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Asignación por grupos o individual
N O TA
METODOLÓGICA
Asignación por grupos o individual Josep Maria Argimon Servei Català de la Salut. Barcelona. España.
Cada día es más frecuente que los investigadores que diseñan ensayos clínicos en el campo de la atención primaria se planteen usar una asignación por grupos en lugar de asignar a los individuos a los diferentes grupos del estudio. En algunas áreas, como en la formación médica o la educación sanitaria, la asignación por grupos es la forma natural de asignación. Es más fácil enseñar un nuevo currículo a un grupo de médicos que hacerlo individualmente. Además, con la asignación por grupos se evita el fenómeno de la contaminación entre los participantes1. Sin embargo, la adopción de un diseño con asignación por grupos (cluster design) tiene su coste, debido a que es un diseño más complejo requiere más participantes, y un análisis más complejo que un ensayo clínico con asignación individual. Esta complejidad añadida surge principalmente porque los resultados de los individuos que conforman un grupo (cluster) tienden a ser más similares que los de otros grupos2. Para ilustrar los factores que cabe tener en cuenta cuando se decide entre el mejor esquema de asignación usaremos un ejemplo hipotético. Supongamos que diseñamos un ensayo clínico cuyo objetivo es comparar dos métodos de enseñar los principios de la medicina basada en la evidencia: cara a cara con un tutor o a distancia a través del ordenador. La población de estudio podría estar constituida por residentes de primer año de la especialidad de medicina de familia, y la variable de resultado podría ser el aumento de conocimientos y habilidades en medicina basada en la evidencia. El emplazamiento sería una comunidad autónoma con 23 centros docentes, con una media de 10 médicos residentes por centro. En términos generales dos temas deben analizarse cuidadosamente antes de tomar una decisión: la probabilidad de incurrir en un sesgo y la eficiencia estadística.
Sesgo Los diseños de asignación por grupos son especialmente proclives al sesgo1. La asignación de sólo 23 centros puede conducir a un importante desequilibrio de potenciales factores de confusión entre los grupos del ensayo, incluso usando una asignación estratificada. Además, como en ocasiones es más difícil mantener la ocultación de la asignación, se puede producir un sesgo en el reclutamiento de los centros. Estos diseños también presentan un riesgo mayor del llamado sesgo de dilución1. Dado que el consentimiento a participar se obtiene después de la asignación, un número mayor de personas suele rehusar participar en el estudio comparado con un ensayo con asignación individual y, por tanto, se puede diluir cualquier efecto de la intervención.
Eficiencia estadística En los ensayos con asignación por grupos, dado que los resultados obtenidos en los individuos de un mismo grupo pueden estar alta-
Tabla 1. Factor corrector en función de distintos valores del CCI para un estudio con grupos de tamaño 10 CCI Factor corrector
0,01 1,09
0,02 1,18
0,05 1,45
0,10 1,90
0,20 2,80
CCI: coeficiente de correlación intraclase.
Tabla 2. Efecto de la contaminación en función de varios grados de contaminación Contaminación (%) Efecto contaminación
0 1
5 1,11
10 1,23
15 1,38
20 1,56
mente correlacionados, se debe emplear un factor de corrección para aumentar el número necesario de participantes para llevar a cabo el estudio si el diseño contemplara la asignación individual. Este factor de corrección se define como 1 + (m ? 1)p, donde m es la media de participantes en cada clúster o grupo (en nuestro ejemplo 10), y p el coeficiente de correlación intraclase (CCI). Un CCI de 0 indica que los participantes dentro de un grupo son completamente independientes en relación con la variable de respuesta (en nuestro ejemplo los conocimientos en medicina basada en la evidencia). Cuando el CCI aumenta, el número de personas necesario para detectar un efecto determinado aumenta2. En la tabla 1 se ilustra este concepto para un grupo de tamaño 10. En nuestro ejemplo, si la asignación fuera individual, hay la posibilidad de contaminación, es decir, que los residentes de un centro se conocen los unos a otros y, por tanto, hay un riesgo de que los residentes reciban una intervención diferente a la que fueron asignados. La consecuencia de la contaminación es la dilución de un efecto potencial, lo cual puede conducir a un error tipo 2. Si el tamaño de la muestra de un ensayo clínico con asignación individual se corrige suficientemente, es posible evitar esta dilución. Slymen y Hovell3 proporcionan un “efecto de contaminación” (EC) para ajustar el tamaño de la muestra: EC = 1/(1 – contaminación)2 Donde contaminación es igual a p1 + p2, p1 la proporción del grupo de intervención no expuesto a la intervención, y p2 la proporción del grupo control expuesto a la intervención. En la tabla 2 se muestra este EC en función de varios grados de contaminación. En cuanto al análisis estadístico, hay consenso en que la unidad de asignación debe ser la unidad de análisis. En un ensayo clínico con asignación por grupos esto supone una reducción drástica del tamaño de la muestra y, por consiguiente, de la potencia estadística. Por otro lado, hay diversos métodos para ajustar por los potenciales factores de confusión en un ensayo clínico con asignación por grupos, pero su mayor limitación es que se requieren más de 25 grupos, relativamente numerosos (con más de 25 participantes por grupo) para que puedan aplicarse eficientemente. En nuestro ejemplo, ni el número de grupos ni el número de integrantes de cada grupo alcanzan la cifra de 25.
FMC. 2008;15(9):611-33
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Elegir el diseño más apropiado En general, si se considera la posibilidad de incurrir en un sesgo y la complejidad del análisis estadístico, es preferible recurrir a una asignación individual, a menos que sea muy probable que haya una alta probabilidad de contaminación4. En cuanto al número de participantes, se puede tomar una decisión informada calculando la razón entre el factor de corrección y el efecto de la contaminación (tabla 3). Una razón mayor de 1 indica un tamaño de la muestra menor para un ensayo clínico con asignación individual y viceversa. En la tabla 3 se muestra que incluso si hay una elevada proporción de contaminación todavía puede ser más eficiente, por número necesario de sujetos participantes, asignar individualmente y aceptar un efecto de la intervención diluido. Sin embargo, es difícil predecir el grado de contaminación. Siguiendo con nuestro ejemplo, se han realizado pocos ensayos clínicos que comparen ambas intervenciones y no proporcionan información sobre el porcentaje de contaminación5. Una solución podría ser llevar a cabo un estudio piloto en algunos centros docentes usando la asignación individual y que la variable de resultado fuera el porcentaje de contaminación. Otra dificultad es obtener una buena estimación del CCI. Kerry y Bland2 sugieren que en algunos ensayos clínicos donde la intervención se dirige a los individuos y el número de sujetos por grupo es pequeño, como en nuestro ejemplo, el factor corrector se puede ignorar.
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FMC. 2008;15(9):611-33
Tabla 3. Razón entre el CCI y el porcentaje de contaminación (tamaño del grupo = 10) Contaminación (%) CCI
0
5
10
15
20
0,01 0,02 0,05 0,10 0,20
1,09 1,18 1,45 1,90 2,80
0,98 1,06 1,31 1,71 2,52
0,87 0,96 1,18 1,54 2,28
0,79 0,86 1,05 1,38 2,03
0,70 0,76 0,93 1,22 1,79
CCI: coeficiente de correlación intraclase.
Bibliografía 1. Donner A, Klar N. Pitfalls of and controversies in cluster randomization trials. Am J Public Health. 2004;94:416-22. 2. Kerry SM, Bland JM. The intra-cluster correlation in cluster randomization. BMJ. 1998;316:1455. 3. Slymen DJ, Hovell MF. Cluster versus randomization in adolescent tobacco and alcohol studies: illustrations for design decisions. Int J Epidemiol. 1997;26:765-71. 4. Wears RL. Statistical methods for analyzing cluster and cluster randomized data. Acad Emerg Med. 2002;9:330-41. 5. Davis J, Chryssafidou E, Zamora J, Davies D, Khan K, Coomarasamy A. Computer-based teaching is as good as face to face lecture-based teaching of evidence based medicine: a randomised controlled trial. BMC Med Educ. 2007;7:23.
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Asignación por grupos o individual Josep Maria Argimon Servei Català de la Salut. Barcelona. España.
Cada día es más frecuente que los investigadores que diseñan ensayos clínicos en el campo de la atención primaria se planteen usar una asignación por grupos en lugar de asignar a los individuos a los diferentes grupos del estudio. En algunas áreas, como en la formación médica o la educación sanitaria, la asignación por grupos es la forma natural de asignación. Es más fácil enseñar un nuevo currículo a un grupo de médicos que hacerlo individualmente. Además, con la asignación por grupos se evita el fenómeno de la contaminación entre los participantes1. Sin embargo, la adopción de un diseño con asignación por grupos (cluster design) tiene su coste, debido a que es un diseño más complejo requiere más participantes, y un análisis más complejo que un ensayo clínico con asignación individual. Esta complejidad añadida surge principalmente porque los resultados de los individuos que conforman un grupo (cluster) tienden a ser más similares que los de otros grupos2. Para ilustrar los factores que cabe tener en cuenta cuando se decide entre el mejor esquema de asignación usaremos un ejemplo hipotético. Supongamos que diseñamos un ensayo clínico cuyo objetivo es comparar dos métodos de enseñar los principios de la medicina basada en la evidencia: cara a cara con un tutor o a distancia a través del ordenador. La población de estudio podría estar constituida por residentes de primer año de la especialidad de medicina de familia, y la variable de resultado podría ser el aumento de conocimientos y habilidades en medicina basada en la evidencia. El emplazamiento sería una comunidad autónoma con 23 centros docentes, con una media de 10 médicos residentes por centro. En términos generales dos temas deben analizarse cuidadosamente antes de tomar una decisión: la probabilidad de incurrir en un sesgo y la eficiencia estadística.
Sesgo Los diseños de asignación por grupos son especialmente proclives al sesgo1. La asignación de sólo 23 centros puede conducir a un importante desequilibrio de potenciales factores de confusión entre los grupos del ensayo, incluso usando una asignación estratificada. Además, como en ocasiones es más difícil mantener la ocultación de la asignación, se puede producir un sesgo en el reclutamiento de los centros. Estos diseños también presentan un riesgo mayor del llamado sesgo de dilución1. Dado que el consentimiento a participar se obtiene después de la asignación, un número mayor de personas suele rehusar participar en el estudio comparado con un ensayo con asignación individual y, por tanto, se puede diluir cualquier efecto de la intervención.
Eficiencia estadística En los ensayos con asignación por grupos, dado que los resultados obtenidos en los individuos de un mismo grupo pueden estar alta-
Tabla 1. Factor corrector en función de distintos valores del CCI para un estudio con grupos de tamaño 10 CCI Factor corrector
0,01 1,09
0,02 1,18
0,05 1,45
0,10 1,90
0,20 2,80
CCI: coeficiente de correlación intraclase.
Tabla 2. Efecto de la contaminación en función de varios grados de contaminación Contaminación (%) Efecto contaminación
0 1
5 1,11
10 1,23
15 1,38
20 1,56
mente correlacionados, se debe emplear un factor de corrección para aumentar el número necesario de participantes para llevar a cabo el estudio si el diseño contemplara la asignación individual. Este factor de corrección se define como 1 + (m ? 1)p, donde m es la media de participantes en cada clúster o grupo (en nuestro ejemplo 10), y p el coeficiente de correlación intraclase (CCI). Un CCI de 0 indica que los participantes dentro de un grupo son completamente independientes en relación con la variable de respuesta (en nuestro ejemplo los conocimientos en medicina basada en la evidencia). Cuando el CCI aumenta, el número de personas necesario para detectar un efecto determinado aumenta2. En la tabla 1 se ilustra este concepto para un grupo de tamaño 10. En nuestro ejemplo, si la asignación fuera individual, hay la posibilidad de contaminación, es decir, que los residentes de un centro se conocen los unos a otros y, por tanto, hay un riesgo de que los residentes reciban una intervención diferente a la que fueron asignados. La consecuencia de la contaminación es la dilución de un efecto potencial, lo cual puede conducir a un error tipo 2. Si el tamaño de la muestra de un ensayo clínico con asignación individual se corrige suficientemente, es posible evitar esta dilución. Slymen y Hovell3 proporcionan un “efecto de contaminación” (EC) para ajustar el tamaño de la muestra: EC = 1/(1 – contaminación)2 Donde contaminación es igual a p1 + p2, p1 la proporción del grupo de intervención no expuesto a la intervención, y p2 la proporción del grupo control expuesto a la intervención. En la tabla 2 se muestra este EC en función de varios grados de contaminación. En cuanto al análisis estadístico, hay consenso en que la unidad de asignación debe ser la unidad de análisis. En un ensayo clínico con asignación por grupos esto supone una reducción drástica del tamaño de la muestra y, por consiguiente, de la potencia estadística. Por otro lado, hay diversos métodos para ajustar por los potenciales factores de confusión en un ensayo clínico con asignación por grupos, pero su mayor limitación es que se requieren más de 25 grupos, relativamente numerosos (con más de 25 participantes por grupo) para que puedan aplicarse eficientemente. En nuestro ejemplo, ni el número de grupos ni el número de integrantes de cada grupo alcanzan la cifra de 25.
FMC. 2008;15(9):611-33
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METODOLÓGICA
Elegir el diseño más apropiado En general, si se considera la posibilidad de incurrir en un sesgo y la complejidad del análisis estadístico, es preferible recurrir a una asignación individual, a menos que sea muy probable que haya una alta probabilidad de contaminación4. En cuanto al número de participantes, se puede tomar una decisión informada calculando la razón entre el factor de corrección y el efecto de la contaminación (tabla 3). Una razón mayor de 1 indica un tamaño de la muestra menor para un ensayo clínico con asignación individual y viceversa. En la tabla 3 se muestra que incluso si hay una elevada proporción de contaminación todavía puede ser más eficiente, por número necesario de sujetos participantes, asignar individualmente y aceptar un efecto de la intervención diluido. Sin embargo, es difícil predecir el grado de contaminación. Siguiendo con nuestro ejemplo, se han realizado pocos ensayos clínicos que comparen ambas intervenciones y no proporcionan información sobre el porcentaje de contaminación5. Una solución podría ser llevar a cabo un estudio piloto en algunos centros docentes usando la asignación individual y que la variable de resultado fuera el porcentaje de contaminación. Otra dificultad es obtener una buena estimación del CCI. Kerry y Bland2 sugieren que en algunos ensayos clínicos donde la intervención se dirige a los individuos y el número de sujetos por grupo es pequeño, como en nuestro ejemplo, el factor corrector se puede ignorar.
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FMC. 2008;15(9):611-33
Tabla 3. Razón entre el CCI y el porcentaje de contaminación (tamaño del grupo = 10) Contaminación (%) CCI
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5
10
15
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0,01 0,02 0,05 0,10 0,20
1,09 1,18 1,45 1,90 2,80
0,98 1,06 1,31 1,71 2,52
0,87 0,96 1,18 1,54 2,28
0,79 0,86 1,05 1,38 2,03
0,70 0,76 0,93 1,22 1,79
CCI: coeficiente de correlación intraclase.
Bibliografía 1. Donner A, Klar N. Pitfalls of and controversies in cluster randomization trials. Am J Public Health. 2004;94:416-22. 2. Kerry SM, Bland JM. The intra-cluster correlation in cluster randomization. BMJ. 1998;316:1455. 3. Slymen DJ, Hovell MF. Cluster versus randomization in adolescent tobacco and alcohol studies: illustrations for design decisions. Int J Epidemiol. 1997;26:765-71. 4. Wears RL. Statistical methods for analyzing cluster and cluster randomized data. Acad Emerg Med. 2002;9:330-41. 5. Davis J, Chryssafidou E, Zamora J, Davies D, Khan K, Coomarasamy A. Computer-based teaching is as good as face to face lecture-based teaching of evidence based medicine: a randomised controlled trial. BMC Med Educ. 2007;7:23.