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Asparaginasas en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda
G Model MEDCLI-3888; No. of Pages 7
ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx
www.elsevier.es/medicinaclinica
Artículo especial
Asparaginasas en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda Asparaginase use for the treatment of acute lymphoblastic leukemia Pere Barba a,∗ , José Luis Dapena b , Pau Montesinos c y Susana Rives d a
Servicio de Hematología, Hospital Universitari Vall d’Hebrón, Universidad Autònoma de Barcelona, Barcelona, Espa˜ na Servicio de Oncología y Hematología pediátricas, Hospital Universitari Vall d’Hebrón, Barcelona, Espa˜ na c Hospital Universitari i Politècnic la Fe, València, Espa˜ na d Hospital Universitari Sant Joan de Déu, Barcelona, Espa˜ na b
información del artículo Historia del artículo: Recibido el 22 de noviembre de 2016 Aceptado el 4 de diciembre de 2016 On-line el xxx
Introducción
Metodología y objetivos
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una enfermedad neoplásica poco frecuente, con un pico de incidencia entre los 2 y 5 ˜ anos de edad1 . La asparaginasa (L-ASA) se considera un fármaco esencial en su tratamiento. Se trata de una enzima procedente de cultivos de Escherichia coli (E. coli) y de Erwinia chrysantemii (E. chrysantemii) con capacidad de hidrolizar la L-asparagina convirtiéndola en ácido aspártico y amonio2 . Las células normales son capaces de sintetizar este aminoácido de novo, pero en las células leucémicas, la depleción extracelular de L-asparagina provoca la detención del ciclo celular y la inhibición de la síntesis proteica induciendo la apoptosis celular3 . La depleción de L-asparagina se asocia también a una menor síntesis de otras proteínas como albúmina, insulina, fibrinógeno y factores de la coagulación, lo que produce anomalías homeostáticas propias de la L-ASA4,5 . A pesar de su marcada eficacia antileucémica, especialmente demostrada en la LLA infantil6,7 , este fármaco se ha utilizado con menor frecuencia en los protocolos de LLA del adulto, debido a que sus efectos tóxicos específicos se incrementan con la edad8,9 . El uso de L-ASA en adultos también viene limitado por la menor tolerabilidad de las pautas convencionales de poliquimioterapia, especialmente en los pacientes de mayor edad. Por todo ello, la L-ASA es un fármaco poco conocido, sobre todo en la comunidad de hematólogos clínicos que tratan a pacientes adultos, en los cuales esta enfermedad es menos prevalente.
˜ Cuatro médicos espanoles con dilatada experiencia en el tratamiento de la LLA en pacientes pediátricos (JLD y SR) y adultos ˜ y el desarrollo del presente (PB y PM) participaron en el diseno artículo. Se realizó una búsqueda bibliográfica exhaustiva de los aspectos más relevantes de las asparaginasas en el tratamiento de la LLA. Los autores compartieron sus experiencias clínicas y enfoques terapéuticos, discutieron los algoritmos y recomendaciones y participaron en la redacción y revisión del manuscrito en varias reuniones presenciales y virtuales.
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (P. Barba).
Tipos de asparaginasa Existen 3 formas comercializadas de L-ASA (tabla 1): - La nativa derivada de E. coli. Constituye la formulación más utilizada. - La derivada de la bacteria E. chrysanthemi. Se usa en los pacientes que han desarrollado hipersensibilidad a la L-ASA de E. coli nativa y a la Peg-asparaginasa (PEG-ASP). - La asparaginasa de E. coli conjugada con polietilenglicol (PEGASP). Indicada como parte del tratamiento citostático combinado de la LLA en pacientes pediátricos y adultos. Dosis, equivalencia de dosis, frecuencia y vías de administración La L-ASA puede ser utilizada vía intravenosa (iv) o intramuscular (im). La concentración plasmática de L-ASA depende de la dosis administrada, siendo el pico de concentración plasmática con la vía im la mitad que el obtenido por vía iv. Abbott et al.10
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.12.006 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2016 Elsevier Espana,
Cómo citar este artículo: Barba P, et al. Asparaginasas en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.12.006
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Tabla 1 Semivida y dosis equivalentes de las 3 formulaciones de asparaginasa
Semivida, días (media ± DE) Dosis equivalentes
Asparaginasa de Erwinia chrysanthemi Una dosis im de 25.000 UI/m2
Asparaginasa de Erwinia chrysanthemi Una dosis iv de 25.000 UI/m2
Asparaginasa de Escherichia coli nativa Una dosis im de 25.000 UI/m2
PEG-asparaginasa Una dosis im de 2.500 UI/m2
0,65 ± 0,13
0,31 ± 1,79
1,28 ± 0,35
5,73 ± 3,24
20.000-25.000 UI/m2 cada 2 días
20.000-25.000 UI/m2 cada 2 días
6.000-10.000 UI/m2 cada 2-3 días
2.500-3.500 UI/m2 cada 2 semanas 1.000 UI/m2 cada 2 semanasa
DE: desviación estándar; im: intramuscular; iv: intravenosa; PEG asparaginasa: asparaginasa de E. coli conjugada con polietilenglicol. a En algunos protocolos se ha considerado suficiente 1.000 UI/m2 cada 2 semanas.
evaluaron las reacciones alérgicas con PEG-ASP en función de la vía utilizada, observando una mayor frecuencia de reacciones alérgicas en los pacientes que utilizaron la vía iv. Petersen et al.11 , en un estudio similar, demostraron que con la administración iv existía una mayor incidencia de reacciones y un inicio más precoz de las mismas, aunque con un perfil de gravedad similar. En otros estudio con PEG-ASP se observaron más reacciones locales con la vía im, y más sistémicas con la iv, aunque no más graves12 . Respecto a la duración de su acción PEG-ASP tiene una semivida más larga, proporcionando un mayor período de depleción de asparagina tras una sola dosis13 . La L-ASA de E. coli nativa y la de Erwinia tienen una vida media mucho más corta y deben administrarse con mayor frecuencia para poder mantener la depleción de asparagina (tabla 1). Las dosis recomendadas para L-ASA de E. coli nativa son 5.00010.000 UI/m2 /48-72 h, para L-ASA de Erwinia 20.000 UI/m2 /48 h (3 veces/semana), y para PEG-ASP 1.000-2.500 UI/m2 cada 2 semanas. En general, cada dosis de 10.000 UI/m2 de L-ASA de E. coli nativa debería ser sustituida por 20.000-25.000 UI/m2 de L-ASA de Erwinia. La dosis de sustitución de L-ASA de Erwinia en pacientes que sufren hipersensibilidad a la PEG-ASP sería de 25.000 UI/m2 administrada iv o im (lu-mi-vi) durante 2 semanas, por cada dosis de PEG-ASP.
Uso de asparaginasa en los protocolos actuales ˜ de LLA infantil (LAL/SEHOP-PETHEMA En el protocolo espanol 2013) se distinguen 3 grupos de riesgo con un tratamiento adaptado al mismo. En los pacientes de riesgo bajo el tratamiento es menos intensivo, con 2 inducciones, una consolidación, una reinducción y un mantenimiento prolongado. Tanto las fases de inducción como de reinducción contienen L-ASA nativa (12 dosis de 10.000 UI/m2 ˜ im). En ninos con riesgo intermedio el mantenimiento contiene además 10 dosis de 1.000 UI/m2 de PEG-ASP im. En los de alto riesgo además se administra una dosis de 1.000 UI/m2 de PEG-ASP im en cada una de las 3 intensificaciones y 2 dosis iguales de PEG-ASP en cada una de las 3 reinducciones, sin PEG-ASP en mantenimiento. Respecto a la LLA del adulto, el grupo PETHEMA ofrece unos protocolos adaptados al riesgo de recaída, edad y subtipo de LLA. ˜ Los adolescentes y adultos jóvenes (hasta 30 anos) reciben un protocolo inspirado en los regímenes pediátricos (LLA-RI-2008). Este protocolo contiene 8 dosis de 10.000 UI/m2 de L-ASA nativa iv en inducción y consolidación, y hasta 6 dosis de 20.000 UI/m2 durante las reinducciones. Para los pacientes con muy alto riesgo, gene˜ ralmente mayores de 30 anos, el protocolo LLA-AR-2011 contiene L-ASA nativa iv (4 dosis de 10.000 UI/m2 en inducción y 6 dosis de 20.000 UI/m2 en consolidación, omitiéndose en las reinducciones y el mantenimiento) o PEG-ASP iv (una dosis de 2.000 UI/m2 en inducción y hasta 6 dosis 2.000 UI/m2 en consolidación). Se recomienda administrar el 50% de dosis de L-ASA nativa y PEG-ASP en ˜ El protocolo para mayores de 55 pacientes por encima de 50 anos.
˜ (LLA-Old-2007) tan solo contiene 6 dosis de 10.000 UI/m2 de anos L-ASA nativa, todas en consolidación. Una característica de los protocolos SEHOP y PETHEMA es el papel de la L-ASA de E. chrysantemii, que estaría indicada como primera alternativa a L-ASA nativa y PEG-ASP en caso de reacción alérgica o hipersensibilidad previa. Interacciones medicamentosas Debido a su efecto sobre la función hepática, la L-ASA puede producir aumento de la toxicidad de fármacos hepatotóxicos, con metabolismo hepático o fijados a proteínas plasmáticas3 . Por ello, es deseable seguir estas recomendaciones con los siguientes fármacos de uso habitual en la LLA: - Vincristina: no se debe administrar de forma conjunta con la LASA, dado que puede aumentar su toxicidad (neurotoxicidad) y el riesgo de reacciones alérgicas (administrarla 3-24 h antes de L-ASA). - Glucocorticoides y/o anticoagulantes: su uso concomitante aumenta el riesgo de alteraciones de la coagulación, favoreciendo la tendencia hemorrágica (anticoagulantes) o la trombótica (glucocorticoides). - Metotrexato (MTX): la inhibición de la síntesis proteica secundaria a la disminución de la concentración de asparagina inducida por la L-ASA atenúa el efecto citotóxico del MTX, ya que la replicación celular es necesaria para la actividad antineoplásica de este fármaco. Este antagonismo tiene lugar si la L-ASA se administra antes o conjuntamente con el MTX. Por el contrario, los efectos antitumorales del MTX aumentan cuando la L-ASA se administra 24 h después del tratamiento con MTX. - Citarabina: los datos in vitro e in vivo indican que la eficacia de la citarabina a dosis altas disminuye cuando se administra antes la L-ASA. Sin embargo, cuando la L-ASA se administró después de la citarabina se observó un efecto sinérgico. - No se recomienda utilizar anticonceptivos orales, ya que la hepatotoxicidad de la L-ASA puede perjudicar la depuración hepática de estos. - Evitar la administración concomitante de PEG-ASP con vacunas de virus vivos, BCG, belimumab, natalizumab, pimecrolimus o tacrolimus (tópico). Monitorizar cuidadosamente a los pacientes si se administra concomitantemente PEG-ASP con vacunas de virus atenuados, denosumab o trastuzumab. - Tiroxina: L-ASA produce descenso de la concentración sérica de tiroxina. Sin embargo, muchos de estos fármacos son de uso habitual en el tratamiento de la LLA y resultará inevitable su coadministración. Por ello, es importante seguir las indicaciones sobre el orden de administración de los fármacos y estar atento a sus potenciales toxicidades.
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Tabla 2 Criterios CTCAE para toxicidad en las reacciones de hipersensibilidad Grado
Reacción
1
Eritema transitorio o erupción («rash»), fiebre < 38 ◦ C; intervención no indicada Intervención o interrupción de la infusión indicadas; responde con rapidez al tratamiento sintomático (p. ej., antihistamínicos, AINE, opiáceos.); indicados medicamentos profilácticos para ≤ 24 h Prolongado (p. ej., no responder rápidamente a medicación sintomática y/o una breve interrupción de la perfusión); recurrencia de los síntomas después de una mejoría inicial; hospitalización indicada por secuelas clínicas (p. ej., insuficiencia renal, infiltrados pulmonares) Episodios amenazantes para la vida; indicada intervención urgente Muerte
2
3
4 5
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events. Fuente: Dueck et al.19
Efectos adversos Hipersensibilidad La hipersensibilidad es una de las reacciones adversas más frecuentes asociadas al uso de L-ASA. Es una de las complicaciones más importantes por la potencial gravedad y las implicaciones terapéu˜ ticas y pronósticas que entranan su desarrollo. ˜ la incidencia oscila del 0-50%6,14 y en adultos se sitúa En ninos alrededor del 15%8 . La incidencia es más elevada con L-ASA nativa, mientras que PEG-ASP y L-ASA de Erwinia han mostrado incidencias menores15 . Las reacciones de hipersensibilidad se han asociado a la generación de anticuerpos contra proteínas bacterianas. La mayoría de los episodios ocurren durante la reexposición, siendo más frecuentes en consolidación y mantenimiento. La vía iv se ha asociado, clásicamente, a un mayor riesgo, si bien estudios recientes no lo han confirmado15,16 . La gravedad de las reacciones de hipersensibilidad oscilan entre grado 1, con urticaria aislada o hipotensión que no requiere fluidos, hasta grado 4, con hipotensión y shock anafiláctico (tabla 2). La gran mayoría son grado 1-2 y a menudo se presentan como reacciones locales en el sitio de punción cuando se administra por vía im16 . Es recomendable la supervisión del paciente durante las 2 h posteriores a la administración de L-ASA. La mayoría de las reacciones ocurren en la primera hora, si bien la vía im y el uso de PEG-ASP pueden producir reacciones tardías. Por ello, es, aconsejable instruir al ˜ en la detección de reacciones diferidas. paciente y acompanantes El uso de premedicación para evitar el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad está extendido, aunque hay poca evidencia científica para respaldarlo. Además, su utilización podría enmascarar reacciones que pondrían de relieve la presencia de anticuerpos de inactivación. Dado que los glucocorticoides forman parte del tratamiento de la LLA, parece recomendable administrar la L-ASA después de la dosis de glucocorticoide. El tratamiento variará en función de la gravedad y presentación. La fluidoterapia o los glucocorticoides de acción rápida (hidrocortisona) por vía iv pueden ser útiles en la mayoría de los casos de grado 3-4. En situaciones más graves pueden ser necesarias medidas más intensivas y el traslado a una UCI. Implicaciones pronósticas, cambios y suspensión de la asparaginasa Varios estudios han demostrado la importancia de la L-ASA como parte esencial del tratamiento de la LLA, y cómo los pacientes que pueden completar el tratamiento con L-ASA tienen una mejor
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supervivencia que aquellos que deben suspender el tratamiento. Dos estudios demostraron que si tras la reacción de hipersensibilidad a L-ASA nativa o pegilada los pacientes recibían L-ASA de Erwinia, estos tenían una supervivencia similar a la de los que nunca desarrollaron hipersensibilidad8,17 . Por ello, resulta recomendable mantener el tratamiento con L-ASA, ya sea en la misma o distinta formulación (fig. 1). Los pacientes que desarrollen una hipersensibilidad grado 2-4 deberían continuar el tratamiento con una L-ASA diferente. Si la LASA usada en primera línea era la nativa de E. coli se recomienda emplear L-ASA de Erwinia. Si no se dispone de L-ASA de Erwinia se podría cambiar a PEG-ASP, pero en estos casos sería deseable medir niveles de actividad debido a la reactividad cruzada que pueden presentar. Si la reacción se produce a la PEG-ASP es recomendable usar L-ASA de Erwinia, ya que existiría un riesgo elevado de desarrollar una reacción de hipersensibilidad con L-ASA de E. coli nativa. En cuanto al momento de administración de la nueva formulación, parece recomendable iniciarla precozmente (24-48 h después de la reacción) siempre que el paciente se haya recuperado. En las reacciones de hipersensibilidad grado 1, hay que asegurarse de que no se trata de una reacción infusional. La determinación del test de actividad de L-ASA permitiría distinguir entre una reacción de hipersensibilidad, que suele conllevar una disminución de la actividad de la L-ASA por debajo del nivel mínimo de actividad (1.00 UI/l), de una reacción infusional que no supondría esa disminución de actividad y nos permitiría seguir con el mismo tratamiento. En caso de hipersensibilidad grado 2-4, se debería cambiar la formulación de L-ASA. Si no existe posibilidad de cambiar de L-ASA, un método poco usado y que no soluciona la inactivación silente, sería una desensibilización con dosis crecientes de L-ASA18 . Por todas estas implicaciones, es esencial confirmar que la reacción ha sido debida al uso de L-ASA y descartar cualquier otra causa, en especial de origen infeccioso. Recomendaciones:
1. Supervisar al paciente durante la hora posterior a la administración de L-ASA en la forma nativa y en las 2 h posteriores en el caso de PEG-ASP. ˜ 2. Instruir al paciente y acompanantes en la detección de reacciones diferidas. 3. Realizar test de actividad de L-ASA tras la aparición de hipersensibilidad para descartar la inactivación del fármaco. 4. Programar la administración de L-ASA tras la dosis de glucocorticoides. 5. No usar premedicación con antihistamínicos y glucocorticoides adicionales. 6. Mantener la L-ASA siempre que se pueda, ya sea con la misma o distinta formulación. 7. Cambiar de formulación en el caso de una reacción de hipersensibilidad de grado 2-4. 8. Si la L-ASA usada en primera línea era nativa o la pegilada, cambiar a L-ASA de Erwinia, teniendo en cuenta las dosis equivalentes (tabla 1). Si no se dispone de L-ASA de Erwinia se podría cambiar a PEG-ASP tras una reacción de hipersensibilidad a la L-ASA de E. coli nativa.
Inactivación silente La L-ASA origina con frecuencia la formación de anticuerpos que pueden inactivarla. Estos anticuerpos no se asocian a reacción de hipersensibilidad en el 8-33% de las ocasiones, pero causan una inactivación de la L-ASA que se asocia a una menor eficacia20 . Se puede detectar la inactivación silente mediante:
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Reacción de hipersensibilidad
Grado 2-4
Grado 1
Realizar AATa
Si actividad L-ASA > 100UI/L
Cambio de formulacionb
Suspension del tratamientoc
Si actividad L-ASA < 100UI/L
Mantener tratamiento
Figura 1. Algoritmo de actuación frente a una reacción de hipersensibilidad a asparaginasa. a En el caso de no poder realizar el test de actividad de asparaginasa, y no poder discernir entre una reacción infusional o de hipersensibilidad, se recomienda un cambio de formulación, sea a PEG-asparaginasa o asparaginasa de Erwinia. b En general, cambio a L-ASA de Erwinia, para evitar reactividad cruzada. c No recomendado. Se puede considerar en casos de reacción muy grave y si no es posible cambiar de formulación y/o casi se ha completado el tratamiento previsto.
1) Determinación de la concentración plasmática de asparagina. Difícil técnicamente porque la enzima sigue actuando ex vivo tras la extracción de la sangre si no se pone la muestra en hielo y se procesa inmediatamente. 2) Detección de anticuerpos frente a L-ASA. Sensible pero poco específica, ya que no todos los anticuerpos tienen actividad neutralizante3 . 3) Medición de la actividad enzimática de L-ASA. Se correlaciona con el nivel de depleción de asparagina y es fiable. Con niveles de actividad sérica de L-ASA superiores a 100 UI/l se consigue una depleción de asparagina por debajo de los niveles de cuantificación2,20 . La monitorización de la actividad de L-ASA permite detectar la inactivación silente e individualizar la dosis para alcanzar rango terapéutico. Recomendaciones En los casos de inactivación silente: 1. Monitorizar los niveles de actividad enzimática de L-ASA, siempre que sea posible, que deben ser ≥ 100 UI/l. 2. Cambiar formulación de L-ASA por otra sin reactividad cruzada. No existe reacción cruzada entre L-ASA nativa o PEG-ASP de E. coli con L-ASA de Erwinia, por lo que sería de elección en estos casos. Trombosis Tanto las trombosis como las hemorragias relacionadas con L-ASA ocurren en el 90% de los casos durante la fase de inducción4 , probablemente por múltiples factores concomitantes como el uso de catéter venoso central, el tratamiento con glucocorticoides y la propia neoplasia. Aunque los efectos de la L-ASA se producen en los factores procoagulantes (hipofibrinogenemia, disminución de factor ix, x y plasminógeno) y anticoagulantes (disminución de antitrombina iii, proteínas C y S), las manifestaciones clínicas
suelen reflejar un estado protrombótico. El déficit de antitrombina iii favorece la generación de trombina y fibrinógeno y de forma secundaria un aumento de productos de degradación del fibrinógeno y consumo de factores. La incidencia reportada de trombosis oscila entre el 1% y el 36%. ˜ tienen una La edad constituye un factor de riesgo y los ninos menor predisposición. La presencia de al menos un factor trombofílico hereditario se ha asociado a un aumento del riesgo de trombosis ˜ en ninos. Según un metaanálisis en población pediátrica21 , los episodios trombóticos se asociaron con mayor frecuencia al empleo de dosis bajas de L-ASA en períodos de tiempo más largos. Otros factores fueron el uso de prednisona (en lugar de dexametasona) y de antraciclínicos. Recomendaciones 1. El uso de L-ASA debe interrumpirse temporalmente en el caso de hemorragias clínicamente significativas o episodios trombóticos. 2. En el momento agudo de la trombosis venosa debe suspenderse la L-ASA. 3. Los pacientes con trombosis venosa profunda deben recibir tratamiento anticoagulante, preferentemente con heparina de bajo peso molecular (HBPM). 4. Una vez solucionados los síntomas y resuelto el trombo, puede ser factible y segura la reexposición a L-ASA bajo profilaxis con HBPM. La HBPM se debe administrar a dosis anticoagulantes durante los primeros 3-6 meses y, si el trombo se ha resuelto, pasar a dosis profilácticas cada vez que el paciente reciba L-ASA desde el día antes hasta 15 días después de la última dosis de la L-ASA. 5. En pacientes con riesgo aumentado de trombosis, realizar profilaxis primaria con HBPM hasta superar el período de riesgo (desde un día antes del inicio del tratamiento con L-ASA hasta 15 días después). Repetir cada vez que se administre L-ASA.
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Hemorragia La incidencia de complicaciones hemorrágicas por L-ASA se ˜ hasta el 40% (en adultos). La incidencia estima entre el 5% (en ninos) de hemorragia intracraneal es inferior al 0,5% tanto en pacientes adultos como en pediátricos. La misma LLA puede conllevar una coagulopatía inicial no relacionada con la quimioterapia que puede aumentar el riesgo de episodios hemorrágicos y trombóticos7 . En estos casos, aparte de iniciar rápidamente el tratamiento quimioterápico, hay que establecer medidas para prevenir las hemorragias en la fase de citorreducción (transfusiones de plaquetas y corrección de los tiempos plasmáticos). Las complicaciones hemorrágicas por L-ASA son poco frecuentes a pesar de la elevada frecuencia de hipofibrinogenemia inducida por este fármaco. La actitud respecto a la hipofibrinogenemia no está ˜ la determinación de fibrinógeno claramente establecida: en ninos no se suele realizar; en adultos algunos autores recomiendan transfundir fibrinógeno o crioprecipitado ante niveles séricos inferiores a 50-150 mg/dl, mientras otros solo indican reposición ante el desarrollo de hemorragias y monitorizar semanalmente los niveles de fibrinógeno. Recomendaciones
1. Monitorizar al menos semanalmente los niveles de fibrinógeno en pacientes adultos que reciban L-ASA. 2. No reponer factores plasmáticos mediante transfusiones de plasma fresco congelado ya que este producto podría revertir la depleción de asparagina inducida por L-ASA, y por tanto disminuir la eficacia antileucémica. 3. En caso de trombosis cerebral, anticoagular de forma eficaz y corregir las alteraciones de la coagulación que favorezcan la transformación hemorrágica, como la trombocitopenia intensa o la hipofibrinogenemia. 4. Ante cualquier hemorragia grado 3-4, como una hemorragia cerebral, suspender la administración de L-ASA. Esta será definitiva si la relación causal estuviera claramente establecida.
Pancreatitis La incidencia de pancreatitis se sitúa alrededor del 5-10%1,22 . El diagnóstico se basa en criterios clínicos (dolor abdominal, náuseas y vómitos) asociados a criterios de laboratorio (elevación de amilasa y lipasa) y/o radiológicos. En la mayoría de los pacientes es leve o moderada, aunque en algunos es grave, con seudoquistes o fallo multiorgánico que puede llegar a ser mortal. Hasta una cuarta parte de los pacientes con pancreatitis pueden cursar sin elevación significativa de ambas enzimas pancreáticas1 . Se ha indicado que pudiera haber una predisposición genética para su desarrollo22 , y se han descrito polimorfismos que implican a genes de la vía de acción de la L-ASA23 . Recomendaciones Sospechar pancreatitis en todo paciente que recibe L-ASA y presente dolor abdominal y/o de espalda.
1. Ante una elevación asintomática de amilasa y lipasa se recomienda suspender temporalmente la L-ASA y reiniciarla tras su normalización. 2. Administrar analgesia y tratamiento de soporte (apoyo nutricional, estabilización hemodinámica en las formas graves y antibióticos en los casos que no pueda excluirse la infección). 3. Puede administrarse octreótido, sin bien su papel no está bien definido. 4. Suspensión del fármaco hasta la resolución completa de los síntomas y de las alteraciones analíticas, reintroduciéndose en los
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casos leves o moderados (fig. 2), tras valoración individualizada de riesgos frente a beneficios. 5. En los casos graves debe suspenderse indefinidamente24 . Toxicidad hepática Resulta complicado establecer la frecuencia de la hepatotoxicidad asociada a L-ASA puesto que pueden contribuir múltiples causas concurrentes, aunque es una complicación frecuente asociada al uso de este fármaco. En caso de que la afectación hepática ˜ de algún grado de tenga un patrón de colestasis y se acompane hipoalbuminemia, hipertrigliceridemia, hipoglucemia, hiperamonemia, o hipofibrinogenemia, se deberá reforzar el diagnóstico de toxicidad hepática por L-ASA. En series pediátricas, la incidencia de cualquier grado de hepatotoxicidad por L-ASA se sitúa entre el 30% y el 60%, mientras que la frecuencia de grados 3-4 oscila entre el 3% y el 7%, ya sea con L-ASA nativa, Erwinia o PEG-ASP25 . En adultos la frecuencia de hepatotoxicidad grado 3-4 puede situarse en el14-52%9 . Recomendaciones 1. Excluir otras causas tratables de hepatopatía y evitar otros fármacos hepatotóxicos concomitantes. 2. Monitorización estrecha de la función hepática, metabólica y de la coagulación. 3. Cuando se ha administrado PEG-ASP, como su semivida es de 6 días, se prevé que su efecto tóxico puede permanecer hasta 15 días desde su administración, por lo que la toxicidad hepática podría ser más frecuente y, quizá más grave, al menos en pacientes adultos que tienen mayor susceptibilidad y menos reserva hepática. 4. Ante hepatoxicidad grado 3-4, suspender las dosis restantes de L-ASA hasta la normalización de los parámetros bioquímicos hepáticos. Ingreso hospitalario en aquellos pacientes con signos y síntomas de encefalopatía hepática o ante toxicidades muy acusadas (bilirrubina > 10-15 mg/dl). 5. Si la toxicidad fue causada por Erwinia o L-ASA nativa, ambas con vida media corta, parece prudente reintroducir L-ASA a las dosis establecidas según el protocolo, bajo estrecha monitorización, suspendiendo de nuevo si se volviera a producir hepatotoxicidad grado 3-4. Si la hepatotoxicidad fue causada por PEG-ASP, parece razonable no volver a administrar este fármaco y, en cambio, ofrecer al paciente una forma de L-ASA de vida media corta. Toxicidad neurológica La incidencia de complicaciones neurológicas no vasculares parece mayor en pacientes adultos que en pediátricos, aunque en ambos casos se sitúa por debajo del 10%26 . Entre los cuadros más frecuentes se encuentran alteraciones visuales, convulsiones, letargia y coma. Se ha descrito también el desarrollo de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible que tiene una traducción radiológica característica en la región occipital en la secuencia T2 de la resonancia magnética27 . Entre los posibles mecanismos se ha postulado el desarrollo de hiperamonemia asociada a L-ASA28 . Cabe destacar que el riesgo elevado de complicaciones neurológicas con otros fármacos usados para el tratamiento de la LLA (MTX, vincristina, glucocorticoides) hace difícil atribuir la causa de la alteración neurológica únicamente a la L-ASA. Recomendaciones 1. Valorar el riesgo-beneficio de mantener el tratamiento en cada paciente, teniendo en cuenta las características de la
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-Clínica sugestiva (dolor característico) y A y/o B
Diagnóstico de pancreatitis
A-Laboratorio (amilasas/lipasa x3 valor normal) B-Radiología compatible
Suspensión temporal asparraginasa
Reevalución 48-72 H ¿Resolución? No dolor Descenso enzimas pancreáticas < 3x valor normal Ausencia complicaciones locales o sistémicas
-Tratamiento sintomático y de soporte -Analgesia -Estabilización hemodiámica -Soporte nutricinal -Antibióticos is sospecha infección -Evalución radiológica de posibles complicacnes -Pseudoquiste -Otras Sí→ Pancreatitis leve/moderada
No→ Pancreatitis grave Valorar reiniciar asparraginasa
Suspensión indefinida asparraginasa Figura 2. Algoritmo de actuación en caso de pancreatitis.
complicación, el riesgo de la enfermedad y las dosis administradas/pendientes de L-ASA. 2. En complicaciones graves como el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible o las crisis convulsivas generalizadas considerar la discontinuación temporal o definitiva de la L-ASA.
Conflicto de intereses
Hiperperglucemia
Los autores quieren agradecer la colaboración inestimable del Profesor Josep Maria Ribera en la revisión crítica de este trabajo. Las recomendaciones recogidas en el presente artículo tienen el aval ˜ de Hematología y Oncología Pediátricas de la Sociedad Espanola ˜ de Tratamiento (SEHOP) y del grupo de LAL del Programa Espanol de las Hemopatías Malignas (PETHEMA). Asimismo, agradecemos el apoyo logístico y técnico de la Sra. Marta González. Este trabajo ha contado con el soporte de Jazz Pharmaceuticals Inc.
La hiperglucemia por L-ASA se produce por una disminución de la producción de insulina29 . La hiperglucemia se produce hasta en un 23% de los pacientes pediátricos y hasta en un 76% de los adultos, si bien en menos de una cuarta parte resulta de grado 3-4 y puede estar ligada a los glucocorticoides30 . No es infrecuente que estos pacientes requieran tratamiento corto con insulina, aunque la gran mayoría de ellos normalizan las cifras de glucemia una vez finalizado el tratamiento con L-ASA. La incidencia de complicaciones graves asociadas a la hiperglucemia (como la cetoacidosis) resulta muy infrecuente. Recomendaciones de actuación 1. Determinación frecuente de glucemia en pacientes que reciban L-ASA. 2. En general es seguro mantener el tratamiento con L-ASA con un adecuado control dietético y farmacológico de la glucemia. 3. En los casos con cetoacidosis puede ser necesario suspender temporal o permanentemente la administración de L-ASA. Autoría Todos los autores han contribuido de forma equivalente a la realización de este trabajo.
P. B., J. L. D., P. M. y S. R. han participado en actividades de asesoría para Jazz Pharmaceuticals Inc. y para Shire-Baxalta. Agradecimientos
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Artículo especial
Asparaginasas en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda Asparaginase use for the treatment of acute lymphoblastic leukemia Pere Barba a,∗ , José Luis Dapena b , Pau Montesinos c y Susana Rives d a
Servicio de Hematología, Hospital Universitari Vall d’Hebrón, Universidad Autònoma de Barcelona, Barcelona, Espa˜ na Servicio de Oncología y Hematología pediátricas, Hospital Universitari Vall d’Hebrón, Barcelona, Espa˜ na c Hospital Universitari i Politècnic la Fe, València, Espa˜ na d Hospital Universitari Sant Joan de Déu, Barcelona, Espa˜ na b
información del artículo Historia del artículo: Recibido el 22 de noviembre de 2016 Aceptado el 4 de diciembre de 2016 On-line el xxx
Introducción
Metodología y objetivos
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una enfermedad neoplásica poco frecuente, con un pico de incidencia entre los 2 y 5 ˜ anos de edad1 . La asparaginasa (L-ASA) se considera un fármaco esencial en su tratamiento. Se trata de una enzima procedente de cultivos de Escherichia coli (E. coli) y de Erwinia chrysantemii (E. chrysantemii) con capacidad de hidrolizar la L-asparagina convirtiéndola en ácido aspártico y amonio2 . Las células normales son capaces de sintetizar este aminoácido de novo, pero en las células leucémicas, la depleción extracelular de L-asparagina provoca la detención del ciclo celular y la inhibición de la síntesis proteica induciendo la apoptosis celular3 . La depleción de L-asparagina se asocia también a una menor síntesis de otras proteínas como albúmina, insulina, fibrinógeno y factores de la coagulación, lo que produce anomalías homeostáticas propias de la L-ASA4,5 . A pesar de su marcada eficacia antileucémica, especialmente demostrada en la LLA infantil6,7 , este fármaco se ha utilizado con menor frecuencia en los protocolos de LLA del adulto, debido a que sus efectos tóxicos específicos se incrementan con la edad8,9 . El uso de L-ASA en adultos también viene limitado por la menor tolerabilidad de las pautas convencionales de poliquimioterapia, especialmente en los pacientes de mayor edad. Por todo ello, la L-ASA es un fármaco poco conocido, sobre todo en la comunidad de hematólogos clínicos que tratan a pacientes adultos, en los cuales esta enfermedad es menos prevalente.
˜ Cuatro médicos espanoles con dilatada experiencia en el tratamiento de la LLA en pacientes pediátricos (JLD y SR) y adultos ˜ y el desarrollo del presente (PB y PM) participaron en el diseno artículo. Se realizó una búsqueda bibliográfica exhaustiva de los aspectos más relevantes de las asparaginasas en el tratamiento de la LLA. Los autores compartieron sus experiencias clínicas y enfoques terapéuticos, discutieron los algoritmos y recomendaciones y participaron en la redacción y revisión del manuscrito en varias reuniones presenciales y virtuales.
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (P. Barba).
Tipos de asparaginasa Existen 3 formas comercializadas de L-ASA (tabla 1): - La nativa derivada de E. coli. Constituye la formulación más utilizada. - La derivada de la bacteria E. chrysanthemi. Se usa en los pacientes que han desarrollado hipersensibilidad a la L-ASA de E. coli nativa y a la Peg-asparaginasa (PEG-ASP). - La asparaginasa de E. coli conjugada con polietilenglicol (PEGASP). Indicada como parte del tratamiento citostático combinado de la LLA en pacientes pediátricos y adultos. Dosis, equivalencia de dosis, frecuencia y vías de administración La L-ASA puede ser utilizada vía intravenosa (iv) o intramuscular (im). La concentración plasmática de L-ASA depende de la dosis administrada, siendo el pico de concentración plasmática con la vía im la mitad que el obtenido por vía iv. Abbott et al.10
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.12.006 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2016 Elsevier Espana,
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Tabla 1 Semivida y dosis equivalentes de las 3 formulaciones de asparaginasa
Semivida, días (media ± DE) Dosis equivalentes
Asparaginasa de Erwinia chrysanthemi Una dosis im de 25.000 UI/m2
Asparaginasa de Erwinia chrysanthemi Una dosis iv de 25.000 UI/m2
Asparaginasa de Escherichia coli nativa Una dosis im de 25.000 UI/m2
PEG-asparaginasa Una dosis im de 2.500 UI/m2
0,65 ± 0,13
0,31 ± 1,79
1,28 ± 0,35
5,73 ± 3,24
20.000-25.000 UI/m2 cada 2 días
20.000-25.000 UI/m2 cada 2 días
6.000-10.000 UI/m2 cada 2-3 días
2.500-3.500 UI/m2 cada 2 semanas 1.000 UI/m2 cada 2 semanasa
DE: desviación estándar; im: intramuscular; iv: intravenosa; PEG asparaginasa: asparaginasa de E. coli conjugada con polietilenglicol. a En algunos protocolos se ha considerado suficiente 1.000 UI/m2 cada 2 semanas.
evaluaron las reacciones alérgicas con PEG-ASP en función de la vía utilizada, observando una mayor frecuencia de reacciones alérgicas en los pacientes que utilizaron la vía iv. Petersen et al.11 , en un estudio similar, demostraron que con la administración iv existía una mayor incidencia de reacciones y un inicio más precoz de las mismas, aunque con un perfil de gravedad similar. En otros estudio con PEG-ASP se observaron más reacciones locales con la vía im, y más sistémicas con la iv, aunque no más graves12 . Respecto a la duración de su acción PEG-ASP tiene una semivida más larga, proporcionando un mayor período de depleción de asparagina tras una sola dosis13 . La L-ASA de E. coli nativa y la de Erwinia tienen una vida media mucho más corta y deben administrarse con mayor frecuencia para poder mantener la depleción de asparagina (tabla 1). Las dosis recomendadas para L-ASA de E. coli nativa son 5.00010.000 UI/m2 /48-72 h, para L-ASA de Erwinia 20.000 UI/m2 /48 h (3 veces/semana), y para PEG-ASP 1.000-2.500 UI/m2 cada 2 semanas. En general, cada dosis de 10.000 UI/m2 de L-ASA de E. coli nativa debería ser sustituida por 20.000-25.000 UI/m2 de L-ASA de Erwinia. La dosis de sustitución de L-ASA de Erwinia en pacientes que sufren hipersensibilidad a la PEG-ASP sería de 25.000 UI/m2 administrada iv o im (lu-mi-vi) durante 2 semanas, por cada dosis de PEG-ASP.
Uso de asparaginasa en los protocolos actuales ˜ de LLA infantil (LAL/SEHOP-PETHEMA En el protocolo espanol 2013) se distinguen 3 grupos de riesgo con un tratamiento adaptado al mismo. En los pacientes de riesgo bajo el tratamiento es menos intensivo, con 2 inducciones, una consolidación, una reinducción y un mantenimiento prolongado. Tanto las fases de inducción como de reinducción contienen L-ASA nativa (12 dosis de 10.000 UI/m2 ˜ im). En ninos con riesgo intermedio el mantenimiento contiene además 10 dosis de 1.000 UI/m2 de PEG-ASP im. En los de alto riesgo además se administra una dosis de 1.000 UI/m2 de PEG-ASP im en cada una de las 3 intensificaciones y 2 dosis iguales de PEG-ASP en cada una de las 3 reinducciones, sin PEG-ASP en mantenimiento. Respecto a la LLA del adulto, el grupo PETHEMA ofrece unos protocolos adaptados al riesgo de recaída, edad y subtipo de LLA. ˜ Los adolescentes y adultos jóvenes (hasta 30 anos) reciben un protocolo inspirado en los regímenes pediátricos (LLA-RI-2008). Este protocolo contiene 8 dosis de 10.000 UI/m2 de L-ASA nativa iv en inducción y consolidación, y hasta 6 dosis de 20.000 UI/m2 durante las reinducciones. Para los pacientes con muy alto riesgo, gene˜ ralmente mayores de 30 anos, el protocolo LLA-AR-2011 contiene L-ASA nativa iv (4 dosis de 10.000 UI/m2 en inducción y 6 dosis de 20.000 UI/m2 en consolidación, omitiéndose en las reinducciones y el mantenimiento) o PEG-ASP iv (una dosis de 2.000 UI/m2 en inducción y hasta 6 dosis 2.000 UI/m2 en consolidación). Se recomienda administrar el 50% de dosis de L-ASA nativa y PEG-ASP en ˜ El protocolo para mayores de 55 pacientes por encima de 50 anos.
˜ (LLA-Old-2007) tan solo contiene 6 dosis de 10.000 UI/m2 de anos L-ASA nativa, todas en consolidación. Una característica de los protocolos SEHOP y PETHEMA es el papel de la L-ASA de E. chrysantemii, que estaría indicada como primera alternativa a L-ASA nativa y PEG-ASP en caso de reacción alérgica o hipersensibilidad previa. Interacciones medicamentosas Debido a su efecto sobre la función hepática, la L-ASA puede producir aumento de la toxicidad de fármacos hepatotóxicos, con metabolismo hepático o fijados a proteínas plasmáticas3 . Por ello, es deseable seguir estas recomendaciones con los siguientes fármacos de uso habitual en la LLA: - Vincristina: no se debe administrar de forma conjunta con la LASA, dado que puede aumentar su toxicidad (neurotoxicidad) y el riesgo de reacciones alérgicas (administrarla 3-24 h antes de L-ASA). - Glucocorticoides y/o anticoagulantes: su uso concomitante aumenta el riesgo de alteraciones de la coagulación, favoreciendo la tendencia hemorrágica (anticoagulantes) o la trombótica (glucocorticoides). - Metotrexato (MTX): la inhibición de la síntesis proteica secundaria a la disminución de la concentración de asparagina inducida por la L-ASA atenúa el efecto citotóxico del MTX, ya que la replicación celular es necesaria para la actividad antineoplásica de este fármaco. Este antagonismo tiene lugar si la L-ASA se administra antes o conjuntamente con el MTX. Por el contrario, los efectos antitumorales del MTX aumentan cuando la L-ASA se administra 24 h después del tratamiento con MTX. - Citarabina: los datos in vitro e in vivo indican que la eficacia de la citarabina a dosis altas disminuye cuando se administra antes la L-ASA. Sin embargo, cuando la L-ASA se administró después de la citarabina se observó un efecto sinérgico. - No se recomienda utilizar anticonceptivos orales, ya que la hepatotoxicidad de la L-ASA puede perjudicar la depuración hepática de estos. - Evitar la administración concomitante de PEG-ASP con vacunas de virus vivos, BCG, belimumab, natalizumab, pimecrolimus o tacrolimus (tópico). Monitorizar cuidadosamente a los pacientes si se administra concomitantemente PEG-ASP con vacunas de virus atenuados, denosumab o trastuzumab. - Tiroxina: L-ASA produce descenso de la concentración sérica de tiroxina. Sin embargo, muchos de estos fármacos son de uso habitual en el tratamiento de la LLA y resultará inevitable su coadministración. Por ello, es importante seguir las indicaciones sobre el orden de administración de los fármacos y estar atento a sus potenciales toxicidades.
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Tabla 2 Criterios CTCAE para toxicidad en las reacciones de hipersensibilidad Grado
Reacción
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Eritema transitorio o erupción («rash»), fiebre < 38 ◦ C; intervención no indicada Intervención o interrupción de la infusión indicadas; responde con rapidez al tratamiento sintomático (p. ej., antihistamínicos, AINE, opiáceos.); indicados medicamentos profilácticos para ≤ 24 h Prolongado (p. ej., no responder rápidamente a medicación sintomática y/o una breve interrupción de la perfusión); recurrencia de los síntomas después de una mejoría inicial; hospitalización indicada por secuelas clínicas (p. ej., insuficiencia renal, infiltrados pulmonares) Episodios amenazantes para la vida; indicada intervención urgente Muerte
2
3
4 5
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events. Fuente: Dueck et al.19
Efectos adversos Hipersensibilidad La hipersensibilidad es una de las reacciones adversas más frecuentes asociadas al uso de L-ASA. Es una de las complicaciones más importantes por la potencial gravedad y las implicaciones terapéu˜ ticas y pronósticas que entranan su desarrollo. ˜ la incidencia oscila del 0-50%6,14 y en adultos se sitúa En ninos alrededor del 15%8 . La incidencia es más elevada con L-ASA nativa, mientras que PEG-ASP y L-ASA de Erwinia han mostrado incidencias menores15 . Las reacciones de hipersensibilidad se han asociado a la generación de anticuerpos contra proteínas bacterianas. La mayoría de los episodios ocurren durante la reexposición, siendo más frecuentes en consolidación y mantenimiento. La vía iv se ha asociado, clásicamente, a un mayor riesgo, si bien estudios recientes no lo han confirmado15,16 . La gravedad de las reacciones de hipersensibilidad oscilan entre grado 1, con urticaria aislada o hipotensión que no requiere fluidos, hasta grado 4, con hipotensión y shock anafiláctico (tabla 2). La gran mayoría son grado 1-2 y a menudo se presentan como reacciones locales en el sitio de punción cuando se administra por vía im16 . Es recomendable la supervisión del paciente durante las 2 h posteriores a la administración de L-ASA. La mayoría de las reacciones ocurren en la primera hora, si bien la vía im y el uso de PEG-ASP pueden producir reacciones tardías. Por ello, es, aconsejable instruir al ˜ en la detección de reacciones diferidas. paciente y acompanantes El uso de premedicación para evitar el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad está extendido, aunque hay poca evidencia científica para respaldarlo. Además, su utilización podría enmascarar reacciones que pondrían de relieve la presencia de anticuerpos de inactivación. Dado que los glucocorticoides forman parte del tratamiento de la LLA, parece recomendable administrar la L-ASA después de la dosis de glucocorticoide. El tratamiento variará en función de la gravedad y presentación. La fluidoterapia o los glucocorticoides de acción rápida (hidrocortisona) por vía iv pueden ser útiles en la mayoría de los casos de grado 3-4. En situaciones más graves pueden ser necesarias medidas más intensivas y el traslado a una UCI. Implicaciones pronósticas, cambios y suspensión de la asparaginasa Varios estudios han demostrado la importancia de la L-ASA como parte esencial del tratamiento de la LLA, y cómo los pacientes que pueden completar el tratamiento con L-ASA tienen una mejor
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supervivencia que aquellos que deben suspender el tratamiento. Dos estudios demostraron que si tras la reacción de hipersensibilidad a L-ASA nativa o pegilada los pacientes recibían L-ASA de Erwinia, estos tenían una supervivencia similar a la de los que nunca desarrollaron hipersensibilidad8,17 . Por ello, resulta recomendable mantener el tratamiento con L-ASA, ya sea en la misma o distinta formulación (fig. 1). Los pacientes que desarrollen una hipersensibilidad grado 2-4 deberían continuar el tratamiento con una L-ASA diferente. Si la LASA usada en primera línea era la nativa de E. coli se recomienda emplear L-ASA de Erwinia. Si no se dispone de L-ASA de Erwinia se podría cambiar a PEG-ASP, pero en estos casos sería deseable medir niveles de actividad debido a la reactividad cruzada que pueden presentar. Si la reacción se produce a la PEG-ASP es recomendable usar L-ASA de Erwinia, ya que existiría un riesgo elevado de desarrollar una reacción de hipersensibilidad con L-ASA de E. coli nativa. En cuanto al momento de administración de la nueva formulación, parece recomendable iniciarla precozmente (24-48 h después de la reacción) siempre que el paciente se haya recuperado. En las reacciones de hipersensibilidad grado 1, hay que asegurarse de que no se trata de una reacción infusional. La determinación del test de actividad de L-ASA permitiría distinguir entre una reacción de hipersensibilidad, que suele conllevar una disminución de la actividad de la L-ASA por debajo del nivel mínimo de actividad (1.00 UI/l), de una reacción infusional que no supondría esa disminución de actividad y nos permitiría seguir con el mismo tratamiento. En caso de hipersensibilidad grado 2-4, se debería cambiar la formulación de L-ASA. Si no existe posibilidad de cambiar de L-ASA, un método poco usado y que no soluciona la inactivación silente, sería una desensibilización con dosis crecientes de L-ASA18 . Por todas estas implicaciones, es esencial confirmar que la reacción ha sido debida al uso de L-ASA y descartar cualquier otra causa, en especial de origen infeccioso. Recomendaciones:
1. Supervisar al paciente durante la hora posterior a la administración de L-ASA en la forma nativa y en las 2 h posteriores en el caso de PEG-ASP. ˜ 2. Instruir al paciente y acompanantes en la detección de reacciones diferidas. 3. Realizar test de actividad de L-ASA tras la aparición de hipersensibilidad para descartar la inactivación del fármaco. 4. Programar la administración de L-ASA tras la dosis de glucocorticoides. 5. No usar premedicación con antihistamínicos y glucocorticoides adicionales. 6. Mantener la L-ASA siempre que se pueda, ya sea con la misma o distinta formulación. 7. Cambiar de formulación en el caso de una reacción de hipersensibilidad de grado 2-4. 8. Si la L-ASA usada en primera línea era nativa o la pegilada, cambiar a L-ASA de Erwinia, teniendo en cuenta las dosis equivalentes (tabla 1). Si no se dispone de L-ASA de Erwinia se podría cambiar a PEG-ASP tras una reacción de hipersensibilidad a la L-ASA de E. coli nativa.
Inactivación silente La L-ASA origina con frecuencia la formación de anticuerpos que pueden inactivarla. Estos anticuerpos no se asocian a reacción de hipersensibilidad en el 8-33% de las ocasiones, pero causan una inactivación de la L-ASA que se asocia a una menor eficacia20 . Se puede detectar la inactivación silente mediante:
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Reacción de hipersensibilidad
Grado 2-4
Grado 1
Realizar AATa
Si actividad L-ASA > 100UI/L
Cambio de formulacionb
Suspension del tratamientoc
Si actividad L-ASA < 100UI/L
Mantener tratamiento
Figura 1. Algoritmo de actuación frente a una reacción de hipersensibilidad a asparaginasa. a En el caso de no poder realizar el test de actividad de asparaginasa, y no poder discernir entre una reacción infusional o de hipersensibilidad, se recomienda un cambio de formulación, sea a PEG-asparaginasa o asparaginasa de Erwinia. b En general, cambio a L-ASA de Erwinia, para evitar reactividad cruzada. c No recomendado. Se puede considerar en casos de reacción muy grave y si no es posible cambiar de formulación y/o casi se ha completado el tratamiento previsto.
1) Determinación de la concentración plasmática de asparagina. Difícil técnicamente porque la enzima sigue actuando ex vivo tras la extracción de la sangre si no se pone la muestra en hielo y se procesa inmediatamente. 2) Detección de anticuerpos frente a L-ASA. Sensible pero poco específica, ya que no todos los anticuerpos tienen actividad neutralizante3 . 3) Medición de la actividad enzimática de L-ASA. Se correlaciona con el nivel de depleción de asparagina y es fiable. Con niveles de actividad sérica de L-ASA superiores a 100 UI/l se consigue una depleción de asparagina por debajo de los niveles de cuantificación2,20 . La monitorización de la actividad de L-ASA permite detectar la inactivación silente e individualizar la dosis para alcanzar rango terapéutico. Recomendaciones En los casos de inactivación silente: 1. Monitorizar los niveles de actividad enzimática de L-ASA, siempre que sea posible, que deben ser ≥ 100 UI/l. 2. Cambiar formulación de L-ASA por otra sin reactividad cruzada. No existe reacción cruzada entre L-ASA nativa o PEG-ASP de E. coli con L-ASA de Erwinia, por lo que sería de elección en estos casos. Trombosis Tanto las trombosis como las hemorragias relacionadas con L-ASA ocurren en el 90% de los casos durante la fase de inducción4 , probablemente por múltiples factores concomitantes como el uso de catéter venoso central, el tratamiento con glucocorticoides y la propia neoplasia. Aunque los efectos de la L-ASA se producen en los factores procoagulantes (hipofibrinogenemia, disminución de factor ix, x y plasminógeno) y anticoagulantes (disminución de antitrombina iii, proteínas C y S), las manifestaciones clínicas
suelen reflejar un estado protrombótico. El déficit de antitrombina iii favorece la generación de trombina y fibrinógeno y de forma secundaria un aumento de productos de degradación del fibrinógeno y consumo de factores. La incidencia reportada de trombosis oscila entre el 1% y el 36%. ˜ tienen una La edad constituye un factor de riesgo y los ninos menor predisposición. La presencia de al menos un factor trombofílico hereditario se ha asociado a un aumento del riesgo de trombosis ˜ en ninos. Según un metaanálisis en población pediátrica21 , los episodios trombóticos se asociaron con mayor frecuencia al empleo de dosis bajas de L-ASA en períodos de tiempo más largos. Otros factores fueron el uso de prednisona (en lugar de dexametasona) y de antraciclínicos. Recomendaciones 1. El uso de L-ASA debe interrumpirse temporalmente en el caso de hemorragias clínicamente significativas o episodios trombóticos. 2. En el momento agudo de la trombosis venosa debe suspenderse la L-ASA. 3. Los pacientes con trombosis venosa profunda deben recibir tratamiento anticoagulante, preferentemente con heparina de bajo peso molecular (HBPM). 4. Una vez solucionados los síntomas y resuelto el trombo, puede ser factible y segura la reexposición a L-ASA bajo profilaxis con HBPM. La HBPM se debe administrar a dosis anticoagulantes durante los primeros 3-6 meses y, si el trombo se ha resuelto, pasar a dosis profilácticas cada vez que el paciente reciba L-ASA desde el día antes hasta 15 días después de la última dosis de la L-ASA. 5. En pacientes con riesgo aumentado de trombosis, realizar profilaxis primaria con HBPM hasta superar el período de riesgo (desde un día antes del inicio del tratamiento con L-ASA hasta 15 días después). Repetir cada vez que se administre L-ASA.
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Hemorragia La incidencia de complicaciones hemorrágicas por L-ASA se ˜ hasta el 40% (en adultos). La incidencia estima entre el 5% (en ninos) de hemorragia intracraneal es inferior al 0,5% tanto en pacientes adultos como en pediátricos. La misma LLA puede conllevar una coagulopatía inicial no relacionada con la quimioterapia que puede aumentar el riesgo de episodios hemorrágicos y trombóticos7 . En estos casos, aparte de iniciar rápidamente el tratamiento quimioterápico, hay que establecer medidas para prevenir las hemorragias en la fase de citorreducción (transfusiones de plaquetas y corrección de los tiempos plasmáticos). Las complicaciones hemorrágicas por L-ASA son poco frecuentes a pesar de la elevada frecuencia de hipofibrinogenemia inducida por este fármaco. La actitud respecto a la hipofibrinogenemia no está ˜ la determinación de fibrinógeno claramente establecida: en ninos no se suele realizar; en adultos algunos autores recomiendan transfundir fibrinógeno o crioprecipitado ante niveles séricos inferiores a 50-150 mg/dl, mientras otros solo indican reposición ante el desarrollo de hemorragias y monitorizar semanalmente los niveles de fibrinógeno. Recomendaciones
1. Monitorizar al menos semanalmente los niveles de fibrinógeno en pacientes adultos que reciban L-ASA. 2. No reponer factores plasmáticos mediante transfusiones de plasma fresco congelado ya que este producto podría revertir la depleción de asparagina inducida por L-ASA, y por tanto disminuir la eficacia antileucémica. 3. En caso de trombosis cerebral, anticoagular de forma eficaz y corregir las alteraciones de la coagulación que favorezcan la transformación hemorrágica, como la trombocitopenia intensa o la hipofibrinogenemia. 4. Ante cualquier hemorragia grado 3-4, como una hemorragia cerebral, suspender la administración de L-ASA. Esta será definitiva si la relación causal estuviera claramente establecida.
Pancreatitis La incidencia de pancreatitis se sitúa alrededor del 5-10%1,22 . El diagnóstico se basa en criterios clínicos (dolor abdominal, náuseas y vómitos) asociados a criterios de laboratorio (elevación de amilasa y lipasa) y/o radiológicos. En la mayoría de los pacientes es leve o moderada, aunque en algunos es grave, con seudoquistes o fallo multiorgánico que puede llegar a ser mortal. Hasta una cuarta parte de los pacientes con pancreatitis pueden cursar sin elevación significativa de ambas enzimas pancreáticas1 . Se ha indicado que pudiera haber una predisposición genética para su desarrollo22 , y se han descrito polimorfismos que implican a genes de la vía de acción de la L-ASA23 . Recomendaciones Sospechar pancreatitis en todo paciente que recibe L-ASA y presente dolor abdominal y/o de espalda.
1. Ante una elevación asintomática de amilasa y lipasa se recomienda suspender temporalmente la L-ASA y reiniciarla tras su normalización. 2. Administrar analgesia y tratamiento de soporte (apoyo nutricional, estabilización hemodinámica en las formas graves y antibióticos en los casos que no pueda excluirse la infección). 3. Puede administrarse octreótido, sin bien su papel no está bien definido. 4. Suspensión del fármaco hasta la resolución completa de los síntomas y de las alteraciones analíticas, reintroduciéndose en los
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casos leves o moderados (fig. 2), tras valoración individualizada de riesgos frente a beneficios. 5. En los casos graves debe suspenderse indefinidamente24 . Toxicidad hepática Resulta complicado establecer la frecuencia de la hepatotoxicidad asociada a L-ASA puesto que pueden contribuir múltiples causas concurrentes, aunque es una complicación frecuente asociada al uso de este fármaco. En caso de que la afectación hepática ˜ de algún grado de tenga un patrón de colestasis y se acompane hipoalbuminemia, hipertrigliceridemia, hipoglucemia, hiperamonemia, o hipofibrinogenemia, se deberá reforzar el diagnóstico de toxicidad hepática por L-ASA. En series pediátricas, la incidencia de cualquier grado de hepatotoxicidad por L-ASA se sitúa entre el 30% y el 60%, mientras que la frecuencia de grados 3-4 oscila entre el 3% y el 7%, ya sea con L-ASA nativa, Erwinia o PEG-ASP25 . En adultos la frecuencia de hepatotoxicidad grado 3-4 puede situarse en el14-52%9 . Recomendaciones 1. Excluir otras causas tratables de hepatopatía y evitar otros fármacos hepatotóxicos concomitantes. 2. Monitorización estrecha de la función hepática, metabólica y de la coagulación. 3. Cuando se ha administrado PEG-ASP, como su semivida es de 6 días, se prevé que su efecto tóxico puede permanecer hasta 15 días desde su administración, por lo que la toxicidad hepática podría ser más frecuente y, quizá más grave, al menos en pacientes adultos que tienen mayor susceptibilidad y menos reserva hepática. 4. Ante hepatoxicidad grado 3-4, suspender las dosis restantes de L-ASA hasta la normalización de los parámetros bioquímicos hepáticos. Ingreso hospitalario en aquellos pacientes con signos y síntomas de encefalopatía hepática o ante toxicidades muy acusadas (bilirrubina > 10-15 mg/dl). 5. Si la toxicidad fue causada por Erwinia o L-ASA nativa, ambas con vida media corta, parece prudente reintroducir L-ASA a las dosis establecidas según el protocolo, bajo estrecha monitorización, suspendiendo de nuevo si se volviera a producir hepatotoxicidad grado 3-4. Si la hepatotoxicidad fue causada por PEG-ASP, parece razonable no volver a administrar este fármaco y, en cambio, ofrecer al paciente una forma de L-ASA de vida media corta. Toxicidad neurológica La incidencia de complicaciones neurológicas no vasculares parece mayor en pacientes adultos que en pediátricos, aunque en ambos casos se sitúa por debajo del 10%26 . Entre los cuadros más frecuentes se encuentran alteraciones visuales, convulsiones, letargia y coma. Se ha descrito también el desarrollo de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible que tiene una traducción radiológica característica en la región occipital en la secuencia T2 de la resonancia magnética27 . Entre los posibles mecanismos se ha postulado el desarrollo de hiperamonemia asociada a L-ASA28 . Cabe destacar que el riesgo elevado de complicaciones neurológicas con otros fármacos usados para el tratamiento de la LLA (MTX, vincristina, glucocorticoides) hace difícil atribuir la causa de la alteración neurológica únicamente a la L-ASA. Recomendaciones 1. Valorar el riesgo-beneficio de mantener el tratamiento en cada paciente, teniendo en cuenta las características de la
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-Clínica sugestiva (dolor característico) y A y/o B
Diagnóstico de pancreatitis
A-Laboratorio (amilasas/lipasa x3 valor normal) B-Radiología compatible
Suspensión temporal asparraginasa
Reevalución 48-72 H ¿Resolución? No dolor Descenso enzimas pancreáticas < 3x valor normal Ausencia complicaciones locales o sistémicas
-Tratamiento sintomático y de soporte -Analgesia -Estabilización hemodiámica -Soporte nutricinal -Antibióticos is sospecha infección -Evalución radiológica de posibles complicacnes -Pseudoquiste -Otras Sí→ Pancreatitis leve/moderada
No→ Pancreatitis grave Valorar reiniciar asparraginasa
Suspensión indefinida asparraginasa Figura 2. Algoritmo de actuación en caso de pancreatitis.
complicación, el riesgo de la enfermedad y las dosis administradas/pendientes de L-ASA. 2. En complicaciones graves como el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible o las crisis convulsivas generalizadas considerar la discontinuación temporal o definitiva de la L-ASA.
Conflicto de intereses
Hiperperglucemia
Los autores quieren agradecer la colaboración inestimable del Profesor Josep Maria Ribera en la revisión crítica de este trabajo. Las recomendaciones recogidas en el presente artículo tienen el aval ˜ de Hematología y Oncología Pediátricas de la Sociedad Espanola ˜ de Tratamiento (SEHOP) y del grupo de LAL del Programa Espanol de las Hemopatías Malignas (PETHEMA). Asimismo, agradecemos el apoyo logístico y técnico de la Sra. Marta González. Este trabajo ha contado con el soporte de Jazz Pharmaceuticals Inc.
La hiperglucemia por L-ASA se produce por una disminución de la producción de insulina29 . La hiperglucemia se produce hasta en un 23% de los pacientes pediátricos y hasta en un 76% de los adultos, si bien en menos de una cuarta parte resulta de grado 3-4 y puede estar ligada a los glucocorticoides30 . No es infrecuente que estos pacientes requieran tratamiento corto con insulina, aunque la gran mayoría de ellos normalizan las cifras de glucemia una vez finalizado el tratamiento con L-ASA. La incidencia de complicaciones graves asociadas a la hiperglucemia (como la cetoacidosis) resulta muy infrecuente. Recomendaciones de actuación 1. Determinación frecuente de glucemia en pacientes que reciban L-ASA. 2. En general es seguro mantener el tratamiento con L-ASA con un adecuado control dietético y farmacológico de la glucemia. 3. En los casos con cetoacidosis puede ser necesario suspender temporal o permanentemente la administración de L-ASA. Autoría Todos los autores han contribuido de forma equivalente a la realización de este trabajo.
P. B., J. L. D., P. M. y S. R. han participado en actividades de asesoría para Jazz Pharmaceuticals Inc. y para Shire-Baxalta. Agradecimientos
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