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Aplicaciones de la toxina botulínica en Neurología
Med Clin (Barc). 2013;141(1):33–36
www.elsevier.es/medicinaclinica
Revisio´n
Aplicaciones de la toxina botulı´nica en Neurologı´a Pedro J. Garcia-Ruiz Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurologı´a, Fundacio´n Jime´nez Dı´az, Madrid, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 13 de agosto de 2012 Aceptado el 20 de diciembre de 2012 On-line el 21 de febrero de 2013
La toxina botulı´nica (TB) ha supuesto un avance terape´utico ba´sico en Neurologı´a solo comparable al de la levodopa. En el momento actual, la TB se usa rutinariamente en enfermedades relacionadas con un ˜ os, la TB se usa en exceso de contraccio´n muscular, incluyendo distonı´a y espasticidad. En los u´ltimos an dolor relacionado con distonı´a cervical y espasticidad, y tambie´n en dolor aparentemente no relacionado con contraccio´n muscular, especialmente en la cefalea cro´nica diaria. Finalmente, la TB tiene un papel destacado en otras molestias muy frecuentes en enfermedades neurolo´gicas, especialmente sialorrea y bruxismo. El mecanismo de la TB incluye una accio´n motora, bien conocida en terminal neuromuscular, y es tambie´n evidente un mecanismo analge´sico, probablemente por inhibicio´n de la liberacio´n de neurotransmisores relacionados con el dolor. ß 2012 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Toxina botulı´nica Mecanismo de accio´n Aplicaciones en Neurologı´a Revisio´n
Applications of botulinum toxin in Neurology A B S T R A C T
Keywords: Botulinum toxin Action mechanism Applications in Neurology Review
At present, botulinum toxin (BT) is one of the most fundamental available drugs in Neurology, only comparable with levodopa. BT is currently used in those entities characterized by excessive muscle contraction, including dystonia and spasticity. In addition, BT has been used to control pain associated with increased muscle contraction in dystonia and spasticity, but also is useful to control chronic pain not associated with muscle contraction, such as chronic daily headache. Finally, BT is useful in sialorrhoea and bruxism. The mechanism of action is complex, mainly acting on terminal neuromuscular junction, but also exhibiting analgesic properties, probably through inhibition of pain neurotransmitters release. ˜ a, S.L. All rights reserved. ß 2012 Elsevier Espan
Introduccio´n La toxina botulı´nica (TB) ha supuesto en Neurologı´a un verdadero hito terape´utico, solo comparable al de la levodopa. Se han escrito diversas revisiones sobre el impacto que supuso la TB en distonı´as focales y espasticidad, pero nada sustituye a las ima´genes personales, anecdo´ticas, pero muchas, ma´s expresivas. Recuerdo nı´tidamente una imagen de mis tiempos de residente a mediados de la de´cada de 1980; uno de mis jefes en el Hospital Clı´nico de Madrid me mostro´ una paciente con blefaroespasmo; la paciente presentaba el tı´pico blefaroespasmo, tan habitual en las consultas de Neurologı´a, con espasmos orbiculares tanto fa´sicos como to´nicos; la paciente era ciega funcional y se ayudaba de perro guı´a porque era imprevisible cua´ndo el espasmo la sumirı´a en la ma´s completa
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incapacidad. Naturalmente, pregunte´ por el tratamiento del blefaroespasmo, que en ese tiempo se reducı´a a benzodiacepinas y anticoline´rgicos, habitualmente muy poco eficaces en las distonı´as focales. A mediados de la de´cada de 1980 un nuevo fa´rmaco se comenzaba a usar de forma experimental: la TB. Esa misma paciente, por entonces ciega funcional, fue tratada poco despue´s con TB; 2 semanas tras la primera infiltracio´n aparecio´ en la consulta, ya sin su perro guı´a. Pocos fa´rmacos en medicina pueden igualar ese ˜ os despue´s, la TB ya se empleaba de forma rutinaria cambio. Diez an en diversas distonı´as focales, y eso fue el principio, porque con el paso del tiempo la TB se uso´ en otras muchas aplicaciones. Revisaremos los usos actuales y potenciales de la TB en Neurologı´a. Para evitar confusio´n nos referiremos a TB de forma gene´rica. En realidad, la TB posee 7 serotipos, pero en la actualidad solo se emplea el serotipo A y, ocasionalmente, el tipo B1. La TB esta´ disponible comercialmente en 4 preparados distintos, 3 del tipo A (Botox1, Dysport1 y Xeomin1) y un preparado B (Neurobloc1).
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2012 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.12.015
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Breve historia de la toxina botulı´nica y su mecanismo de accio´n El botulismo se conoce desde hace casi 2 siglos2. La imagen de un paciente con pe´rdida de fuerza progresiva, boca seca y dificultad para la acomodacio´n visual no pasaba desapercibida. A finales de siglo XIX se confirmo´ la relacio´n del botulismo con toxinas de Clostridium; sin embargo, el mecanismo de accio´n de la TB fue un misterio hasta mediados del siglo pasado. El mecanismo ba´sico de accio´n de la TB lo descubrio´ Guyton, el ce´lebre fisio´logo3. Durante la Segunda Guerra Mundial, Guyton trabajaba en instalaciones militares en Fort Detrick; por entonces, la TB se consideraba un arma biolo´gica potencialmente peligrosa, y se temı´a que alguno de los miembros del eje pudiera usarla; era de intere´s estrate´gico conocer su mecanismo de accio´n. Para ello, Guyton uso´ un modelo experimental muy simple e ingenioso: una preparacio´n de ˜ ar la solucio´n en mu´sculo y nervio de batracio le permitı´a ban TB e investigar si actuaba en el mu´sculo, en el nervio o en la terminal neuromuscular. Este simple experimento confirmo´ que la TB actuaba en la terminal neuromuscular y no directamente en el mu´sculo o en el nervio. Adema´s, Guyton comprobo´ que el ˜ adiendo acetilcolina a la preparacio´n, «bloqueo» podı´a revertirse an de modo que el mecanismo ba´sico consistı´a en la inhibicio´n de la liberacio´n de acetilcolina en la terminal neuromuscular. El siguiente capı´tulo en la historia de la TB contempora´nea lo resume perfectamente uno de sus protagonistas, Edward Schantz, en un artı´culo casi autobiogra´fico4. A diferencia de Guyton, fisio´logo, Schantz era microbiolo´go y tambie´n trabajaba en Fort Detrick (al parecer, no se llevaba muy bien con Guyton, no le menciona para ˜ os que siguieron, Schantz et al. nada en su trabajo). En los an consiguieron purificar la TB A en cantidades modestas. En la de´cada de 1970 Scott, un oftalmo´logo, estaba interesado en nuevos ˜ o´ un modelo animal tratamientos del estrabismo, y para ello disen en primates y probo´ fa´rmacos que debilitaran el mu´sculo extraocular hiperactivo4. Scott buscaba fa´rmacos de larga vida media farmacolo´gica y consulto´ con Daniel Drachman, el gran inmuno´logo; este u´ltimo envio´ a Scott a preguntar a Schantz sobre la posibilidad de usar «alguna neurotoxina» en sus experimentos. En ese momento, Schantz tenı´a a mano un poco de TB tipo A, que cedio´ amablemente a Scott; de hecho, Scott uso´ distintas sustancias en sus experimentos, incluyendo alcohol, bungarotoxina y TB A. En un breve artı´culo Scott confirmo´ que la TB A reducı´a de forma efectiva el estrabismo experimental durante meses5. La noticia tardo´ en calar al resto de especialidades, pero una vez que lo hizo, la progresio´n clı´nica fue muy ra´pida. Si la TB era capaz de
reducir la contraccio´n muscular en un modelo de estrabismo, parecı´a claro que podrı´a ser eficaz en la reduccio´n de contractura muscular anormal en clı´nica humana, inicialmente en estrabismo6. Toxina botulı´nica y distonı´a ˜ a que la TB pronto se Con los antecedentes descritos no extran empleara en otros tipos de contractura anormal, especialmente en distonı´as, que se caracterizan por contractura muscular que induce posturas anormales7. La distonı´a es muy variable desde el punto de vista clı´nico; puede ser generalizada y afectar a mu´ltiples grupos musculares, especialmente si aparece en la infancia, o puede ser focal. La distonı´a focal es propia del adulto y afecta a distintas a´reas musculares, incluyendo la regio´n orbicular (el conocido blefaroespasmo), la regio´n cervical (tortı´colis), los miembros, e incluso los mu´sculos ları´ngeos (distonı´a ları´ngea o disfonı´a espasmo´dica). La TB se empleo´ inicialmente en blefaroespasmo con sorprendente resultado: los pacientes mejoraban de forma contundente y previsible durante meses8–10. Posteriormente, la TB se empleo´ en distonı´a cervical; el resultado fue tambie´n contundente, aunque algo menos previsible que en el blefaroespasmo, probablemente porque la distonı´a cervical es ma´s compleja y requiere una dosis mucho mayor11–14. En cualquier caso, se ha confirmado que la distonı´a cervical puede tratarse con TB eficazmente durante ˜ os, sin pe´rdida importante de efecto15. Posteriormente muchos an se aplico´ la TB en otras distonı´as focales, incluyendo la ları´ngea16,17, la de miembros y la del escribiente18,19. La TB tambie´n se ha utilizado en distonı´as ma´s complejas, especialmente distonı´as ocupacionales de mu´sicos, pero en estos casos la respuesta no es brillante; en general, las distonı´as ocupacionales son extraordinariamente difı´ciles de tratar20. En te´rminos generales, la TB se utiliza de forma rutinaria en la mayor parte de las distonı´as focales; se ha demostrado que es la mejor opcio´n terape´utica disponible, claramente superior a los fa´rmacos antidisto´nicos cla´sicos21. Toxina botulı´nica y espasticidad Si la TB era eficaz en la distonı´a parecı´a lo´gico ensayarla en la espasticidad. Cla´sicamente, la espasticidad (tanto la infantil como la de adulto) se trataba con fa´rmacos orales de muy discreta efectividad y abundantes efectos secundarios. De nuevo, la TB literalmente revoluciono´ el abordaje del paciente espa´stico, inicialmente en espasticidad asociada a para´lisis cerebral infantil
Tabla 1 Indicaciones clı´nicas de la toxina botulı´nica en Neurologı´a Indicaciones
Complejidad te´cnica
Efectos secundarios habituales
Espasmo hemifacial Blefaroespasmo Distonı´a cervical Distonı´a ları´ngea Distonı´a de escribiente Espasticidad en extremidad inferior (pie en equino) Espasticidad en extremidad superior Cefalea cro´nica diaria Sialorrea Bruxismo Dolor asociado a contractura muscular
+ + ++ +++ +++ ++ ++ + + + +
Ptosis, equimosis Ptosis, equimosis Debilidad y dolor local, disfagia Disfonı´a, disfagia Debilidad local Debilidad local Debilidad local Debilidad local Debilidad local Debilidad local Debilidad local
Indicaciones: segu´n ficha te´cnica y/o segu´n evidencia cientı´fica que demuestre su utilidad. Dosis media: las dosis por proceso, mu´sculo y nu´mero de puntos de inyeccio´n son muy variables (por lado, en espasmo hemifacial y blefaroespasmo: ma´ximo 25 u [Allergan]; ma´ximo 25 u [Merz+; 40-80 u [Dysport]). Las unidades de los distintos preparados no son equivalentes ni intercambiables. Para la infiltracio´n de toxina botulı´nica A es siempre necesario un entrenamiento previo en un centro con experiencia. Complejidad te´cnica: la infiltracio´n es, en muchos casos, sencilla (+), y no requiere el uso de electromiograma (EMG) ni otras te´cnicas. La infiltracio´n es ma´s compleja si los patrones de desviacio´n muscular son variables (distonı´a cervical); en estos casos, se aconseja el uso de EMG (++). La distonı´a del escribiente y la ları´ngea poseen complejidad ˜ adida (+++), requieren EMG y/o te´cnicas fibrosco´picas con apoyo de ORL (distonı´a ları´ngea) y se aconseja realizarlas en un centro con experiencia. te´cnica an Efectos secundarios: los efectos secundarios son habituales, pero generalmente de escasa relevancia clı´nica, y transitorios. El efecto secundario ma´s frecuente es la pe´rdida de fuerza de los mu´sculos infiltrados, especialmente disfagia transitoria (distonı´a cervical) y ptosis (espasmo hemifacial y blefaroespasmo).
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Posibilidades futuras
(PCI). Diversos estudios demostraron que la TB mejoraba de forma mantenida la espasticidad en miembros inferiores y superiores en la PCI22,23. En poco tiempo, formo´ parte del tratamiento rutinario ˜ o con PCI. De nuevo, la TB se mostro´ ma´s eficaz que los del nin fa´rmacos orales antiespa´sticos cla´sicos24. Finalmente, la TB se utilizo´ en adultos en espasticidad asociada a ictus cerebral y otras etiologı´as25,26. Aunque no hay estudios comparativos, la impresio´n ˜ os que en de muchos neuro´logos es que la TB es ma´s eficaz en nin ˜ os se observan resultados especadultos; ocasionalmente, en nin taculares, incluso se advierten mejorı´as progresivas en el tiempo27. Posiblemente esto pueda explicarse por modificacio´n de patrones ˜ o espa´stico27. centrales, tal vez factible en el cerebro del nin
No sabemos cua´l sera´ el futuro inmediato desde el punto de vista de las aplicaciones clı´nicas en Neurologı´a, pero cabe sospechar a corto plazo otro interesante uso. Desde hace muchos ˜ os se conoce la lentitud en el vaciado ga´strico en la enfermedad an de Parkinson36, y se sabe que la lentitud en la dina´mica digestiva en parte se asocia a una larga latencia de accio´n de los fa´rmacos antiparkinsonianos y, por ello, peor control terape´utico36. En estos casos, la infiltracio´n endosco´pica de TB en el pı´loro puede modificar de forma notable la gastroparesia37; cabe que la TB se emplee en esta indicacio´n.
Toxina botulı´nica y dolor
Conclusiones
Desde el comienzo de su uso terape´utico, se comprobo´ que los pacientes con distonı´a cervical tratados con TB mejoraban desde el punto de vista motor, pero tambie´n mejoraba el dolor cervical asociado, tan frecuente en este trastorno11–14, y ocasionalmente la mejorı´a del dolor excedı´a la mejorı´a motora. Tambie´n se comprobo´ que la TB mejoraba el dolor de hombro, entidad muy frecuente tras la presencia de ictus, y ello se atribuı´a a la mejorı´a en la espasticidad de la musculatura periarticular26,28. Con el paso del tiempo se sospecho´ que la TB poseı´a un mecanismo analge´sico intrı´nseco y que la mejorı´a en el dolor asociado a distonı´a o espasticidad podrı´a deberse a un alivio de la contractura muscular, pero tambie´n a un efecto directo antia´lgico29. Esta hipo´tesis parece cierta, ya que la TB es capaz de mejorar algunos tipos de dolor no relacionados con contractura muscular, como la cefalea cro´nica diaria30,31. En el momento actual la TB esta´ indicada en la cefalea cro´nica diaria rebelde a otros tratamientos.
La TB es, en la actualidad, uno de los fa´rmacos ba´sicos en Neurologı´a. Aunque la TB ha sido estudiada desde hace casi ˜os, y desde hace 50 ya se conocı´a su mecanismo ba´sico de 90 an accio´n, su aplicacio´n clı´nica constituye unos de los muchos capı´tulos asombrosos de la historia de la medicina. Las aplicaciones clı´nicas de la TB se descubrieron por una mezcla de pura casualidad, buena suerte y sobre todo por la asociacio´n (tantas veces inesperada, pero siempre provechosa) de ba´sicos y clı´nicos. La TB ha revolucionado el tratamiento me´dico de diversas entidades neurolo´gicas, especialmente aquellas relacionadas con exceso de contractura muscular, incluyendo la distonı´a focal, la espasticidad y el bruxismo. Adema´s, la TB tambie´n se ha empleado por su accio´n analge´sica en algunos tipos de dolor (dolor asociado a distonı´a cervical, hombro doloroso postictus y cefalea cro´nica diaria) y en sialorrea asociada a enfermedad de Parkinson y PCI. En cualquier caso, la TB ha abierto a la clı´nica el inmenso campo de las neurotoxinas.
Otras indicaciones Conflicto de intereses Con el paso del tiempo, a las indicaciones neurolo´gicas ya cla´sicas (distonı´a, espasticidad, dolor secundario a contractura ˜ adido otras aplicaciomuscular y cefalea cro´nica diaria) se han an nes, a veces insospechadas. Una de ellas es el bruxismo, entidad realmente frecuente que consiste en la contractura involuntaria, generalmente nocturna, de maseteros, lo que se asocia al tı´pico rechinar nocturno y a un desgaste llamativo de piezas dentarias. Probablemente el alivio del bruxismo se descubrio´ accidentalmente, al comprobar que pacientes infiltrados en maseteros por distonı´a de cierre mandibular mejoraban de forma insospechada tambie´n del bruxismo. En cualquier caso, el bruxismo es una indicacio´n muy fa´cil de tratar y de resultados contrastados32. Otra utilidad relacionada es la luxacio´n de mandı´bula; aunque la informacio´n es anecdo´tica, los casos tratados sugieren que puede ser otra aplicacio´n realmente u´til33. Nosotros realizamos las infiltraciones con la colaboracio´n de un cirujano maxilofacial, con guı´a electromiogra´fica, e infiltramos los pterigoideos por vı´a endobucal33. La sialorrea es otra indicacio´n muy habitual en Neurologı´a; es bien conocido que muchos pacientes con enfermedad de Parkinson y PCI presentan sialorrea, a veces de forma realmente exagerada; de hecho, la sialorrea puede ser un factor muy molesto desde el punto de vista este´tico y funcional. Probablemente esta indicacio´n se sospecho´ desde hace mucho tiempo; ya se sabı´a que la TB actu´a sobre el sistema nervioso auto´nomo2, y eso explica la ocasional presencia de ojo seco y boca seca en pacientes tratados con el fa´rmaco. En cualquier caso, la TB infiltrada en paro´tidas es realmente eficaz en el control de la sialorrea34,35. En la tabla 1 se resumen las indicaciones neurolo´gicas ma´s habituales, la complejidad te´cnica y los efectos secundarios ma´s corrientes.
He recibido honorarios por charlas y asesorı´a de Allergan y Merz. Agradecimientos A Justo Garcı´a de Ye´benes y Antonio Va´zquez, por sus ˜ anzas. ensen Bibliografı´a 1. Davletov B, Bajohrs M, Binz T. Beyond BOTOX: Advantages and limitations of individual botulinum neurotoxins. Trends Neurosci. 2005;28:446–52. 2. Cherington M. Botulism: Update and review. Semin Neurol. 2004;24:155–63. 3. Guyton AC, MacDonald MA. Physiology of botulinum toxin. Arch Neurol Psychiatry. 1947;57:578–92. 4. Schantz EJ, Johnson EA. Botulinum toxin: The history of its development for the treatment of human disease. Perspect Biol Med. 1997;40:317–27. 5. Scott A, Rosenbaum A, Collins C. Pharmacological weakening of extraocular muscles. Invest Ophthalmol. 1973;12:924–7. 6. Scott AB. Botulinum toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 1980;17:21–5. 7. Geyer HL, Bressman SB. The diagnosis of dystonia. Lancet Neurol. 2006;5: 780–90. 8. Shorr N, Seiff SR, Kopelman J. The use of botulinum toxin in blepharospasm. Am J Ophthalmol. 1985;99:542–6. 9. Grandas F, Elston J, Quinn N, Marsden CD. Blepharospasm: A review of 264 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1988;51:767–72. 10. Jankovic J. Blepharospasm and oromandibular-laryngeal-cervical dystonia: A controlled trial of botulinum A toxin therapy. Adv Neurol. 1988;50:583–91. 11. Tsui JK, Eisen A, Stoessl AJ, Calne S, Calne DB. Double-blind study of botulinum toxin in spasmodic torticollis. Lancet. 1986;2:245–7. 12. Jankovic J, Orman J. Botulinum A toxin for cranial-cervical dystonia: A doubleblind, placebo-controlled study. Neurology. 1987;37:616–23. 13. Lorentz IT, Subramaniam SS, Yiannikas C. Treatment of idiopathic spasmodic torticollis with botulinum toxin A: A double-blind study on twenty-three patients. Mov Disord. 1991;6:145–50.
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Keywords: Botulinum toxin Action mechanism Applications in Neurology Review
At present, botulinum toxin (BT) is one of the most fundamental available drugs in Neurology, only comparable with levodopa. BT is currently used in those entities characterized by excessive muscle contraction, including dystonia and spasticity. In addition, BT has been used to control pain associated with increased muscle contraction in dystonia and spasticity, but also is useful to control chronic pain not associated with muscle contraction, such as chronic daily headache. Finally, BT is useful in sialorrhoea and bruxism. The mechanism of action is complex, mainly acting on terminal neuromuscular junction, but also exhibiting analgesic properties, probably through inhibition of pain neurotransmitters release. ˜ a, S.L. All rights reserved. ß 2012 Elsevier Espan
Introduccio´n La toxina botulı´nica (TB) ha supuesto en Neurologı´a un verdadero hito terape´utico, solo comparable al de la levodopa. Se han escrito diversas revisiones sobre el impacto que supuso la TB en distonı´as focales y espasticidad, pero nada sustituye a las ima´genes personales, anecdo´ticas, pero muchas, ma´s expresivas. Recuerdo nı´tidamente una imagen de mis tiempos de residente a mediados de la de´cada de 1980; uno de mis jefes en el Hospital Clı´nico de Madrid me mostro´ una paciente con blefaroespasmo; la paciente presentaba el tı´pico blefaroespasmo, tan habitual en las consultas de Neurologı´a, con espasmos orbiculares tanto fa´sicos como to´nicos; la paciente era ciega funcional y se ayudaba de perro guı´a porque era imprevisible cua´ndo el espasmo la sumirı´a en la ma´s completa
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incapacidad. Naturalmente, pregunte´ por el tratamiento del blefaroespasmo, que en ese tiempo se reducı´a a benzodiacepinas y anticoline´rgicos, habitualmente muy poco eficaces en las distonı´as focales. A mediados de la de´cada de 1980 un nuevo fa´rmaco se comenzaba a usar de forma experimental: la TB. Esa misma paciente, por entonces ciega funcional, fue tratada poco despue´s con TB; 2 semanas tras la primera infiltracio´n aparecio´ en la consulta, ya sin su perro guı´a. Pocos fa´rmacos en medicina pueden igualar ese ˜ os despue´s, la TB ya se empleaba de forma rutinaria cambio. Diez an en diversas distonı´as focales, y eso fue el principio, porque con el paso del tiempo la TB se uso´ en otras muchas aplicaciones. Revisaremos los usos actuales y potenciales de la TB en Neurologı´a. Para evitar confusio´n nos referiremos a TB de forma gene´rica. En realidad, la TB posee 7 serotipos, pero en la actualidad solo se emplea el serotipo A y, ocasionalmente, el tipo B1. La TB esta´ disponible comercialmente en 4 preparados distintos, 3 del tipo A (Botox1, Dysport1 y Xeomin1) y un preparado B (Neurobloc1).
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2012 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.12.015
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Breve historia de la toxina botulı´nica y su mecanismo de accio´n El botulismo se conoce desde hace casi 2 siglos2. La imagen de un paciente con pe´rdida de fuerza progresiva, boca seca y dificultad para la acomodacio´n visual no pasaba desapercibida. A finales de siglo XIX se confirmo´ la relacio´n del botulismo con toxinas de Clostridium; sin embargo, el mecanismo de accio´n de la TB fue un misterio hasta mediados del siglo pasado. El mecanismo ba´sico de accio´n de la TB lo descubrio´ Guyton, el ce´lebre fisio´logo3. Durante la Segunda Guerra Mundial, Guyton trabajaba en instalaciones militares en Fort Detrick; por entonces, la TB se consideraba un arma biolo´gica potencialmente peligrosa, y se temı´a que alguno de los miembros del eje pudiera usarla; era de intere´s estrate´gico conocer su mecanismo de accio´n. Para ello, Guyton uso´ un modelo experimental muy simple e ingenioso: una preparacio´n de ˜ ar la solucio´n en mu´sculo y nervio de batracio le permitı´a ban TB e investigar si actuaba en el mu´sculo, en el nervio o en la terminal neuromuscular. Este simple experimento confirmo´ que la TB actuaba en la terminal neuromuscular y no directamente en el mu´sculo o en el nervio. Adema´s, Guyton comprobo´ que el ˜ adiendo acetilcolina a la preparacio´n, «bloqueo» podı´a revertirse an de modo que el mecanismo ba´sico consistı´a en la inhibicio´n de la liberacio´n de acetilcolina en la terminal neuromuscular. El siguiente capı´tulo en la historia de la TB contempora´nea lo resume perfectamente uno de sus protagonistas, Edward Schantz, en un artı´culo casi autobiogra´fico4. A diferencia de Guyton, fisio´logo, Schantz era microbiolo´go y tambie´n trabajaba en Fort Detrick (al parecer, no se llevaba muy bien con Guyton, no le menciona para ˜ os que siguieron, Schantz et al. nada en su trabajo). En los an consiguieron purificar la TB A en cantidades modestas. En la de´cada de 1970 Scott, un oftalmo´logo, estaba interesado en nuevos ˜ o´ un modelo animal tratamientos del estrabismo, y para ello disen en primates y probo´ fa´rmacos que debilitaran el mu´sculo extraocular hiperactivo4. Scott buscaba fa´rmacos de larga vida media farmacolo´gica y consulto´ con Daniel Drachman, el gran inmuno´logo; este u´ltimo envio´ a Scott a preguntar a Schantz sobre la posibilidad de usar «alguna neurotoxina» en sus experimentos. En ese momento, Schantz tenı´a a mano un poco de TB tipo A, que cedio´ amablemente a Scott; de hecho, Scott uso´ distintas sustancias en sus experimentos, incluyendo alcohol, bungarotoxina y TB A. En un breve artı´culo Scott confirmo´ que la TB A reducı´a de forma efectiva el estrabismo experimental durante meses5. La noticia tardo´ en calar al resto de especialidades, pero una vez que lo hizo, la progresio´n clı´nica fue muy ra´pida. Si la TB era capaz de
reducir la contraccio´n muscular en un modelo de estrabismo, parecı´a claro que podrı´a ser eficaz en la reduccio´n de contractura muscular anormal en clı´nica humana, inicialmente en estrabismo6. Toxina botulı´nica y distonı´a ˜ a que la TB pronto se Con los antecedentes descritos no extran empleara en otros tipos de contractura anormal, especialmente en distonı´as, que se caracterizan por contractura muscular que induce posturas anormales7. La distonı´a es muy variable desde el punto de vista clı´nico; puede ser generalizada y afectar a mu´ltiples grupos musculares, especialmente si aparece en la infancia, o puede ser focal. La distonı´a focal es propia del adulto y afecta a distintas a´reas musculares, incluyendo la regio´n orbicular (el conocido blefaroespasmo), la regio´n cervical (tortı´colis), los miembros, e incluso los mu´sculos ları´ngeos (distonı´a ları´ngea o disfonı´a espasmo´dica). La TB se empleo´ inicialmente en blefaroespasmo con sorprendente resultado: los pacientes mejoraban de forma contundente y previsible durante meses8–10. Posteriormente, la TB se empleo´ en distonı´a cervical; el resultado fue tambie´n contundente, aunque algo menos previsible que en el blefaroespasmo, probablemente porque la distonı´a cervical es ma´s compleja y requiere una dosis mucho mayor11–14. En cualquier caso, se ha confirmado que la distonı´a cervical puede tratarse con TB eficazmente durante ˜ os, sin pe´rdida importante de efecto15. Posteriormente muchos an se aplico´ la TB en otras distonı´as focales, incluyendo la ları´ngea16,17, la de miembros y la del escribiente18,19. La TB tambie´n se ha utilizado en distonı´as ma´s complejas, especialmente distonı´as ocupacionales de mu´sicos, pero en estos casos la respuesta no es brillante; en general, las distonı´as ocupacionales son extraordinariamente difı´ciles de tratar20. En te´rminos generales, la TB se utiliza de forma rutinaria en la mayor parte de las distonı´as focales; se ha demostrado que es la mejor opcio´n terape´utica disponible, claramente superior a los fa´rmacos antidisto´nicos cla´sicos21. Toxina botulı´nica y espasticidad Si la TB era eficaz en la distonı´a parecı´a lo´gico ensayarla en la espasticidad. Cla´sicamente, la espasticidad (tanto la infantil como la de adulto) se trataba con fa´rmacos orales de muy discreta efectividad y abundantes efectos secundarios. De nuevo, la TB literalmente revoluciono´ el abordaje del paciente espa´stico, inicialmente en espasticidad asociada a para´lisis cerebral infantil
Tabla 1 Indicaciones clı´nicas de la toxina botulı´nica en Neurologı´a Indicaciones
Complejidad te´cnica
Efectos secundarios habituales
Espasmo hemifacial Blefaroespasmo Distonı´a cervical Distonı´a ları´ngea Distonı´a de escribiente Espasticidad en extremidad inferior (pie en equino) Espasticidad en extremidad superior Cefalea cro´nica diaria Sialorrea Bruxismo Dolor asociado a contractura muscular
+ + ++ +++ +++ ++ ++ + + + +
Ptosis, equimosis Ptosis, equimosis Debilidad y dolor local, disfagia Disfonı´a, disfagia Debilidad local Debilidad local Debilidad local Debilidad local Debilidad local Debilidad local Debilidad local
Indicaciones: segu´n ficha te´cnica y/o segu´n evidencia cientı´fica que demuestre su utilidad. Dosis media: las dosis por proceso, mu´sculo y nu´mero de puntos de inyeccio´n son muy variables (por lado, en espasmo hemifacial y blefaroespasmo: ma´ximo 25 u [Allergan]; ma´ximo 25 u [Merz+; 40-80 u [Dysport]). Las unidades de los distintos preparados no son equivalentes ni intercambiables. Para la infiltracio´n de toxina botulı´nica A es siempre necesario un entrenamiento previo en un centro con experiencia. Complejidad te´cnica: la infiltracio´n es, en muchos casos, sencilla (+), y no requiere el uso de electromiograma (EMG) ni otras te´cnicas. La infiltracio´n es ma´s compleja si los patrones de desviacio´n muscular son variables (distonı´a cervical); en estos casos, se aconseja el uso de EMG (++). La distonı´a del escribiente y la ları´ngea poseen complejidad ˜ adida (+++), requieren EMG y/o te´cnicas fibrosco´picas con apoyo de ORL (distonı´a ları´ngea) y se aconseja realizarlas en un centro con experiencia. te´cnica an Efectos secundarios: los efectos secundarios son habituales, pero generalmente de escasa relevancia clı´nica, y transitorios. El efecto secundario ma´s frecuente es la pe´rdida de fuerza de los mu´sculos infiltrados, especialmente disfagia transitoria (distonı´a cervical) y ptosis (espasmo hemifacial y blefaroespasmo).
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Posibilidades futuras
(PCI). Diversos estudios demostraron que la TB mejoraba de forma mantenida la espasticidad en miembros inferiores y superiores en la PCI22,23. En poco tiempo, formo´ parte del tratamiento rutinario ˜ o con PCI. De nuevo, la TB se mostro´ ma´s eficaz que los del nin fa´rmacos orales antiespa´sticos cla´sicos24. Finalmente, la TB se utilizo´ en adultos en espasticidad asociada a ictus cerebral y otras etiologı´as25,26. Aunque no hay estudios comparativos, la impresio´n ˜ os que en de muchos neuro´logos es que la TB es ma´s eficaz en nin ˜ os se observan resultados especadultos; ocasionalmente, en nin taculares, incluso se advierten mejorı´as progresivas en el tiempo27. Posiblemente esto pueda explicarse por modificacio´n de patrones ˜ o espa´stico27. centrales, tal vez factible en el cerebro del nin
No sabemos cua´l sera´ el futuro inmediato desde el punto de vista de las aplicaciones clı´nicas en Neurologı´a, pero cabe sospechar a corto plazo otro interesante uso. Desde hace muchos ˜ os se conoce la lentitud en el vaciado ga´strico en la enfermedad an de Parkinson36, y se sabe que la lentitud en la dina´mica digestiva en parte se asocia a una larga latencia de accio´n de los fa´rmacos antiparkinsonianos y, por ello, peor control terape´utico36. En estos casos, la infiltracio´n endosco´pica de TB en el pı´loro puede modificar de forma notable la gastroparesia37; cabe que la TB se emplee en esta indicacio´n.
Toxina botulı´nica y dolor
Conclusiones
Desde el comienzo de su uso terape´utico, se comprobo´ que los pacientes con distonı´a cervical tratados con TB mejoraban desde el punto de vista motor, pero tambie´n mejoraba el dolor cervical asociado, tan frecuente en este trastorno11–14, y ocasionalmente la mejorı´a del dolor excedı´a la mejorı´a motora. Tambie´n se comprobo´ que la TB mejoraba el dolor de hombro, entidad muy frecuente tras la presencia de ictus, y ello se atribuı´a a la mejorı´a en la espasticidad de la musculatura periarticular26,28. Con el paso del tiempo se sospecho´ que la TB poseı´a un mecanismo analge´sico intrı´nseco y que la mejorı´a en el dolor asociado a distonı´a o espasticidad podrı´a deberse a un alivio de la contractura muscular, pero tambie´n a un efecto directo antia´lgico29. Esta hipo´tesis parece cierta, ya que la TB es capaz de mejorar algunos tipos de dolor no relacionados con contractura muscular, como la cefalea cro´nica diaria30,31. En el momento actual la TB esta´ indicada en la cefalea cro´nica diaria rebelde a otros tratamientos.
La TB es, en la actualidad, uno de los fa´rmacos ba´sicos en Neurologı´a. Aunque la TB ha sido estudiada desde hace casi ˜os, y desde hace 50 ya se conocı´a su mecanismo ba´sico de 90 an accio´n, su aplicacio´n clı´nica constituye unos de los muchos capı´tulos asombrosos de la historia de la medicina. Las aplicaciones clı´nicas de la TB se descubrieron por una mezcla de pura casualidad, buena suerte y sobre todo por la asociacio´n (tantas veces inesperada, pero siempre provechosa) de ba´sicos y clı´nicos. La TB ha revolucionado el tratamiento me´dico de diversas entidades neurolo´gicas, especialmente aquellas relacionadas con exceso de contractura muscular, incluyendo la distonı´a focal, la espasticidad y el bruxismo. Adema´s, la TB tambie´n se ha empleado por su accio´n analge´sica en algunos tipos de dolor (dolor asociado a distonı´a cervical, hombro doloroso postictus y cefalea cro´nica diaria) y en sialorrea asociada a enfermedad de Parkinson y PCI. En cualquier caso, la TB ha abierto a la clı´nica el inmenso campo de las neurotoxinas.
Otras indicaciones Conflicto de intereses Con el paso del tiempo, a las indicaciones neurolo´gicas ya cla´sicas (distonı´a, espasticidad, dolor secundario a contractura ˜ adido otras aplicaciomuscular y cefalea cro´nica diaria) se han an nes, a veces insospechadas. Una de ellas es el bruxismo, entidad realmente frecuente que consiste en la contractura involuntaria, generalmente nocturna, de maseteros, lo que se asocia al tı´pico rechinar nocturno y a un desgaste llamativo de piezas dentarias. Probablemente el alivio del bruxismo se descubrio´ accidentalmente, al comprobar que pacientes infiltrados en maseteros por distonı´a de cierre mandibular mejoraban de forma insospechada tambie´n del bruxismo. En cualquier caso, el bruxismo es una indicacio´n muy fa´cil de tratar y de resultados contrastados32. Otra utilidad relacionada es la luxacio´n de mandı´bula; aunque la informacio´n es anecdo´tica, los casos tratados sugieren que puede ser otra aplicacio´n realmente u´til33. Nosotros realizamos las infiltraciones con la colaboracio´n de un cirujano maxilofacial, con guı´a electromiogra´fica, e infiltramos los pterigoideos por vı´a endobucal33. La sialorrea es otra indicacio´n muy habitual en Neurologı´a; es bien conocido que muchos pacientes con enfermedad de Parkinson y PCI presentan sialorrea, a veces de forma realmente exagerada; de hecho, la sialorrea puede ser un factor muy molesto desde el punto de vista este´tico y funcional. Probablemente esta indicacio´n se sospecho´ desde hace mucho tiempo; ya se sabı´a que la TB actu´a sobre el sistema nervioso auto´nomo2, y eso explica la ocasional presencia de ojo seco y boca seca en pacientes tratados con el fa´rmaco. En cualquier caso, la TB infiltrada en paro´tidas es realmente eficaz en el control de la sialorrea34,35. En la tabla 1 se resumen las indicaciones neurolo´gicas ma´s habituales, la complejidad te´cnica y los efectos secundarios ma´s corrientes.
He recibido honorarios por charlas y asesorı´a de Allergan y Merz. Agradecimientos A Justo Garcı´a de Ye´benes y Antonio Va´zquez, por sus ˜ anzas. ensen Bibliografı´a 1. Davletov B, Bajohrs M, Binz T. Beyond BOTOX: Advantages and limitations of individual botulinum neurotoxins. Trends Neurosci. 2005;28:446–52. 2. Cherington M. Botulism: Update and review. Semin Neurol. 2004;24:155–63. 3. Guyton AC, MacDonald MA. Physiology of botulinum toxin. Arch Neurol Psychiatry. 1947;57:578–92. 4. Schantz EJ, Johnson EA. Botulinum toxin: The history of its development for the treatment of human disease. Perspect Biol Med. 1997;40:317–27. 5. Scott A, Rosenbaum A, Collins C. Pharmacological weakening of extraocular muscles. Invest Ophthalmol. 1973;12:924–7. 6. Scott AB. Botulinum toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 1980;17:21–5. 7. Geyer HL, Bressman SB. The diagnosis of dystonia. Lancet Neurol. 2006;5: 780–90. 8. Shorr N, Seiff SR, Kopelman J. The use of botulinum toxin in blepharospasm. Am J Ophthalmol. 1985;99:542–6. 9. Grandas F, Elston J, Quinn N, Marsden CD. Blepharospasm: A review of 264 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1988;51:767–72. 10. Jankovic J. Blepharospasm and oromandibular-laryngeal-cervical dystonia: A controlled trial of botulinum A toxin therapy. Adv Neurol. 1988;50:583–91. 11. Tsui JK, Eisen A, Stoessl AJ, Calne S, Calne DB. Double-blind study of botulinum toxin in spasmodic torticollis. Lancet. 1986;2:245–7. 12. Jankovic J, Orman J. Botulinum A toxin for cranial-cervical dystonia: A doubleblind, placebo-controlled study. Neurology. 1987;37:616–23. 13. Lorentz IT, Subramaniam SS, Yiannikas C. Treatment of idiopathic spasmodic torticollis with botulinum toxin A: A double-blind study on twenty-three patients. Mov Disord. 1991;6:145–50.
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