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El valor de la oxibutinina en parche transdérmico en el tratamiento de la vejiga hiperactiva
Actas Urol Esp. 2015;39(10):599---604
Actas Urológicas Españolas www.elsevier.es/actasuro
ARTÍCULO ESPECIAL
El valor de la oxibutinina en parche transdérmico en el tratamiento de la vejiga hiperactiva J. Salinas-Casado a,∗ , M. Esteban-Fuertes b , O. Serrano c y J. Galván c a
Servicio de Urología, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, Espa˜ na Servicio de Urología, Hospital Nacional de Parapléjicos, Toledo, Espa˜ na c Gebro Pharma, Barcelona, Espa˜ na b
Recibido el 12 de julio de 2015; aceptado el 13 de julio de 2015 Disponible en Internet el 28 de agosto de 2015
PALABRAS CLAVE Vejiga hiperactiva; Oxibutinina; Incontinencia urinaria; Administración transdérmica; Anticolinérgicos; Oxibutinina transdérmica
∗
Resumen Contexto: Actualmente ya existe un amplio arsenal terapéutico de fármacos para el tratamiento del síndrome de vejiga hiperactiva (VH). Sin embargo, sigue siendo necesaria la aparición de nuevas moléculas o la evolución de fármacos conocidos para tratar de conseguir mejoras en cuanto a eficacia, adherencia y tolerabilidad. Objetivo: Describir la evidencia científica sobre la eficacia y seguridad de la oxibutinina transdérmica (OXI-TDS) en el tratamiento del síndrome de vejiga hiperactiva. Material y métodos: Se ha realizado una revisión sistemática sin restricciones temporales hasta mayo del 2015 en la base de datos bibliográfica MEDLINE/PubMed. Adicionalmente, se realizó una revisión manual de resúmenes publicados en congresos internacionales de Uroginecología. Resultados: Los estudios evaluados muestran que los pacientes tratados con OXI-TDS presentaron una reducción significativa en los episodios de incontinencia urinaria comparado con placebo y comparable con la observada en pacientes tratados con oxibutinina oral o con tolterodina. En todos los estudios se observó mejoría de los síntomas desde la segunda o la tercera semana de tratamiento y de forma mantenida hasta el final del tratamiento (6, 12 o 24 semanas). Asimismo, en el estudio de práctica clínica también se demostró mejora de la calidad de vida, obteniéndose beneficios en múltiples perfiles de pacientes, siendo la eficacia independiente de los tratamientos previos recibidos. La seguridad del fármaco se comprobó en los distintos perfiles de pacientes. Conclusiones: La OXI-TDS representa una alternativa eficaz en el tratamiento sintomático de los pacientes adultos con VH que, además, gracias a su perfil farmacocinético, mejor tolerabilidad, su diferente forma de administración y posología, podría suponer un valor a˜ nadido en el tratamiento de poblaciones especiales. © 2015 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J. Salinas-Casado).
http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2015.07.004 0210-4806/© 2015 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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KEYWORDS Overactive bladder; Oxybutynin; Urinary incontinence; Transdermal administration; Anticholinergic agents; Transdermal oxybutynin
J. Salinas-Casado et al. The value of oxybutynin in transdermal patches for treating overactive bladder Abstract Context: There is currently a broad therapeutic arsenal of drugs for treating overactive bladder syndrome (OAB). However, there is still a need for new compounds and for improving known drugs in terms of efficacy, compliance and tolerability. Objective: To report the scientific evidence on the safety and efficacy of transdermal oxybutynin (OXY-TDS) for treating OAB. Material and methods: A systematic review without time restrictions was conducted until May 2015 in the MEDLINE/PubMed database. We also performed a manual review of abstracts published in international urogynaecology congresses. Results: The evaluated studies show that patients treated with OXY-TDS experience a significant reduction in urinary incontinence episodes compared with placebo, which is comparable to that observed in patients treated with oral oxybutynin or with tolterodine. In all of the studies, we observed improvements in symptoms from the second or third week of treatment and in a sustained manner until the end of treatment (6, 12 or 24 weeks). The clinical practice study also showed improved quality of life, achieving benefits in numerous patient profiles, with an efficacy independent of previous treatments. The safety of the drug was demonstrated in the various patient profiles. Conclusions: OXY-TDS represents an effective alternative for the symptomatic treatment of adult patients with OAB, which, thanks to its pharmacokinetic profile, better tolerability, different administration method and dosage, could represent an added value in treating special populations. © 2015 AEU. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Introducción
Material y métodos
El síndrome de la vejiga hiperactiva (VH) se define como la presencia de urgencia miccional, normalmente acompa˜ nada de frecuencia y/o nicturia, con o sin incontinencia de urgencia, en ausencia de patología local o factores metabólicos que puedan ser responsables de estos síntomas1 . Según los resultados del estudio EPICC, en Espa˜ na la prevalencia de VH y/o incontinencia urinaria en mujeres laboralmente activas (25-64 a˜ nos) es del 9,9%, en varones laboralmente activos (50-64 a˜ nos) del 5,1%, y en personas mayores de 65 a˜ nos del 53,7%2 , por lo que los fármacos antimuscarínicos son ampliamente utilizados. El uso de anticolinérgicos está asociado a la aparición de efectos adversos como: sequedad de boca, sequedad ocular, estre˜ nimiento o visión borrosa, especialmente frecuente en las formulaciones orales, llegando a suponer la principal causa de discontinuación del tratamiento3,4 . Estos efectos adversos son mucho menores y comparables con placebo cuando se utiliza OXI-TDS, por lo que las guías de la European Association of Urology (2013) y las guías de la American Urology Association5 recomiendan el uso de la formulación transdérmica en vez de la vía oral si los agentes antimuscarínicos orales no se toleran o existe el riesgo de que no se toleren bien debido a la sequedad bucal.
Se ha realizado una revisión sistemática sin restricciones temporales hasta mayo del 2015 en la base de datos bibliográfica MEDLINE/PubMed, con el objetivo de identificar la evidencia científica sobre la eficacia y la seguridad de la OXI-TDS en el tratamiento de la VH. La estrategia de búsqueda utilizada fue ((«oxybutynin» [Supplementary Concept] OR «oxybutynin» [All Fields]) AND ((«administration, cutaneous» [MeSH Terms] OR («administration» [All Fields] AND «cutaneous» [All Fields]) OR «cutaneous administration» [All Fields] OR «transdermal» [All Fields]) OR «tds» [All Fields])) NOT Review [Filter]. De los 76 artículos localizados, se seleccionaron finalmente 12 artículos tras descartar los artículos de revisión, comentarios/editoriales, en idiomas distintos del inglés, los que no contuvieran información sobre eficacia o seguridad de la OXI-TDS, los casos clínicos y los estudios realizados en población pediátrica. Adicionalmente, se realizó una revisión manual de resúmenes y pósteres publicados en conferencias internacionales de Uroginecología, y de las 55 comunicaciones identificadas se seleccionaron 16 tras descartar las publicaciones que presentaban resultados intermedios, los que no contuvieran información sobre eficacia o seguridad de la OXI-TDS, o si los resultados ya se incluían en los artículos seleccionados en la búsqueda anterior.
Objetivo El objetivo de este artículo es realizar una revisión de los datos existentes actualmente sobre la eficacia, el perfil de seguridad y la tolerabilidad de la OXI-TDS en el tratamiento del síndrome de la VH.
Resultados La oxibutinina, principio activo, es una amina terciaria que actúa como antagonista competitivo de la acetilcolina en
Oxibutinina en parche transdérmico en el tratamiento de la vejiga hiperactiva los receptores muscarínicos posgangliónicos (M1 y M2), que produce como resultado una relajación del músculo liso de la vejiga, consiguiendo el control de las contracciones involuntarias6 .
Formulación transdérmica El parche transdérmico de 39 cm2 contiene 36 mg de oxibunado para liberar de forma continua 3,9 mg tinina y está dise˜ de oxibutinina al día durante un periodo de 96 h7 . Por tanto, la OXI-TDS aporta ventajas en relación con la simplicidad de la pauta de administración (2 parches semanales) comparada con los tratamientos de uso diario. Una vez aplicado el parche, la oxibutinina atraviesa la piel sana y es transportada a la circulación sistémica mediante difusión pasiva a través del estrato córneo, distribuyéndose ampliamente en los tejidos del organismo8 .
Farmacocinética La formulación transdérmica de la oxibutinina ofrece ventajas respecto a la formulación oral, tales como un mejor perfil farmacocinético y una menor incidencia de acontecimientos adversos8 . Todo ello se debe a que la administración transdérmica de la oxibutinina evita el metabolismo gastrointestinal y hepático de primer paso, con lo que se reduce la formación del metabolito N-desetiloxibutinina (N-DEO), que, aunque presenta actividad farmacológica sobre el músculo detrusor, tiene una mayor afinidad de fijación por los receptores muscarínicos M3 de las glándulas salivares4,8 . Los estudios farmacocinéticos han demostrado que la dosis liberada de oxibutinina en el parche transdérmico de 3,9 mg/día es la que presenta un mejor balance seguridad-eficacia, ya que produce el máximo bloqueo de los receptores muscarínicos en la vejiga9 .
Eficacia La eficacia de la OXI-TDS en el tratamiento sintomático de la VH ha sido demostrada en los estudios de desarrollo clínico del fármaco, un estudio aleatorizado de fase ii frente a oxibutinina oral de liberación inmediata (OXI-OR)10 y 2 estudios de fase iii, uno frente a placebo11 y el segundo frente a tolterodina 4 mg de liberación prolongada (TOL-LP)12 . El ensayo de fase iv más importante del programa de desarrollo clínico de la OXI-TDS fue el estudio Multicenter Assessment of Transdermal Therapy in overactive bladder with oxybutynin TDS (MATRIX). En el mismo se evaluaron los cambios en la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y en la productividad laboral en 2.878 pacientes con VH tratados con OXI-TDS13 . Mejoría de los síntomas de incontinencia En los estudios comparativos con placebo11,12 , los pacientes en tratamiento con OXI-TDS reportaron una mejora estadísticamente significativa en el número de episodios de incontinencia (---19 a la semana vs. ---14,5; p = 0,016), observándose mejoras incluso en la subpoblación de pacientes que previamente habían sido tratados con anticolinérgicos para la VH. En cuanto a los estudios comparativos con brazos activos, se observó que la OXI-TDS fue similar tanto a la
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OXI-OR como a la TOL-LP en demostrar mejoras en la sintomatología asociada a la VH como, por ejemplo, los episodios de incontinencia diaria, mostrándose reducciones significativas desde el inicio hasta el final del tratamiento (OXI-TDS = 66%; OXI-OR = 72%, p = 0,39)10 y (OXI-TDS = 75%; TOL-LP = 75%, p = 0,2167)12 , sin diferencias entre tratamientos. En todos los estudios se observó mejoría de los síntomas desde las primeras semanas y de forma mantenida, hasta el final del tratamiento. Calidad de vida La CVRS fue evaluada como variable secundaria de los estudios llevados a cabo por Dmochowski et al.11,12 y como variable principal en el estudio MATRIX13 . En todos estos estudios se observaron mejoras significativas en la CVRS. En los estudios llevados a cabo por Dmochowski et al.11 se evaluó la mejora de la calidad de vida mediante los cuestionarios Incontinence Impact Questionnaire (IIQ) y Urogenital Distress Inventory (UDI) frente a placebo. Se obtuvieron mejorías en la puntuación IIQ (39% OXI-TDS y 28% placebo; p = 0,0237), así como en la puntuación UDI respecto a la puntuación basal (---25 OXI-TDS y ---18 placebo; p = 0,0156). En el estudio de Sand et al., estudio MATRIX, tras 6 meses de tratamiento, se observaron mejoras estadísticamente significativas en todas las dimensiones del cuestionario King’s Health Questionnaire (KHQ) y en 9 de 10 fueron clínicamente relevantes, incluyendo la afectación por problemas urinarios, las limitaciones en las actividades cotidianas, las limitaciones sociales, las limitaciones físicas, las relaciones personales, las emociones, el sue˜ no/energía y el impacto de la incontinencia urinaria13 . Estas mejoras se observaron en todos los grupos de pacientes incluyendo hombres y mujeres de edad avanzada (≥ 75 a˜ nos y ≥ 85 a˜ nos)14 , mujeres premenopáusicas15 y posmenopáusicas16 , pacientes con comorbilidades como enfermedades de la próstata17 y pacientes en tratamiento concomitante con bifosfonatos18 , y la eficacia fue independiente de los tratamientos previos recibidos19 . Dado que la VH también afecta de forma negativa a la función sexual, en el estudio de Sand et al. se evaluó el impacto de la OXI-TDS sobre este aspecto a través de los ítems incluidos en el dominio de relaciones personales del cuestionario KHQ y con la pregunta 21 relacionada con el interés sexual del cuestionario Beck Depression InventoryII (BDI-II). Los resultados mostraron que la OXI-TDS mejora la función sexual y las relaciones de pareja, aumentando de forma significativa el interés en las relaciones sexuales y reduciendo el impacto de la enfermedad en la vida sexual de los pacientes20 . Finalmente, la VH se ha asociado con la presencia de síntomas depresivos, especialmente en mujeres21 . En el estudio MATRIX los pacientes tratados con OXI-TDS presentaron una reducción significativa de la puntuación media de 2,5 puntos en el cuestionario BDI-II (p < 0,001) y la proporción de pacientes con una puntuación BDI-II > 12, puntuación que en la práctica clínica se asocia con el diagnóstico de depresión clínica, se redujo en un 45% (p < 0,001)22 . Productividad laboral La nicturia y los problemas de sue˜ no pueden causar un descenso en la productividad laboral en pacientes con VH. En
602 un estudio fase iv la productividad laboral fue evaluada mediante el cuestionario Work Productivity Questionnaire (WPQ)23 . En el momento de la inclusión, el 52% de los pacientes del estudio MATRIX estaban en edad laboral (18-65 a˜ nos) y el 38,6% trabajaba. Los pacientes tratados con OXI-TDS que trabajaban presentaron, tras 6 meses de tratamiento, una mejora de la productividad laboral en todas las dimensiones del cuestionario WPQ (p ≤ 0,0002) y una reducción del índice medio de WPQ de 8,2 a 5,5 puntos (p < 0,0001)23 . Este aumento en la productividad se ha relacionado con la mejoría en el dominio sue˜ no/energía del cuestionario KHQ y en las preguntas relativas a los hábitos de sue˜ no del cuestionario BDI-II24 . Satisfacción con el tratamiento y percepción de los síntomas de la enfermedad En el estudio de base poblacional que se realizó con OXI-TDS, el 62,2% de los pacientes que había recibido tratamientos previos manifestó estar satisfecho o muy satisfecho con el tratamiento, tras un mes de seguimiento y, tras 6 meses de seguimiento, este porcentaje aumentó hasta el 68,9%25 . El 61% de los pacientes que habían recibido tratamientos previos consideró que la OXI-TDS les había proporcionado algunos beneficios o beneficios relevantes, en comparación con los tratamientos previos25 . Estos datos concordaron con una mejoría de la percepción de los síntomas de la enfermedad medida mediante el cuestionario Patient Perception of Bladder Condition17 . Cumplimiento terapéutico y persistencia El cumplimiento terapéutico en pacientes tratados con OXI-TDS fue elevado en todos los estudios evaluados, con porcentajes de entre el 90-95%10-12 . La persistencia del tratamiento también fue elevada en los estudios clínicos. El 86% de los pacientes participantes en el estudio de Dmochowski et al.12 completó la fase de doble ciego de 12 semanas y el 87,1% de los pacientes que participaron en la fase abierta del estudio completaron las 12 semanas adicionales de tratamiento. De forma similar, el 89% de los participantes en el estudio de Dmochowski et al.11 completaron la fase de doble ciego. En el estudio MATRIX la mitad de los pacientes completaron los 6 meses de tratamiento, siendo las principales causas de abandono los acontecimientos adversos, relacionados o no con el tratamiento en estudio, y la retirada del consentimiento13 . Seguridad en ensayos clínicos En un análisis conjunto de los resultados de los 2 estudios de fase iii26 , el 41,3% de los pacientes tratados con OXI-TDS presentaron acontecimientos adversos relacionados con la medicación, comparado con el 24,9% de los pacientes que recibieron placebo26 . Sin embargo, la incidencia de acontecimientos adversos anticolinérgicos relacionados con el tratamiento en pacientes tratados con OXI-TDS fue similar a la observada en pacientes tratados con placebo (12,8% frente al 11,0%; p = 0,9443)26 e inferior a la observada en pacientes tratados con tolterodina y con oxibutinina oral10,12 . Así, por ejemplo, en el estudio de Dmochowski et al.12 , la incidencia de sequedad bucal en pacientes tratados con OXI-TDS fue del 4,1%, en comparación con el 7,3% en pacientes tratados con tolterodina.
J. Salinas-Casado et al. Los acontecimientos adversos comunicados con mayor frecuencia en pacientes tratados con OXI-TDS fueron reacciones cutáneas locales leves o moderadas26 . En el análisis conjunto de los 2 estudios de fase iii, el 7,0% de los pacientes tratados con OXI-TDS presentó eritema y el 16,1% presentó prurito. En la mayoría de los casos, estos acontecimientos fueron de intensidad leve o moderada y su presencia fue la causa de suspensión del tratamiento en un número reducido de pacientes (3,7% abandonaron el tratamiento debido a eritema y 3,3% a prurito)26 . Cabe destacar que durante los estudios clínicos no se cambió la posición de los nuevos parches, aplicándose siempre en el mismo lugar; en cambio, en la ficha técnica actual de OXI-TDS se indica que cada parche debe aplicarse en un lugar diferente y no se pueden pegar 2 parches en el mismo sitio en un período de 7 días. Seguridad en la práctica clínica habitual En la población del estudio MATRIX heterogénea, el tratamiento con OXI-TDS durante 6 meses fue bien tolerado y el perfil de seguridad fue comparable con el observado en los estudios pivotales. La incidencia de acontecimientos adversos anticolinérgicos fue reducida (sequedad bucal en el 2,6% de los pacientes, estre˜ nimiento en el 1,5% y mareos en el 0,7%) y el 14% de los pacientes presentó reacciones cutáneas locales leves relacionadas con la medicación, incluyendo prurito, eritema y dermatitis13 . Seguridad a largo plazo En la fase de extensión de seguridad del estudio de Dmochowski et al.27 se evaluaron la eficacia y la seguridad del tratamiento con OXI-TDS durante 52 semanas. De los 520 pacientes que participaron en la fase doble ciego del estudio, 358 completaron un periodo abierto adicional de 12 semanas y 142 entraron en un periodo de extensión adicional, en el que 76 pacientes recibieron una dosis de OXI-TDS de 3,9 mg/día, durante las últimas 28 semanas del estudio. En este periodo de extensión, solo el 3,9% de los pacientes presentaron algún tipo de reacción en el lugar de aplicación y ninguno de los pacientes presentó eritema27 . El tratamiento prolongado con OXI-TDS 7 también fue seguro y bien tolerado en pacientes mayores de 70 a˜ nos27 . Seguridad en subgrupos de población Pacientes de edad avanzada. En el estudio de fase iv, la mediana de edad de los pacientes fue de 63 a˜ nos13 . De los 2.878 pacientes incluidos en el estudio, 1.366 pacientes presentaron una edad ≥ 65 a˜ nos, 699 pacientes ≥ 75 a˜ nos y 131 pacientes ≥ 85 a˜ nos28-30 . En esta población de edad avanzada, la OXI-TDS fue bien tolerada y presentó un perfil de seguridad comparable con el observado en la población general, con una incidencia de acontecimientos adversos de tipo anticolinérgico reducida y una incidencia de acontecimientos adversos cutáneos inferior al 15% en todos los subgrupos28-30 . Pacientes polimedicados. El 11,6% de las 2.508 mujeres participantes en el estudio MATRIX (n = 291) recibían tratamiento concomitante con bifosfonatos. En estas pacientes, el uso de OXI-TDS no se asoció a un aumento de la incidencia de acontecimientos adversos gastrointestinales respecto las mujeres que no tomaban bifosfonatos18 . Respecto a los pacientes con demencia que estaban recibiendo
Oxibutinina en parche transdérmico en el tratamiento de la vejiga hiperactiva tratamiento con inhibidores de la colinesterasa (n = 47), el uso concomitante de OXI-TDS fue bien tolerado, sin que se observaran cambios en su estado mental ni exacerbaciones de la demencia31 . La OXI-TDS también fue bien tolerada en aquellos pacientes que recibían tratamiento concomitante con otros parches transdérmicos con estrógenos (n = 28), nitroglicerina (n = 14) o anestésicos (n = 8)32 . Pacientes con vejiga neurógena. En 2 estudios en los que se evaluaron la farmacocinética y la tolerabilidad de OXI-TDS en pacientes con vejiga neurógena se observó una incidencia reducida de acontecimientos adversos anticolinérgicos incluso en los pacientes que recibieron hasta 11,7 mg/día de oxibutinina33,34 . Afectación cognitiva. Finalmente, cabe comentar que los fármacos antimuscarínicos se han asociado a la aparición de efectos adversos sobre el sistema nervioso central, que van desde cefaleas hasta deterioro cognitivo o episodios de psicosis. No obstante, la aplicación transdérmica de la oxibutinina produce una menor incidencia de trastornos del sistema nervioso central comparado con la oxibutinina oral35,36 . El estudio doble ciego de Kay et al.36 mostró que la aplicación tópica de oxibutinina no presentaba efectos significativos sobre la memoria reciente u otras funciones cognitivas en personas ancianas sanas. La menor afectación del fármaco por vía transdérmica se ha argumentado que podría ser debido a que la oxibutinina transdérmica permite mantener niveles séricos más bajos y sostenidos de N-DEO que la oxibutinina oral34 . Estos datos indican que OXI-TDS sería el tratamiento preferido en lugar de oxibutinina oral en los grupos de población que presentan un mayor riesgo de presentar da˜ no cognitivo y otros efectos adversos del sistema nervioso central como, por ejemplo, los ancianos37 . Pacientes que no pueden recibir anticolinérgicos orales. Como ventaja adicional, disponer de una formulación transdérmica puede ser útil para mejorar la adherencia en pacientes que presentan disfagia, que requieren alimentación por sonda nasogástrica o con xerostomía38,39 .
Conclusiones La evidencia disponible muestra que la OXI-TDS presenta una eficacia superior a placebo y equiparable a los comparadores activos (oxibutinina de liberación inmediata, tolterodina de liberación prolongada, propiverina) en el alivio de los pacientes adultos, con síndrome de VH. Al mismo tiempo, se presenta como un fármaco con un perfil de seguridad sistémica equiparable a placebo, mejor tolerado que los comparadores orales, en cuanto a los habituales efectos anticolinérgicos, como boca seca, visión borrosa o estre˜ nimiento, que presentan los anticolinérgicos orales. Por otro lado, podrían obtener un beneficio adicional aquellos pacientes que no pueden recibir anticolinérgicos orales, polimedicados y los que han abandonado el tratamiento con antimuscarínicos orales por la aparición de efectos adversos anticolinérgicos, como, por ejemplo, la sequedad bucal, entre otros. Por todo ello, la OXI-TDS representa una nueva alternativa terapéutica de primera línea, eficaz y segura en el tratamiento sintomático del síndrome de la VH.
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Conflicto de intereses J. Salinas y M. Esteban han participado como expertos clínicos en la elaboración de la revisión. O. Serrano y J. Galván trabajan para Gebro, que es la empresa promotora de la revisión.
Bibliografía 1. brams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P, Ulmsten U, et al., Standardisation Sub-Committee of the International Continence Society. The standardisation of terminology in lower urinary tract function: Report from the standardisation subcommittee of the International Continence Society. Urology. 2003;61:37---49. 2. Martínez Agulló E, Ruiz Cerdá JL, Gómez Pérez L, Ramírez Backhaus M, Delgado Oliva F, Rebollo P, et al. Prevalencia de incontinencia urinaria y vejiga hiperactiva en la población espa˜ nola: resultados del estudio EPICC. Actas Urol Esp. 2009;33:159---66. 3. Novara G, Galfano A, Secco S, D’Elia C, Cavalleri S, Ficarra V, et al. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials with antimuscarinic drugs for overactive bladder. Eur Urol. 2008;54:740---63. 4. Starkman JS, Dmochowski RR. Management of overactive bladder with transdermal oxybutynin. Rev Urol. 2006;8:93---103. 5. Gormley EA, Lightner DJ, Burgio KL, Chai TC, Clemens JQ, Culkin DJ, et al., American Urological Association; Society of Urodynamics, Female Pelvic Medicine & Urogenital Reconstruction. Diagnosis and treatment of overactive bladder (non-neurogenic) in adults: AUA/SUFU guideline. J Urol. 2012;188 6 Suppl:2455---63. 6. Baldwin CM, Keating GM. Transdermal oxybutynin. Drugs. 2009;69:327---37. 7. Zobrist RH, Quan D, Thomas HM, Stanworth S, Sanders SW. Pharmacokinetics and metabolism of transdermal oxybutynin: In vitro and in vivo performance of a novel delivery system. Pharm Res. 2003;20:103---9. 8. Macdiarmid SA. The evolution of transdermal/topical overactive bladder therapy and its benefits over oral therapy. Rev Urol. 2009;11:1---6. 9. Oki T, Toma-Okura A, Yamada S. Advantages for transdermal over oral oxybutynin to treat overactive bladder: Muscarinic receptor binding, plasma drug concentration, and salivary secretion. J Pharmacol Exp Ther. 2006;316:1137---45. 10. Davila GW, Daugherty CA, Sanders SW. A short-term, multicenter, randomized double-blind dose titration study of the efficacy and anticholinergic side effects of transdermal compared to immediate release oral oxybutynin treatment of patients with urge urinary incontinence. J Urol. 2001;166:140---5. 11. Dmochowski RR, Davila GW, Zinner NR, Gittelman MC, Saltzstein DR, Lyttle S, et al., Transdermal Oxybutynin Study Group. Efficacy and safety of transdermal oxybutynin in patients with urge and mixed urinary incontinence. J Urol. 2002;168:580---6. 12. Dmochowski RR, Sand PK, Zinner NR, Gittelman MC, Davila GW, Sanders SW, Transdermal Oxybutynin Study Group. Comparative efficacy and safety of transdermal oxybutynin and oral tolterodine versus placebo in previously treated patients with urge and mixed urinary incontinence. Urology. 2003;62:237---42. 13. Sand P, Zinner N, Newman D, Lucente V, Dmochowski R, Kelleher C, et al. Oxybutynin transdermal system improves the quality of life in adults with overactive bladder: A multicentre, community-based, randomized study. BJU Int. 2007;99:836---44. 14. Newman DK. The MATRIX study: Assessment of health-related quality of life in adults with the use of transdermal oxybutynin. Director. 2008;16:21---4.
604 15. Goldberg R, Davila GW, Lucente V, Sand PK, Gonick CW, McIlwain M. MATRIX results: Quality-of-life impact of transdermal oxybutynin in women older than 45 years and younger than 45 years with overactive bladder. Obstet Gynecol. 2006;107 Suppl 4:S75. 16. Davila GW, Dahl NV. Transdermal oxybutynin treatment for overactive bladder in women receiving estrogen therapy. En: 56th Annual Clinical Meeting of the American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). 2008. 17. Staskin DR, Rosenberg MT, Dahl NV, Polishuk PV, Zinner NR. Effects of oxybutynin transdermal system on health-related quality of life and safety in men with overactive bladder and prostate conditions. Int J Clin Pract. 2008;62:27---38. 18. Lucente V, Goldberg R, Quinn M, Dahl NV. Safety of transdermal oxybutynin in patients taking bisphosphonates: Results from the MATRIX STUDY. En: 55th Annual Clinical Meeting of the American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). 2007. 19. Dmochowski RR, Parker R, Melkonian R. Effects of prior therapy on quality of life following treatment with transdermal oxybutynin. Int Urogynecol J. 2006;17 Suppl 3:S424---5 [Abs. PP21]. 20. Sand P, Goldberg RP, Dmochowski RR, McIlwain M, Dahl NV. The impact of the overactive bladder syndrome on sexual function: A preliminary report from the Multicenter Assessment of Transdermal Therapy in Overactive Bladder with Oxybutynin trial. Am J Obstet Gynecol. 2006;195:1730---5. 21. Dmochowski RR, Sand PK, Goldberg RP, McIlwain M, Lucente VR. Gender differences of overactive bladder on quality of life: Baseline results from the Matrix Study. En: 30th Annual Meeting of the International Urogynecological Association. 2005. Int Urogynecol J. 2005;16 (Suppl 2): S120. 22. Sand P, Lucente VR, Parker RL, Goldberg RP, Dahl NV. Impact of transdermal oxybutynin on depression symptoms in patients with overactive bladder. Results of the MATRIX Study. Obstet Gynecol. 2006;107 4 Suppl:76S. 23. Pizzi LT, Talati A, Gemmen E, Dahl NV, Bunz TJ, Sand PK. Impact of transdermal oxybutynin on work productivity in patients with overactive bladder: Results from the MATRIX study. Pharmacoeconomics. 2009;27:329---39. 24. Sand PK, Kelleher CJ, Dahl N. Nocturia in a large community populations treated with transdermal oxybutynin. Int Urogynecol J. 2006;17 Suppl 2:S126-S127 [Abs. 116]. 25. Newman DK, Monaghan C, Wooldridge LS. Tolerability and patient-reported satisfaction with transdermal oxybutynin in adults previously treated for overactive bladder. En: 38th Annual Conference of the Society of Urologic Nurses and AssociateS. 2007. 26. Dmochowski RR, Nitti V, Staskin D, Luber K, Appell R, Davila GW. Transdermal oxybutynin in the treatment of adults with overactive bladder: Combined results of two randomized clinical trials. World J Urol. 2005;23:263---70.
J. Salinas-Casado et al. 27. Dmochowski R, Zinner N, Davila GW. Oxy-tds for the treatment of overactive bladder in the 70-year-old patient: Safety with up to 52 weeks of treatment. En: American Geriatrics Society Annual meeting held. 2003 [Abs. 59005]. 28. Newman DK, Mcllwain M, Dahl NV. Satisfaction with transdermal oxybutynin treatment in elderly patients with overactive bladder. En: Annual Conference of the National Conference of Gerontological Nurse Practitioners. 2007. 29. Zinner NR, Newman DK, Dahl NV. Treatment of overactive bladder in the elderly: Safety and participant satisfaction with transdermal oxybutynin. En: 60th Annual Scientific Meeting of the Gerontological Society of America. 2007. 30. Hammad RA, Dmochowski RR, McIIwain T, MATRIX Clinical Investigators. MATRIX results: Does quality of life differ in overactive bladder patients older and younger than 75 years treated with transdermal oxybutynin? J Am Geriatr Soc. 2006;54 Suppl 4:S22. 31. Newman DK, Ruscin JM, Dahl NV. Safety and effectiveness of transdermally delivered oxybutynin for overactive bladder in adults also taking antidementia medications. En: National Association Directors of Nursing Administration in Long Term Care National Conference;. 2008. 32. Pizzi LT, Mcllwain M, Dahl NV. Safety of transdermal oxybutynin in the treatment of overactive bladder among patients using other transdermal medications: Results of the MATRIX Study. En: 108th Annual Meeting of the American Society for Clinial Pharmacology and Therapeutics. 2007. 33. Hill LA, Cartwright PC, Kennelly MJ. Pharmacokinetics and safety of transdermal oxybutynin for treatment of neurogenic bladder in adults and children. En: Annual Meeting of the American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics (ASCPT). 2008. 34. Kennelly MJ, Lemack GE, Foote JE, Trop CS. Efficacy and safety of oxybutynin transdermal system in spinal cord injury patients with neurogenic detrusor overactivity and incontinence: An open-label, dose-titration study. Urology. 2009;74:741---5. 35. Chancellor M, Boone T. Anticholinergics for overactive bladder therapy: Central nervous system effects. CNS Neurosci Ther. 2012;18:167---74. 36. Kay GG, Staskin DR, MacDiarmid S, McIlwain M, Dahl NV. Cognitive effects of oxybutynin chloride topical gel in older healthy subjects: A 1-week, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled study. Clin Drug Investig. 2012;32:707---14. 37. Staskin DR, Zoltan E. Anticholinergics and central nervous system effects: Are we confused? Rev Urol. 2007;9:191---6. 38. Argoff CE1, Kopecky EA. Patients with chronic pain and dysphagia (CPD): Unmet medical needs and pharmacologic treatment options. Curr Med Res Opin. 2014;30:2543---59. 39. Shahiwala A. Formulation approaches in enhancement of patient compliance to oral drug therapy. Expert Opin Drug Deliv. 2011;8:1521---9.
Actas Urológicas Españolas www.elsevier.es/actasuro
ARTÍCULO ESPECIAL
El valor de la oxibutinina en parche transdérmico en el tratamiento de la vejiga hiperactiva J. Salinas-Casado a,∗ , M. Esteban-Fuertes b , O. Serrano c y J. Galván c a
Servicio de Urología, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, Espa˜ na Servicio de Urología, Hospital Nacional de Parapléjicos, Toledo, Espa˜ na c Gebro Pharma, Barcelona, Espa˜ na b
Recibido el 12 de julio de 2015; aceptado el 13 de julio de 2015 Disponible en Internet el 28 de agosto de 2015
PALABRAS CLAVE Vejiga hiperactiva; Oxibutinina; Incontinencia urinaria; Administración transdérmica; Anticolinérgicos; Oxibutinina transdérmica
∗
Resumen Contexto: Actualmente ya existe un amplio arsenal terapéutico de fármacos para el tratamiento del síndrome de vejiga hiperactiva (VH). Sin embargo, sigue siendo necesaria la aparición de nuevas moléculas o la evolución de fármacos conocidos para tratar de conseguir mejoras en cuanto a eficacia, adherencia y tolerabilidad. Objetivo: Describir la evidencia científica sobre la eficacia y seguridad de la oxibutinina transdérmica (OXI-TDS) en el tratamiento del síndrome de vejiga hiperactiva. Material y métodos: Se ha realizado una revisión sistemática sin restricciones temporales hasta mayo del 2015 en la base de datos bibliográfica MEDLINE/PubMed. Adicionalmente, se realizó una revisión manual de resúmenes publicados en congresos internacionales de Uroginecología. Resultados: Los estudios evaluados muestran que los pacientes tratados con OXI-TDS presentaron una reducción significativa en los episodios de incontinencia urinaria comparado con placebo y comparable con la observada en pacientes tratados con oxibutinina oral o con tolterodina. En todos los estudios se observó mejoría de los síntomas desde la segunda o la tercera semana de tratamiento y de forma mantenida hasta el final del tratamiento (6, 12 o 24 semanas). Asimismo, en el estudio de práctica clínica también se demostró mejora de la calidad de vida, obteniéndose beneficios en múltiples perfiles de pacientes, siendo la eficacia independiente de los tratamientos previos recibidos. La seguridad del fármaco se comprobó en los distintos perfiles de pacientes. Conclusiones: La OXI-TDS representa una alternativa eficaz en el tratamiento sintomático de los pacientes adultos con VH que, además, gracias a su perfil farmacocinético, mejor tolerabilidad, su diferente forma de administración y posología, podría suponer un valor a˜ nadido en el tratamiento de poblaciones especiales. © 2015 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J. Salinas-Casado).
http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2015.07.004 0210-4806/© 2015 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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KEYWORDS Overactive bladder; Oxybutynin; Urinary incontinence; Transdermal administration; Anticholinergic agents; Transdermal oxybutynin
J. Salinas-Casado et al. The value of oxybutynin in transdermal patches for treating overactive bladder Abstract Context: There is currently a broad therapeutic arsenal of drugs for treating overactive bladder syndrome (OAB). However, there is still a need for new compounds and for improving known drugs in terms of efficacy, compliance and tolerability. Objective: To report the scientific evidence on the safety and efficacy of transdermal oxybutynin (OXY-TDS) for treating OAB. Material and methods: A systematic review without time restrictions was conducted until May 2015 in the MEDLINE/PubMed database. We also performed a manual review of abstracts published in international urogynaecology congresses. Results: The evaluated studies show that patients treated with OXY-TDS experience a significant reduction in urinary incontinence episodes compared with placebo, which is comparable to that observed in patients treated with oral oxybutynin or with tolterodine. In all of the studies, we observed improvements in symptoms from the second or third week of treatment and in a sustained manner until the end of treatment (6, 12 or 24 weeks). The clinical practice study also showed improved quality of life, achieving benefits in numerous patient profiles, with an efficacy independent of previous treatments. The safety of the drug was demonstrated in the various patient profiles. Conclusions: OXY-TDS represents an effective alternative for the symptomatic treatment of adult patients with OAB, which, thanks to its pharmacokinetic profile, better tolerability, different administration method and dosage, could represent an added value in treating special populations. © 2015 AEU. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Introducción
Material y métodos
El síndrome de la vejiga hiperactiva (VH) se define como la presencia de urgencia miccional, normalmente acompa˜ nada de frecuencia y/o nicturia, con o sin incontinencia de urgencia, en ausencia de patología local o factores metabólicos que puedan ser responsables de estos síntomas1 . Según los resultados del estudio EPICC, en Espa˜ na la prevalencia de VH y/o incontinencia urinaria en mujeres laboralmente activas (25-64 a˜ nos) es del 9,9%, en varones laboralmente activos (50-64 a˜ nos) del 5,1%, y en personas mayores de 65 a˜ nos del 53,7%2 , por lo que los fármacos antimuscarínicos son ampliamente utilizados. El uso de anticolinérgicos está asociado a la aparición de efectos adversos como: sequedad de boca, sequedad ocular, estre˜ nimiento o visión borrosa, especialmente frecuente en las formulaciones orales, llegando a suponer la principal causa de discontinuación del tratamiento3,4 . Estos efectos adversos son mucho menores y comparables con placebo cuando se utiliza OXI-TDS, por lo que las guías de la European Association of Urology (2013) y las guías de la American Urology Association5 recomiendan el uso de la formulación transdérmica en vez de la vía oral si los agentes antimuscarínicos orales no se toleran o existe el riesgo de que no se toleren bien debido a la sequedad bucal.
Se ha realizado una revisión sistemática sin restricciones temporales hasta mayo del 2015 en la base de datos bibliográfica MEDLINE/PubMed, con el objetivo de identificar la evidencia científica sobre la eficacia y la seguridad de la OXI-TDS en el tratamiento de la VH. La estrategia de búsqueda utilizada fue ((«oxybutynin» [Supplementary Concept] OR «oxybutynin» [All Fields]) AND ((«administration, cutaneous» [MeSH Terms] OR («administration» [All Fields] AND «cutaneous» [All Fields]) OR «cutaneous administration» [All Fields] OR «transdermal» [All Fields]) OR «tds» [All Fields])) NOT Review [Filter]. De los 76 artículos localizados, se seleccionaron finalmente 12 artículos tras descartar los artículos de revisión, comentarios/editoriales, en idiomas distintos del inglés, los que no contuvieran información sobre eficacia o seguridad de la OXI-TDS, los casos clínicos y los estudios realizados en población pediátrica. Adicionalmente, se realizó una revisión manual de resúmenes y pósteres publicados en conferencias internacionales de Uroginecología, y de las 55 comunicaciones identificadas se seleccionaron 16 tras descartar las publicaciones que presentaban resultados intermedios, los que no contuvieran información sobre eficacia o seguridad de la OXI-TDS, o si los resultados ya se incluían en los artículos seleccionados en la búsqueda anterior.
Objetivo El objetivo de este artículo es realizar una revisión de los datos existentes actualmente sobre la eficacia, el perfil de seguridad y la tolerabilidad de la OXI-TDS en el tratamiento del síndrome de la VH.
Resultados La oxibutinina, principio activo, es una amina terciaria que actúa como antagonista competitivo de la acetilcolina en
Oxibutinina en parche transdérmico en el tratamiento de la vejiga hiperactiva los receptores muscarínicos posgangliónicos (M1 y M2), que produce como resultado una relajación del músculo liso de la vejiga, consiguiendo el control de las contracciones involuntarias6 .
Formulación transdérmica El parche transdérmico de 39 cm2 contiene 36 mg de oxibunado para liberar de forma continua 3,9 mg tinina y está dise˜ de oxibutinina al día durante un periodo de 96 h7 . Por tanto, la OXI-TDS aporta ventajas en relación con la simplicidad de la pauta de administración (2 parches semanales) comparada con los tratamientos de uso diario. Una vez aplicado el parche, la oxibutinina atraviesa la piel sana y es transportada a la circulación sistémica mediante difusión pasiva a través del estrato córneo, distribuyéndose ampliamente en los tejidos del organismo8 .
Farmacocinética La formulación transdérmica de la oxibutinina ofrece ventajas respecto a la formulación oral, tales como un mejor perfil farmacocinético y una menor incidencia de acontecimientos adversos8 . Todo ello se debe a que la administración transdérmica de la oxibutinina evita el metabolismo gastrointestinal y hepático de primer paso, con lo que se reduce la formación del metabolito N-desetiloxibutinina (N-DEO), que, aunque presenta actividad farmacológica sobre el músculo detrusor, tiene una mayor afinidad de fijación por los receptores muscarínicos M3 de las glándulas salivares4,8 . Los estudios farmacocinéticos han demostrado que la dosis liberada de oxibutinina en el parche transdérmico de 3,9 mg/día es la que presenta un mejor balance seguridad-eficacia, ya que produce el máximo bloqueo de los receptores muscarínicos en la vejiga9 .
Eficacia La eficacia de la OXI-TDS en el tratamiento sintomático de la VH ha sido demostrada en los estudios de desarrollo clínico del fármaco, un estudio aleatorizado de fase ii frente a oxibutinina oral de liberación inmediata (OXI-OR)10 y 2 estudios de fase iii, uno frente a placebo11 y el segundo frente a tolterodina 4 mg de liberación prolongada (TOL-LP)12 . El ensayo de fase iv más importante del programa de desarrollo clínico de la OXI-TDS fue el estudio Multicenter Assessment of Transdermal Therapy in overactive bladder with oxybutynin TDS (MATRIX). En el mismo se evaluaron los cambios en la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y en la productividad laboral en 2.878 pacientes con VH tratados con OXI-TDS13 . Mejoría de los síntomas de incontinencia En los estudios comparativos con placebo11,12 , los pacientes en tratamiento con OXI-TDS reportaron una mejora estadísticamente significativa en el número de episodios de incontinencia (---19 a la semana vs. ---14,5; p = 0,016), observándose mejoras incluso en la subpoblación de pacientes que previamente habían sido tratados con anticolinérgicos para la VH. En cuanto a los estudios comparativos con brazos activos, se observó que la OXI-TDS fue similar tanto a la
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OXI-OR como a la TOL-LP en demostrar mejoras en la sintomatología asociada a la VH como, por ejemplo, los episodios de incontinencia diaria, mostrándose reducciones significativas desde el inicio hasta el final del tratamiento (OXI-TDS = 66%; OXI-OR = 72%, p = 0,39)10 y (OXI-TDS = 75%; TOL-LP = 75%, p = 0,2167)12 , sin diferencias entre tratamientos. En todos los estudios se observó mejoría de los síntomas desde las primeras semanas y de forma mantenida, hasta el final del tratamiento. Calidad de vida La CVRS fue evaluada como variable secundaria de los estudios llevados a cabo por Dmochowski et al.11,12 y como variable principal en el estudio MATRIX13 . En todos estos estudios se observaron mejoras significativas en la CVRS. En los estudios llevados a cabo por Dmochowski et al.11 se evaluó la mejora de la calidad de vida mediante los cuestionarios Incontinence Impact Questionnaire (IIQ) y Urogenital Distress Inventory (UDI) frente a placebo. Se obtuvieron mejorías en la puntuación IIQ (39% OXI-TDS y 28% placebo; p = 0,0237), así como en la puntuación UDI respecto a la puntuación basal (---25 OXI-TDS y ---18 placebo; p = 0,0156). En el estudio de Sand et al., estudio MATRIX, tras 6 meses de tratamiento, se observaron mejoras estadísticamente significativas en todas las dimensiones del cuestionario King’s Health Questionnaire (KHQ) y en 9 de 10 fueron clínicamente relevantes, incluyendo la afectación por problemas urinarios, las limitaciones en las actividades cotidianas, las limitaciones sociales, las limitaciones físicas, las relaciones personales, las emociones, el sue˜ no/energía y el impacto de la incontinencia urinaria13 . Estas mejoras se observaron en todos los grupos de pacientes incluyendo hombres y mujeres de edad avanzada (≥ 75 a˜ nos y ≥ 85 a˜ nos)14 , mujeres premenopáusicas15 y posmenopáusicas16 , pacientes con comorbilidades como enfermedades de la próstata17 y pacientes en tratamiento concomitante con bifosfonatos18 , y la eficacia fue independiente de los tratamientos previos recibidos19 . Dado que la VH también afecta de forma negativa a la función sexual, en el estudio de Sand et al. se evaluó el impacto de la OXI-TDS sobre este aspecto a través de los ítems incluidos en el dominio de relaciones personales del cuestionario KHQ y con la pregunta 21 relacionada con el interés sexual del cuestionario Beck Depression InventoryII (BDI-II). Los resultados mostraron que la OXI-TDS mejora la función sexual y las relaciones de pareja, aumentando de forma significativa el interés en las relaciones sexuales y reduciendo el impacto de la enfermedad en la vida sexual de los pacientes20 . Finalmente, la VH se ha asociado con la presencia de síntomas depresivos, especialmente en mujeres21 . En el estudio MATRIX los pacientes tratados con OXI-TDS presentaron una reducción significativa de la puntuación media de 2,5 puntos en el cuestionario BDI-II (p < 0,001) y la proporción de pacientes con una puntuación BDI-II > 12, puntuación que en la práctica clínica se asocia con el diagnóstico de depresión clínica, se redujo en un 45% (p < 0,001)22 . Productividad laboral La nicturia y los problemas de sue˜ no pueden causar un descenso en la productividad laboral en pacientes con VH. En
602 un estudio fase iv la productividad laboral fue evaluada mediante el cuestionario Work Productivity Questionnaire (WPQ)23 . En el momento de la inclusión, el 52% de los pacientes del estudio MATRIX estaban en edad laboral (18-65 a˜ nos) y el 38,6% trabajaba. Los pacientes tratados con OXI-TDS que trabajaban presentaron, tras 6 meses de tratamiento, una mejora de la productividad laboral en todas las dimensiones del cuestionario WPQ (p ≤ 0,0002) y una reducción del índice medio de WPQ de 8,2 a 5,5 puntos (p < 0,0001)23 . Este aumento en la productividad se ha relacionado con la mejoría en el dominio sue˜ no/energía del cuestionario KHQ y en las preguntas relativas a los hábitos de sue˜ no del cuestionario BDI-II24 . Satisfacción con el tratamiento y percepción de los síntomas de la enfermedad En el estudio de base poblacional que se realizó con OXI-TDS, el 62,2% de los pacientes que había recibido tratamientos previos manifestó estar satisfecho o muy satisfecho con el tratamiento, tras un mes de seguimiento y, tras 6 meses de seguimiento, este porcentaje aumentó hasta el 68,9%25 . El 61% de los pacientes que habían recibido tratamientos previos consideró que la OXI-TDS les había proporcionado algunos beneficios o beneficios relevantes, en comparación con los tratamientos previos25 . Estos datos concordaron con una mejoría de la percepción de los síntomas de la enfermedad medida mediante el cuestionario Patient Perception of Bladder Condition17 . Cumplimiento terapéutico y persistencia El cumplimiento terapéutico en pacientes tratados con OXI-TDS fue elevado en todos los estudios evaluados, con porcentajes de entre el 90-95%10-12 . La persistencia del tratamiento también fue elevada en los estudios clínicos. El 86% de los pacientes participantes en el estudio de Dmochowski et al.12 completó la fase de doble ciego de 12 semanas y el 87,1% de los pacientes que participaron en la fase abierta del estudio completaron las 12 semanas adicionales de tratamiento. De forma similar, el 89% de los participantes en el estudio de Dmochowski et al.11 completaron la fase de doble ciego. En el estudio MATRIX la mitad de los pacientes completaron los 6 meses de tratamiento, siendo las principales causas de abandono los acontecimientos adversos, relacionados o no con el tratamiento en estudio, y la retirada del consentimiento13 . Seguridad en ensayos clínicos En un análisis conjunto de los resultados de los 2 estudios de fase iii26 , el 41,3% de los pacientes tratados con OXI-TDS presentaron acontecimientos adversos relacionados con la medicación, comparado con el 24,9% de los pacientes que recibieron placebo26 . Sin embargo, la incidencia de acontecimientos adversos anticolinérgicos relacionados con el tratamiento en pacientes tratados con OXI-TDS fue similar a la observada en pacientes tratados con placebo (12,8% frente al 11,0%; p = 0,9443)26 e inferior a la observada en pacientes tratados con tolterodina y con oxibutinina oral10,12 . Así, por ejemplo, en el estudio de Dmochowski et al.12 , la incidencia de sequedad bucal en pacientes tratados con OXI-TDS fue del 4,1%, en comparación con el 7,3% en pacientes tratados con tolterodina.
J. Salinas-Casado et al. Los acontecimientos adversos comunicados con mayor frecuencia en pacientes tratados con OXI-TDS fueron reacciones cutáneas locales leves o moderadas26 . En el análisis conjunto de los 2 estudios de fase iii, el 7,0% de los pacientes tratados con OXI-TDS presentó eritema y el 16,1% presentó prurito. En la mayoría de los casos, estos acontecimientos fueron de intensidad leve o moderada y su presencia fue la causa de suspensión del tratamiento en un número reducido de pacientes (3,7% abandonaron el tratamiento debido a eritema y 3,3% a prurito)26 . Cabe destacar que durante los estudios clínicos no se cambió la posición de los nuevos parches, aplicándose siempre en el mismo lugar; en cambio, en la ficha técnica actual de OXI-TDS se indica que cada parche debe aplicarse en un lugar diferente y no se pueden pegar 2 parches en el mismo sitio en un período de 7 días. Seguridad en la práctica clínica habitual En la población del estudio MATRIX heterogénea, el tratamiento con OXI-TDS durante 6 meses fue bien tolerado y el perfil de seguridad fue comparable con el observado en los estudios pivotales. La incidencia de acontecimientos adversos anticolinérgicos fue reducida (sequedad bucal en el 2,6% de los pacientes, estre˜ nimiento en el 1,5% y mareos en el 0,7%) y el 14% de los pacientes presentó reacciones cutáneas locales leves relacionadas con la medicación, incluyendo prurito, eritema y dermatitis13 . Seguridad a largo plazo En la fase de extensión de seguridad del estudio de Dmochowski et al.27 se evaluaron la eficacia y la seguridad del tratamiento con OXI-TDS durante 52 semanas. De los 520 pacientes que participaron en la fase doble ciego del estudio, 358 completaron un periodo abierto adicional de 12 semanas y 142 entraron en un periodo de extensión adicional, en el que 76 pacientes recibieron una dosis de OXI-TDS de 3,9 mg/día, durante las últimas 28 semanas del estudio. En este periodo de extensión, solo el 3,9% de los pacientes presentaron algún tipo de reacción en el lugar de aplicación y ninguno de los pacientes presentó eritema27 . El tratamiento prolongado con OXI-TDS 7 también fue seguro y bien tolerado en pacientes mayores de 70 a˜ nos27 . Seguridad en subgrupos de población Pacientes de edad avanzada. En el estudio de fase iv, la mediana de edad de los pacientes fue de 63 a˜ nos13 . De los 2.878 pacientes incluidos en el estudio, 1.366 pacientes presentaron una edad ≥ 65 a˜ nos, 699 pacientes ≥ 75 a˜ nos y 131 pacientes ≥ 85 a˜ nos28-30 . En esta población de edad avanzada, la OXI-TDS fue bien tolerada y presentó un perfil de seguridad comparable con el observado en la población general, con una incidencia de acontecimientos adversos de tipo anticolinérgico reducida y una incidencia de acontecimientos adversos cutáneos inferior al 15% en todos los subgrupos28-30 . Pacientes polimedicados. El 11,6% de las 2.508 mujeres participantes en el estudio MATRIX (n = 291) recibían tratamiento concomitante con bifosfonatos. En estas pacientes, el uso de OXI-TDS no se asoció a un aumento de la incidencia de acontecimientos adversos gastrointestinales respecto las mujeres que no tomaban bifosfonatos18 . Respecto a los pacientes con demencia que estaban recibiendo
Oxibutinina en parche transdérmico en el tratamiento de la vejiga hiperactiva tratamiento con inhibidores de la colinesterasa (n = 47), el uso concomitante de OXI-TDS fue bien tolerado, sin que se observaran cambios en su estado mental ni exacerbaciones de la demencia31 . La OXI-TDS también fue bien tolerada en aquellos pacientes que recibían tratamiento concomitante con otros parches transdérmicos con estrógenos (n = 28), nitroglicerina (n = 14) o anestésicos (n = 8)32 . Pacientes con vejiga neurógena. En 2 estudios en los que se evaluaron la farmacocinética y la tolerabilidad de OXI-TDS en pacientes con vejiga neurógena se observó una incidencia reducida de acontecimientos adversos anticolinérgicos incluso en los pacientes que recibieron hasta 11,7 mg/día de oxibutinina33,34 . Afectación cognitiva. Finalmente, cabe comentar que los fármacos antimuscarínicos se han asociado a la aparición de efectos adversos sobre el sistema nervioso central, que van desde cefaleas hasta deterioro cognitivo o episodios de psicosis. No obstante, la aplicación transdérmica de la oxibutinina produce una menor incidencia de trastornos del sistema nervioso central comparado con la oxibutinina oral35,36 . El estudio doble ciego de Kay et al.36 mostró que la aplicación tópica de oxibutinina no presentaba efectos significativos sobre la memoria reciente u otras funciones cognitivas en personas ancianas sanas. La menor afectación del fármaco por vía transdérmica se ha argumentado que podría ser debido a que la oxibutinina transdérmica permite mantener niveles séricos más bajos y sostenidos de N-DEO que la oxibutinina oral34 . Estos datos indican que OXI-TDS sería el tratamiento preferido en lugar de oxibutinina oral en los grupos de población que presentan un mayor riesgo de presentar da˜ no cognitivo y otros efectos adversos del sistema nervioso central como, por ejemplo, los ancianos37 . Pacientes que no pueden recibir anticolinérgicos orales. Como ventaja adicional, disponer de una formulación transdérmica puede ser útil para mejorar la adherencia en pacientes que presentan disfagia, que requieren alimentación por sonda nasogástrica o con xerostomía38,39 .
Conclusiones La evidencia disponible muestra que la OXI-TDS presenta una eficacia superior a placebo y equiparable a los comparadores activos (oxibutinina de liberación inmediata, tolterodina de liberación prolongada, propiverina) en el alivio de los pacientes adultos, con síndrome de VH. Al mismo tiempo, se presenta como un fármaco con un perfil de seguridad sistémica equiparable a placebo, mejor tolerado que los comparadores orales, en cuanto a los habituales efectos anticolinérgicos, como boca seca, visión borrosa o estre˜ nimiento, que presentan los anticolinérgicos orales. Por otro lado, podrían obtener un beneficio adicional aquellos pacientes que no pueden recibir anticolinérgicos orales, polimedicados y los que han abandonado el tratamiento con antimuscarínicos orales por la aparición de efectos adversos anticolinérgicos, como, por ejemplo, la sequedad bucal, entre otros. Por todo ello, la OXI-TDS representa una nueva alternativa terapéutica de primera línea, eficaz y segura en el tratamiento sintomático del síndrome de la VH.
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Conflicto de intereses J. Salinas y M. Esteban han participado como expertos clínicos en la elaboración de la revisión. O. Serrano y J. Galván trabajan para Gebro, que es la empresa promotora de la revisión.
Bibliografía 1. brams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P, Ulmsten U, et al., Standardisation Sub-Committee of the International Continence Society. The standardisation of terminology in lower urinary tract function: Report from the standardisation subcommittee of the International Continence Society. Urology. 2003;61:37---49. 2. Martínez Agulló E, Ruiz Cerdá JL, Gómez Pérez L, Ramírez Backhaus M, Delgado Oliva F, Rebollo P, et al. Prevalencia de incontinencia urinaria y vejiga hiperactiva en la población espa˜ nola: resultados del estudio EPICC. Actas Urol Esp. 2009;33:159---66. 3. Novara G, Galfano A, Secco S, D’Elia C, Cavalleri S, Ficarra V, et al. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials with antimuscarinic drugs for overactive bladder. Eur Urol. 2008;54:740---63. 4. Starkman JS, Dmochowski RR. Management of overactive bladder with transdermal oxybutynin. Rev Urol. 2006;8:93---103. 5. Gormley EA, Lightner DJ, Burgio KL, Chai TC, Clemens JQ, Culkin DJ, et al., American Urological Association; Society of Urodynamics, Female Pelvic Medicine & Urogenital Reconstruction. Diagnosis and treatment of overactive bladder (non-neurogenic) in adults: AUA/SUFU guideline. J Urol. 2012;188 6 Suppl:2455---63. 6. Baldwin CM, Keating GM. Transdermal oxybutynin. Drugs. 2009;69:327---37. 7. Zobrist RH, Quan D, Thomas HM, Stanworth S, Sanders SW. Pharmacokinetics and metabolism of transdermal oxybutynin: In vitro and in vivo performance of a novel delivery system. Pharm Res. 2003;20:103---9. 8. Macdiarmid SA. The evolution of transdermal/topical overactive bladder therapy and its benefits over oral therapy. Rev Urol. 2009;11:1---6. 9. Oki T, Toma-Okura A, Yamada S. Advantages for transdermal over oral oxybutynin to treat overactive bladder: Muscarinic receptor binding, plasma drug concentration, and salivary secretion. J Pharmacol Exp Ther. 2006;316:1137---45. 10. Davila GW, Daugherty CA, Sanders SW. A short-term, multicenter, randomized double-blind dose titration study of the efficacy and anticholinergic side effects of transdermal compared to immediate release oral oxybutynin treatment of patients with urge urinary incontinence. J Urol. 2001;166:140---5. 11. Dmochowski RR, Davila GW, Zinner NR, Gittelman MC, Saltzstein DR, Lyttle S, et al., Transdermal Oxybutynin Study Group. Efficacy and safety of transdermal oxybutynin in patients with urge and mixed urinary incontinence. J Urol. 2002;168:580---6. 12. Dmochowski RR, Sand PK, Zinner NR, Gittelman MC, Davila GW, Sanders SW, Transdermal Oxybutynin Study Group. Comparative efficacy and safety of transdermal oxybutynin and oral tolterodine versus placebo in previously treated patients with urge and mixed urinary incontinence. Urology. 2003;62:237---42. 13. Sand P, Zinner N, Newman D, Lucente V, Dmochowski R, Kelleher C, et al. Oxybutynin transdermal system improves the quality of life in adults with overactive bladder: A multicentre, community-based, randomized study. BJU Int. 2007;99:836---44. 14. Newman DK. The MATRIX study: Assessment of health-related quality of life in adults with the use of transdermal oxybutynin. Director. 2008;16:21---4.
604 15. Goldberg R, Davila GW, Lucente V, Sand PK, Gonick CW, McIlwain M. MATRIX results: Quality-of-life impact of transdermal oxybutynin in women older than 45 years and younger than 45 years with overactive bladder. Obstet Gynecol. 2006;107 Suppl 4:S75. 16. Davila GW, Dahl NV. Transdermal oxybutynin treatment for overactive bladder in women receiving estrogen therapy. En: 56th Annual Clinical Meeting of the American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). 2008. 17. Staskin DR, Rosenberg MT, Dahl NV, Polishuk PV, Zinner NR. Effects of oxybutynin transdermal system on health-related quality of life and safety in men with overactive bladder and prostate conditions. Int J Clin Pract. 2008;62:27---38. 18. Lucente V, Goldberg R, Quinn M, Dahl NV. Safety of transdermal oxybutynin in patients taking bisphosphonates: Results from the MATRIX STUDY. En: 55th Annual Clinical Meeting of the American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). 2007. 19. Dmochowski RR, Parker R, Melkonian R. Effects of prior therapy on quality of life following treatment with transdermal oxybutynin. Int Urogynecol J. 2006;17 Suppl 3:S424---5 [Abs. PP21]. 20. Sand P, Goldberg RP, Dmochowski RR, McIlwain M, Dahl NV. The impact of the overactive bladder syndrome on sexual function: A preliminary report from the Multicenter Assessment of Transdermal Therapy in Overactive Bladder with Oxybutynin trial. Am J Obstet Gynecol. 2006;195:1730---5. 21. Dmochowski RR, Sand PK, Goldberg RP, McIlwain M, Lucente VR. Gender differences of overactive bladder on quality of life: Baseline results from the Matrix Study. En: 30th Annual Meeting of the International Urogynecological Association. 2005. Int Urogynecol J. 2005;16 (Suppl 2): S120. 22. Sand P, Lucente VR, Parker RL, Goldberg RP, Dahl NV. Impact of transdermal oxybutynin on depression symptoms in patients with overactive bladder. Results of the MATRIX Study. Obstet Gynecol. 2006;107 4 Suppl:76S. 23. Pizzi LT, Talati A, Gemmen E, Dahl NV, Bunz TJ, Sand PK. Impact of transdermal oxybutynin on work productivity in patients with overactive bladder: Results from the MATRIX study. Pharmacoeconomics. 2009;27:329---39. 24. Sand PK, Kelleher CJ, Dahl N. Nocturia in a large community populations treated with transdermal oxybutynin. Int Urogynecol J. 2006;17 Suppl 2:S126-S127 [Abs. 116]. 25. Newman DK, Monaghan C, Wooldridge LS. Tolerability and patient-reported satisfaction with transdermal oxybutynin in adults previously treated for overactive bladder. En: 38th Annual Conference of the Society of Urologic Nurses and AssociateS. 2007. 26. Dmochowski RR, Nitti V, Staskin D, Luber K, Appell R, Davila GW. Transdermal oxybutynin in the treatment of adults with overactive bladder: Combined results of two randomized clinical trials. World J Urol. 2005;23:263---70.
J. Salinas-Casado et al. 27. Dmochowski R, Zinner N, Davila GW. Oxy-tds for the treatment of overactive bladder in the 70-year-old patient: Safety with up to 52 weeks of treatment. En: American Geriatrics Society Annual meeting held. 2003 [Abs. 59005]. 28. Newman DK, Mcllwain M, Dahl NV. Satisfaction with transdermal oxybutynin treatment in elderly patients with overactive bladder. En: Annual Conference of the National Conference of Gerontological Nurse Practitioners. 2007. 29. Zinner NR, Newman DK, Dahl NV. Treatment of overactive bladder in the elderly: Safety and participant satisfaction with transdermal oxybutynin. En: 60th Annual Scientific Meeting of the Gerontological Society of America. 2007. 30. Hammad RA, Dmochowski RR, McIIwain T, MATRIX Clinical Investigators. MATRIX results: Does quality of life differ in overactive bladder patients older and younger than 75 years treated with transdermal oxybutynin? J Am Geriatr Soc. 2006;54 Suppl 4:S22. 31. Newman DK, Ruscin JM, Dahl NV. Safety and effectiveness of transdermally delivered oxybutynin for overactive bladder in adults also taking antidementia medications. En: National Association Directors of Nursing Administration in Long Term Care National Conference;. 2008. 32. Pizzi LT, Mcllwain M, Dahl NV. Safety of transdermal oxybutynin in the treatment of overactive bladder among patients using other transdermal medications: Results of the MATRIX Study. En: 108th Annual Meeting of the American Society for Clinial Pharmacology and Therapeutics. 2007. 33. Hill LA, Cartwright PC, Kennelly MJ. Pharmacokinetics and safety of transdermal oxybutynin for treatment of neurogenic bladder in adults and children. En: Annual Meeting of the American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics (ASCPT). 2008. 34. Kennelly MJ, Lemack GE, Foote JE, Trop CS. Efficacy and safety of oxybutynin transdermal system in spinal cord injury patients with neurogenic detrusor overactivity and incontinence: An open-label, dose-titration study. Urology. 2009;74:741---5. 35. Chancellor M, Boone T. Anticholinergics for overactive bladder therapy: Central nervous system effects. CNS Neurosci Ther. 2012;18:167---74. 36. Kay GG, Staskin DR, MacDiarmid S, McIlwain M, Dahl NV. Cognitive effects of oxybutynin chloride topical gel in older healthy subjects: A 1-week, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled study. Clin Drug Investig. 2012;32:707---14. 37. Staskin DR, Zoltan E. Anticholinergics and central nervous system effects: Are we confused? Rev Urol. 2007;9:191---6. 38. Argoff CE1, Kopecky EA. Patients with chronic pain and dysphagia (CPD): Unmet medical needs and pharmacologic treatment options. Curr Med Res Opin. 2014;30:2543---59. 39. Shahiwala A. Formulation approaches in enhancement of patient compliance to oral drug therapy. Expert Opin Drug Deliv. 2011;8:1521---9.