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Neurolépticos en el tratamiento de la migraña
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
Neurolépticos en el tratamiento de la migraña 222.140
Pedro Emilio Bermejoa y Adela Fraile Peredab a
Servicio de Neurología. Clínica Nuestra Señora del Rosario. Madrid. Servicio de Neurología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. España.
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La migraña es uno de los trastornos más frecuentes, pues llega a afectar al 15% de la población general, y puede en muchos casos disminuir de forma importante la calidad de vida e interferir con la vida laboral. Aunque el número de medicamentos utilizados en su tratamiento es cada vez mayor, una cifra no despreciable de pacientes son refractarios a estas medicaciones. Entre los tratamientos preventivos figuran fundamentalmente los bloqueadores beta, los antagonistas de los canales del calcio, los agonistas serotoninérgicos, los antidepresivos y los fármacos antiepilépticos1. El tratamiento de la fase aguda se basa preferentemente en analgésicos, antiinflamatorios no esteroideos y triptanes. En ambos tipos de tratamiento existe un importante número de pacientes refractarios. Los fármacos antipsicóticos o neurolépticos se han utilizado desde hace mucho tiempo en el tratamiento de las psicosis de naturaleza esquizofrénica, aunque posteriormente su uso se generalizó para tratar todo tipo de psicosis, como las tóxicas, las asociadas a demencias seniles o crisis maníacodepresivas. Cierto tiempo después se amplió su uso para el tratamiento de las náuseas, los vómitos y algunas formas de dolor, y de ahí pasó al tratamiento de la migraña. Sin embargo, ha sido con la introducción de los neurolépticos nuevos o atípicos cuando este grupo farmacológico ha cobrado mayor importancia y el número de ensayos clínicos y de información acumulada en relación con su empleo en la migraña es cada vez mayor2. El objetivo de este artículo es revisar el uso de los fármacos antipsicóticos típicos y atípicos en el tratamiento agudo y preventivo de la migraña, así como comparar de forma resumida su mecanismo de acción, dosificación, tolerabilidad y estudios realizados. Mecanismos de acción de los fármacos neurolépticos Dado que los fármacos antipsicóticos constituyen un grupo heterogéneo, los mecanismos de acción también son distintos y las diferencias son notables entre los clásicos y los nuevos3. Las dianas terapéuticas de estos sistemas y su utilidad clínica se resumen a continuación (tabla 1).
En las familias de pacientes migrañosos se han identificado polimorfismos del gen de la dopamina betahidroxilasa7 y de los receptores de la dopamina tipos 2 y 4, que guardan relación con una mayor sensibilidad a sus efectos8. Con esto se ha relacionado el hecho de que la bromocriptina pueda provocar hipotensión en pacientes migrañosos, mientras que no la produce en los sujetos controles9. Algunos fármacos como el haloperidol y la metoclopramida actúan a través del bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2 y alivian todos los síntomas de la migraña, no sólo las náuseas y los vómitos. Otros estudios han demostrado que los agonistas dopaminérgicos, como la apomorfina, pueden provocar síntomas en pacientes migrañosos10, mientras que éstos no se producen en controles, lo que apunta a una hipersensibilidad dopaminérgica en los primeros. Por otro lado, se ha detectado un aumento de las concentraciones intraplaquetarias de dopamina en los pacientes con migraña y cefalea en racimos frente a los controles11. Las plaquetas constituyen una forma útil de evaluar el recambio de dopamina, ya que la captan de la circulación periférica, donde es liberada, y la acumulan en cuerpos intracelulares. De esta forma, las concentraciones intraplaquetarias de dopamina reflejan el metabolismo medio de los últimos 10 días, que es la esperanza de vida de la plaqueta. Otros estudios en modelos animales han indicado que las neuronas dopaminérgicas desempeñan un papel en la modulación nociceptora del sistema trigeminovascular, lo que parece tener importancia en el control del dolor12. Todos los neurolépticos tienen afinidad por el receptor D2 y gran parte de sus efectos secundarios son por este motivo. El bloqueo de las proyecciones de la vía nigroestriatal puede provocar síntomas extrapiramidales, tales como acatisia, distonía, rigidez y temblor, y si los fármacos se utilizan de forma crónica, discinesias tardías, que pueden llegar a afectar a un 20% de los pacientes13, si bien son menos frecuentes con los antipsicóticos atípicos, sobre todo la clozapina14. Otro de los efectos secundarios limitantes es la hiperprolactinemia, que puede desembocar en alteraciones sexuales, galactorrea, amenorrea, infertilidad, ginecomastia y osteoporosis, la cual parece producirse menos con los nuevos antipsicóticos que con los clásicos15.
Sistema dopaminérgico El concepto de que la hipersensibilidad a la dopamina pueda contribuir al desarrollo del dolor en la migraña es conocido desde hace tiempo4,5. Algunos síntomas prodrómicos (cambios de humor, bostezos, somnolencia), acompañantes (náuseas, hipotensión) y poscríticos (cambios de humor, cansancio, somnolencia) se han relacionado con activaciones de este sistema6.
Correspondencia: Dr. P.E. Bermejo. Servicio de Neurología. Clínica Nuestra Señora del Rosario. Príncipe de Vergara, 53. 28006 Madrid. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 13-9-2007; aceptado para su publicación el 29-11-2007.
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Sistema serotoninérgico Hay 7 receptores serotoninérgicos (5-HT1-7) con distintas subfamilias, que dan lugar a un sistema complejo implicado en la migraña y en otros tipos de dolor. Los 5-HT1 se dividen en 5 subtipos: 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E y 5-HT1F. Los 5-HT1A se han relacionado con el desarrollo del dolor en los modelos animales de dolor neuropático por constricción crónica16 y han cobrado un especial interés en el tratamiento del dolor crónico17. Los 5-HT1B y los 5-HT1D se han localizado en el ganglio del trigémino y en la sustancia gris periacueductal, y se han implicado en la fisiopatología de la migraña18 y en la inhibición del dolor19. Los 5-HT1B se localizan en las células musculares lisas de las arterias meníngeas y se han relacionado con la vasocons-
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TABLA 1 Resumen de los sistemas y receptores implicados en la fisiopatología de la migraña Sistema implicado
Sistema dopaminérgico Sistema serotoninérgico
Receptor
D2 5-HT1 5-HT2 5-HT3
Sistemas adrenérgico y noradrenérgico Sistema colinérgico Sistema histaminérgico
5-HT7 ␣1 ␣2  Muscarínicos Nicotínicos H1
Localización y papel en la fisiopatología de la migraña
Modulación del sistema trigeminovascular Ganglio trigeminal, sustancia gris periacueductal, músculo liso, núcleo del trigémino y sustancia gelatinosa espinal Presente en las arterias cerebrales. Aumenta el óxido nítrico e inhibe el neuropéptido Y Implicado en el reflejo nauseoso, procesamiento del dolor, sistemas de recompensa y control de la ansiedad Músculo liso vascular, núcleo espinal del trigémino y región dorsal de la médula espinal Aumento de las respuestas algésicas en los modelos animales Aumento de las respuestas algésicas en los modelos animales Sensibilidad reducida en pacientes con migraña Sin datos claros en la fisiopatología de la migraña Causa importante de efectos secundarios en los neurolépticos Sin claros datos. Su activación produce sedación
tricción propia de las crisis agudas de migraña. Los 5-HT1F se encuentran en la parte caudal del núcleo del trigémino y en la sustancia gelatinosa de la médula espinal, y se han implicado en la fisiopatología de la migraña20. Los 5-HT2 se dividen en 3 subtipos: 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C. Se ha propuesto que la activación de los 5-HT2A puede dar lugar a un aumento de la producción de óxido nítrico, produciendo vasodilatación cerebral. Su sobreexpresión podría incrementar la frecuencia de las crisis y favorecer el desarrollo de la cefalea crónica diaria21. Sin embargo, el hecho de que algunos fármacos antagonistas, como la mianserina o la ketanserina, no se hayan mostrado eficaces en la profilaxis de la migraña pone en duda estos resultados. Los 5-HT2B se encuentran en las arterias cerebrales y las células endoteliales, y parecen relacionarse con una vasodilatación cerebral en respuesta al óxido nítrico22. Los 5HT2C inhiben la producción del neuropéptido Y, el cual inhibe la inflamación neurógena, implicada en la migraña23. Los 5-HT3 se encuentran en las regiones del sistema nervioso central implicadas en la integración del reflejo nauseoso, el procesamiento del dolor, los sistemas de recompensa y el control de la ansiedad24. Los 5-HT7 se encuentran en el músculo liso vascular, el núcleo espinal del trigémino y la región dorsal de la médula espinal, y su activación produce vasodilatación cerebral25,26.
Sistema adrenérgico y noradrenérgico Tanto la adrenalina como la noradrenalina se localizan preferentemente en 2 regiones del sistema nervioso central: el locus coeruleus y el tegmento lateral del bulbo y de la protuberancia. La primera localización se relaciona con el procesamiento sensorial, y la segunda, con el control neuroendocrino y autonómico. Hay 3 tipos de receptores: ␣1, ␣2 y . Los ␣1 son excitadores y se localizan en el sistema nervioso central y en el periférico. Se han implicado en un aumento de las respuestas algésicas en los modelos animales de dolor27, y sus antagonistas se han utilizado en algunos tipos de dolor28. Su bloqueo puede provocar somnolencia, descenso de la presión arterial y sensación de mareo. Los ␣2 se dividen en 3 subtipos (␣2A, ␣2B y ␣2C), y se han identificado agonistas con efecto analgésico y antagonistas que aumentan el dolor en modelos animales de dolor neuropático29. Por otro lado, se ha demostrado una reducción de la sensibilidad de los receptores  en los pacientes con migraña30.
Sistema colinérgico La acetilcolina actúa sobre 2 tipos de receptores, que son los muscarínicos y los nicotínicos. Aunque hay algunas descripciones de la implicación de los primeros en el dolor cró-
nico, no se dispone de datos definitivos31-33. Los nicotínicos se localizan en las células de Renshaw cerebrales y en el sistema autonómico. Se ha descrito un posible papel de estos receptores en la nocicepción y el uso de algunos agonistas en el tratamiento de la migraña y la cefalea tensional, aunque estos datos aún no están aclarados34. El verdadero interés del sistema colinérgico en lo que respecta a los fármacos neurolépticos reside en que supone una fuente de efectos adversos, entre ellos sequedad bucal, trastornos gastrointestinales, mareo, confusión mental, excitación, trastornos psiquiátricos, nerviosismo y deterioro cognitivo, que en algunas ocasiones llegan a requerir la retirada del tratamiento. Otro punto importante es que, cuanto mayor sea el efecto anticolinérgico del neuroléptico, menor será su capacidad para provocar trastornos extrapiramidales.
Sistema histaminérgico Aunque también hay publicaciones que relacionan el papel de la histamina con la fisiopatología de la migraña35 y que señalan su posible utilización como tratamiento36, no se dispone de datos definitivos. Los neurolépticos bloquean los receptores histaminérgicos H1, lo que provoca sedación con frecuencia. Fármacos neurolépticos empleados en el tratamiento de la migraña Como se trata de un grupo de fármacos muy heterogéneo, se han realizado varias clasificaciones, de las cuales la más aceptada es la que distingue entre neurolépticos típicos y atípicos, o bien clásicos y nuevos37,38. Los primeros siguen un patrón farmacológico, terapéutico y de efectos secundarios similar al primer neuroléptico descubierto, la clorpromacina. Los segundos se desvían de forma significativa de ese patrón, fundamentalmente en lo referente a la frecuencia de producción de reacciones adversas. Por motivos históricos, consideraremos en primer lugar los neurolépticos clásicos y posteriormente discutiremos los atípicos.
Neurolépticos clásicos o típicos Este grupo a su vez puede dividirse en 3 subgrupos: fenotiacinas (clorpromacina, proclorperacina, flufenacina, trifluoperacina, tioridacina), butirofenonas (haloperidol, droperidol) y tioxantenos (zuclopentixol). Estos fármacos bloquean diferentes tipos de receptores que van a condicionar tanto su acción terapéutica como sus efectos secundarios. Entre sus acciones fundamentales se encuentran el bloqueo de distintos tipos de receptores dopaminérgicos, tanto de la vía nigroestriada (síntomas extrapiramidales), como de las vías tuMed Clin (Barc). 2008;130(18):704-9
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berohipofisaria (galactorrea) y bulbar (papel antiemético). También actúan a través del bloqueo alfaadrenérgico central y periférico, con lo que provocan hipotensión ortostática mediante un efecto anticolinérgico central y periférico, y a través de los receptores histamínicos.
Proclorperacina. Es un fármaco perteneciente al grupo de las fenotiacinas, al que se ha otorgado una potencia de acción entre 10 y 20 veces superior a la de la clorpromacina. Bloquea los quimiorreceptores del área postrema, región cerebral responsable de las náuseas y los vómitos. En el tratamiento agudo de las migrañas suelen utilizarse la formulación oral (3 mg), la intravenosa (10 mg) y la rectal (25 mg), aunque también existen las formas intramusculares y se están estudiando las inhaladas. Todas estas formulaciones han demostrado efectividad en el tratamiento agudo frente a placebo39-41. Respecto a los estudios comparativos frente a otros fármacos, ha demostrado ser más efectiva que el valproato sódico en el tratamiento del dolor y de las náuseas asociadas a crisis migrañosas42. Asimismo ha demostrado ser más efectiva que una asociación de cafeína y ergotamina, que el ketorolaco43, el sulfato de magnesio intravenoso44, la metoclopramida45 y la ergotamina. Otros estudios han mostrado resultados menos contundentes, como el hecho de que no potencie la acción del naratriptán cuando se administra junto a éste46. La asociación de indometacina, proclorperacina y cafeína ha demostrado ser más efectiva que el sumatriptán como medicación de rescate en migrañas refractarias47,48. Su asociación con sulfato de magnesio intravenoso ha demostrado ser muy eficaz en migrañas con aura prolongada. Se ha señalado que los pacientes con migraña con aura tienen una frecuencia incrementada del alelo NcoI C del gen del receptor dopaminérgico D2 respecto a los sujetos controles y los pacientes con migra sin aura. Los antagonistas del receptor dopaminérgico D2 administrados durante la fase prodrómica previenen el desarrollo del aura y de la cefalea49. Sobre esta base se ha planteado la hipótesis de que el aura está producida por una hipersensibilidad de los receptores dopaminérgicos D2, lo cual puede explicar el papel de la proclorperacina en su prevención50. Respecto a su uso en pacientes pediátricos, se ha comunicado que es efectiva, aunque escasean los estudios51,52. No suele utilizarse de forma crónica debido a sus importantes efectos secundarios, entre los que destacan crisis comiciales, extrapiramidalismo y efectos anticolinérgicos. Clorpromacina. Es un fármaco perteneciente al grupo de las fenotiacinas. Se usa por vía intravenosa (1 mg/kg), oral (de 25 a 100 mg) o rectal (de 50 a 100 mg) para el tratamiento de la fase aguda de migraña con o sin aura, y ha demostrado ser más efectiva que el placebo, con menor frecuencia de náuseas, pero con mayor frecuencia de mareo e hipotensión53. La formulación rectal está especialmente indicada para los pacientes con náuseas y vómitos. Comparada con otros fármacos, la formulación intravenosa ha demostrado ser igual de efectiva que la dipirona54, la metoclopramida55, el sumatriptán intramuscular56 y el ketorolaco57. Entre los efectos secundarios destaca el extrapiramidalismo, que sin embargo aparece en menor medida que con otros fármacos de su grupo, aunque suele presentar más efectos anticolinérgicos. Es el que produce mayor toxicidad hepática58. Metoclopramida. Es un derivado benzamídico que actúa bloqueando los receptores dopaminérgicos, especialmente los de tipo 2, sin presentar actividad antipsicótica o sedante.
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Su efecto antiemético se debe al antagonismo dopaminérgico central y a sus efectos gastrocinéticos. Además, ejerce antagonismo sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT3 del área postrema, implicados en los mecanismos centrales de las náuseas y los vómitos59. Por otro lado, la metoclopramida parece aumentar la absorción de otros analgésicos60. Se ha propuesto que este fármaco podría influir en la secreción de vasopresina, la cual parece tener un papel analgésico e influir en el sistema vasomotor y el comportamiento, lo que posiblemente guarde relación con la remisión de la crisis de migraña61. Desde finales de la década de 1970 se han descrito casos anecdóticos de buena respuesta de los pacientes que recibieron metoclopramida tanto en lo referente a las náuseas como al dolor62. Un metaanálisis reciente sobre el uso de este fármaco en el tratamiento agudo de la migraña propone que se precisa tratar a 4 pacientes para obtener una reducción significativa del dolor en uno de ellos63. Varios estudios han confirmado que la metoclopramida es más efectiva que el placebo en el tratamiento de las crisis de migraña tanto para el alivio del dolor como de las náuseas64. También se ha propuesto su uso en niños, con un buen perfil de efectos secundarios65. Respecto a los estudios comparativos con otros fármacos, se han descrito efectos similares a los de la dipirona, el sulfato magnésico, el ibuprofeno o el sumatriptán66,67. Estudios clásicos, sin embargo, señalan un menor efecto de la metoclopramida frente a otros antieméticos fenotiacínicos como la proclorperacina y la clorpromacina68. Estudios sobre la combinación de metoclopramida con otros fármacos también han demostrado su utilidad. Las asociaciones con ácido acetilsalicílico69, sumatriptán70 o dihidroergotamina71 han demostrado ser sumamente efectivas. Otras aplicaciones de la metoclopramida en la cefalea han sido la cefalea vascular, la tensional72 y la tusígena73. Los diversos estudios realizados coinciden en que la vía recomendada es la parenteral; dentro de ésta, es más rápida la intravenosa, con un inicio de acción en 3 min, que la intramuscular (15 min). Sin embargo, también se ha utilizado la vía oral, lo que depende de la intensidad de la migraña y de la rapidez de la acción analgésica deseada. La dosis recomendada es de 10 mg en dosis única. Los efectos secundarios más frecuentes son mareo, sedación, irritabilidad y reacciones extrapiramidales. Otras complicaciones son las alteraciones cardiovasculares y las crisis comiciales, que son muy poco frecuentes y suelen responder a medicación anticolinérgica.
Haloperidol. Es un derivado de las butirofenonas y uno de los fármacos más conocidos dentro de su grupo. Actúa principalmente a través del bloqueo de los receptores D2 de la dopamina, aunque también podría tener cierto efecto a través del bloqueo de otros receptores como los D1 dopaminérgicos, 5-HT2 de la serotonina, H1 de la histamina y los receptores adrenérgicos ␣2. Los estudios que han intentado demostrar la utilidad del haloperidol en el tratamiento agudo de la migraña son muy limitados. Entre ellos destaca el realizado por Honkaniemi et al74, que demostró una reducción importante del dolor asociado a la migraña en pacientes que habían sido refractarios a otros fármacos y en el que destacó una rápida acción y ausencia de recidivas. Otros estudios han apoyado estos resultados75,76. También ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de las náuseas y los vómitos asociados a las crisis de migraña77. Los diversos estudios proponen la administración de 5 mg por vía parenteral en unos 30 min, aunque no hay estudios que comparen distintas posologías. Los efectos secundarios
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son frecuentes y en algunos casos dificultan la administración del fármaco. Entre ellos destacan sedación, aumento del espacio QT y, sobre todo, los efectos extrapiramidales, que pueden variar desde discinesias leves hasta distonías graves. Aunque estos efectos secundarios suelen presentarse rápidamente tras la ingesta del fármaco, a veces pueden aparecer varios días después78.
Se ha propuesto su empleo como tratamiento tanto agudo como preventivo. Para el tratamiento agudo se ha recomendado una dosis entre 2,5 y 5 mg, que pueden incrementarse hasta 20 mg al día según la respuesta. Como profilaxis se pueden utilizar entre 5 y 10 mg en una toma por la noche. Los efectos secundarios son sedación y ganancia de peso, lo cual puede limitar el uso del tratamiento preventivo.
Droperidol. Es un fármaco derivado de la familia de las butirofenonas. Destaca su elevada potencia antidopaminérgica, con menor actividad sobre los sistemas serotoninérgico, adrenérgico e histaminérgico que otros neurolépticos. Tiene un importante papel como antiemético, motivo por el cual se utiliza en el postoperatorio de algunas intervenciones quirúrgicas79. Respecto a su papel en el tratamiento de la migraña, ha demostrado ser más efectivo que el placebo, sobre todo para el control de los síntomas acompañantes en las crisis agudas80,81. Puede utilizarse tanto de forma intramuscular como intravenosa. Aunque se han empleado varias dosis, la que ha demostrado ser más útil es la de 2,75 mg. También ha demostrado ser efectivo en el tratamiento del estado migrañoso y de las migrañas refractarias82. En estudios comparativos con proclorperacina ha demostrado ser igual83 o más eficaz84 que ésta en el tratamiento de cefaleas agudas. Su principal efecto adverso es la prolongación del espacio QT85, que es un preludio de la torsade de pointes, una arritmia ventricular polimorfa que se ha relacionado con la sobredosificación de fármacos psicotrópicos86. Aunque este efecto es muy poco frecuente, puede dar lugar a complicaciones graves como la muerte súbita. También se ha descrito con otros neurolépticos87. Otros efectos potenciales del droperidol son el síndrome de piernas inquietas, ansiedad, acatisia y somnolencia, que pueden aparecer hasta en un 30% de los pacientes88.
Quetiapina. Posee una alta afinidad por los receptores 5-HT2, con menor afinidad por los receptores D1 y D2 que la olanzapina. Presenta menos antagonismo antimuscarínico y frente al receptor ␣1 que otros antipsicóticos. Aunque no hay una evidencia clara a favor de este fármaco como tratamiento agudo o preventivo de la migraña, se han propuesto dosis de 50 a 100 mg para el tratamiento agudo y hasta 100 mg 2 veces al día como preventivo94. El principal efecto secundario es la somnolencia, aunque como ventaja frente a otros neurolépticos no produce tanto incremento de peso.
Neurolépticos nuevos o atípicos Son un nuevo grupo de fármacos neurolépticos que comparten la propiedad de ser antagonistas de los receptores 5-HT2A y D2. El primero de estos antipsicóticos atípicos fue la clozapina, que fue redescubierta en la década de 1980, aunque la mayoría de estos fármacos no surgió hasta la década de 1990. Lo que se ha pretendido con estos fármacos es incrementar la eficacia de los clásicos, actuar sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia y disminuir los efectos secundarios de los neurolépticos típicos. Para que un fármaco sea clasificado como neuroléptico atípico debe cumplir los siguientes requisitos: a) escasa tendencia a desarrollar síntomas extrapiramidales; b) no aumentar las concentraciones de prolactina, y c) reducir los síntomas negativos de la esquizofrenia en mayor medida que los típicos89. A continuación se comentan los fármacos de este grupo que parecen tener un papel en el tratamiento de la migraña.
Olanzapina. Es un fármaco antipsicótico atípico con un amplio espectro de acción. Por un lado, es un fármaco antagonista selectivo de los receptores serotoninérgicos 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT 2C, los dopaminérgicos D1-4, los muscarínicos M1-5 y los adrenérgicos ␣1. Sólo hay un estudio, desarrollado por Silberstein et al90, que demuestra una disminución estadísticamente significativa de la intensidad de la cefalea y del número de días con dolor en los pacientes diagnosticados de migraña. Además, la olanzapina ha demostrado efectos beneficiosos en la cefalea en racimos91, el dolor asociado a fibromialgia92 y diversos tipos de dolor crónico93, lo cual apoya su uso en síndromes algésicos.
Ziprasidona. Además de su antagonismo sobre los receptores 5-HT2A y D2, también es un agonista de los receptores 5-HT1A y antagonista de los 5-HT1D,2C. Por otro lado, bloquea la recaptación de serotonina y noradrenalina. Ha demostrado ser eficaz tanto en el tratamiento preventivo de la migraña95 como de la cefalea crónica diaria96, aunque no hay ningún estudio controlado. Se ha recomendado iniciar el tratamiento con dosis de 20 mg al día e incrementarla hasta 80 mg. También se ha utilizado para el tratamiento de las crisis agudas de migraña. Entre los efectos secundarios más importantes figuran astenia, acatisia, somnolencia y alargamiento del espacio QT. A diferencia de otros fármacos del mismo grupo, parece que produce menor ganancia ponderal. Aripiprazol. Es un agonista parcial tanto del receptor dopaminérgico D2 como del serotoninérgico 5-HT1A. De esta forma modula las concentraciones de dopamina en el cerebro y, por otro lado, proporciona un agonismo serotoninérgico de un modo similar a como lo hacen los triptanes97. También ha demostrado ser eficaz y bien tolerado en el tratamiento de trastornos depresivos y ansiedad generalizada, enfermedades que se han asociado con la migraña98. De momento únicamente se han publicado casos aislados y se ha recomendado iniciar el tratamiento con 5 mg al día y titular hasta 30 mg al día. Otros Aunque no se han estudiado en el tratamiento de la migraña, algunos datos apoyan el uso de otros antipsicóticos en otros trastornos relacionados y, por asociación, podrían tener un papel en el tratamiento de la migraña, aún por establecer. De esta forma, la pimocida se ha utilizado con éxito en el tratamiento de la neuralgia del trigémino99, la sulpirida en la cefalea tensional crónica100, la clozapina en la cefalea en racimos101, la risperidona en las alteraciones neuropsiquiátricas en pacientes con dolor crónico102 y la tioridacina en el dolor asociado al cáncer103. Conclusiones A pesar de que el tratamiento de la migraña es cada día más complejo y abarca más opciones terapéuticas, los casos refractarios son aún numerosos. A este respecto, los fármacos antipsicóticos pueden tener un papel importante, dados los buenos resultados preliminares en los estudios existentes. El alto grado de seguridad y la mejor tolerancia de los nuevos antipsicóticos presagian un aumento de su uso en el tratamiento de esta enfermedad. Sin embargo, Med Clin (Barc). 2008;130(18):704-9
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dada la escasez de estudios sobre la eficacia de los antipsicóticos atípicos para el tratamiento agudo o preventivo de la migraña, son necesarios más trabajos que permitan esclarecer su papel en esta enfermedad y en otros procesos en los que destaca el dolor como síntoma acompañante.
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Neurolépticos en el tratamiento de la migraña 222.140
Pedro Emilio Bermejoa y Adela Fraile Peredab a
Servicio de Neurología. Clínica Nuestra Señora del Rosario. Madrid. Servicio de Neurología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. España.
b
La migraña es uno de los trastornos más frecuentes, pues llega a afectar al 15% de la población general, y puede en muchos casos disminuir de forma importante la calidad de vida e interferir con la vida laboral. Aunque el número de medicamentos utilizados en su tratamiento es cada vez mayor, una cifra no despreciable de pacientes son refractarios a estas medicaciones. Entre los tratamientos preventivos figuran fundamentalmente los bloqueadores beta, los antagonistas de los canales del calcio, los agonistas serotoninérgicos, los antidepresivos y los fármacos antiepilépticos1. El tratamiento de la fase aguda se basa preferentemente en analgésicos, antiinflamatorios no esteroideos y triptanes. En ambos tipos de tratamiento existe un importante número de pacientes refractarios. Los fármacos antipsicóticos o neurolépticos se han utilizado desde hace mucho tiempo en el tratamiento de las psicosis de naturaleza esquizofrénica, aunque posteriormente su uso se generalizó para tratar todo tipo de psicosis, como las tóxicas, las asociadas a demencias seniles o crisis maníacodepresivas. Cierto tiempo después se amplió su uso para el tratamiento de las náuseas, los vómitos y algunas formas de dolor, y de ahí pasó al tratamiento de la migraña. Sin embargo, ha sido con la introducción de los neurolépticos nuevos o atípicos cuando este grupo farmacológico ha cobrado mayor importancia y el número de ensayos clínicos y de información acumulada en relación con su empleo en la migraña es cada vez mayor2. El objetivo de este artículo es revisar el uso de los fármacos antipsicóticos típicos y atípicos en el tratamiento agudo y preventivo de la migraña, así como comparar de forma resumida su mecanismo de acción, dosificación, tolerabilidad y estudios realizados. Mecanismos de acción de los fármacos neurolépticos Dado que los fármacos antipsicóticos constituyen un grupo heterogéneo, los mecanismos de acción también son distintos y las diferencias son notables entre los clásicos y los nuevos3. Las dianas terapéuticas de estos sistemas y su utilidad clínica se resumen a continuación (tabla 1).
En las familias de pacientes migrañosos se han identificado polimorfismos del gen de la dopamina betahidroxilasa7 y de los receptores de la dopamina tipos 2 y 4, que guardan relación con una mayor sensibilidad a sus efectos8. Con esto se ha relacionado el hecho de que la bromocriptina pueda provocar hipotensión en pacientes migrañosos, mientras que no la produce en los sujetos controles9. Algunos fármacos como el haloperidol y la metoclopramida actúan a través del bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2 y alivian todos los síntomas de la migraña, no sólo las náuseas y los vómitos. Otros estudios han demostrado que los agonistas dopaminérgicos, como la apomorfina, pueden provocar síntomas en pacientes migrañosos10, mientras que éstos no se producen en controles, lo que apunta a una hipersensibilidad dopaminérgica en los primeros. Por otro lado, se ha detectado un aumento de las concentraciones intraplaquetarias de dopamina en los pacientes con migraña y cefalea en racimos frente a los controles11. Las plaquetas constituyen una forma útil de evaluar el recambio de dopamina, ya que la captan de la circulación periférica, donde es liberada, y la acumulan en cuerpos intracelulares. De esta forma, las concentraciones intraplaquetarias de dopamina reflejan el metabolismo medio de los últimos 10 días, que es la esperanza de vida de la plaqueta. Otros estudios en modelos animales han indicado que las neuronas dopaminérgicas desempeñan un papel en la modulación nociceptora del sistema trigeminovascular, lo que parece tener importancia en el control del dolor12. Todos los neurolépticos tienen afinidad por el receptor D2 y gran parte de sus efectos secundarios son por este motivo. El bloqueo de las proyecciones de la vía nigroestriatal puede provocar síntomas extrapiramidales, tales como acatisia, distonía, rigidez y temblor, y si los fármacos se utilizan de forma crónica, discinesias tardías, que pueden llegar a afectar a un 20% de los pacientes13, si bien son menos frecuentes con los antipsicóticos atípicos, sobre todo la clozapina14. Otro de los efectos secundarios limitantes es la hiperprolactinemia, que puede desembocar en alteraciones sexuales, galactorrea, amenorrea, infertilidad, ginecomastia y osteoporosis, la cual parece producirse menos con los nuevos antipsicóticos que con los clásicos15.
Sistema dopaminérgico El concepto de que la hipersensibilidad a la dopamina pueda contribuir al desarrollo del dolor en la migraña es conocido desde hace tiempo4,5. Algunos síntomas prodrómicos (cambios de humor, bostezos, somnolencia), acompañantes (náuseas, hipotensión) y poscríticos (cambios de humor, cansancio, somnolencia) se han relacionado con activaciones de este sistema6.
Correspondencia: Dr. P.E. Bermejo. Servicio de Neurología. Clínica Nuestra Señora del Rosario. Príncipe de Vergara, 53. 28006 Madrid. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 13-9-2007; aceptado para su publicación el 29-11-2007.
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Sistema serotoninérgico Hay 7 receptores serotoninérgicos (5-HT1-7) con distintas subfamilias, que dan lugar a un sistema complejo implicado en la migraña y en otros tipos de dolor. Los 5-HT1 se dividen en 5 subtipos: 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E y 5-HT1F. Los 5-HT1A se han relacionado con el desarrollo del dolor en los modelos animales de dolor neuropático por constricción crónica16 y han cobrado un especial interés en el tratamiento del dolor crónico17. Los 5-HT1B y los 5-HT1D se han localizado en el ganglio del trigémino y en la sustancia gris periacueductal, y se han implicado en la fisiopatología de la migraña18 y en la inhibición del dolor19. Los 5-HT1B se localizan en las células musculares lisas de las arterias meníngeas y se han relacionado con la vasocons-
BERMEJO PE ET AL. NEUROLÉPTICOS EN EL TRATAMIENTO DE LA MIGRAÑA
TABLA 1 Resumen de los sistemas y receptores implicados en la fisiopatología de la migraña Sistema implicado
Sistema dopaminérgico Sistema serotoninérgico
Receptor
D2 5-HT1 5-HT2 5-HT3
Sistemas adrenérgico y noradrenérgico Sistema colinérgico Sistema histaminérgico
5-HT7 ␣1 ␣2  Muscarínicos Nicotínicos H1
Localización y papel en la fisiopatología de la migraña
Modulación del sistema trigeminovascular Ganglio trigeminal, sustancia gris periacueductal, músculo liso, núcleo del trigémino y sustancia gelatinosa espinal Presente en las arterias cerebrales. Aumenta el óxido nítrico e inhibe el neuropéptido Y Implicado en el reflejo nauseoso, procesamiento del dolor, sistemas de recompensa y control de la ansiedad Músculo liso vascular, núcleo espinal del trigémino y región dorsal de la médula espinal Aumento de las respuestas algésicas en los modelos animales Aumento de las respuestas algésicas en los modelos animales Sensibilidad reducida en pacientes con migraña Sin datos claros en la fisiopatología de la migraña Causa importante de efectos secundarios en los neurolépticos Sin claros datos. Su activación produce sedación
tricción propia de las crisis agudas de migraña. Los 5-HT1F se encuentran en la parte caudal del núcleo del trigémino y en la sustancia gelatinosa de la médula espinal, y se han implicado en la fisiopatología de la migraña20. Los 5-HT2 se dividen en 3 subtipos: 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C. Se ha propuesto que la activación de los 5-HT2A puede dar lugar a un aumento de la producción de óxido nítrico, produciendo vasodilatación cerebral. Su sobreexpresión podría incrementar la frecuencia de las crisis y favorecer el desarrollo de la cefalea crónica diaria21. Sin embargo, el hecho de que algunos fármacos antagonistas, como la mianserina o la ketanserina, no se hayan mostrado eficaces en la profilaxis de la migraña pone en duda estos resultados. Los 5-HT2B se encuentran en las arterias cerebrales y las células endoteliales, y parecen relacionarse con una vasodilatación cerebral en respuesta al óxido nítrico22. Los 5HT2C inhiben la producción del neuropéptido Y, el cual inhibe la inflamación neurógena, implicada en la migraña23. Los 5-HT3 se encuentran en las regiones del sistema nervioso central implicadas en la integración del reflejo nauseoso, el procesamiento del dolor, los sistemas de recompensa y el control de la ansiedad24. Los 5-HT7 se encuentran en el músculo liso vascular, el núcleo espinal del trigémino y la región dorsal de la médula espinal, y su activación produce vasodilatación cerebral25,26.
Sistema adrenérgico y noradrenérgico Tanto la adrenalina como la noradrenalina se localizan preferentemente en 2 regiones del sistema nervioso central: el locus coeruleus y el tegmento lateral del bulbo y de la protuberancia. La primera localización se relaciona con el procesamiento sensorial, y la segunda, con el control neuroendocrino y autonómico. Hay 3 tipos de receptores: ␣1, ␣2 y . Los ␣1 son excitadores y se localizan en el sistema nervioso central y en el periférico. Se han implicado en un aumento de las respuestas algésicas en los modelos animales de dolor27, y sus antagonistas se han utilizado en algunos tipos de dolor28. Su bloqueo puede provocar somnolencia, descenso de la presión arterial y sensación de mareo. Los ␣2 se dividen en 3 subtipos (␣2A, ␣2B y ␣2C), y se han identificado agonistas con efecto analgésico y antagonistas que aumentan el dolor en modelos animales de dolor neuropático29. Por otro lado, se ha demostrado una reducción de la sensibilidad de los receptores  en los pacientes con migraña30.
Sistema colinérgico La acetilcolina actúa sobre 2 tipos de receptores, que son los muscarínicos y los nicotínicos. Aunque hay algunas descripciones de la implicación de los primeros en el dolor cró-
nico, no se dispone de datos definitivos31-33. Los nicotínicos se localizan en las células de Renshaw cerebrales y en el sistema autonómico. Se ha descrito un posible papel de estos receptores en la nocicepción y el uso de algunos agonistas en el tratamiento de la migraña y la cefalea tensional, aunque estos datos aún no están aclarados34. El verdadero interés del sistema colinérgico en lo que respecta a los fármacos neurolépticos reside en que supone una fuente de efectos adversos, entre ellos sequedad bucal, trastornos gastrointestinales, mareo, confusión mental, excitación, trastornos psiquiátricos, nerviosismo y deterioro cognitivo, que en algunas ocasiones llegan a requerir la retirada del tratamiento. Otro punto importante es que, cuanto mayor sea el efecto anticolinérgico del neuroléptico, menor será su capacidad para provocar trastornos extrapiramidales.
Sistema histaminérgico Aunque también hay publicaciones que relacionan el papel de la histamina con la fisiopatología de la migraña35 y que señalan su posible utilización como tratamiento36, no se dispone de datos definitivos. Los neurolépticos bloquean los receptores histaminérgicos H1, lo que provoca sedación con frecuencia. Fármacos neurolépticos empleados en el tratamiento de la migraña Como se trata de un grupo de fármacos muy heterogéneo, se han realizado varias clasificaciones, de las cuales la más aceptada es la que distingue entre neurolépticos típicos y atípicos, o bien clásicos y nuevos37,38. Los primeros siguen un patrón farmacológico, terapéutico y de efectos secundarios similar al primer neuroléptico descubierto, la clorpromacina. Los segundos se desvían de forma significativa de ese patrón, fundamentalmente en lo referente a la frecuencia de producción de reacciones adversas. Por motivos históricos, consideraremos en primer lugar los neurolépticos clásicos y posteriormente discutiremos los atípicos.
Neurolépticos clásicos o típicos Este grupo a su vez puede dividirse en 3 subgrupos: fenotiacinas (clorpromacina, proclorperacina, flufenacina, trifluoperacina, tioridacina), butirofenonas (haloperidol, droperidol) y tioxantenos (zuclopentixol). Estos fármacos bloquean diferentes tipos de receptores que van a condicionar tanto su acción terapéutica como sus efectos secundarios. Entre sus acciones fundamentales se encuentran el bloqueo de distintos tipos de receptores dopaminérgicos, tanto de la vía nigroestriada (síntomas extrapiramidales), como de las vías tuMed Clin (Barc). 2008;130(18):704-9
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berohipofisaria (galactorrea) y bulbar (papel antiemético). También actúan a través del bloqueo alfaadrenérgico central y periférico, con lo que provocan hipotensión ortostática mediante un efecto anticolinérgico central y periférico, y a través de los receptores histamínicos.
Proclorperacina. Es un fármaco perteneciente al grupo de las fenotiacinas, al que se ha otorgado una potencia de acción entre 10 y 20 veces superior a la de la clorpromacina. Bloquea los quimiorreceptores del área postrema, región cerebral responsable de las náuseas y los vómitos. En el tratamiento agudo de las migrañas suelen utilizarse la formulación oral (3 mg), la intravenosa (10 mg) y la rectal (25 mg), aunque también existen las formas intramusculares y se están estudiando las inhaladas. Todas estas formulaciones han demostrado efectividad en el tratamiento agudo frente a placebo39-41. Respecto a los estudios comparativos frente a otros fármacos, ha demostrado ser más efectiva que el valproato sódico en el tratamiento del dolor y de las náuseas asociadas a crisis migrañosas42. Asimismo ha demostrado ser más efectiva que una asociación de cafeína y ergotamina, que el ketorolaco43, el sulfato de magnesio intravenoso44, la metoclopramida45 y la ergotamina. Otros estudios han mostrado resultados menos contundentes, como el hecho de que no potencie la acción del naratriptán cuando se administra junto a éste46. La asociación de indometacina, proclorperacina y cafeína ha demostrado ser más efectiva que el sumatriptán como medicación de rescate en migrañas refractarias47,48. Su asociación con sulfato de magnesio intravenoso ha demostrado ser muy eficaz en migrañas con aura prolongada. Se ha señalado que los pacientes con migraña con aura tienen una frecuencia incrementada del alelo NcoI C del gen del receptor dopaminérgico D2 respecto a los sujetos controles y los pacientes con migra sin aura. Los antagonistas del receptor dopaminérgico D2 administrados durante la fase prodrómica previenen el desarrollo del aura y de la cefalea49. Sobre esta base se ha planteado la hipótesis de que el aura está producida por una hipersensibilidad de los receptores dopaminérgicos D2, lo cual puede explicar el papel de la proclorperacina en su prevención50. Respecto a su uso en pacientes pediátricos, se ha comunicado que es efectiva, aunque escasean los estudios51,52. No suele utilizarse de forma crónica debido a sus importantes efectos secundarios, entre los que destacan crisis comiciales, extrapiramidalismo y efectos anticolinérgicos. Clorpromacina. Es un fármaco perteneciente al grupo de las fenotiacinas. Se usa por vía intravenosa (1 mg/kg), oral (de 25 a 100 mg) o rectal (de 50 a 100 mg) para el tratamiento de la fase aguda de migraña con o sin aura, y ha demostrado ser más efectiva que el placebo, con menor frecuencia de náuseas, pero con mayor frecuencia de mareo e hipotensión53. La formulación rectal está especialmente indicada para los pacientes con náuseas y vómitos. Comparada con otros fármacos, la formulación intravenosa ha demostrado ser igual de efectiva que la dipirona54, la metoclopramida55, el sumatriptán intramuscular56 y el ketorolaco57. Entre los efectos secundarios destaca el extrapiramidalismo, que sin embargo aparece en menor medida que con otros fármacos de su grupo, aunque suele presentar más efectos anticolinérgicos. Es el que produce mayor toxicidad hepática58. Metoclopramida. Es un derivado benzamídico que actúa bloqueando los receptores dopaminérgicos, especialmente los de tipo 2, sin presentar actividad antipsicótica o sedante.
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Su efecto antiemético se debe al antagonismo dopaminérgico central y a sus efectos gastrocinéticos. Además, ejerce antagonismo sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT3 del área postrema, implicados en los mecanismos centrales de las náuseas y los vómitos59. Por otro lado, la metoclopramida parece aumentar la absorción de otros analgésicos60. Se ha propuesto que este fármaco podría influir en la secreción de vasopresina, la cual parece tener un papel analgésico e influir en el sistema vasomotor y el comportamiento, lo que posiblemente guarde relación con la remisión de la crisis de migraña61. Desde finales de la década de 1970 se han descrito casos anecdóticos de buena respuesta de los pacientes que recibieron metoclopramida tanto en lo referente a las náuseas como al dolor62. Un metaanálisis reciente sobre el uso de este fármaco en el tratamiento agudo de la migraña propone que se precisa tratar a 4 pacientes para obtener una reducción significativa del dolor en uno de ellos63. Varios estudios han confirmado que la metoclopramida es más efectiva que el placebo en el tratamiento de las crisis de migraña tanto para el alivio del dolor como de las náuseas64. También se ha propuesto su uso en niños, con un buen perfil de efectos secundarios65. Respecto a los estudios comparativos con otros fármacos, se han descrito efectos similares a los de la dipirona, el sulfato magnésico, el ibuprofeno o el sumatriptán66,67. Estudios clásicos, sin embargo, señalan un menor efecto de la metoclopramida frente a otros antieméticos fenotiacínicos como la proclorperacina y la clorpromacina68. Estudios sobre la combinación de metoclopramida con otros fármacos también han demostrado su utilidad. Las asociaciones con ácido acetilsalicílico69, sumatriptán70 o dihidroergotamina71 han demostrado ser sumamente efectivas. Otras aplicaciones de la metoclopramida en la cefalea han sido la cefalea vascular, la tensional72 y la tusígena73. Los diversos estudios realizados coinciden en que la vía recomendada es la parenteral; dentro de ésta, es más rápida la intravenosa, con un inicio de acción en 3 min, que la intramuscular (15 min). Sin embargo, también se ha utilizado la vía oral, lo que depende de la intensidad de la migraña y de la rapidez de la acción analgésica deseada. La dosis recomendada es de 10 mg en dosis única. Los efectos secundarios más frecuentes son mareo, sedación, irritabilidad y reacciones extrapiramidales. Otras complicaciones son las alteraciones cardiovasculares y las crisis comiciales, que son muy poco frecuentes y suelen responder a medicación anticolinérgica.
Haloperidol. Es un derivado de las butirofenonas y uno de los fármacos más conocidos dentro de su grupo. Actúa principalmente a través del bloqueo de los receptores D2 de la dopamina, aunque también podría tener cierto efecto a través del bloqueo de otros receptores como los D1 dopaminérgicos, 5-HT2 de la serotonina, H1 de la histamina y los receptores adrenérgicos ␣2. Los estudios que han intentado demostrar la utilidad del haloperidol en el tratamiento agudo de la migraña son muy limitados. Entre ellos destaca el realizado por Honkaniemi et al74, que demostró una reducción importante del dolor asociado a la migraña en pacientes que habían sido refractarios a otros fármacos y en el que destacó una rápida acción y ausencia de recidivas. Otros estudios han apoyado estos resultados75,76. También ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de las náuseas y los vómitos asociados a las crisis de migraña77. Los diversos estudios proponen la administración de 5 mg por vía parenteral en unos 30 min, aunque no hay estudios que comparen distintas posologías. Los efectos secundarios
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son frecuentes y en algunos casos dificultan la administración del fármaco. Entre ellos destacan sedación, aumento del espacio QT y, sobre todo, los efectos extrapiramidales, que pueden variar desde discinesias leves hasta distonías graves. Aunque estos efectos secundarios suelen presentarse rápidamente tras la ingesta del fármaco, a veces pueden aparecer varios días después78.
Se ha propuesto su empleo como tratamiento tanto agudo como preventivo. Para el tratamiento agudo se ha recomendado una dosis entre 2,5 y 5 mg, que pueden incrementarse hasta 20 mg al día según la respuesta. Como profilaxis se pueden utilizar entre 5 y 10 mg en una toma por la noche. Los efectos secundarios son sedación y ganancia de peso, lo cual puede limitar el uso del tratamiento preventivo.
Droperidol. Es un fármaco derivado de la familia de las butirofenonas. Destaca su elevada potencia antidopaminérgica, con menor actividad sobre los sistemas serotoninérgico, adrenérgico e histaminérgico que otros neurolépticos. Tiene un importante papel como antiemético, motivo por el cual se utiliza en el postoperatorio de algunas intervenciones quirúrgicas79. Respecto a su papel en el tratamiento de la migraña, ha demostrado ser más efectivo que el placebo, sobre todo para el control de los síntomas acompañantes en las crisis agudas80,81. Puede utilizarse tanto de forma intramuscular como intravenosa. Aunque se han empleado varias dosis, la que ha demostrado ser más útil es la de 2,75 mg. También ha demostrado ser efectivo en el tratamiento del estado migrañoso y de las migrañas refractarias82. En estudios comparativos con proclorperacina ha demostrado ser igual83 o más eficaz84 que ésta en el tratamiento de cefaleas agudas. Su principal efecto adverso es la prolongación del espacio QT85, que es un preludio de la torsade de pointes, una arritmia ventricular polimorfa que se ha relacionado con la sobredosificación de fármacos psicotrópicos86. Aunque este efecto es muy poco frecuente, puede dar lugar a complicaciones graves como la muerte súbita. También se ha descrito con otros neurolépticos87. Otros efectos potenciales del droperidol son el síndrome de piernas inquietas, ansiedad, acatisia y somnolencia, que pueden aparecer hasta en un 30% de los pacientes88.
Quetiapina. Posee una alta afinidad por los receptores 5-HT2, con menor afinidad por los receptores D1 y D2 que la olanzapina. Presenta menos antagonismo antimuscarínico y frente al receptor ␣1 que otros antipsicóticos. Aunque no hay una evidencia clara a favor de este fármaco como tratamiento agudo o preventivo de la migraña, se han propuesto dosis de 50 a 100 mg para el tratamiento agudo y hasta 100 mg 2 veces al día como preventivo94. El principal efecto secundario es la somnolencia, aunque como ventaja frente a otros neurolépticos no produce tanto incremento de peso.
Neurolépticos nuevos o atípicos Son un nuevo grupo de fármacos neurolépticos que comparten la propiedad de ser antagonistas de los receptores 5-HT2A y D2. El primero de estos antipsicóticos atípicos fue la clozapina, que fue redescubierta en la década de 1980, aunque la mayoría de estos fármacos no surgió hasta la década de 1990. Lo que se ha pretendido con estos fármacos es incrementar la eficacia de los clásicos, actuar sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia y disminuir los efectos secundarios de los neurolépticos típicos. Para que un fármaco sea clasificado como neuroléptico atípico debe cumplir los siguientes requisitos: a) escasa tendencia a desarrollar síntomas extrapiramidales; b) no aumentar las concentraciones de prolactina, y c) reducir los síntomas negativos de la esquizofrenia en mayor medida que los típicos89. A continuación se comentan los fármacos de este grupo que parecen tener un papel en el tratamiento de la migraña.
Olanzapina. Es un fármaco antipsicótico atípico con un amplio espectro de acción. Por un lado, es un fármaco antagonista selectivo de los receptores serotoninérgicos 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT 2C, los dopaminérgicos D1-4, los muscarínicos M1-5 y los adrenérgicos ␣1. Sólo hay un estudio, desarrollado por Silberstein et al90, que demuestra una disminución estadísticamente significativa de la intensidad de la cefalea y del número de días con dolor en los pacientes diagnosticados de migraña. Además, la olanzapina ha demostrado efectos beneficiosos en la cefalea en racimos91, el dolor asociado a fibromialgia92 y diversos tipos de dolor crónico93, lo cual apoya su uso en síndromes algésicos.
Ziprasidona. Además de su antagonismo sobre los receptores 5-HT2A y D2, también es un agonista de los receptores 5-HT1A y antagonista de los 5-HT1D,2C. Por otro lado, bloquea la recaptación de serotonina y noradrenalina. Ha demostrado ser eficaz tanto en el tratamiento preventivo de la migraña95 como de la cefalea crónica diaria96, aunque no hay ningún estudio controlado. Se ha recomendado iniciar el tratamiento con dosis de 20 mg al día e incrementarla hasta 80 mg. También se ha utilizado para el tratamiento de las crisis agudas de migraña. Entre los efectos secundarios más importantes figuran astenia, acatisia, somnolencia y alargamiento del espacio QT. A diferencia de otros fármacos del mismo grupo, parece que produce menor ganancia ponderal. Aripiprazol. Es un agonista parcial tanto del receptor dopaminérgico D2 como del serotoninérgico 5-HT1A. De esta forma modula las concentraciones de dopamina en el cerebro y, por otro lado, proporciona un agonismo serotoninérgico de un modo similar a como lo hacen los triptanes97. También ha demostrado ser eficaz y bien tolerado en el tratamiento de trastornos depresivos y ansiedad generalizada, enfermedades que se han asociado con la migraña98. De momento únicamente se han publicado casos aislados y se ha recomendado iniciar el tratamiento con 5 mg al día y titular hasta 30 mg al día. Otros Aunque no se han estudiado en el tratamiento de la migraña, algunos datos apoyan el uso de otros antipsicóticos en otros trastornos relacionados y, por asociación, podrían tener un papel en el tratamiento de la migraña, aún por establecer. De esta forma, la pimocida se ha utilizado con éxito en el tratamiento de la neuralgia del trigémino99, la sulpirida en la cefalea tensional crónica100, la clozapina en la cefalea en racimos101, la risperidona en las alteraciones neuropsiquiátricas en pacientes con dolor crónico102 y la tioridacina en el dolor asociado al cáncer103. Conclusiones A pesar de que el tratamiento de la migraña es cada día más complejo y abarca más opciones terapéuticas, los casos refractarios son aún numerosos. A este respecto, los fármacos antipsicóticos pueden tener un papel importante, dados los buenos resultados preliminares en los estudios existentes. El alto grado de seguridad y la mejor tolerancia de los nuevos antipsicóticos presagian un aumento de su uso en el tratamiento de esta enfermedad. Sin embargo, Med Clin (Barc). 2008;130(18):704-9
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dada la escasez de estudios sobre la eficacia de los antipsicóticos atípicos para el tratamiento agudo o preventivo de la migraña, son necesarios más trabajos que permitan esclarecer su papel en esta enfermedad y en otros procesos en los que destaca el dolor como síntoma acompañante.
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