Aspectos terapéuticos actuales de la toxina botulínica en neurología

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Aspectos terapéuticos actuales de la toxina botulínica en neurología S. Sangla La toxina botulínica, que surgió en principio con fines bélicos, se ha convertido en un arma terapéutica destacada en neurología y sus indicaciones se han desarrollado de forma considerable en los últimos 25 años. El mérito del descubrimiento de este uso terapéutico se debe a Alan Scott, un oftalmólogo que, en 1977, inició el camino al tratar el estrabismo infantil con inyecciones de toxina botulínica en los músculos oculomotores. Desde entonces, las indicaciones de la sustancia se han ampliado de forma notable, con utilización en numerosas especialidades médicas. En el ámbito de las indicaciones aprobadas, la neurología es la que cuenta con un mayor número de ellas. La toxina botulínica tiene un efecto sintomático. Al bloquear la transmisión neuromuscular, provoca una parálisis más o menos intensa. Por tanto, puede emplearse cuando se debe contrarrestar una contracción anómala de cualquier causa. La toxina es el tratamiento de primera elección de la distonía focal del adulto y es esencial en el tratamiento médico del espasmo hemifacial y de la espasticidad, pero sus efectos superan ampliamente el ámbito de las indicaciones aprobadas. © 2007 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Toxina botulínica; Distonía; Blefarospasmo; Espasmo hemifacial; Tortícolis espasmódico

■ Introducción

Plan ¶ Introducción

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¶ Reseña histórica Botulismo Desarrollo de la neurotoxina botulínica de tipo A para el uso terapéutico

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¶ Toxinas botulínicas Estructura Mecanismo de acción Acción clínica Características y modalidades de empleo de las toxinas disponibles en la actualidad Contraindicaciones

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¶ Indicaciones de las inyecciones de toxina botulínica Distonías Blefarospasmo Tortícolis espasmódico Calambre del escritor Distonía oromandibular Distonía de la lengua Disfonía espasmódica Otras indicaciones

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¶ Conclusión

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La toxina botulínica es la más potente de todas las neurotoxinas conocidas. Aunque el botulismo es una enfermedad que causa estragos desde hace mucho tiempo, los conocimientos referentes a la toxina son mucho más recientes, y aún no se han dilucidado todos los elementos que permiten comprender su modo de acción. Desde su primer uso clínico, el número de sus indicaciones no ha hecho más que crecer, y ha supuesto un cambio radical en la calidad de vida de numerosos pacientes afectados de enfermedades muy distintas que se detallaran de forma no exhaustiva.

■ Reseña histórica Botulismo La ingestión de toxina botulínica provoca la aparición de un cuadro de parálisis generalizada denominado botulismo, que se conoce desde el siglo XVIII. La primera descripción clínica del botulismo data de 1817, cuando el médico alemán Justinius Kerner [1] describió 76 casos de intoxicación por salchichas ahumadas, aunque el origen de la «toxina de la salchicha» no se desenmascaró hasta 1895 por el biólogo Emile-Pierre Van Ermengen [2]. Con ocasión de una cena funeraria en Ellezelles, Bélgica, 23 músicos se intoxicaron después de consumir jamón. Tres de ellos fallecieron de botulismo (del latín botulus, salchicha) y se aisló Clostridium

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botulinum, la bacteria grampositiva anaerobia del jamón responsable. Hasta 1910 no se describió otro serotipo. En la actualidad se conocen siete serotipos de la toxina: A, B, C, D, E, F, G. Existen varias formas de botulismo. La contaminación alimentaria es la más frecuente. Según el tipo de alimento, los serotipos de toxina son diferentes: el tipo A en las conservas familiares de verduras sobre todo, el tipo B en la charcutería y el tipo E en los productos del mar. La forma clásica es la ingestión de la toxina, pero ésta también puede producirse in situ a partir de esporas de Clostridium botulinum que hayan contaminado una herida (o con jeringas contaminadas en los toxicómanos). En los niños, existe una forma especial, que se describió en 1976 y que corresponde a la colonización del tubo digestivo por Clostridium botulinum. La última forma es más reciente y se relaciona con la utilización terapéutica de la toxina, con casos de botulismo iatrogénico. La incubación del botulismo es de 4 horas a 9 días; el cuadro clínico consta de una parálisis simétrica y descendente que se acompaña de sequedad ocular y salival. Los signos digestivos iniciales suelen ser discretos, en forma de náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea y después estreñimiento pertinaz. Los otros signos son: visión borrosa, diplopía, midriasis, disfagia, disfonía, insuficiencia respiratoria, retención de orina e hipotensión ortostática. El botulismo neonatal (2-24 semanas) se manifiesta como estreñimiento, rechazo de la alimentación y después un estado de letargo, debilidad del llanto, dificultad para mamar e hipotonía. El botulismo se ha convertido en una enfermedad infrecuente, y en países como Francia se declaran unos veinte casos al año. El tipo B es el más común; el jamón suele ser el alimento responsable en la mayoría de los casos. Es excepcional que el paciente fallezca. El tratamiento es sintomático. El diagnóstico se realiza por la demostración y la tipificación de la toxina, o por la búsqueda de Clostridium mediante cultivo a partir del suero, de las heces o del alimento contaminado.

Desarrollo de la neurotoxina botulínica de tipo A para el uso terapéutico En 1920, el Dr. Sommer (Universidad de California) hizo el primer intento de purificación de la neurotoxina botulínica de tipo A. En 1946, el Dr. Lammanna cristalizó la neurotoxina de tipo A y demostró que se compone de una unidad tóxica unida a una proteína no tóxica. No obstante, el mérito esencial de la utilización de esta neurotoxina corresponde al Dr. Alan Scott, oftalmólogo de la universidad de San Francisco. En la década de 1970, investigaba una técnica no quirúrgica para el tratamiento del estrabismo. Los trabajos de Drachman en 1971, que demostraban la relajación muscular producida por las inyecciones locales de toxina botulínica de tipo A, confirmaron sus esperanzas terapéuticas [3]. En 1973, demostró esta eficacia en monos [4] . Scott inyectó a su primer paciente afectado de estrabismo en 1977 y publicó sus resultados en 1980 [5]. En 1984, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó al laboratorio Allergan la indicación para la comercialización de la toxina estadounidense bajo el nombre de Oculinum que, en diciembre de 1989, pasó a denominarse Botox. En la misma época, en el Reino Unido, el laboratorio Speywood comercializó la toxina Dysport, que actualmente pertenece a los laboratorios Ipsen-Beaufour Pharma.

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■ Toxinas botulínicas Estructura Las neurotoxinas botulínicas se sintetizan por Clostridium en forma de un precursor proteico de unos 1.300 aminoácidos; debido a la acción de una endoproteasa bacteriana, adopta su forma con actividad biológica, compuesta por una cadena ligera de 50 kDa y una cadena pesada de 100 kDa, unidas por un puente disulfuro. Los distintos serotipos de toxina se diferencian por sus propiedades inmunológicas. Las neurotoxinas botulínicas se asocian a proteínas no tóxicas mediante enlaces no covalentes y forman el complejo neurotóxico denominado «hemaglutinina», porque algunas de estas proteínas poseen una actividad hemaglutinante. Se ha atribuido a estas proteínas asociadas una función estabilizadora, sobre todo a nivel del tubo digestivo. La toxina se libera en esta forma, y este complejo purificado es el producto que se utiliza con fines terapéuticos en el ser humano.

Mecanismo de acción Las toxinas botulínicas son endopeptidasas dependientes de zinc; actúan inhibiendo la liberación de acetilcolina en la hendidura sináptica de la unión neuromuscular. La llegada de un potencial de acción a la terminación nerviosa ya no desencadena la fusión de las vesículas sinápticas, lo que bloquea la transmisión del impulso y la contracción muscular. La acción de las toxinas se ejerce a nivel presináptico siguiendo tres etapas: unión a la membrana neuronal, internalización en la terminación nerviosa y bloqueo de la liberación del neuromediador. Aún no se han dilucidado todas las etapas del mecanismo de acción de las toxinas. La unión de la toxina a la membrana presináptica se realizaría por mediación de la sinaptotagmina, una proteína transmembrana de la vesícula sináptica dotada de una parte accesible en la hendidura sináptica durante la fusión. La porción C terminal de la toxina es la que corresponde al dominio de unión y la que se fija a la sinaptotagmina. La sinaptotagmina se recicla por endocitosis, por lo que introduciría con ella a la toxina en el interior de la vesícula. La etapa siguiente es la translocación de la cadena ligera en el citosol neuronal. Esta etapa corre a cargo de la porción N terminal de la cadena pesada. En la fusión de la vesícula presináptica con la membrana presináptica de la terminación neuronal intervienen las proteínas denominadas SNARE (acrónimo de NSF soluble, factor sensible a N-etil maleimida, receptores de unión [attachment receptors], proteínas esenciales para la exocitosis regulada) que son la sinaptobrevina (o proteína de membrana asociada a vesículas: VAMP2), la proteína de 25 kDa asociada al sinaptosoma (SNAP 25) y la sintaxina. Una sinaptobrevina (membrana de la vesícula) se asocia con una SNAP 25 y una sintaxina (membrana plasmática) para formar un complejo estabilizado por la sinaptotagmina (membrana de la vesícula). La fusión de estas proteínas provoca una tracción sobre la membrana presináptica, lo que crea un orificio a través del cual pasa la acetilcolina. La acción tóxica se relaciona con la cadena ligera, que porta la actividad proteásica; se trata de una metaloproteasa dependiente de zinc. Las toxinas botulínicas A y E actúan escindiendo la proteína SNAP 25 [6], las toxinas B, D, F y G hacen lo propio con la sinaptobrevina [7] y la toxina botulínica de tipo C actúa sobre la sintaxina. La escisión de estas proteínas impide la formación del complejo y la vesícula queda unida a la membrana sin poder liberar la acetilcolina contenida en su interior. Esta inhibición tiene lugar en un momento preciso, tras el almacenamiento, pero antes de la fusión. Kinesiterapia - Medicina física

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La gravedad de la parálisis depende del número de sitios de fusión bloqueados. Si se bloquean todos, la parálisis es total. El bloqueo de la neurotransmisión es transitorio y su duración depende del serotipo; la toxina A es la que tiene la mayor duración de acción (6-12 semanas). La desnervación química inducida por la toxina botulínica desencadena que broten nuevas terminaciones nerviosas, que establecen neosinapsis funcionales (formación de brotes o sprouting) más allá de la placa motora original y que de este modo restablecen una transmisión nerviosa, lo que limita el efecto paralizante de la toxina. El efecto de la toxina es periférico, pero existe un transporte axónico retrógrado de la misma hasta la médula espinal. Además de la alteración del bucle gamma motor, es probable que la toxina altere el bucle sensitivo, lo que crea un efecto «seudocentral».

Acción clínica La toxina botulínica provoca una paresia o una parálisis del músculo en el que se inyecta y que depende de la dosis utilizada. Esta parálisis se asocia a una amiotrofia, proporcional al déficit. La toxina actúa también sobre las sinapsis colinérgicas del sistema nervioso autónomo y provoca una disminución de las secreciones, en especial de las salivales y sudoríparas. La duración de acción de la toxina es limitada en el tiempo y es preciso repetir las inyecciones cada 3-4 meses. El efecto es más duradero sobre las secreciones, en las que los intervalos son de 6-12 meses. Para evitar una inmunización contra la toxina, lo que causa la ineficacia del tratamiento, debe respetarse de forma obligatoria un intervalo mínimo de 2 meses entre dos sesiones de inyección. Los riesgos de inmunización son más intensos si las inyecciones son cercanas en el tiempo, si la dosis es elevada y si la toxina es más rica en proteínas. Es posible analizar la concentración de los anticuerpos antitoxina, pero carece de un verdadero interés práctico. La resistencia a la toxina puede demostrarse mediante una prueba en el músculo frontal, donde la desaparición de las arrugas y la persistencia de su contracción apuntan hacia una resistencia; también puede medirse el potencial motor del músculo pedio de ambos lados, inyectar la toxina en un lado y medir de nuevo los potenciales pasado un mes: la ausencia de modificación también sugiere una resistencia. En caso de resistencia a la toxina A, puede utilizarse la de tipo B, pero puede aparecer una inmunización cruzada después de varias inyecciones.

Características y modalidades de empleo de las toxinas disponibles en la actualidad En el ámbito terapéutico se emplean dos tipos de toxina, la A y la B; la F se ha probado, pero su duración de acción era demasiado corta, por lo que se ha abandonado. La toxina botulínica A se comercializa en tres presentaciones: Botox y Vistabel (reservada al uso estético), de los laboratorios Allergan, y Dysport, del laboratorio Beaufour-Ipsen-Pharma. La toxina B, Neurobloc, está producida por el laboratorio Elan Pharma.

Posología y actividad específica La actividad biológica de las toxinas se expresa en unidad correspondiente a la DL 50 en ratones, es decir, la cantidad de toxina que, inyectada de forma intraperitoneal, mata a la mitad de un grupo de ratones. Una ampolla de Botox contiene 100 U Allergan; una ampolla de Dysport contiene 500 U Speywood, en forma de polvo para solución inyectable, que debe reconstituirse con una ampolla de suero fisiológico. La actividad Kinesiterapia - Medicina física

específica también puede definirse según el número de unidades contenidas por nanogramo de proteína (complejo toxina-hemaglutinina). Botox posee una actividad específica de 2,5 U, mientras que Dysport muestra una actividad de 40 U. Esta diferencia proviene de la técnica de purificación de las proteínas utilizada por Speywood, que obtiene una actividad farmacológica más potente para el mismo peso de proteína [8, 9]. La toxina B ya se encuentra reconstituida, y se presenta en ampollas de 2.500, 5.000 y 10.000 unidades.

Equivalencias No existe equivalencia de dosis entre las toxinas A y B. Por lo que se refiere a las dos toxinas A, varios estudios han permitido ofrecer como equivalencia una proporción de 1 a 3 entre ambas. Una unidad Allergan corresponde a 3 unidades Speywood [10-12].

Modalidades de empleo Las toxinas botulínicas están sometidas a un régimen de prescripción restringido (el Vistabel tiene un estatus aparte). Los textos de las indicaciones aprobadas sólo mencionan la necesidad de ser un especialista con una experiencia adecuada en las indicaciones de la utilización de la toxina botulínica. Por lo que se refiere al empleo fuera de las indicaciones aprobadas (lo que es frecuente, como se podrá ver a continuación), su responsabilidad recae en el médico que realiza la inyección. La toxina botulínica no reconstituida se conserva en refrigerador a una temperatura de entre +2 y +8 °C. Las toxinas A se encuentran en forma de liofilizado, por lo que deben reconstituirse con una solución inyectable de cloruro sódico al 0,9%. La concentración del producto dependerá del volumen utilizado. Se recomienda una dilución en 2,5 ml (20 U por cada 0,1 ml) o en 1 ml (50 U por cada 0,1 ml) para el Dysport y en 1 ml para el Botox (20 U por cada 0,1 ml) o en 2 ml (5 U por cada 0,1 ml). Las posologías de la toxina botulínica son variables según la indicación, el volumen del músculo y el número de músculos inyectados. Cada profesional tiene sus propias técnicas y las diluciones son variables. Para evitar los errores, es mejor utilizar siempre la misma dilución. Una vez reconstituida, la toxina debe utilizarse en las 4 horas posteriores. Un estudio realizado por Sloop [13] en voluntarios sanos ha demostrado la persistencia de la actividad de la toxina Botox 2 semanas después de la reconstitución y manteniéndola en el refrigerador o en el congelador. La toxina Neurobloc se encuentra en forma de solución lista para su empleo, con una concentración fija de 500 U por cada 0,1 ml. Las inyecciones se dirigen a un músculo y pueden aplicarse directamente de forma intramuscular, o bien por vía subcutánea sobre el músculo, e incluso intradérmica para algunos músculos de la cara. Las inyecciones se realizan con una jeringa de tuberculina de 1 ml, provista de una aguja de calibre 25-29 G. El material utilizado (ampolla, jeringa) debe desecharse en un recipiente para su incineración posterior. En caso de proyección de toxina, se limpiará con una solución de hipoclorito de sodio.

Contraindicaciones La toxina botulínica está contraindicada en las enfermedades de la unión neuromuscular (miastenia, síndrome de Lambert-Eaton), así como en la gestación y la lactancia. No se han descrito casos de problemas en niños de madres tratadas durante la gestación [14]. En un caso de tratamiento con altas dosis de toxina [15]

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durante dos gestaciones de una misma paciente no se produjeron consecuencias sobre el feto. Se debe desconfiar de la interacción farmacológica producida por los curarizantes o los aminoglucósidos, que pueden potenciar el efecto paralizante de la toxina. Se recomienda dejar 1 mes de intervalo entre una anestesia y la inyección de la toxina.

■ Indicaciones de las inyecciones de toxina botulínica La toxina posee numerosas indicaciones, pero sólo un pequeño número de ellas han obtenido la aprobación para su comercialización. En la práctica habitual, la mayor parte de estas indicaciones no están aprobadas y las inyecciones se realizan bajo la responsabilidad del profesional (Cuadros I y II). Al contrario que los otros productos en los que los estudios se realizan para demostrar la eficacia, los que se efectúan con la toxina intentan objetivar un efecto clínico conocido y ya habitual. Por último, y como consecuencia, a menudo existen pocos estudios útiles, sobre todo de tipo doble ciego frente a placebo.

Distonías La toxina botulínica es el tratamiento de elección de las distonías focales del adulto, donde ha revolucionado el pronóstico funcional. También puede utilizarse para Cuadro I. Indicaciones aprobadas de las distintas toxinas botulínicas. Botox, Dysport, Neurobloc • Tortícolis espasmódico Botox, Dysport • Blefarospasmo • Espasmo hemifacial • Pie equino en pacientes con enfermedad motriz cerebral • Espasticidad de los miembros superiores e inferiores Botox • Estrabismo, parálisis oculomotora reciente, miopatía hipertiroidea reciente • Hiperhidrosis axilar grave Vistabel • Arrugas verticales interciliares observadas durante el fruncimiento de las cejas, cuando estas arrugas provocan una repercusión psicológica grave en el paciente.

Cuadro II. Indicaciones no aprobadas de la toxina botulínica. Distonías focales: calambre del escritor, distonías oromandibulares, disfonías espasmódicas Bruxismo Tics motores Mioclonías velofaríngeas Síndrome de Frey Hipersialorrea Fibromialgia Cefaleas tensionales Lumbalgias Hiperhidrosis palmar Acalasia Disfunción del esfínter de Oddi Fisura anal Vaginismo

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Figura 1.

Blefarospasmo.

tratar las distonías secundarias a diversas etiologías, en especial en los pacientes con enfermedad de Parkinson. La distonía se define por la aparición de contracciones musculares involuntarias mantenidas, que originan posturas o movimientos anómalos. Las distonías se clasifican en función de su edad de inicio, de su distribución y de su etiología. Se habla de distonía primaria cuando la distonía es el único síntoma (sólo se admite la presencia de temblor). Las distonías primarias son familiares o idiopáticas. La genética ha revolucionado la clasificación de numerosos trastornos neurológicos, y en especial de las distonías. Se han descubierto numerosos genes, denominados DYT. El DYT1 corresponde a la distonía generalizada del Oppenheim. Las distonías focales del adulto, que son las indicaciones de elección de la toxina, suelen ser idiopáticas. Las «distonías plus» son aquellas distonías familiares a las que se asocia un síndrome parkinsoniano (distonía sensible a dopa) o mioclonías (distonía mioclónica). Las formas secundarias se deben a complicaciones neonatales, encefalitis, traumatismos, hipoxia, tumores, ingesta de fármacos o tóxicos, etcétera. Las distonías heredodegenerativas aparecen en la evolución de otra enfermedad: SCA3, atrofia dentadorubropalidoluisiana, enfermedad de Wilson; enfermedad de Parkinson, enfermedad de Steele-Richardson, atrofia multisistémica, degeneración corticobasal, etcétera. En un estudio realizado en Europa, la prevalencia de la distonía focal se ha estimado en 117 por millón, (57 para el tortícolis, 36 para el blefarospasmo, 14 para el calambre del escritor) [16]. Por ejemplo en Francia, se calculan unos 1.700 casos de distonía generalizada, 6.000 de tortícolis espasmódico y 4.000 de blefarospasmo. El tratamiento de las distonías focales se ha revolucionado gracias a la toxina botulínica, que se ha convertido en el tratamiento de primera elección. Los miorrelajantes y los anticolinérgicos se reservan a los casos graves. La kinesiterapia, en cambio, ocupa un puesto destacado en el tratamiento, en asociación con las inyecciones, sobre todo para el tortícolis y las distonías funcionales.

Blefarospasmo El blefarospasmo es una distonía focal del orbicular de los ojos (Fig. 1). En la gran mayoría de los casos, el blefarospasmo es esencial o primario. No obstante, se han descrito causas muy diversas: traumatismos obstétricos, traumatismos cerebrales, encefalitis, enfermedad de Wilson, irritaciones oculares [17]. Se trata de una Kinesiterapia - Medicina física

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enfermedad bilateral (en casos excepcionales es unilateral), que se caracteriza por movimientos involuntarios repetidos de cierre de los ojos. La edad de inicio suele situarse entre los 50 y los 60 años. Las mujeres se afectan con más frecuencia que los varones, con una proporción 3:2. A menudo comienza con un parpadeo exagerado y molestias cuando la luminosidad es intensa, al conducir un vehículo o al ver la televisión; estas situaciones siguen siendo circunstancias agravantes del blefarospasmo. La contracción del orbicular puede hacerse de forma breve y clónica; la contracción y la relajación se alternan de forma rápida. También puede ser prolongada y tónica, provocando una tensión continua. El espasmo es bilateral, pero las molestias pueden ser asimétricas. La intensidad del blefarospasmo es variable de un momento a otro, y de un contexto circunstancial a otro, lo que constituye un elemento semiológico significativo. Los pacientes suelen describir factores agravantes de la sintomatología: las emociones, la fatiga, las visión a lo lejos, la luz muy intensa (nieve), la televisión, la lectura, la conducción, el hecho de hablar o cualquier factor que aumente la concentración o la atención, la marcha, de forma que a veces puede ser responsable de dificultades para salir solo a la calle. La incapacidad funcional provocada por el blefarospasmo puede ser significativa, confinando al paciente a la ceguera. Es muy frecuente que el enfermo no tenga trastorno alguno en el momento de la consulta, por lo que el diagnóstico debe realizarse mediante la anamnesis. Suele encontrarse un antecedente traumático (duelo, accidente, etc.). El inicio suele ser progresivo, pero puede ser muy súbito. La variabilidad de la intensidad, las circunstancias desencadenantes (luz, movimiento) sugieren un origen distónico. El blefarospasmo es indoloro, pero los pacientes suelen describir una sensación de quemazón ocular, que puede relacionarse con un síndrome seco asociado, que debe tratarse de forma paralela. La asociación de un blefarospasmo con una distonía oromandibular constituye el síndrome de Meige, por el neurólogo francés que describió este cuadro clínico en 1910 [18]. La toxina botulínica es el tratamiento de primera elección del blefarospasmo. En las formas clónicas, puede proponerse asociar el tetrazepam en dosis bajas (3 gotas por la mañana, a mediodía y por la noche). En las formas graves, sobre todo en el síndrome de Meige, se añade un tratamiento anticolinérgico. La tolerancia a las dosis bajas es buena, y no suele ser necesario superar los 6 mg. Los oftalmólogos recomiendan un acceso quirúrgico, pero no corresponde al tratamiento del blefarospasmo. Los pacientes deben saber que el tratamiento del blefarospasmo distónico no es quirúrgico. No obstante, en algunos casos puede proponerse una resección del orbicular pretarsal y preseptal. Si el tratamiento con la toxina fracasa, en algunos pacientes que tienen un exceso de piel sobre el párpado superior y en los que la calidad de abertura del ojo con la toxina no es satisfactoria, esta miectomía con reducción palpebral permite lograr una mejor eficacia de la toxina. También puede proponerse una suspensión palpebral al músculo frontal.

Tratamiento con la toxina botulínica (Fig. 2) No existe una única forma de inyectar la toxina botulínica, lo que puede constatarse al estudiar las series de la literatura; cada profesional parece tener su técnica y suele adoptarse la del médico que ha enseñado el procedimiento. Para las inyecciones, se emplea una jeringa de tipo tuberculina o insulina de 1 ml, graduada de 0,1 ml en 0,1 ml, y agujas de 25 G. Nosotros utilizamos una dilución en 2,5 ml de suero salino isotónico para la Kinesiterapia - Medicina física

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Figura 2. Protocolo de inyección para un blefarospasmo en ml de toxina.

Figura 3. Inyección orbicular.

Figura 4. Inyección pretarsal.

toxina inglesa Dysport (es decir, 20 U/0,1 ml). Para la toxina estadounidense Botox, nosotros la diluimos en 1,5 ml de suero salino isotónico al 0,9% (es decir, 7 U/ 0,1 ml). Nosotros asumimos una proporción de equivalencia entre 1 U de toxina estadounidense y 3 U de toxina inglesa. Por tanto, inyectamos el mismo volumen cuando pasamos de la toxina inglesa Dysport a la toxina estadounidense Botox. La inyección del orbicular (Fig. 3) del ojo puede realizarse entre dos y cinco puntos. Nosotros comenzamos por tres puntos de inyección con 0,1 ml de toxina por punto. Las cejas suelen participar en el blefarospasmo y nosotros las inyectamos de forma habitual. El paciente se revisa al mes para evaluar el beneficio y, en ocasiones, plantear las modificaciones que haya que realizar en el protocolo en función de los resultados obtenidos. Los fracasos pueden deberse al uso de dosis insuficientes o a la existencia de una «apraxia de abertura de los ojos» [19]. Este término es incorrecto, pues no se trata de una apraxia, corresponde a un espasmo de la porción pretarsal del orbicular de los párpados. Los síntomas referidos por el paciente son una oclusión súbita de los párpados y la imposibilidad de abrir los ojos, en ocasiones durante varios minutos. En tal caso, el paciente suele utilizar un gesto facilitador (traccionando de los párpados) para intentar iniciar el movimiento. Entonces se deben modificar los puntos de inyección apuntando a la porción pretarsal (Figs. 4, 5) a ras de las pestañas. Los efectos secundarios (Fig. 6) siempre son transitorios, aparecen hacia el 10.° día y suelen durar 3-4 semanas. Los efectos indeseables son la ptosis y la diplopía,

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Figura 5.

Protocolo de inyecciones pretarsales en ml de toxina.

Figura 6. Localizaciones que favorecen los efectos secundarios. 1. Inoclusión; 2. ptosis; 3. diplopía; 4. epífora.

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que se deben a la difusión de la toxina tras la inyección de una dosis elevada en el párpado superior. En tal caso, es necesario disminuir las dosis en la próxima sesión, tras asegurarse de la recuperación motriz. Durante las primeras semanas posteriores al tratamiento, los pacientes suelen presentar una visión borrosa, por exceso de lágrimas y disminución del parpadeo. A veces, al contrario, existe un cuadro de ojo seco, en cuyo caso deben prescribirse lágrimas artificiales varias veces al día.

Resultados publicados en la literatura Existen pocos estudios controlados y, por lo general, sólo han incluido pocos pacientes y han sido de corta duración. La mayor parte de los estudios son de tipo abierto [20-22]. No obstante, existe una homogeneidad de los resultados que demuestra la superioridad de la toxina frente al placebo, así como un beneficio en alrededor del 90% de los pacientes. Estos resultados hacen que la toxina sea el tratamiento de elección del blefarospasmo, pero cierran la puerta a los estudios de tipo doble ciego frente a placebo en un gran número de pacientes [23]. Un estudio de 2003 [24] con 178 pacientes seguidos durante 20 años ha demostrado que el 93% de ellos se mostraba satisfecho con el tratamiento mediante la toxina botulínica A. La toxina B también se ha empleado [25]. Parece tener poca utilidad porque su duración de acción es menor y las inyecciones son dolorosas (indoloras tras la punción con la toxina A).

Tortícolis espasmódico El tortícolis espasmódico es una distonía focal que afecta a los músculos del cuello, responsable de una postura anómala de la cabeza: tortícolis (en rotación), anterocolis (en flexión), retrocolis (en extensión), laterocolis (en inclinación), procolis (hacia delante con el mentón elevado). Existen formas puras, pero lo más frecuente es que coexistan varias posturas con un movimiento complejo que asocia rotación, extensión e inclinación. Es habitual que se asocie una elevación o una antepulsión del hombro, e incluso una modificación de la estática del tronco. Esta postura puede ser intermitente o permanente, acentuada durante los movimientos voluntarios, el mantenimiento postural o la marcha. La discapacidad que provoca es intensa, porque altera la posición de la cabeza durante la marcha o durante la escritura. Es responsable de trastornos estéticos, sociales y relacionales, que suelen comprometer la actividad profesional.

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El tortícolis espasmódico es la distonía focal del adulto más frecuente. Su prevalencia es de 57 casos por millón de habitantes. La edad de inicio suele situarse hacia los cuarenta años. Tres cuartas partes de los pacientes desarrollan el tortícolis entre los 30 y los 60 años, con un predominio femenino. La mayoría de los casos de tortícolis espasmódico es idiopático. No obstante, en un 12% de las ocasiones se encuentran antecedentes familiares de distonía [26] . Existe una distonía genética que comienza por un tortícolis espasmódico. La asociación a un temblor esencial se encuentra en el 25% de los casos. Esto sugiere una posible relación entre este tipo de distonía y el temblor esencial [27]. Alrededor del 9-15% de los pacientes refieren un traumatismo cervical en el año previo a la aparición del tortícolis espasmódico [26] . Es posible que algunos traumatismos desencadenen la distonía focal en los pacientes que presenten una determinación genética. Los tortícolis espasmódicos son infrecuentes. Se debe descartar una enfermedad de Wilson en un paciente joven, así como una posible causa farmacológica (neurolépticos y dopaminérgicos), sobre todo en los retrocolis. El diagnóstico de tortícolis espasmódico suele establecerse de forma tardía. Por lo general, pasa una media de 4-5 años antes de que se haga el diagnóstico. El inicio suele ser insidioso, pues la postura anómala de la cabeza sólo es temporal; no provoca molestias y es el entorno quien la advierte. También puede ser rápidamente progresivo, e incluso súbito tras un episodio de estrés o un traumatismo. El movimiento anómalo se hace más duradero con el tiempo y ocasiona molestias funcionales. Dicho movimiento es reducible, bien de forma voluntaria o bien mediante un gesto conjurador o gesto «antagonista». La estimulación de una zona cutánea (por lo general, la mejilla) permite restablecer el control. Varios músculos participan en la postura distónica. • El esternocleidomastoideo provoca un movimiento de rotación hacia el lado opuesto y una inclinación homolateral de la cabeza y el cuello. La acción simultánea de los dos esternocleidomastoideos provoca una flexión de la cabeza. • El esplenio causa una rotación homolateral de la cabeza y su inclinación del mismo lado; la contracción bilateral provoca una extensión del cuello. • El angular (elevador de la escápula) eleva el hombro y la escápula. • El trapecio provoca una inclinación homolateral de la cabeza y una elevación del hombro. • El grupo de los escalenos provoca una inclinación homolateral de la cabeza y del cuello; la contracción bilateral flexiona la columna cervical. • Los músculos complejo menor y complejo mayor (músculos complejos retrovertebrales) provocan una inclinación homolateral con una extensión del cuello. De este modo, la actividad distónica de estos diferentes músculos provoca movimientos de la cabeza. Los músculos implicados en el tortícolis son el esternocleidomastoideo contralateral y el esplenio homolateral. En el laterocolois participan el esternocleidomastoideo homolateral, el trapecio y el angular homolateral, y con menos frecuencia los escalenos. En el retrocolis intervienen de forma bilateral los esplenios. En el anterocolis participan los dos esternocleidomastoideos. Aparte del sentido de la rotación, existen otras variantes semiológicas; el tortícolis puede presentarse en forma de espasmos más o menos prolongados y fijos, o de movimientos repetitivos más o menos rítmicos, de tipo temblor o clonus. Puede aparecer dolor, en especial en el tortícolis con espasmos o posiciones muy fijas, y Kinesiterapia - Medicina física

Aspectos terapéuticos actuales de la toxina botulínica en neurología ¶ E – 26-455-E-05

Cuadro III. Inyecciones de toxina para el tortícolis; dosis en unidades por músculo. Botox

Dysport

ECM

20-40

60-100

Esplenio

50-150

200-500

Angular

30-60

90-150

Trapecio

30-40

60-150

Escaleno

20-40

60-120

Complejo

40-80

50-100

ECM: esternocleidomastoideo.

sobre todo en los músculos posteriores (esplenio y trapecio). La mayoría de los pacientes describe un empeoramiento en los cinco primeros años y después los síntomas tienen a estabilizarse, a menudo con un inicio rápidamente progresivo [28]. Pueden sucederse períodos de agravación y de tregua. En los adultos, en el contexto del tortícolis espasmódico idiopático, puede existir una progresión hacia una distonía segmentaria que asocie un calambre del escritor o una distonía oromandibular. No obstante, es posible que se produzcan remisiones en un 6-12,5% de los casos [28]. Esta remisión puede durar varios meses o varios años, provocando a continuación una reaparición del tortícolis. Los tratamientos farmacológicos por vía general utilizados suelen tolerarse mal, pero pueden ser útiles, en las formas muy evolutivas o que respondan mal a la toxina, como complemento. • Los anticolinérgicos producen una buena respuesta en el 40% de los pacientes afectados de un tortícolis espasmódico idiopático [29]. • El clonazepam y las demás benzodiazepinas son eficaces en el 20% de los casos de los tortícolis [27, 29]. • El baclofeno es eficaz en el 10% de los pacientes [29].

Tratamiento con la toxina botulínica La toxina botulínica debe utilizarse en cuanto existan molestias funcionales. Debe asociarse a una rehabilitación funcional dirigida [30]. El tratamiento con la toxina requiere un conocimiento anatómico adecuado y un análisis correcto del movimiento anómalo. No es necesario inyectar todos los músculos contraídos; hay que centrarse en los músculos responsables del movimiento inicial, que algunos autores denominan «músculos inductores». La localización electromiográfica de estos músculos puede ser útil en casos de extrema delgadez de los mismos, como sucede en los ancianos, o al contrario, en caso de cuello corto y rechoncho, así como si existe una dificultad clínica para localizar los músculos. La mayor parte de los equipos sólo utiliza la palpación para identificar los músculos del cuello. Las dosis promedio que suelen utilizarse son de 500 U de Dysport y de 150 U de Botox. Estas dosis se resumen en el Cuadro III. Deben adaptarse en función del número de músculos que deban inyectarse y de la corpulencia del paciente.

Resultados publicados en la literatura Se han publicado varios estudios de tipo doble ciego frente a placebo. Greene [31] ha demostrado una mejoría subjetiva del 58% en los pacientes tratados con toxina, frente a una mejoría del 4% en aquellos donde se inyectó el placebo. Se produce una mejoría de la posibilidad de girar la cabeza en reposo y durante la marcha de forma significativa respecto al grupo placebo. El dolor mejora de forma muy evidente (del orden del 41%) en los pacientes que reciben la toxina frente al 0% en los que reciben placebo. En su estudio inicial de 1986, Tsui [32] muestra que existe una mejoría objetiva Kinesiterapia - Medicina física

del orden del 63% en los pacientes a los que se inyecta la toxina (35% en el grupo placebo) y del 88% para el dolor, frente al 15% en el grupo placebo. En su serie de 36 pacientes, el 25% estimaba haber mejorado al menos un 50%, un 44% de los pacientes observaba una mejoría del 50-75% y el 17% de los enfermos de más del 75%. Otras series [33], como la de Lorentz [34], que incluía a 23 pacientes, describen una mejoría en el 87% de los pacientes. Jankovic [22], en una serie de 477 pacientes, cita una mejoría en el 90% de los mismos. Un estudio reciente se ha realizado en Estados Unidos [35] con la toxina Dysport para obtener su aprobación; 80 pacientes fueron tratados con 500 U de toxina o con placebo: se obtuvo un 38% de mejoría en el grupo tratado, con una duración de la misma de 18,5 semanas. A largo plazo (10 años), Haussermann [36] , en un grupo de 100 pacientes seguidos, encuentra una mejoría persistente en el 60%. La toxina B también se utiliza en el tortícolis espasmódico. Los estudios realizados [37, 38] se han llevado a cabo en pacientes que ya habían recibido la toxina A; algunos incluían a pacientes resistentes. La duración de la mejoría era de 16 semanas con una intensidad de la misma de al menos un 20%. La dosis utilizada fue de 10.000 unidades. Los efectos secundarios eran más frecuentes, en forma de dolor en el punto de inyección y de sequedad de boca. En el estudio doble ciego frente a placebo realizado por el equipo de Greene [31], nueve de 54 pacientes presentaron efectos secundarios, en forma de dificultades de la deglución sobre todo, durante 1-2 días. Estos efectos secundarios se producen pasado un período de varios días, y su duración máxima es de 2 semanas. En la gran mayoría de los casos, se había realizado una inyección en la parte baja del esternocleidomastoideo. En la serie de Jedynak [33], que incluía 36 pacientes, se encontraron 8 casos de disfonía (22%) y otros 8 de disfagia (22%). Entre los demás efectos secundarios, debe destacarse una debilidad local, aparecida en 3 pacientes de los 36 (8%) [33], con impresión de mala sujeción de la cabeza. También puede encontrarse una fatiga general (4 casos de 36, es decir, un 11%) [33] y náuseas, e incluso dolor difuso. Los fracasos son más infrecuentes que en el tratamiento del blefarospasmo. Los anterocolis y los tortícolis complejos responden peor al tratamiento que los tortícolis puros. Los fracasos pueden deberse a unas dosis insuficientes de la toxina, a dificultades de localización de los músculos, o a la implicación de músculos profundos del cuello, por ejemplo, los músculos paravertebrales. En este caso, la identificación electromiográfica puede ser de gran utilidad. La asociación de una kinesiterapia y, sobre todo, el aprendizaje de otras posturas, por ejemplo, evitando las posiciones de trabajo que favorezcan el movimiento selectivo del tortícolis, parecen, en la mayor parte de los casos, indispensables. El tratamiento psicológico de estos pacientes también es fundamental.

Calambre del escritor El calambre del escritor es una distonía focal funcional (Fig. 7). Afecta por igual a los varones y a las mujeres. La edad de inicio suele situarse entre la tercera y la quinta década. La prevalencia se estima en alrededor de 7/100.000 [39]. El calambre del escritor se asemeja a otras distonías funcionales que aparecen en los músicos (pianistas, violinistas, guitarristas, arpistas, saxofonistas), en algunos deportes, como la marcha o el golf, o en algunas profesiones que empleaban gestos repetitivos

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E – 26-455-E-05 ¶ Aspectos terapéuticos actuales de la toxina botulínica en neurología

Figura 7. Calambre del escritor.

como los telegrafistas, los modistos, los fabricantes de cigarrillos y los linotipistas. Como en las otras distonías focales, en el 5-10% de los casos, se encuentra un antecedente traumático precedente a la aparición del calambre. El inicio suele coincidir con un período de escritura intensa (reanudación de los estudios, curso, informe por escrito, etc.) y puede asociarse a un síndrome de sobreutilización con el que no debe confundirse el calambre. La escritura se inicia normalmente y después aparece una actitud distónica que consiste en una flexión o una extensión del pulgar y en posturas de los dedos, que pueden situarse en flexión o en extensión. A medida que la escritura continúa, aparece una actitud caricaturesca de la distonía, con combinaciones variables de flexión-extensión del pulgar y de los dedos, así como de elevación del hombro y del codo. La presión sobre el bolígrafo es más o menos intensa. A veces puede aparecer un temblor sobreañadido. El estudio electromiográfico muestra una alteración del control de la contracción de los músculos agonistas y antagonistas del antebrazo, con una contracción que se realiza de forma simultánea en ambos grupos musculares flexores y extensores antebraquiales. El calambre puede aparecer a veces desde que se coge el bolígrafo, lo que se hace de forma anómala. La escritura suele ser fácil, e incluso normal en la pizarra. En las formas extremas, no es posible ninguna producción escrita. El paciente está «bloqueado» desde la primera letra. El movimiento suele ser complejo con fenómenos de compensación. Es necesario realizar un estudio minucioso de los movimientos anómalos.

Tratamiento con toxina botulínica El tratamiento de los calambres del escritor es difícil. La remisión espontánea es infrecuente. No existen esquemas preestablecidos; el tratamiento se adapta caso por caso. En estos pacientes debe hacerse un trabajo de rehabilitación funcional paralelo al tratamiento neurológico. Esta rehabilitación tiene por objetivo modificar el programa motor de la escritura y atenuar o hacer desaparecer los gestos anómalos. Jean-Pierre Bleton, kinesiterapeuta, ha escrito un libro muy completo sobre la rehabilitación del calambre del escritor [30], explicando las distintas técnicas. Cuando se trata de un calambre simple, con uno o dos músculos implicados, puede proponerse un tratamiento inicial con toxina. En los casos complejos, donde no puede evidenciarse ningún músculo desencadenante, debe proponerse una kinesiterapia como primera elección para permitir al paciente percibir los gestos que deben efectuarse para vencer su distonía. Esto requiere un esfuerzo personal considerable, porque la rehabilitación del paciente solo en su domicilio debe ser diaria al principio para permitir la mejoría. El paciente debe reevaluarse pasado un tiempo. Estas distonías son las más difíciles de tratar con la toxina, probablemente debido al gran número de músculos implicados. Se deben seleccionar de forma adecuada los

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músculos afectados por el calambre y encontrar la dosis mínima eficaz para hacer desaparecer el espasmo sin alterar las funciones motrices, que es del orden de 40-80 unidades de Dysport por músculo, teniendo también en cuenta la dosis total. Los músculos donde se realiza la inyección se localizan previamente mediante un estudio electromiográfico. La inyección puede realizarse durante el registro electromiográfico mientras se escribe. Marion [40] , en un estudio retrospectivo realizado con 259 pacientes, de los que 167 se sometieron a inyecciones de toxina botulínica, encuentra un 46% de normalización de escritura y un 10% de mejoría parcial. Los efectos secundarios son la aparición de un déficit del músculo inyectado y/o de los músculos adyacentes, que siempre es transitorio. El ritmo de las inyecciones es variable: para unos autores, cada 3-4 meses, y para otros, pueden espaciarse hasta 6 meses.

Distonía oromandibular Se trata de una distonía de los músculos peribucales, que obstaculiza la palabra, la masticación y la deglución. Se distingue la distonía oromandibular en cierre y en abertura. Los músculos implicados en la distonía oromandibular en cierre son los maseteros, los músculos temporales y los pterigoideos mediales. Se palpan con facilidad y se les inyecta la toxina de forma directa; el masetero es un músculo potente que puede necesitar 200 U de Dysport y 70 U de Botox; la mitad de los pacientes obtiene un auténtico beneficio en las formas graves que abocan al trismo; a veces es necesario realizar una identificación electromiográfica. La distonía oromandibular en abertura se debe a movimientos anómalos de la mandíbula, que sufre una tracción hacia abajo, más o menos intensa; puede que a veces sólo se traduzca por un temblor mandibular. Para cerrar la boca, los pacientes están obligados a contraer el orbicular de la boca, lo que produce un aspecto gesticulante en el rostro. Tienen dificultades para comer, debido a esta distonía, pero también porque existen movimientos anómalos de la parte posterior de la lengua. Los músculos implicados son los pterigoideos laterales y los músculos suprahioideos. La inyección se realiza bajo control electromiográfico. Después de cada inyección pueden aparecer dificultades para deglutir, que duran 2-3 semanas [41]. La distonía oromandibular se asocia a veces al blefarospasmo, dando lugar a un síndrome de Meige; en estos casos es necesario infiltrar los orbiculares de los ojos en la misma sesión de inyecciones.

Distonía de la lengua Puede dificultar gravemente la palabra y la deglución. Las inyecciones se realizan a nivel del geniogloso y del hiogloso (porción anterior) bajo control electromiográfico. En un grupo de 6 pacientes, se logró la mejoría en 5; aunque persistía una distonía de la lengua, consiguieron comer y hablar mejor [42].

Disfonía espasmódica Se trata de una distonía focal de la laringe que aparece con más frecuencia en mujeres de unos 40 años. Se describen dos tipos de disfonía: • una disfonía caracterizada por una aducción de las cuerdas vocales, que es la forma más frecuente, con una voz entrecortada, forzada y cascada, intercalada con pausas vocales. El paciente «fuerza» y siente una fatiga, sobre todo al final del día. Los músculos implicados son los tiroaritenoideos; • una forma en abducción, que es mucho menos habitual. La voz es susurrada, murmurada, apenas audible. Kinesiterapia - Medicina física

Aspectos terapéuticos actuales de la toxina botulínica en neurología ¶ E – 26-455-E-05

Figura 9. Conflicto vasculonervioso izquierdo.

Figura 8. Espasmo hemifacial izquierdo.

Suelen encontrarse episodios de afasia de repetición en los antecedentes. Los músculos implicados son los cricoaritenoideos posteriores. Existen formas mixtas cuyo tratamiento es mucho más complejo, con peores resultados clínicos. El diagnóstico de disfonía espasmódica suele ser difícil, porque los problemas son fluctuantes y la exploración otorrinolaringológica es normal en la mayoría de las ocasiones. Se debe realizar una videofibroendoscopia laríngea y un electromiograma de los músculos de la laringe para demostrar las anomalías. Estas exploraciones deben realizarse por médicos experimentados que conozcan estas enfermedades. La toxina botulínica es el tratamiento de primera elección de las disfonías espasmódicas [43]. La inyección se realiza en un punto de forma bilateral en los músculos implicados mediante control electromiográfico por vía percutánea. Se inyectan 20 U de Dysport o 7 U de Botox en los dos tiroaritenoideos; 60 U de Dysport o 20 U de Botox en los cricoaritenoideos posteriores de forma uni o bilateral, en función de la intensidad de la disfonía. Blitzer, en 1998, en un grupo de 901 pacientes tratados [41], describe un 90% de mejoría en las formas en aducción y un 66,7% en abducción. Los efectos secundarios son la hipofonía y los trastornos de la deglución; estos trastornos son transitorios y la duración de la mejoría es de 3-6 meses.

Otras indicaciones Espasmo hemifacial El espasmo hemifacial es una enfermedad periférica que afecta al nervio facial (Fig. 8). Se caracteriza por la aparición de espasmos musculares de una mitad facial. Todos los músculos inervados por el nervio facial pueden afectarse, desde el frontal al platisma del cuello. El inicio suele ser insidioso, con clonus intermitente del párpado inferior, y después el espasmo se extiende. Las molestias se relacionan esencialmente con la contracción del orbicular de los ojos, que provoca una oclusión más o menos duradera. Sobre el fondo clónico pueden aparecer espasmos tónicos que acentúan el aspecto gesticulante. Un elemento clínico peculiar es la sinergia paradójica de Babinski [44], donde el frontal se contrae, mientras que el ojo se cierra, lo que eleva la ceja, en lugar de descenderla. La aparición de los espasmos es variable e incontrolada. La duración oscila de unos segundos a varios Kinesiterapia - Medicina física

Figura 10. Espasmo posparalítico izquierdo.

minutos. No es posible ningún control voluntario. A veces, el paciente percibe un ruido de chasquido en el oído homolateral, que se debe a un espasmo del músculo del estribo, producido en sincronización con el espasmo facial. El espasmo persiste durante el sueño y suele obstaculizar que el paciente se duerma. El espasmo hemifacial se inicia por lo general entre la quinta y la séptima década. El promedio de edad se sitúa alrededor de los 57 años. Aparece en el doble de mujeres que de varones y el lado izquierdo suele estar más afectado que el derecho. La repercusión es variable, a menudo intensa en el aspecto psicológico, debido a las alteraciones estéticas y/o funcionales (dificultad para leer, para coser, etc.) que produce. El espasmo suele ser idiopático, en cuya patogenia a menudo se ha implicado a una compresión por un bucle vascular. Se trata de una compresión del nervio facial a nivel de su salida del tronco del encéfalo en el ángulo pontocerebeloso (Fig. 9). La arteria responsable suele ser la arteria cerebelosa posteroinferior. Debe realizarse una resonancia magnética cerebral en el estudio para descartar cualquier otra alteración subyacente, como un aneurisma, un angioma arteriovenoso, un proceso tumoral del ángulo pontocerebeloso, o una malformación de la charnela craneocervical. El diagnóstico diferencial es el espasmo posparalítico (Fig. 10). Se trata de un espasmo tónico de algunos músculos faciales que aparece de forma progresiva mientras la parálisis se recupera. Esto crea una desviación facial hacia el lado paralizado; el pliegue nasogeniano es más marcado y la hendidura palpebral,

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E – 26-455-E-05 ¶ Aspectos terapéuticos actuales de la toxina botulínica en neurología

0,1

0,1 Cigomático

0,1

Risorio: 0,05 Platisma: 0,2 Figura 11. Protocolo de inyección para un espasmo hemifacial en ml de toxina.

más pequeña. También existen discinesias; cuando el paciente habla o sonríe, su ojo se cierra y cuando cierra el ojo, la boca asciende. Tratamiento con la toxina botulínica (Fig. 11)

.1

Consiste en un tratamiento sintomático que debe repetirse cada 3-4 meses, e incluso cada 6 meses. Estas inyecciones tienen la ventaja de ser sencillas, seguras y eficaces. Las dosis utilizadas suelen ser menores que en el blefarospasmo. Los músculos que se inyectan con más frecuencia son el orbicular del ojo, el cigomático mayor, el risorio y el platisma. Los resultados son buenos en el territorio facial superior, sobre todo en el orbicular. En cambio, el tratamiento es más complejo en el territorio facial inferior, con un riesgo de asimetría facial. En el espasmo posparalítico, se deben utilizar dosis bajas, porque los riesgos de desenmascarar la parálisis subyacente son muy elevados. Los resultados son excelentes, pues se estima en alrededor del 90% la mejoría obtenida tras este tratamiento, según las distintas series publicadas [7, 15, 45, 46]. Los efectos secundarios son los mismos que los observados en el blefarospasmo.

Espasticidad La toxina botulínica sólo es uno de los tratamientos disponibles para disminuir la intensidad de la espasticidad. Para emplearla, la espasticidad debe ser relativamente focal, porque existe una limitación de las dosis utilizables, y los tratamientos habituales deben haber sido ineficaces. La toxina puede aportar una mejoría a varios niveles en los pacientes que presenten espasticidad: facilitar algunas actividades cotidianas, como vestirse, la higiene, los cuidados, disminuir el dolor, mejorar la amplitud articular y facilitar la kinesiterapia, reducir las posturas anómalas y permitir tolerar una ortesis. Por tanto, en cada paciente se deben fijar objetivos específicos modulables y adaptables en función de los resultados; un tratamiento multidisciplinario permite optimizar las medidas terapéuticas. Sin duda, debe actuarse antes de que existan retracciones tendinosas. La toxina acaba de recibir la aprobación para su indicación en la espasticidad del miembro superior y del miembro inferior, con independencia de su origen. Sólo la espasticidad del miembro superior consecutiva a un accidente cerebrovascular tenía esta aprobación, así como el pie equino en los pacientes pediátricos con enfermedad motriz cerebral. Se ha demostrado en varios estudios de tipo doble ciego frente a placebo [47-51] que la toxina botulínica disminuye el tono de los músculos espásticos. En la práctica, mejora las incapacidades y la calidad de vida

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de los pacientes. Las indicaciones deben plantearse caso por caso, tras una definición adecuada de los objetivos seleccionados. Las dosis utilizadas en la espasticidad son elevadas, del orden de dos ampollas de Dysport y tres o cuatro de Botox. Por tanto, debe respetarse un período mínimo de 3 meses entre dos sesiones de inyección, así como mantener una vigilancia sobre los riesgos de botulismo iatrogénico. Las inyecciones suelen realizarse bajo control electromiográfico con una electroestimulación que permita estar seguro de dirigirse al músculo adecuado en la medida en la que no existe una contracción voluntaria que pueda guiar la técnica. La utilización de agujas monopolares recubiertas de teflón con vía de inyección permite la detección y la inyección en el músculo objetivo en un solo tiempo.

Temblor La toxina botulínica sólo puede utilizarse en casos contados, cuando el tratamiento médico no es lo bastante eficaz y si el temblor es muy invalidante. Jankovic [52] encuentra una mejoría del 75% de la amplitud sin beneficio funcional en el 25% de los casos de temblores esenciales. En los miembros superiores, este tratamiento se utiliza para algunos casos de temblor intencional de la esclerosis múltiple muy invalidantes, pero con resultados por lo general modestos, porque suele existir un déficit motor subyacente que queda desenmascarado. A nivel de la cara, el temblor aislado del mentón es una indicación adecuada [53]. En el temblor del jefe en negación, sobre todo cuando existe un componente distónico asociado, los resultados son satisfactorios al inyectar los dos esplenios, con una dosis un poco superior en el músculo situado en el lado del posible tortícolis asociado [54].

Tics Las inyecciones de toxina sólo se plantean cuando el paciente refiere molestias. Suele tratarse de problemas sociales o estéticos, porque el tic motor por lo general no provoca trastornos funcionales para el paciente que lo tiene. Puede presentar un parpadeo ocular, que parece incesante pero que, no obstante, le permite leer o ver la televisión, al contrario que un paciente afectado de blefarospasmo. En los casos donde exista un auténtico trastorno, se trata más bien de tics distónicos, y la toxina puede mejorar una parte de los síntomas. Jankovic, en 1994 [55], describió el efecto de la toxina sobre los tics motores, sin detallar, no obstante, los síntomas ni los puntos de inyección. Se trataba de tics cervicofaciales; los diez pacientes mejoraron.

Mioclonías Las mioclonías, en tanto que contracciones musculares anómalas, pueden ser una indicación de la toxina botulínica. Para plantear un tratamiento con la toxina, las mioclonías deben ser focales o segmentarias. Las mioclonías espinales y periféricas, cuando son dolorosas e invalidantes, y afectan a un número limitado de músculos, pueden beneficiarse de un tratamiento con la toxina. Un caso aparte son las mioclonías velofaríngeas, que ahora se clasifican como temblor del velo, que es focal y accesible. Los estudios sobre este tema son poco numerosos. La mayoría de ellos describen un solo caso, sin que puedan extraerse conclusiones [56, 57].

Dislalia Se trata de una enfermedad situada en los confines de la psiquiatría. Podría deberse a contracciones anómalas Kinesiterapia - Medicina física

Aspectos terapéuticos actuales de la toxina botulínica en neurología ¶ E – 26-455-E-05

de los músculos vocales. Existe una cocontracción de los músculos abductores y aductores a nivel de los músculos laríngeos. Se ha observado una cierta eficacia de las inyecciones de la toxina botulínica efectuadas de forma bilateral en los músculos vocales de algunos pacientes con dislalia, en el sentido de una reducción de los fenómenos de bloqueo. No obstante, la dislalia puede no limitarse a una contracción de los músculos vocales; también interviene el psiquismo. El papel de la rehabilitación logopédica sigue siendo un factor destacado. No las dislalias son accesibles a la toxina. Es probable que deba seleccionarse en un primer tiempo los casos graves, resistentes a la rehabilitación prolongada y realizada de forma correcta, que presenten espasmos intensos [58].

Bruxismo e hipertrofia de los maseteros

res, y la dilución es especial (450/2 ml). El efecto ha sido menos duradero, alrededor de 1 mes; no se ha constatado ningún efecto secundario. Por tanto, la inyección de toxina parece ser una buena alternativa para disminuir el babeo, pero debe realizarse mediante control ecográfico y por manos expertas [64]. Es seguro que la toxina B, que tiene un efecto antisecretor más marcado que la toxina A, será útil, pero se han publicado pocos estudios [65].

Síndromes dolorosos La toxina botulínica se ha propuesto como tratamiento de numerosos síndromes dolorosos más o menos relacionados con los espasmos musculares. Las lumbalgias, los síndromes fibromiálgicos, el dolor orofacial (más o menos asociado al bruxismo), las cefaleas tensionales y las migrañas se han tratado mediante toxina botulínica con resultados por lo general buenos. No obstante, aunque estos estudios son numerosos, su metodología suele ser muy discutible, y no permite obtener un nivel de evidencia bastante convincente. Como ha evidenciado Evers [66] en un metaanálisis realizado sobre cefaleas, no tiene efectos positivos demostrados en esta indicación. Sería deseable contar con un trabajo similar sobre las otras indicaciones.

El bruxismo es una enfermedad relacionada con el sueño, que puede ser muy invalidante, con consecuencias sobre la dentición. Los tratamientos estomatológicos del bruxismo asociado a una hipertrofia de los maseteros son a veces muy invasivos y prolongados (colocación de una férula, corrección de un trastorno de la articulación dental). La toxina botulínica puede ser un tratamiento poco invasivo de las formas graves de bruxismo. La hipertrofia masetérica puede plantear problemas estéticos; la toxina, al producir una amiotrofia, ofrece excelentes resultados. Ya se han realizado estudios frente a placebo sobre este tema, con resultados interesantes [59, 60]. Los maseteros son músculos potentes, que requieren dosis elevadas, del orden de 100-200 U de Dysport y 40-70 U de Botox. Después de varias inyecciones, a veces es necesaria una localización electromiográfica para optimizar el efecto. Los músculos temporales pueden estar implicados y también se inyectan.

Se consigue una mejoría de las disfagias altas relacionadas con una disfunción del esfínter esofágico superior (músculo cricofaríngeo). Tras la inyección, algunos pacientes recuperan una alimentación oral normal. La eficacia de la toxina botulínica se ha demostrado frente a placebo en pacientes con acalasia [67]. Se trata de una enfermedad infrecuente en la que existe un defecto de relajación del esfínter esofágico inferior, que se inyecta por vía endoscópica. Este tipo de disfagia también puede encontrarse en pacientes afectados de un síndrome de Meige grave.

Hipersialorrea

Anismo

La hipersialorrea, o más exactamente el babeo, es un problema que suele encontrarse en neurología, en los pacientes con enfermedad motriz cerebral, en la esclerosis lateral amiotrófica y en la enfermedad de Parkinson, por nombrar sólo los trastornos más frecuentes Los tratamientos por vía general suelen ser decepcionantes; los anticolinérgicos pueden producir una mejoría, pero suelen tolerarse mal a las dosis necesarias, lo que limita su empleo. Desde hace varios años, se han propuesto ensayos terapéuticos con toxina botulínica en la hipersialorrea con métodos, dosis y objetivos variables. Bhatia, en 1999 [61], trató cuatro pacientes inyectando 20 unidades de Dysport por vía subcutánea sobre la parótida en el ángulo de la mandíbula. Este autor obtuvo una mejoría en tres pacientes durante 6 semanas, con efectos secundarios: dificultades para masticar y deglutir. Porta [62], en 2001, hizo el primer estudio bajo control ecográfico; en diez de los pacientes tratados, este autor inyectó las dos parótidas (20 U de Botox), pero también las dos submandibulares (10 U). En nueve pacientes, obtuvo una mejoría del 55% durante 4-7 meses. Este método más preciso aumenta la seguridad (riesgo de lesión del nervio facial en la parótida y lesión arterial en las submandibulares). El estudio más reciente y el único que es de tipo doble ciego frente a placebo es el de Mancini [63], en 2003, que incluyó a 14 pacientes con Parkinson y a 6 que presentaban una atrofia multisistémica. Las dosis utilizadas en este estudio son superiores a las previas, 450 U de Dysport en las parótidas y las submandibula-

El anismo es una contracción anómala del esfínter estriado del ano (o disinergia rectoesfinteriana). Se encuentra en algunas enfermedades neurológicas, como la enfermedad de Parkinson. El músculo puborrectal y los demás músculos perineales que forman el esfínter anal externo ya no pueden relajarse durante la defecación, por lo que se produce un estreñimiento pertinaz. La cirugía es decepcionante en esta enfermedad y suele complicarse con una incontinencia anal secundaria. La inyección de toxina botulínica en el músculo puborrectal ha demostrado ser eficaz, tras su localización electromiográfica y rectoscópica [68-70].

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Disfagia

Disinergia vesicoesfinteriana Se trata de un síndrome que se encuentra con frecuencia en los pacientes neurológicos. Consiste en una contracción del esfínter estriado de la uretra durante la contracción del músculo detrusor. La disinergia vesicoesfinteriana es muy frecuente en la esclerosis múltiple. El tratamiento de referencia es el autosondeo. Los tratamientos por vía general son decepcionantes. Las inyecciones se realizan por vía perineal o por vía endoscópica bajo control electromiográfico. Los diversos ensayos publicados han sido de tipo abierto, realizados con un pequeño número de pacientes, y han ofrecido unos resultados alentadores en los enfermos que han sufrido una lesión traumática de la médula espinal [71].

Hiperhidrosis La toxina botulínica A (Botox) ha recibido la aprobación para su indicación en la hiperhidrosis axilar grave

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refractaria a los tratamientos locales y que cause una repercusión psicológica y social significativa. Dos estudios de tipo ciego frente a placebo realizados con 320 pacientes, uno con Botox [72] y otro con Dysport en 2001 [73], han demostrado la eficacia de esta técnica, con una duración de la mejoría superior a 6 meses, con más 12 meses de mejoría en algunos pacientes. En la hiperhidrosis palmar, la toxina no tiene aprobación de su indicación, pero los estudios de tipo abierto también han demostrado su eficacia [74] . El problema reside esencialmente en el carácter muy doloroso de la técnica, que para ser aplicada en las manos requiere una anestesia local o incluso locorregional. La técnica también puede aplicarse a las plantas de los pies. El síndrome de Frey es una hiperhidrosis localizada de la región parotídea, desencadenada por una excitación gustativa. Se encuentra después de una cirugía o de un traumatismo de la parótida. Este síndrome muy desagradable carecía de tratamiento eficaz. Las inyecciones de toxina A realizadas por vía subcutánea en la región afectada producen una sedación duradera de la sudoración y constituyen un tratamiento de referencia con mejorías superiores a 6 meses y de hasta 36 meses [75, 76]. Es probable que la toxina B tenga una función en el tratamiento de la hiperhidrosis, pero aún no se ha definido.

Estética A partir de la constatación de la desaparición de las arrugas, sobre todo periorbitarias, en los pacientes tratados por un blefarospasmo o un espasmo hemifacial, la acción neurológica de la toxina botulínica se ha derivado al campo de la estética. La toxina botulínica A (Vistabel) de los laboratorios Allergan tiene una indicación aprobada para el tratamiento de las arrugas verticales interciliares observadas durante el fruncimiento de las cejas, cuando estas arrugas provocan una repercusión psicológica grave en los pacientes. Se trata de la indicación más conocida de la toxina con gran diferencia. Ha recibido una publicidad negativa, en el sentido de que la toxina fue ensalzada al principio hasta la obtención de la aprobación y después ha sufrido una satanización que tenía como objetivo frenar el entusiasmo de las numerosas personas que sueñan con la juventud. Las publicaciones científicas en el ámbito de la estética también son muy numerosas y algunas de ellas se basan en datos científicos rigurosos [77]. Los resultados obtenidos en manos expertas son excelentes; con el paso del tiempo, se han precisado los puntos de inyección y las dosis, y los rostros petrificados e inexpresivos de las primeras épocas han cedido el puesto a rostros más tersos, pero siempre capaces de expresiones. Las inyecciones se emplean como primera elección, o bien como complemento de otra técnica de rejuvenecimiento facial. La toxina también se ha utilizado en cirugía reparadora; de forma preoperatoria, la inyección de toxina permite una relajación de la piel, que secundariamente posibilitará una cicatrización mucho mejor, sobre todo a nivel de la cara [78]. Esto demuestra la amplitud de las posibilidades de la toxina que, en manos expertas, aún tiene la capacidad de sorprendernos.

■ Conclusión Las indicaciones de la toxina botulínica son muy amplias, tanto en el ámbito puramente neurológico

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Cuadro IV. Dosis tóxicas de toxina botulínica en el ser humano. Dosis terapéuticas

Producto

Dosis tóxicas

1-300

Botox

2.000-3.000

10-1.000

Dysport

6.700-9.000

500-20.000

Neurobloc

130.000

como en otras especialidades con las que se han creado asociaciones. La acción sintomática y reversible de estas toxinas ofrece un gran número de posibilidades terapéuticas que no se han utilizado en su totalidad. Aunque se trata de un tóxico muy potente (Cuadro IV), su empleo en manos expertas no presenta casi ningún peligro. Por tanto, esto supone contar con médicos experimentados, que conozcan los distintos efectos de la toxina, que dominen de forma adecuada la anatomía y que conozcan a la perfección las enfermedades tratadas. Siguen quedando puntos por aclarar en lo referente a los mecanismos de acción de la toxina, sobre todo el efecto central con las modificaciones sensitivomotoras que deben documentarse, como ya se sabe. Aunque el precio de cada ampolla es elevado, el coste diario del tratamiento con la toxina botulínica es relativamente bajo. La toxina proporciona una mejoría muy clara de la calidad de vida de la mayoría de los pacientes, algunos de los cuales no pueden beneficiarse de otros tratamientos, y a menudo les permite retomar una vida social, familiar y una actividad profesional normales. Esta situación de ignorancia de la gravedad de algunas enfermedades y de su repercusión psíquica y social es inadmisible. Por desgracia, es poco probable que cambie en los próximos años; las nuevas normas, aunque reconocen la existencia de los procedimientos técnicos, no le otorgan ningún valor, y no siempre tienen en cuenta el producto.

“

Datos que hay que recordar

Se dispone de dos tipos de toxina botulínica, en cuatro presentaciones farmacéuticas. • Toxina botulínica A. Dysport 500 U Speywood/ampolla. Botox 100 U Allergan/ampolla. Vistabel 50 y 100 U Allergan/ampolla. • Toxina botulínica B. Neurobloc 2.500, 5.000 y 10.000 U Neurobloc/ampolla.

“

Recomendaciones

Cuando se realizan inyecciones de toxina botulínica, siempre debe precisarse: • el tipo de toxina; • la dilución empleada; • los músculos a los que se dirige; • los sitios de inyección y su número por cada músculo.

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S. Sangla, Ancien interne des Hôpitaux, ancien chef de clinique des hôpitaux de Paris ([email protected]). Clinique Bizet, 24, rue George Bizet, 75016 Paris, France, Hôpital Saint-Antoine, 187, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75012 Paris, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Sangla S. Aspects thérapeutiques actuels de la toxine botulique en neurologie. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Kinésithérapie-Médecine physique-Réadaptation, 26-455-E-05, 2007.

Disponible en www.emc-consulte.com/es Algoritmos

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