las monoartritis sépticas o cristalinas (el 20% de los pacientes con psoriasis tienen hiperuricemia), las poliartritis como la artritis reuma28
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ARTRITIS PSORIÁSICA
toide (tabla 2) o la patología axial (espondilitis anquilosante, hiperostosis vertebral, etc.) (tabla 3).
TABLA 2
Diagnóstico diferencial Artritis psoriásica
Pronóstico Se pensaba, hasta hace pocos años, que el pronóstico de la AP era bueno. No obstante el análisis de las distintas series publicadas en los últimos años no confirma estos datos. Se han estudiado diversos marcadores clínicos que podrían actuar como marcadores de progresión de la enfermedad. La presencia de numerosos derrames (más de 5) en la primera visita y el empleo de abundante medicación previa implicarían peor pronóstico, mientras que una VSG normal actuaría como factor protector. Por otro lado, el sexo masculino, el menor número de articulaciones inflamadas o dañadas y una mejor clase funcional al inicio se asociarían a mayores índices de remisión26. Se ha descrito, además, que una forma de inicio poliarticular de la enfermedad (más frecuente en mujeres) se asocia a una enfermedad más erosiva y deformante a lo largo del tiempo27. Se ha observado, por otra parte, que las lesiones radiológicas en algunos pacientes progresan a pesar de estar controlado el proceso inflamatorio y la sintomatología. En un reciente estudio de 129 pacientes con AP seguidos 2 años, se observó que un 47% de los enfermos tenían erosiones en manos o pies y sólo un 21% se encontraban en remisión a los 2 años28. En otro estudio de 391 pacientes con artritis periférica la frecuencia de remisión fue del 17,6%, aunque el 52% de los mismos volvían a presentar actividad inflamatoria en un promedio de 1,8 años29. Recientes trabajos apuntan la posibilidad de que algunos antígenos HLA sean marcadores pronóstico de la enfermedad. Así los antígenos HLA-B27, B39 y DQw3 estarían asociados con la progresión de la AP, mientras que el HLA-DR7 tendría un carácter “protector”30.
Tratamiento Las decisiones terapéuticas en la AP están condicionadas por las características clínicas de la enfermedad articular y las manifestaciones cutáneas de la psoriasis. Debemos tener en cuenta que algunos fármacos, como los esteroides, pueden producir una exacerbación de la psoriasis al reducir o suspender la medicación; otros en cambio, como el metotrexate (MTX), son beneficiosos tanto para las manifestaciones articulares como cutáneas.
Tratamiento farmacológico Antiinflamatorios no esteroideos Se utilizan de forma profusa en el control de los síntomas articulares de la AP. Son muy eficaces en el control de las manifestaciones clínicas de las formas axiales (sacroiliitis y/o espondilitis), así como en algunas oligosinovitis. Las entesitis periféricas, las dactilitis y las formas poliarticulares precisan, en la mayoría de los casos, de otras opciones terapéuticas para su control. La dosis, vía de administración y efectos se29
Artritis reumatoide
Sexo
Igual
Predominio femenino
Inicio
Insidioso/agudo
Insidioso
Artritis IFD
Sí
No
Modelo articular
Asimétrico
Simétrico
Dactilitis
Sí
No
Entesitis
Sí
No
Factor reumatoide
No
Sí
Nódulos
No
Sí
Sacroiliitis
Sí
No
Sindesmofitos
Sí
No
Pérdida ósea
Sí
No
Sida
Sí
No
DR4
?
Sí
IFD: interfalángicas distales.
TABLA 3
Espondilitis: diagnóstico diferencial Clínica
Psoriásica
Anquilosante
Sexo H/M
2/1
5/1
Edad
Tardío
Precoz
Modelo
Axial/periférico
Axial
IFD
Sí
No
Sacroiliitis
Asimétrica
Simétrica
Sindesmofito
Atípico
Típico
Manifestación clínica
Leve
Florida
Movilidad
Conservada
Limitada
Progresión
Escasa
Importante
IFD: interfalángicas distales.
cundarios son semejantes al resto de las sinovitis inflamatorias. Algunos pacientes pueden sufrir exacerbación de sus lesiones cutáneas al utilizar antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Corticoides Son útiles, por vía oral, para el control de los brotes o en aquellos pacientes con poliartritis agresivas que presentan una mala respuesta al tratamiento con AINE y fármacos modificadores de la enfermedad. Son el fármaco de elección (vía local) en las entesitis, las dactilitis y las monoartritis rebeldes al tratamiento. Fármacos modificadores de la enfermedad La introducción precoz de los fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) nos ayuda a reducir la inflamación y prevenir la lesión articular. Se utilizan ante la mala respuesta clínica a los AINE o la existencia de una poliartritis susceptible de provocar lesiones y deformaciones articulares. Sulfasalazina. Es el fármaco con el que se han realizado más ensayos clínicos controlados en la AP31,32. Todos demuestran el efecto beneficioso de la sulfasalazina (SSZ) frente al placebo a dosis de 3 g al día en la AP. Aunque puede utilizarse en los pacientes con formas axiales o periféricas, parece que esMedicine 2005; 9(29): 1886-1894
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tas últimas serían las que más se beneficiarían de su utilización. La SSZ es bien tolerada y en base a los citados estudios puede ser considerada como fármaco seguro y eficaz en el control de la sinovitis periférica en pacientes con AP. La ausencia de claros efectos beneficiosos sobre las lesiones cutáneas, la dosificación y el tiempo de respuesta son una desventaja frente al MTX. Metotrexate. Es un fármaco eficaz en el control de las manifestaciones cutáneas de la enfermedad. Se ha utilizado en el tratamiento de la AP desde el año 1964, cuando se publica un primer ensayo clínico controlado con placebo33. Este estudio, realizado en 21 pacientes con alta dosis de MTX por vía venosa, muestra unos resultados esperanzadores. No obstante, la toxicidad es muy elevada. Con posterioridad se realizan nuevos ensayos clínicos controlados con pequeñas dosis de MTX por vía oral que demuestran su eficacia en el control de las manifestaciones clínicas34. El efecto terapéutico está relacionado con la dosis. Otro estudio retrospectivo concluye, sin embargo, que en términos de respuesta clínica o lesión articular el MTX no evita, a largo plazo, la progresión de la enfermedad35. Los efectos secundarios y la monitorización son similares a los conocidos en la enfermedad reumatoide. Crisoterapia. Las sales de oro intramuscular (50 mg/semana) fueron evaluadas en un ensayo controlado y aleatorizado de 82 pacientes durante 6 meses, frente a sales de oro administradas por vía oral (6 mg/día) o placebo36. Los resultados muestran una mejoría significativa en el número de articulaciones tumefactas y en la VSG en el grupo de pacientes tratados con oro intramuscular. Un reciente estudio retrospectivo no es capaz de confirmar que las sales de oro administradas por vía intramuscular eviten la progresión del daño radiológico37. Antipalúdicos de síntesis. Pese a la eficacia demostrada su utilización es controvertida ante la posibilidad de que desencadenen reacciones cutáneas graves (dermatitis exfoliativa) y agravación de la psoriasis. Dado que disponemos de otros fármacos más seguros parece prudente utilizarlos con precaución en la AP. Ciclosporina A. Se utilizó inicialmente en el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de la enfermedad. No existen estudios controlados que demuestren el perfil de eficacia del fármaco en las manifestaciones articulares. Un estudio comparativo entre ciclosporina y MTX no aprecia diferencias significativas en la mejoría que se obtiene en las manifestaciones cutáneas y articulares de ambos grupos, aunque la tasa de abandonos fue superior en el grupo de ciclosporina36. Un reciente trabajo multicéntrico realizado en Italia con 100 pacientes confirma que la ciclosporina es bien tolerada y sugiere que es más eficaz que la terapia física o la salazopirina en la AP37. Los efectos secundarios y la posible exacerbación de las manifestaciones cutáneas y articulares una vez suspendida limitan su uso. No obstante, es un fármaco que puede ser muy útil asociado al MTX en las formas agresivas y rebeldes en las que han fracasado otros FAME en monoterapia. La 1892
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principal limitación a su uso es la toxicidad renal que es dosis-dependiente. Una dosis inicial de 2,5 mg/kg/día que se aumenta progresivamente, en función de la respuesta clínica, hasta 5 mg/kg/día es lo habitual. Leflunomida. Un reciente ensayo clínico (TOPAS) multicéntrico, controlado, doble ciego de leflunomida frente a placebo demostró una reducción significativa tanto en los parámetros articulares como cutáneos en 180 pacientes diagnosticados de AP38. La tolerancia fue similar a la artritis reumatoide. Retinoides Los derivados de síntesis de la vitamina A, como el etretinato, son eficaces en el tratamiento de la psoriasis y de la AP, no obstante, su utilización está limitada como fármaco de primera línea, por su elevado número de efectos secundarios. Otros fármacos como la colchicina, derivados de la vitamina D, somatostatina, PUVA, etc., necesitan de estudios para confirmar su eficacia. Jones et al39, en un metaanálisis basado en 12 trabajos aleatorizados y con al menos dos grupos de tratamiento que incluían 792 pacientes diagnosticados de AP, concluyen que tan sólo la SSZ y el MTX parenteral a altas dosis (no utilizado por su elevada toxicidad) son eficaces en el tratamiento de la enfermedad. De este estudio se desprende también que el MTX por vía oral a dosis habituales, el etretinato y quizá la colchicina pueden ser efectivos en el control de los síntomas. Nuevas estrategias terapéuticas Terapia biológica. Algunos pacientes con AP tienen una enfermedad agresiva y destructiva a pesar del tratamiento con FAME. El mejor conocimiento de los mecanismos etiopatogénicos de la enfermedad ha dado paso a nuevas terapias que bloquean el proceso inflamatorio y consecuentemente el daño articular. El TNF-α es una citocina producida por los macrófagos y algunos sinoviocitos, pero también por queratinocitos e histiocitos cutáneos. Por otra parte, se ha demostrado recientemente la presencia de ARN-m de TNF-α en las entesis, la sinovial, el intestino, la piel psoriásica y las articulaciones sacroilíacas de pacientes con espondiloartropatías. Estos hallazgos avalan la utilización racional de agentes anti-TNF en el tratamiento de la AP. Dos diferentes terapias anti-TNF han sido aprobadas: infliximab y etanercept. Etanercept. Mease et al40 publican el primer estudio aleatorizado, doble ciego, placebo control de anti-TNF en AP. El objetivo era evaluar la eficacia y seguridad del etanercept a dosis de 25 mg/2 veces por semana por vía subcutánea frente a placebo en 60 pacientes diagnosticados de AP refractaria en tratamiento con FAME. Todos los pacientes tenían una enfermedad activa (más de 3 articulaciones tumefactas y/o más de 3 articulaciones dolorosas) y la duración media de la misma era de 11,5 años. Los pacientes en tratamiento con MTX eran aleatoria y equitativamente distribuidos en los dos grupos. La eficacia se valoró a través del PsARC (psoriatic arthritis response criteria), el ACR 20, 50, 70 y el PASI (psoriasis area and severity index). A los tres meses de tratamiento 30
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el 87% de los pacientes con etanercept cumplía criterios de respuesta acordes a PsARC frente al 23% del grupo placebo. La mejoría cutánea también fue estadísticamente significativa en el grupo tratado con anti-TNF. Etanercept fue bien tolerado y con escasos efectos secundarios (inflamación en el lugar de la inyección, cefaleas, etc.), observados en el 20% de los pacientes. Ningún paciente del grupo de etanercept abandonó el tratamiento frente a cuatro del grupo placebo. Infliximab. También fue evaluado en la AP. Numerosos ensayos abiertos evalúan la eficacia y seguridad de infliximab41,42. Recientemente se ha realizado en España un estudio multicéntrico de tratamiento combinado con infliximab (5 mg/kg) y MTX (15 mg/semana) en pacientes con poliartritis psoriásica refractaria a MTX (estudio MIPRA)43. El objetivo del estudio fue establecer la eficacia del tratamiento combinado y analizar la seguridad a corto plazo de esta asociación. Tras la fase de inducción (semana 14) 45/50 pacientes (90%) alcanzaron un ACR 20, un 53% ACR 50 y un 29% ACR 70. En la visita final (semana 38) 40/45 pacientes (89%) mantuvieron una respuesta ACR 20, un 64% ACR 50 y un 30% un ACR 70. Se ha documentado un acontecimiento adverso grave (macroglobulinemia de Waldenstrom) y en 10 pacientes una elevación de transaminasas, que se normalizó en todos los casos al disminuir la dosis de MTX. El IMPACT44 es un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo realizado en 104 enfermos con AP poliarticular activa, refractaria al menos a un FAME. En este ensayo se ha empleado infliximab a dosis de 5 mg/kg en las semanas 0, 2, 6, 14, y luego cada 8 semanas. En la semana 50, el 69% de los pacientes cumple criterios de ACR 20 y el 39% criterios de ACR 70. Las biopsias sinoviales de pacientes con espondiloartropatías tratados con infliximab muestran una reducción en el grosor de la sinovial inflamada, una reducción en la vascularización, y una disminución en la expresión de moléculas de adhesión del endotelio vascular, lo que hace suponer que esta terapia puede ejercer múltiples acciones inmunomoduladoras en el tratamiento de estas entidades45. Otros estudios con agentes biológicos (adalimumab, alefacet y onercept) están ahora en fase de investigación.
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Artritis psoriásica I. Zapico Fernándeza, F. Jirout Casillasa y J.C. Torre Alonsob a
Hospital Monte Naranco (SESPA). Oviedo. bUniversidad de Oviedo.
Introducción Un porcentaje variable, pero importante, de pacientes con psoriasis presenta una artritis que por sus peculiaridades clínicas, radiológicas y genéticas se ha denominado artritis psoriásica (AP). El concepto de AP como entidad clínica es reciente. A principios de la década de 1970 surge, impulsado por Moll y Wright, el concepto de espondiloartropatía bajo cuya denominación se incluye, entre otras enfermedades, a la AP1. Son precisamente estos autores los que en el año 1973 acuñan la actual definición de la enfermedad: artritis inflamatoria seronegativa asociada a psoriasis1. La correcta filiación nosológica y la adecuada clasificación de sus diversos tipos continúa siendo aún un tema sujeto a controversias. La verdadera incidencia y prevalencia de la enfermedad se desconoce. La escasez de estudios, la ausencia de criterios diagnósticos válidos y la propia historia natural de la enfermedad son algunas de las causas. No obstante, se mencionan cifras de prevalencia de 0,1% y de incidencia de 6,6 por 100.000 habitantes y año2,3.
Etiopatogenia La psoriasis y la AP son enfermedades de etiología desconocida, aunque probablemente se produzcan por la interacción de factores genéticos, inmunológicos y ambientales.
PUNTOS CLAVE Definición. Artritis seronegativa asociada a psoriasis. Etiopatogenia. Factores genéticos, infecciosos, inmunológicos y ambientales influyen en el desarrollo de la artritis psoriásica. Manifestaciones clínicas. La psoriasis precede en el 75% de los casos a la artritis • No hay correlación entre las manifestaciones cutáneas y articulares salvo la onicopatía y la artritis de interfalángicas distales (IFD). Las manifestaciones articulares son pleomórficas. Las más comunes son las artritis. Normalmente se presenta como una oligopoliartritis asimétrica con afectación de IFD. La dactilitis y la entesitis son también rasgos característicos de la enfermedad. Radiología. Ausencia de osteoporosis, erosión proliferativa, tendencia a la anquilosis, sacroiliitis asimétrica y sindesmofito atípico son los rasgos distintivos. Diagnóstico. No existen criterios diagnósticos validados. Pronóstico. No tan bueno como se pensaba. Un alto porcentaje de los pacientes presenta formas erosivas e incapacitantes. Tratamiento. Antiinflamatorios útiles en las formas raquídeas y poliarticulares. Glucocorticoides útiles vía oral en las formas poliarticulares e intralesional en las monoartritis y entesitis. Fármacos modificadores de enfermedad (metotrexate, sulfasalazina) en las formas poliarticulares y oligoarticulares. Etanercept e infliximab en las formas resistentes a terapia clásica.
Factores genéticos La agregación familiar tanto de la psoriasis como de la AP sugiere la influencia de factores genéticos en su etiopatogenia. Desde hace ya algunos años se conoce que la concordancia de la psoriasis en gemelos monocigotos llega a ser de un 73% frente a un 20% en gemelos heterocigotos. Otro elemento de conexión herencia-enfermedad lo han proporcionado los estudios inmunogenéticos de las últimas dos décadas. Desde mediados de los años setenta se ha venido observando una asociación de diversos alelos HLA (B13, B17, B57, B38, B39, Cw6, Cw7, DR7 y DR4) tanto con la enfer1886
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medad cutánea como con la articular. De todos estos determinantes parece que es el HLA Cw0602 el principal alelo de predisposición psoriasiforme y el resto de las asociaciones son debidas al desequilibrio del ligamiento4. También se han estudiado, como posibles candidatos en la patogenia de la psoriasis, varios genes situados en el complejo principal de histocompatibilidad. Uno de ellos es el gen de la corneodesmosina (CDSN). El hecho de la proximidad de este gen a HLA-C, y que codifique para una proteína implicada en la cohesión de los queratinocitos y en la descamación, lo 24
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convierten en un candidato importante en la susceptibilidad a la psoriasis. Además, un estudio reciente ha demostrado que en la epidermis de enfermos con psoriasis hay una sobreexpresión del gen CDSN y una distribución alterada de la proteína5. Otros genes como OTF3 también se han descrito asociados con la psoriasis e independientes de HLACw66. La asociación de antígenos HLA con la AP es más compleja que con la enfermedad cutánea aislada, debido a la mayor variedad fenotípica de la artritis (formas axiales, mixtas, oligoarticulares, etc.). Nuestro grupo de trabajo encontró relación de los alelos B13 y B17 con las formas oligoarticulares, Cw6 con la forma poliarticular y B27 con la variante espondilítica. La relación del antígeno HLA-B27 más claramente establecida es con la sacroiliitis radiológica, sobre todo con la forma bilateral7. Se ha informado de la asociación del HLA-DR3 con formas erosivas de artritis y DR4 con la forma poliarticular AR-like, si bien, la disparidad de resultados entre diversas series y grupos étnicos hace difícil su interpretación. Nosotros, recientemente, hemos comunicado que un posible gen (MICA-A9) situado en el HCM, próximo al HLA-B, confiere una susceptibilidad para el desarrollo de la AP y es independiente del HLA-Cw*06028,9. Otros estudios hallan una asociación entre AP, psoriasis de inicio juvenil y el polimorfismo del promotor –238 factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Estudios de ligamiento en AP demuestran la asociación con un locus situado en el cromosoma 16q. En base a este trabajo se realizó un estudio del gen CARD15 (NOD2) demostrándose que estaba asociado con la AP10. Este gen está situado en la zona de susceptibilidad del cromosoma 16q y está asociado con la enfermedad de Crohn. El gen NOD2 no está asociado con la psoriasis, con lo que la asociación con el CARD15 sería propia de la AP.
Factores infecciosos La estrecha relación entre psoriasis guttata e infección estreptocócica y la fuerte similitud entre algunas manifestaciones de AP y artritis reactiva conducen a pensar en el posible papel de la infección en el desarrollo de ambas enfermedades. También los virus se han visto implicados en la patogenia tanto de la enfermedad cutánea como articular. Hoy en día se sabe que un inicio intenso y explosivo de psoriasis cutánea y artritis o la evolución de una leve enfermedad cutánea a una forma más agresiva en un paciente con AP nos debe orientar a una posible infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La fuerte asociación entre AP y VIH hallada en la población de Zambia (94%) puede reflejar tan sólo que este virus sea el factor infeccioso más común en esta población11. No obstante, debemos tener presente que el VIH puede facilitar la presencia de otros agentes infecciosos o alterar el balance de las células T facilitando, cualquiera de estos supuestos, el desarrollo de la enfermedad. También se ha comunicado una mayor frecuencia de anticuerpos frente al virus de la hepatitis C en pacientes con AP (12%) respecto a pacientes con psoriasis no complicada (6%)12. 25
Microtraumatismos y estrés Se acepta en la actualidad que los microtraumatismos pueden desempeñar un papel relevante en el desarrollo de la sinovitis psoriásica, ya que en el 8% de los pacientes se recoge un antecedente traumático antes del inicio de la enfermedad. Quizá esto, que nos recuerda al fenómeno de Koebner cutáneo, nos revela las similitudes etiopatogénicas entre la enfermedad cutánea y la articular. También puede explicarnos algunas localizaciones peculiares de la enfermedad, por ejemplo la afectación de iterfalángicas distales (IFD) o la fascitis plantar, donde los microtraumatismos pueden tener valor adicional en su presentación. Se desconoce el mecanismo por el cual el trauma y, posiblemente, el estrés estén implicados en la aparición tanto de la psoriasis como de la AP. Se especula, no obstante, que ambos factores pueden estar involucrados en la liberación de neuropéptidos proinflamatorios (sustancia P y péptido intestinal vasoactivo), ya que ambos están incrementados tanto en la lesión cutánea como en la sinovial psoriásica13.
Autoinmunidad Hay evidencias que sugieren que las células inflamatorias, particularmente los linfocitos T, tienen gran importancia en la patogénesis de la psoriasis y de la AP como: a) la aparición de psoriasis después del trasplante de médula ósea en pacientes que previamente no la tenían; b) la acumulación de linfocitos T en las placas psoriásicas de la epidermis y en la membrana sinovial de los pacientes con AP, y c) la rápida respuesta de la psoriasis a la ciclosporina A. La caracterización de la población linfocitaria sinovial es importante para conocer la patogenia de la enfermedad; así recientes estudios inmunohistológicos muestran un infiltrado sinovial con predominio de células T CD8+. También hallan una reducción CD4/CD8 si se compara con la artritis reumatoide. La infección por el VIH ha revelado nuevos datos sobre la importancia de los linfocitos CD8, ya que en los enfermos con AP la infección por el VIH hace que la enfermedad sea más agresiva. Esta infección elimina preferentemente a los linfocitos CD4, lo que conlleva que las enfermedades dependientes de estas células tengan un curso más benigno en los individuos infectados, como ocurre en la artritis reumatoide. Todo ello nos habla de la posible participación de las moléculas de clase I como mediadoras del proceso inflamatorio y del papel del linfocito T citotóxico como efector de la respuesta inmune.
Proliferación vascular Estudios recientes muestran diferencias en la apoptosis endotelial y la angiogénesis entre la membrana sinovial psoriásica y la reumatoide. Se ha observado un incremento de la vascularidad y la tortuosidad de los vasos en la sinovial psoriásica14. El aumento de MMP-9 y del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) pueden ser factores determinantes de este incremento de vascularización y, a su vez, diMedicine 2005; 9(29): 1886-1894
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ferenciadores de ambas entidades. Por otra parte, los fenómenos de apoptosis celular son menos importantes en la sinovial psoriásica que en la reumatoide.
Manifestaciones clínicas La AP es una enfermedad que presenta un conjunto de manifestaciones clínicas que afectan al aparato locomotor y al sistema tegumentario, manifestaciones que varían en el tiempo tanto en su expresión como en su relación (tabla 1).
también se puede apreciar en las personas sanas, pero la presencia de más de 20 “hoyuelos” es muy sugestiva de psoriasis y si hallamos más de 60 podemos diagnosticarla. La onicopatía puede ser la única manifestación psoriásica. La psoriasis antecede cronológicamente a la artritis en el 70% de los pacientes y, a menudo, durante muchos años. La artritis precede, en cambio, a la psoriasis en el 15% de los casos, siendo el diagnóstico de AP ficticio antes de la aparición de las lesiones cutáneas16.
Manifestaciones osteoarticulares Dermatológicas La psoriasis es una dermatosis que se caracteriza por la presencia de placas eritematoescamosas, de contornos bien delimitados, que afecta a un 1%-2% de la población. Existen dos tipos de psoriasis. La psoriasis de tipo I tiene un fuerte componente genético-hereditario, aparece antes de los 40 años y estos pacientes presentan las manifestaciones cutáneas unos 10 años antes que las osteoarticulares. Los pacientes con psoriasis tipo 2, en cambio, desarrollan la artritis en un intervalo más corto de tiempo (un año aproximadamente). Cualquier variedad de psoriasis puede acompañar a la artritis y, en general, se admite que no existe relación entre la gravedad, extensión o localización de las manifestaciones cutáneas y articulares15. Mención especial merece la afectación ungueal, ya que es mejor marcador de la artritis que la extensión o tipo de la enfermedad cutánea. La onicopatía es más frecuente en los pacientes con artritis (50%-80% según las series) que en los pacientes con psoriasis no complicada (15%35%). Se observa, en todos los trabajos, una fuerte relación entre la uña psoriásica y la artritis de las articulaciones IFD correspondientes. El piqueteado, la onicólisis, la hiperqueratosis, la separación del lecho ungueal y los surcos transversos son las lesiones más características. La combinación de piqueteado y onicólisis en un paciente sugiere la etiología psoriásica de la lesión. Un piqueteado superficial, no obstante,
TABLA 1
Rasgos clínicos, radiológicos y genético-hereditarios indicativos de artritis psoriásica en pacientes sin psoriasis Clínicos Artritis de articulaciones interfalángicas distales Dedo en salchicha Oligoartritis asimétrica Poliartritis con afectación de las articulaciones interfalángicas distales Radiológicos Ausencia de osteopenia Erosión proliferativa Destrucción articular (imagen lápiz en copa) Sacroiliitis unilateral o asimétrica Sindesmofito atípico Osificación paravertebral Genético-hereditarios Psoriasis familiar HLA-Cw6
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La AP, en la mayoría de los casos, se inicia de forma insidiosa con dolor nocturno y rigidez matutina. No obstante, en un tercio de los pacientes el comienzo es agudo, pudiendo incluso simular un ataque de gota o una artritis séptica. También puede presentarse como una tendinitis (aquílea habitualmente) o una dactilitis. La incidencia de la AP en hombres y mujeres es prácticamente la misma (relación hombre/ mujer próxima a la unidad), lo que contrasta con el claro predominio de las mujeres en la artritis reumatoide y de los hombres en la espondilitis anquilosante idiopática. No obstante, si analizamos por separado los distintos modelos artropáticos observamos que existe un predominio femenino en las formas poliarticulares y masculino en las formas raquídeas. La edad de inicio de la artritis se sitúa en torno a los 35-40 años (habitualmente una década después de la psoriasis) sin que existan diferencias significativas, en este aspecto, entre los dos sexos. Artritis periférica Algunos autores apuntan la posibilidad de que el proceso inflamatorio de la sinovial psoriásica sea secundario a una entesitis de la cápsula, que posteriormente se extiende a la sinovial y no una sinovitis primaria como en la artritis reumatoide17. La mayoría de los pacientes presentan sinovitis periférica que puede ser de una o pocas articulaciones (mono u oligoartritis) o bien una poliartritis de grandes y pequeñas articulaciones. Dentro de este amplio espectro el patrón articular varía desde formas asimétricas, más típicas de las oligoartritis, hasta formas bilaterales y simétricas, más características de las poliartritis y que, en ocasiones, semejan a la artritis reumatoide. Aunque cualquier articulación puede verse involucrada en el proceso inflamatorio, son las articulaciones metacarpofalángicas (MCF), metatarsofalángicas (MTF), interfalángicas proximales (IFP), muñecas y rodillas las que con más frecuencia se afectan. La artritis de las IFD es, sin duda, el rasgo más distintivo y característico de la enfermedad. La presentan la mitad de los pacientes y, además, en un 5% de los mismos es la manifestación inicial de la enfermedad. Se ha discutido mucho sobre las posibles asociaciones de esta manifestación clínica18. En la actualidad el único hecho demostrado de forma fehaciente es la imbricación existente entre artritis de IFD y onicopatía, invocándose aspectos etiopatogénicos comunes en ambos procesos. Algunos pacientes (menos de un 5%) diagnosticados de AP presentan una artritis grave y destructiva, que afecta principalmente a las pequeñas articulaciones de las manos y de los pies, originando el característico dedo en “telescopio” con el consiguiente menoscabo 26
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ARTRITIS PSORIÁSICA
funcional. En la actualidad, al igual que la artritis de IFD, no se la considera como modelo independiente.
grupo de pacientes que presentaban algunas de estas peculiares características clínicas. La afectación ósea es la más llamativa del síndrome de SAPHO y la pared Dactilitis anterior del tórax su localización más haLa dactilitis o “dedo en salchicha” es otro bitual. Las relaciones nosológicas del sínrasgo característico y singular de la AP y drome de SAPHO con la psoriasis, la AP marcador clínico de las espondiloartropay las espondiloartropatías no están, aún, tías. Se pensaba que estaba ocasionada por perfectamente definidas21. La hiperostosis esternoclavicular (fig. 2) es una manifestala artritis de las articulaciones IFP, IFD y ción relativamente común de las espondiMCF o MTF de un mismo dedo a lo que loartropatías y de la AP y, además, muse unía la tenosinovitis correspondiente. A chas de las manifestaciones cutáneas del través de estudios ultrasonográficos y de síndrome de SAPHO pueden ser consideresonancia magnética (RM) se demuestra radas como formas especiales de psoriasis. que la dactilitis se origina por la tenosinoFig. 1. Sindesmofito atípico. A pesar de todo ello, el síndrome de vitis de los flexores, y que la sinovitis de SAPHO se observa con poca frecuencia las pequeñas articulaciones del dedo no es (3%) en el curso evolutivo de la AP. No necesaria para constituir el cuadro clínico obstante, el 70% de los pacientes con síndrome de SAPHO y tan sólo ocurre en un porcentaje mínimo de pacientes19. La dactilitis puede ser manifestación inicial y, a veces, única de tiene lesiones cutáneas de psoriasis o pustulosis palmola enfermedad, no obstante, en la mayoría de las ocasiones se plantar. asocia a sinovitis periférica. La presencia en un mismo paRecientemente se ha descrito una nueva y exclusiva afecciente de oligoartritis asimétrica y dactilitis es altamente sutación ósea en los pacientes con psoriasis: la onico-paquidergestiva de AP. mo-periostitis psoriásica del dedo grueso del pie22. Se caracteriza por onicopatía, tumefacción de tejidos blandos de Espondilitis falange distal y periostitis de la correspondiente falange, pero Las manifestaciones axiales son el rasgo predominante en sin artritis de la interfalángica. Es probable que tan sólo sea muchos pacientes con AP. La prevalencia de la espondilitis la manifestación de una entesopatía inflamatoria. varía enormemente en los diferentes trabajos. Las cifras son tan dispares que algunos las sitúan en el 4%, mientras que Manifestaciones extraarticulares otros en el 50%20. El antígeno HLA-B27 es el marcador biológico de este grupo de enfermos. Su prevalencia, en la forNo son infrecuentes. Las más asiduas son probablemente las ma espondilítica varía del 21 al 76% según los diferentes esoculares. La uveítis, en la mayoría de los casos relacionada tudios. La mayoría de los pacientes presentan, junto a las con la existencia de manifestaciones axiales y el antígeno manifestaciones axiales, una artritis periférica lo que contrasHLA-B27, la conjuntivitis y el síndrome de Sjögren secunta con la espondilitis anquilosante idiopática. La enfermedad dario. Estudios ileocolonoscópicos han demostrado afectaaxial en ocasiones es silente y la movilidad raquídea puede ción intestinal subclínica de hasta el 16% en pacientes con estar conservada (sindesmofitos atípicos [fig. 1], afectación AP, en especial en las formas oligoarticular y espondilítica, lo irregular, etc.), siendo su pronóstico mejor que en las formas cual sugiere la existencia de dos puertas de entrada a posibles idiopáticas. La columna cervical puede ser, en algunos paantígenos, y avala la relación con el resto de las espondiloarcientes, el único segmento del raquis afectado. Entesopatía La AP es considerada una espondiloartropatía y como tal una de sus características es la localización del proceso inflamatorio en las entesis. La importancia de la entesopatía viene dada por el hecho de que, en la actualidad, se la considera el proceso patogénico común a todas las espondiloartropatías17. Puede ser la manifestación inicial de la AP en el 4% de los pacientes y, en algunos casos, puede preceder en varios años al resto de las manifestaciones clínicas. Se refiere que entre un 20%-40% de los pacientes presentan, durante la evolución de su enfermedad, entesitis sintomática. La expresión clínica de las mismas se puede manifestar en diferentes localizaciones como la fascia plantar, el tendón de Aquiles, etc. Manifestaciones óseas Se propuso, recientemente, el nombre de SAPHO (sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis, osteítis) para designar a un 27
Fig. 2. SAPHO: osteítis, hiperostosis, erosión. Medicine 2005; 9(29): 1886-1894
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tropatías23. Se ha descrito, últimamente, la presencia de linfedema de extremidades en pacientes con poliartritis psoriásica. Este linfedema es bilateral en la mitad de los casos y está asociado con tenosinovitis y entesitis. Tiene una buena respuesta a los esteroides orales. Alveolitis pulmonar subclínica, regurgitación aórtica, prolapso de la válvula mitral, afectación renal, miopatía, vasculitis leucocitoclástica son asociaciones comunicadas en la literatura.
Estudios de imagen Esqueleto periférico La ausencia de osteoporosis periarticular, las erosiones proliferativas (fig. 3), la anquilosis y la asimetría son los rasgos más característicos. En algunos pacientes con formas agresivas, la destrucción de los extremos óseos de una articulación (habitualmente de las manos, pies o ambos) es muy llamativa y origina imágenes típicas como la deformidad en “lápiz y copa”. Estas erosiones se acompañan, en ocasiones, de proliferación ósea, lo que confiere a la imagen radiológica un aspecto distintivo y característico. La periostitis es una neoformación ósea que se manifiesta en el calcáneo, los trocánteres, las diáfisis tibiales y peroneas o en las caras laterales de las falanges, metacarpianos y metatarsianos. Además de la imagen periosteal, también puede verse aumento de densidad endostal, lo que conlleva un incremento generalizado de la densidad del hueso, siendo la falange distal del primer dedo del pie su localización más característica “falange en marfil”. Se puede observar, en ocasiones, una reabsorción de los penachos de las falanges distales, que traduce la existencia de una osteítis inflamatoria secundaria a una entesopatía, y que origina una acroosteólisis distal.
Esqueleto axial Todas las zonas de la columna pueden verse afectadas en una AP, pero la localización más común (20%-40%) son las articulaciones sacroilíacas. La afectación es frecuentemente bila-
Fig. 3. Erosión, proliferación ósea y ausencia de osteoporosis.
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teral, pero la sacroiliitis unilateral es más distintiva. La otra característica radiológica son los sindesmofitos. Estos suelen ser de aparición anárquica y asimétrica, a diferencia de los que aparecen en la espondilitis anquilosante idiopática que son más finos, más próximos al cuerpo vertebral y al margen del disco, de progresión craneocaudal. La epifisitis u osteítis de los cuerpos vertebrales, la imagen en “caña de bambú”, la discitis y la fusión de articulaciones interapofisarias son manifestaciones radiológicas menos frecuentes en la espondilitis psoriásica que en la idiopática.
Laboratorio No existe ninguna prueba de laboratorio que nos ayude en el diagnóstico de la enfermedad. Podemos observar un incremento de los reactantes de fase aguda como la velocidad de sedimentación globular (VSG) o la proteína C reactiva (PCR). Estos marcadores pueden ser normales en las formas axiales. Hipergammaglobulinemia policlonal, inmunocomplejos circulantes, etc., nos hablan de una posible etiopatogenia autoinmune de la enfermedad. El factor reumatoide a títulos bajos es positivo en un 10% de los pacientes. El líquido sinovial es inflamatorio y sin ninguna característica diferencial.
Diagnóstico No existen unos criterios diagnósticos adecuados y la experiencia clínica es fundamental para realizar el diagnóstico de AP24. Un reciente estudio en el que participaron 23 reumatólogos demostró la dificultad que entraña el diagnóstico de esta entidad, ya que tan sólo 14 de ellos identificaron correctamente a los pacientes con AP25. Las causas más frecuentes de error fueron la incorrecta interpretación de la artritis de IFD y la no búsqueda de la lesión cutánea. En la actualidad se utilizan los criterios de Moll y Wright, basados en la clásica definición, artritis seronegativa asociada a psoriasis. Sin embargo, en ocasiones el diagnóstico no es tan sencillo, ya que se pone como condición la coexistencia en el tiempo de las manifestaciones cutáneas y las articulares, y la experiencia clínica nos dice que esto no es así en un porcentaje variable y no despreciable de casos. En algunas ocasiones la lesión cutánea es posterior a la articular; otras veces la manifestación osteoarticular no es una artritis, sino una entesitis o una dactilitis. No es posible, en ambos supuestos, el diagnóstico de AP si nos atenemos a los criterios de Moll y Wright. Se necesitan, no obstante, nuevos estudios para elaborar unos criterios diagnósticos con mayor sensibilidad que los actuales y que, a la vez, representen el amplio espectro de la enfermedad. Estos criterios deberían incluir técnicas que nos permitan diagnosticar psoriasis sin lesión cutánea y deberían incluir manifestaciones osteoarticulares como la dactilitis y la entesopatía. Dadas las múltiples manifestaciones de la enfermedad, el diagnóstico diferencial es amplio. Desde las monoartritis sépticas o cristalinas (el 20% de los pacientes con psoriasis tienen hiperuricemia), las poliartritis como la artritis reuma28
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ARTRITIS PSORIÁSICA
toide (tabla 2) o la patología axial (espondilitis anquilosante, hiperostosis vertebral, etc.) (tabla 3).
TABLA 2
Diagnóstico diferencial Artritis psoriásica
Pronóstico Se pensaba, hasta hace pocos años, que el pronóstico de la AP era bueno. No obstante el análisis de las distintas series publicadas en los últimos años no confirma estos datos. Se han estudiado diversos marcadores clínicos que podrían actuar como marcadores de progresión de la enfermedad. La presencia de numerosos derrames (más de 5) en la primera visita y el empleo de abundante medicación previa implicarían peor pronóstico, mientras que una VSG normal actuaría como factor protector. Por otro lado, el sexo masculino, el menor número de articulaciones inflamadas o dañadas y una mejor clase funcional al inicio se asociarían a mayores índices de remisión26. Se ha descrito, además, que una forma de inicio poliarticular de la enfermedad (más frecuente en mujeres) se asocia a una enfermedad más erosiva y deformante a lo largo del tiempo27. Se ha observado, por otra parte, que las lesiones radiológicas en algunos pacientes progresan a pesar de estar controlado el proceso inflamatorio y la sintomatología. En un reciente estudio de 129 pacientes con AP seguidos 2 años, se observó que un 47% de los enfermos tenían erosiones en manos o pies y sólo un 21% se encontraban en remisión a los 2 años28. En otro estudio de 391 pacientes con artritis periférica la frecuencia de remisión fue del 17,6%, aunque el 52% de los mismos volvían a presentar actividad inflamatoria en un promedio de 1,8 años29. Recientes trabajos apuntan la posibilidad de que algunos antígenos HLA sean marcadores pronóstico de la enfermedad. Así los antígenos HLA-B27, B39 y DQw3 estarían asociados con la progresión de la AP, mientras que el HLA-DR7 tendría un carácter “protector”30.
Tratamiento Las decisiones terapéuticas en la AP están condicionadas por las características clínicas de la enfermedad articular y las manifestaciones cutáneas de la psoriasis. Debemos tener en cuenta que algunos fármacos, como los esteroides, pueden producir una exacerbación de la psoriasis al reducir o suspender la medicación; otros en cambio, como el metotrexate (MTX), son beneficiosos tanto para las manifestaciones articulares como cutáneas.
Tratamiento farmacológico Antiinflamatorios no esteroideos Se utilizan de forma profusa en el control de los síntomas articulares de la AP. Son muy eficaces en el control de las manifestaciones clínicas de las formas axiales (sacroiliitis y/o espondilitis), así como en algunas oligosinovitis. Las entesitis periféricas, las dactilitis y las formas poliarticulares precisan, en la mayoría de los casos, de otras opciones terapéuticas para su control. La dosis, vía de administración y efectos se29
Artritis reumatoide
Sexo
Igual
Predominio femenino
Inicio
Insidioso/agudo
Insidioso
Artritis IFD
Sí
No
Modelo articular
Asimétrico
Simétrico
Dactilitis
Sí
No
Entesitis
Sí
No
Factor reumatoide
No
Sí
Nódulos
No
Sí
Sacroiliitis
Sí
No
Sindesmofitos
Sí
No
Pérdida ósea
Sí
No
Sida
Sí
No
DR4
?
Sí
IFD: interfalángicas distales.
TABLA 3
Espondilitis: diagnóstico diferencial Clínica
Psoriásica
Anquilosante
Sexo H/M
2/1
5/1
Edad
Tardío
Precoz
Modelo
Axial/periférico
Axial
IFD
Sí
No
Sacroiliitis
Asimétrica
Simétrica
Sindesmofito
Atípico
Típico
Manifestación clínica
Leve
Florida
Movilidad
Conservada
Limitada
Progresión
Escasa
Importante
IFD: interfalángicas distales.
cundarios son semejantes al resto de las sinovitis inflamatorias. Algunos pacientes pueden sufrir exacerbación de sus lesiones cutáneas al utilizar antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Corticoides Son útiles, por vía oral, para el control de los brotes o en aquellos pacientes con poliartritis agresivas que presentan una mala respuesta al tratamiento con AINE y fármacos modificadores de la enfermedad. Son el fármaco de elección (vía local) en las entesitis, las dactilitis y las monoartritis rebeldes al tratamiento. Fármacos modificadores de la enfermedad La introducción precoz de los fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) nos ayuda a reducir la inflamación y prevenir la lesión articular. Se utilizan ante la mala respuesta clínica a los AINE o la existencia de una poliartritis susceptible de provocar lesiones y deformaciones articulares. Sulfasalazina. Es el fármaco con el que se han realizado más ensayos clínicos controlados en la AP31,32. Todos demuestran el efecto beneficioso de la sulfasalazina (SSZ) frente al placebo a dosis de 3 g al día en la AP. Aunque puede utilizarse en los pacientes con formas axiales o periféricas, parece que esMedicine 2005; 9(29): 1886-1894
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tas últimas serían las que más se beneficiarían de su utilización. La SSZ es bien tolerada y en base a los citados estudios puede ser considerada como fármaco seguro y eficaz en el control de la sinovitis periférica en pacientes con AP. La ausencia de claros efectos beneficiosos sobre las lesiones cutáneas, la dosificación y el tiempo de respuesta son una desventaja frente al MTX. Metotrexate. Es un fármaco eficaz en el control de las manifestaciones cutáneas de la enfermedad. Se ha utilizado en el tratamiento de la AP desde el año 1964, cuando se publica un primer ensayo clínico controlado con placebo33. Este estudio, realizado en 21 pacientes con alta dosis de MTX por vía venosa, muestra unos resultados esperanzadores. No obstante, la toxicidad es muy elevada. Con posterioridad se realizan nuevos ensayos clínicos controlados con pequeñas dosis de MTX por vía oral que demuestran su eficacia en el control de las manifestaciones clínicas34. El efecto terapéutico está relacionado con la dosis. Otro estudio retrospectivo concluye, sin embargo, que en términos de respuesta clínica o lesión articular el MTX no evita, a largo plazo, la progresión de la enfermedad35. Los efectos secundarios y la monitorización son similares a los conocidos en la enfermedad reumatoide. Crisoterapia. Las sales de oro intramuscular (50 mg/semana) fueron evaluadas en un ensayo controlado y aleatorizado de 82 pacientes durante 6 meses, frente a sales de oro administradas por vía oral (6 mg/día) o placebo36. Los resultados muestran una mejoría significativa en el número de articulaciones tumefactas y en la VSG en el grupo de pacientes tratados con oro intramuscular. Un reciente estudio retrospectivo no es capaz de confirmar que las sales de oro administradas por vía intramuscular eviten la progresión del daño radiológico37. Antipalúdicos de síntesis. Pese a la eficacia demostrada su utilización es controvertida ante la posibilidad de que desencadenen reacciones cutáneas graves (dermatitis exfoliativa) y agravación de la psoriasis. Dado que disponemos de otros fármacos más seguros parece prudente utilizarlos con precaución en la AP. Ciclosporina A. Se utilizó inicialmente en el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de la enfermedad. No existen estudios controlados que demuestren el perfil de eficacia del fármaco en las manifestaciones articulares. Un estudio comparativo entre ciclosporina y MTX no aprecia diferencias significativas en la mejoría que se obtiene en las manifestaciones cutáneas y articulares de ambos grupos, aunque la tasa de abandonos fue superior en el grupo de ciclosporina36. Un reciente trabajo multicéntrico realizado en Italia con 100 pacientes confirma que la ciclosporina es bien tolerada y sugiere que es más eficaz que la terapia física o la salazopirina en la AP37. Los efectos secundarios y la posible exacerbación de las manifestaciones cutáneas y articulares una vez suspendida limitan su uso. No obstante, es un fármaco que puede ser muy útil asociado al MTX en las formas agresivas y rebeldes en las que han fracasado otros FAME en monoterapia. La 1892
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principal limitación a su uso es la toxicidad renal que es dosis-dependiente. Una dosis inicial de 2,5 mg/kg/día que se aumenta progresivamente, en función de la respuesta clínica, hasta 5 mg/kg/día es lo habitual. Leflunomida. Un reciente ensayo clínico (TOPAS) multicéntrico, controlado, doble ciego de leflunomida frente a placebo demostró una reducción significativa tanto en los parámetros articulares como cutáneos en 180 pacientes diagnosticados de AP38. La tolerancia fue similar a la artritis reumatoide. Retinoides Los derivados de síntesis de la vitamina A, como el etretinato, son eficaces en el tratamiento de la psoriasis y de la AP, no obstante, su utilización está limitada como fármaco de primera línea, por su elevado número de efectos secundarios. Otros fármacos como la colchicina, derivados de la vitamina D, somatostatina, PUVA, etc., necesitan de estudios para confirmar su eficacia. Jones et al39, en un metaanálisis basado en 12 trabajos aleatorizados y con al menos dos grupos de tratamiento que incluían 792 pacientes diagnosticados de AP, concluyen que tan sólo la SSZ y el MTX parenteral a altas dosis (no utilizado por su elevada toxicidad) son eficaces en el tratamiento de la enfermedad. De este estudio se desprende también que el MTX por vía oral a dosis habituales, el etretinato y quizá la colchicina pueden ser efectivos en el control de los síntomas. Nuevas estrategias terapéuticas Terapia biológica. Algunos pacientes con AP tienen una enfermedad agresiva y destructiva a pesar del tratamiento con FAME. El mejor conocimiento de los mecanismos etiopatogénicos de la enfermedad ha dado paso a nuevas terapias que bloquean el proceso inflamatorio y consecuentemente el daño articular. El TNF-α es una citocina producida por los macrófagos y algunos sinoviocitos, pero también por queratinocitos e histiocitos cutáneos. Por otra parte, se ha demostrado recientemente la presencia de ARN-m de TNF-α en las entesis, la sinovial, el intestino, la piel psoriásica y las articulaciones sacroilíacas de pacientes con espondiloartropatías. Estos hallazgos avalan la utilización racional de agentes anti-TNF en el tratamiento de la AP. Dos diferentes terapias anti-TNF han sido aprobadas: infliximab y etanercept. Etanercept. Mease et al40 publican el primer estudio aleatorizado, doble ciego, placebo control de anti-TNF en AP. El objetivo era evaluar la eficacia y seguridad del etanercept a dosis de 25 mg/2 veces por semana por vía subcutánea frente a placebo en 60 pacientes diagnosticados de AP refractaria en tratamiento con FAME. Todos los pacientes tenían una enfermedad activa (más de 3 articulaciones tumefactas y/o más de 3 articulaciones dolorosas) y la duración media de la misma era de 11,5 años. Los pacientes en tratamiento con MTX eran aleatoria y equitativamente distribuidos en los dos grupos. La eficacia se valoró a través del PsARC (psoriatic arthritis response criteria), el ACR 20, 50, 70 y el PASI (psoriasis area and severity index). A los tres meses de tratamiento 30
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ARTRITIS PSORIÁSICA
el 87% de los pacientes con etanercept cumplía criterios de respuesta acordes a PsARC frente al 23% del grupo placebo. La mejoría cutánea también fue estadísticamente significativa en el grupo tratado con anti-TNF. Etanercept fue bien tolerado y con escasos efectos secundarios (inflamación en el lugar de la inyección, cefaleas, etc.), observados en el 20% de los pacientes. Ningún paciente del grupo de etanercept abandonó el tratamiento frente a cuatro del grupo placebo. Infliximab. También fue evaluado en la AP. Numerosos ensayos abiertos evalúan la eficacia y seguridad de infliximab41,42. Recientemente se ha realizado en España un estudio multicéntrico de tratamiento combinado con infliximab (5 mg/kg) y MTX (15 mg/semana) en pacientes con poliartritis psoriásica refractaria a MTX (estudio MIPRA)43. El objetivo del estudio fue establecer la eficacia del tratamiento combinado y analizar la seguridad a corto plazo de esta asociación. Tras la fase de inducción (semana 14) 45/50 pacientes (90%) alcanzaron un ACR 20, un 53% ACR 50 y un 29% ACR 70. En la visita final (semana 38) 40/45 pacientes (89%) mantuvieron una respuesta ACR 20, un 64% ACR 50 y un 30% un ACR 70. Se ha documentado un acontecimiento adverso grave (macroglobulinemia de Waldenstrom) y en 10 pacientes una elevación de transaminasas, que se normalizó en todos los casos al disminuir la dosis de MTX. El IMPACT44 es un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo realizado en 104 enfermos con AP poliarticular activa, refractaria al menos a un FAME. En este ensayo se ha empleado infliximab a dosis de 5 mg/kg en las semanas 0, 2, 6, 14, y luego cada 8 semanas. En la semana 50, el 69% de los pacientes cumple criterios de ACR 20 y el 39% criterios de ACR 70. Las biopsias sinoviales de pacientes con espondiloartropatías tratados con infliximab muestran una reducción en el grosor de la sinovial inflamada, una reducción en la vascularización, y una disminución en la expresión de moléculas de adhesión del endotelio vascular, lo que hace suponer que esta terapia puede ejercer múltiples acciones inmunomoduladoras en el tratamiento de estas entidades45. Otros estudios con agentes biológicos (adalimumab, alefacet y onercept) están ahora en fase de investigación.
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