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Toxina botulínica en la neuralgia del trigémino
Med Clin (Barc). 2017;148(1):28–32
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Revisión
Toxina botulínica en la neuralgia del trigémino Federico Castillo-Álvarez ∗ , Ignacio Hernando de la Bárcena y María Eugenia Marzo-Sola Servicio de Neurología, Hospital San Pedro, Logro˜ no, La Rioja, Espa˜ na
información del artículo
r e s u m e n
Historia del artículo: Recibido el 30 de junio de 2016 Aceptado el 13 de julio de 2016 On-line el 12 de octubre de 2016
Introducción: La neuralgia del trigémino es uno de los síndromes de dolor facial más incapacitantes, con un importante impacto sobre la calidad de vida. Su tratamiento inicialmente es farmacológico, pero a menudo se presentan casos de farmacorresistencia que obligan a buscar nuevas estrategias, entre las ˜ ha surgido una nueva que se han utilizado diversos tratamientos intervencionistas. En los últimos anos estrategia terapéutica consistente en el uso de toxina botulínica, con resultados prometedores. Desarrollo: Se han revisado los casos clínicos y las series de casos, los estudios abiertos y los ensayos clínicos aleatorizados publicados sobre el uso de la toxina botulínica en el tratamiento de la neuralgia del trigémino farmacorresistente. Conclusiones: La administración de toxina botulínica ha mostrado ser una estrategia terapéutica segura y efectiva en pacientes con neuralgia del trigémino farmacorresistente idiopática, pero quedan por responder numerosas cuestiones que terminen de situar su papel dentro de la terapéutica de esta enfermedad.
Palabras clave: Neuralgia del trigémino Toxina botulínica OnabotulinumtoxinA Dolor neuropático Tratamiento Farmacorresistente
˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. © 2016 Elsevier Espana,
Botulinum toxin in trigeminal neuralgia a b s t r a c t Keywords: Trigeminal neuralgia Botulinum toxin OnabotulinumtoxinA Neuropathic pain Treatment Drug-refractory
Introduction: Trigeminal neuralgia is one of the most disabling facial pain syndromes, with a significant impact on patients’ quality of life. Pharmacotherapy is the first choice for treatment but cases of drug resistance often require new strategies, among which various interventional treatments have been used. In recent years a new therapeutic strategy consisting of botulinum toxin has emerged, with promising results. Development: We reviewed clinical cases and case series, open-label studies and randomized clinical trials examining the use of botulinum toxin for drug-refractory trigeminal neuralgia published in the literature. Conclusions: The administration of botulinum toxin has proven to be a safe and effective therapeutic strategy in patients with drug-refractory idiopathic trigeminal neuralgia, but many questions remain unanswered as to the precise role of botulinum toxin in the treatment of this disease. ˜ S.L.U. All rights reserved. © 2016 Elsevier Espana,
Introducción La neuralgia del trigémino se define en la última clasificación de la International Headache Society (ICDH-III beta) como un dolor unilateral similar a una descarga eléctrica, breve, de aparición y desaparición repentinas, limitado a la distribución de una o más ramas de la división del nervio trigémino y desen-
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (F. Castillo-Álvarez). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.07.032 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2016 Elsevier Espana,
cadenado por estímulos inocuos. Puede desarrollarse sin motivo aparente o estar causado por otro trastorno diagnosticado. Además, podría o no presentar dolor facial persistente de intensidad moderada1 . Los estudios epidemiológicos hablan de una incidencia de 4-29 casos por 100.000 habitantes a lo largo del mundo2 . Las ramas mandibular y maxilar se afectan con más frecuencia que la oftálmica. Tiene una leve predilección por el sexo femenino (3:2) y se afecta con más frecuencia el lado derecho que el izquierdo3 . El tratamiento actual de la neuralgia del trigémino incluye fármacos con un alto nivel de evidencia, como la carbamacepina, único
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con nivel de evidencia i y grado de recomendación A; oxcarbacepina, el mejor tolerado, y baclofeno, este último con alta evidencia en pacientes con esclerosis múltiple. Otros fármacos con un amplio uso en la clínica y menos sustento bibliográfico son lamotrigina (especialmente utilizada en asociación), gabapentina o pregabalina. También existen tratamientos intervencionistas de esta enfermedad, entre los que podemos citar la descompresión microvascular, la radiocirugía estereotáxica con bisturí de rayos gamma (Gamma Knife® ), o técnicas de ablación percutánea, como la termocoagulación con radiofrecuencia, rizólisis con glicerol o compresión con balón4–7 . La toxina botulínica La toxina botulínica es una neurotoxina producida de manera natural durante su esporulación por el Clostridium botulinum, bacteria aerobia grampositiva. Hay 7 subtipos antigénicos (A-G) de la mencionada toxina, de los cuales solo el A y el B se pueden usar en clínica, siendo el primero el más empleado8 . El mecanismo de acción por el que se ha utilizado clásicamente esta toxina sobre la contracción muscular es por su capacidad de penetrar en los terminales presinápticos de la unión neuromuscular, donde se une a una proteína clave en la liberación de la acetilcolina, la SNAP-25 para el caso de la toxina botulínica tipo A y la sinaptobrevina o VAMP para la tipo B, de modo que esta no puede liberarse al espacio sináptico9 . Este mecanismo de acción no justifica el efecto antinociceptivo que presenta la toxina botulínica en la neuralgia del trigémino, en otros dolores neuropáticos ˜ Son varios los posibles mecanismos que podrían o en la migrana. explicar este efecto regulador. Se ha propuesto que la toxina botulínica no solo inhibe la exocitosis de acetilcolina, sino que también puede inhibir la liberación de otros neurotransmisores, inhibiendo la descarga de los husos musculares o la transmisión simpática10 . En este sentido, se ha relacionado la toxina botulínica con la inhibición de la liberación de norepinefrina y el ATP, implicados en la cronificación del dolor11 . También se ha implicado la inhibición de la liberación de la sustancia P, cuyo incremento a nivel medular aumenta la sensibilización central al dolor, mecanismo implicado en el efecto analgésico de la toxina botulínica en cefaleas primarias12 . Otros neurotransmisores relacionados con el efecto analgésico de la toxina botulínica participan en mecanismos inflamatorios, como el péptido relacionado con el gen de la calcitonina o el glutamato, ambos liberados conjuntamente en el ganglio de Gasser por mecanismos dependientes de canales de calcio e implicados en ˜ 13 , y en ambos casos su liberación se ve inhibida por la la migrana administración a nivel local de toxina botulínica14 . En cuanto a la seguridad de uso de la toxina botulínica, pre˜ senta un buen perfil, avalado por su uso durante más de 20 anos en diferentes dolencias15 , con la mayoría de los efectos adver˜ cantidad puede sos observados a nivel local, aunque una pequena difundir a tejidos adyacentes o a la circulación sistémica, traduciéndose en efectos adversos regionales o sistémicos12 . Su uso de forma ˜ crónica, donde hay más experiencia que continuada en la migrana en la neuralgia del trigémino, se ha asociado a dolor en el cuello (4,3%), debilidad muscular (1,6%), ptosis (1,9%) y dolor en el lugar de inyección (2,1%)16 . Toxina botulínica en la neuralgia del trigémino La primera vez que se menciona el efecto analgésico de la toxina botulínica en pacientes con neuralgia del trigémino fue en 1998, en un trabajo sobre espasmos hemifaciales llevado a cabo por Wang y Jankovic, donde observaron este efecto como hallazgo casual17 . Desde entonces y hasta ahora se han reportado publicaciones, pri-
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mero en forma de casos aislados, posteriormente estudios abiertos, ˜ publicarse ensayos clínicos aleatorizados para en los últimos anos frente a placebo. Publicaciones de casos y series de casos El primer caso clínico, publicado en 2002 por Micheli et al., se trató de un paciente que asociaba neuralgia del trigémino y espasmo hemifacial (asociación conocida como tic convulsivo doloroso), en que observaron que la administración de toxina botulínica no solo aliviaba el espasmo, sino que también aliviaba el dolor facial18 . Resultados similares se presentaron en 2 casos publica˜ después, uno asociando la toxina dos en esta misma entidad 5 anos botulínica a carbamacepina19 , y el otro, a amitriptilina20 . Otros 4 casos se publicaron, 2 en 2005 y otros 2 en 2010, de tratamiento con toxina botulínica en pacientes que no asociaban espasmo hemifacial, cada uno con sus particularidades: un caso en que se había realizado previamente rizotomía21 , otro con un intento previo de descompresión microvascular con complicaciones de fuga de líquido cefalorraquídeo22 , otro que se desarrolló tras implantes odontológicos23 y el último, un paciente que asociaba neuralgia del nervio occipital mayor y cefalea por sobreuso de analgésicos24 . En todos ellos, y asociando diferentes dosificaciones de toxina botulínica, se consiguió una mejoría o control del dolor. También se ha publicado una serie de 4 casos, con la experiencia de Boscá-Blasco et al. en el hospital La Fe de Valencia, en pacientes afectados por tic convulsivo doloroso, 3 de ellos con una asociación homolateral de espasmo hemifacial y neuralgia del trigémino, y el cuarto, contralateral. Este trabajo mostró la utilidad de la infiltración local de toxina botulínica en los 4 pacientes25 . En la tabla 1 se presenta un resumen de los casos publicados en la literatura médica. Todos los casos expuestos mostraron respuesta al tratamiento. Estudios abiertos Se han publicado 7 estudios abiertos, todos ellos realizados en pacientes con neuralgia del trigémino farmacorresistente, a los que se administró una única dosis de toxina botulínica. Los datos de los estudios abiertos se presentan resumidos en la tabla 2. El primero de ellos, publicado en 2002, fue un estudio llevado a cabo en 44 pacientes con dolor facial crónico, 11 de los cuales formaban un subgrupo con neuralgia del trigémino que no habían respondido a tratamiento con carbamacepina y fenitoína. De ellos, 3 además habían sido tratados con ablación con radiofrecuencia, 4 con ablación química y uno con descompresión microvascular. La dosis administrada fue de entre 30 y 50 UI. De los 11 pacientes estudiados, 8 respondieron a la administración de toxina botulínica, definiéndose la respuesta con base en la percepción del paciente26 . En 2005, Türk et al. presentaron un estudio con 8 pacientes, ninguno de los cuales había sido sometido a procedimiento quirúrgico o ablativo, y todos tratados farmacológicamente sin éxito durante al menos 6 meses. Se administraron 50 UI sobre el arco zigomático y 50 UI por debajo del mismo. Los 8 pacientes expresaron mejoría y obtuvieron una disminución significativa del dolor tanto en frecuencia como en intensidad medida mediante la escala visual analógica (EVA) a la semana y a los 2 y 6 meses27 . También en 2005 se presentó un estudio con 13 pacientes, 3 de los cuales habían sido tratados de manera intervencionista, uno de ellos con rizotomía con glicerol, otro con balón de compresión y descompresión microvascular y el tercero con cirugía estereotáxica con Gamma Knife® . Los pacientes recibieron la dosis de toxina botulínica según el área afectada, con una media de 6,83 UI en V1 , 6,45 UI en V2 y 9,11 UI en V3 . Los autores pusieron de manifiesto una reducción en el área dolorosa y en la intensidad del dolor medida
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Tabla 1 Resumen de casos publicados en la literatura médica Referencia
Dosis, UI
Casos, n
Medida de eficacia
Espasmo hemifacial
Efectos adversos
Micheli et al.18 , 2002 Uluduz et al.19 , 2007 Carvalho Felicio et al.20 , 2007 Allam et al.21 , 2005 Ngeow y Nair22 , 2010 Yoon et al.23 , 2010 Volcy et al.24 , 2006 Boscá-Blasco et al.25 , 2006
12,5 75 100 16 100 10 6-7,5 17,5
1 1 1 1 1 1 1 4
Opinión paciente Opinión paciente Opinión paciente EVA Opinión paciente Opinión paciente/umbral percepción Opinión paciente EVA
Sí Sí Sí No No No No Sí
No No No Paresia facial Paresia facial No No No
EVA: escala visual analógica.
Tabla 2 Resumen de estudios abiertos publicados en la literatura médica Referencia 26
Borodic y Acquadro , 2002 Türk et al.27 , 2005 Piovesan et al.28 , 2005 ˜ et al.29 , 2008 Zúniga Bohluli et al.,30 , 2011 Li et al.31 , 2014 Xia et al.32 , 2016
Dosis, UI
Casos/respuesta
Medida de eficacia
Desviación facial
30-50 100 6,45-9,11 por rama 20-50 50-100 por zona gatillo 25-170 87
8/11 8/8 13/13 10/12 15/15 88/88 (2 meses) 70/87 (8 semanas)
Opinión paciente EVA y frecuencia EVA y área de dolor EVA y frecuencia EVA, frecuencia y valoración global Reducción EVA en un 50% Reducción EVA en un 50%
Número no comunicado 0 3 1 3 10 7
EVA: escala visual analógica.
mediante EVA en los 13 pacientes estudiados. Encontraban diferencias significativas a partir del décimo día, con un pico en el vigésimo y un leve empeoramiento (pero mejoría respecto al basal) a los 60 días, que es lo que duraba el estudio28 . ˜ Posteriormente, en 2008, el grupo de Carlos Zúniga en Argentina presentó un estudio realizado con 12 pacientes con neuralgia del trigémino clásica en los que se infiltraron entre 20-50 UI en las zonas gatillo y en el músculo masetero en aquellos que presentaban afectación mandibular (2 de ellos). Diez de los 12 sujetos respondieron al uso de toxina botulínica, disminuyendo la puntuación en la EVA y en la media de paroxismos en la semana 8, aunque no se aporta en el estudio información sobre la comparación estadística29 . Este mismo grupo realizó un ensayo controlado y aleatorizado frente a placebo que se discutirá posteriormente. Otro estudio abierto incluyó 15 pacientes con neuralgia del trigémino, excluyendo aquellos con historia de cirugía, y todos eran respondedores a la administración de lidocaína en las zonas gatillo. En este estudio, llevado a cabo por Bohluli et al., se administraron 50-100 UI de toxina botulínica tipo A. Los 15 pacientes respondieron a la administración, 7 de ellos se controlaron solo con toxina botulínica, 5 con toxina botulínica y AINE, y 3 con toxina botulínica y fármacos antiepilépticos. El estudio global demostró una menor puntuación en las escalas de dolor posteriormente a la inyección y una menor frecuencia de ataques a la semana, al mes y a los 6 meses de la administración30 . Aumentando mucho el número de pacientes seleccionados, se han realizado 2 estudios con 88 y 87 sujetos, publicados en 2014 y 2015, respectivamente, ambos llevados a cabo en China. El primero de ellos fue el que más pacientes seleccionó y el que mayor período de seguimiento tuvo (14 meses). Los pacientes presentaban neuralgia del trigémino clásica con afectación de una sola rama, excluyéndose los casos de neuralgia del trigémino secundaria. Ochenta y uno de los pacientes fueron definidos como respondedores (reducción del 50% en la puntuación de la EVA) al mes, y los 88 respondieron a los 2 meses. A los 3 meses, el 52% de los pacientes presentaban un control total del dolor, y a los 14 meses, el 39% seguían siendo respondedores, mientras que el 25% tenían un control total del dolor. Se administraron entre 25 y 170 UI (2,5-5 UI por punto, separándolos 15 mm). Compararon los resultados entre aquellos pacientes a los que se administró menos de 50 UI, entre 50
y 100 UI y más de 100 UI, no encontrando diferencias significativas en la efectividad del tratamiento a distintas dosis31 . Ya en 2016, el grupo de Xia presentó un estudio abierto con 87 pacientes, también con neuralgia del trigémino clásica y con afectación de una sola rama. Trece pacientes habían pasado por un procedimiento intervencionista, uno con Gamma Knife® , 3 con rizotomía y 9 con bloqueo anestésico local. Los pacientes fueron tratados con 15-20 puntos de inyección en el área afectada, separados por 15 mm (no se aportan datos de la dosis de toxina botulínica utilizada). La eficacia de la intervención fue definida como la reducción en el 50% o más del valor de la EVA. Los resultados obtenidos en este estudio muestran una tasa de respuesta del 48, 67, 78 y 80% del dolor en la semana 1, 2, 4 y 8 tras la infiltración, respectivamente. También pusieron de manifiesto mejorías en la escala de depresión, ˜ y en la calidad de vida32 . ansiedad, en el sueno El principal efecto adverso que se produjo en los pacientes tratados con toxina botulínica en estos estudios abiertos fue la presencia de una paresia facial moderada y transitoria que fue comunicada ˜ por los grupos de Piovesan (3/13), Zúniga (1/12), Bohluli (3/15), Li (10/88) y Xia (7/87), y el de Borodic reportaba la presencia de asimetría facial, pero no incluyó el dato del número de pacientes infiltrados por neuralgia del trigémino que lo presentaron. Türk et al. no tuvieron ningún caso de asimetría facial entre sus 8 pacientes tratados. Otros efectos adversos comunicados fueron disestesia facial, debilidad en la masticación, ptosis leve e inflamación en el sitio de inyección. No se presentó ningún caso de efectos adversos sistémicos26–32 .
Ensayos aleatorizados y controlados frente a placebo ˜ En los últimos anos, desde 2011, se han publicado 4 estudios aleatorizados doble ciego, de una dosis simple de toxina botulínica y controlados frente a placebo en pacientes con neuralgia del trigémino farmacorresistente clásica. En todos ellos se descartó una causa primaria responsable de la neuralgia del trigémino, reali˜ de zándose resonancia magnética en los 4 trabajos. Estos disenos estudio permiten ahondar más profundamente en la evidencia del uso de la toxina botulínica en una entidad como la neuralgia del trigémino. Un resumen de estos ensayos aleatorizados se presenta en la tabla 3.
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Tabla 3 Resumen de los ensayos controlados con placebo publicados en la literatura médica Referencia
Dosis, UI
n
Período seguimiento
Medida de eficacia
Resultados
Efectos adversos
Wu et al.33 , 2012
75
42
12 semanas
EVA, frecuencia e impresión paciente
5/22 desviación facial 2/22 edema
Shehata et al.34 , 2013
40-60
20
12 semanas
EVA y frecuencia
Reducción en la intensidad, frecuencia y mayor tasa de respondedores Reducción en la intensidad y frecuencia
˜ Zúniga et al.35 , 2013
50-60
36
3 meses
EVA y frecuencia
Zhang et al.36 , 2014
25/75
84
8 semanas
EVA
Reducción de la intensidad a los 3 meses y de la frecuencia en los meses 1, 2 y 3 Reducción en la intensidad y mayor tasa de respondedores en los 2 grupos tratamiento No diferencias entre los grupos tratamiento
4/10 desviación facial 3/10 problemas en el punto de inyección 2/20 hematoma en el punto de infiltración 2/20 desviación facial 2/56 edema 3/56 asimetría facial leve
EVA: escala visual analógica.
El primero de los estudios fue llevado a cabo en China por el grupo de Wu, en que seleccionaron 42 pacientes que fueron aleatorizados para recibir placebo (suero salino) o 75 UI de toxina botulínica. Los pacientes fueron infiltrados en el área dolorosa en 15 puntos. El tratamiento médico que llevaban los pacientes en el momento de la infiltración no se modificó. La intensidad del dolor se redujo de manera significativa (valorada mediante EVA) a la segunda semana y la frecuencia de los ataques lo hizo a partir de la primera semana. En ambos casos la reducción significativa se mantuvo durante las 12 semanas que duró el estudio. También hubo diferencias significativas en el porcentaje de respondedores (aquellos con una disminución mayor del 50% en la puntuación de la escala de dolor) a favor del grupo tratado con toxina botulínica (68 frente a 15%; p < 0,01). Entre los efectos adversos, 5/22 pacientes presentaron desviación facial y 2/22 edema, resolviéndose todos los casos de asimetría facial en 7 semanas, y en 7 días los casos de edema, que también se presentó en uno de los 20 pacientes tratados con placebo. En este estudio no se informa si los pacientes habían presentado algún tipo de intervencionismo sobre su neuralgia, pero en cualquier caso este hecho no se encontraba entre los criterios de exclusión33 . En 2013 se presentaron 2 estudios aleatorizados. El primero de ellos se llevó a cabo en 20 pacientes egipcios seguidos durante 12 semanas, que fueron aleatorizados para recibir la mitad de ellos toxina botulínica tipo A (entre 40 y 60 UI) y placebo los otros 10. Se observó una reducción significativa a las 2 semanas en la puntuación de la EVA (6,5 puntos frente a 0,3 con placebo), que se mantuvo durante las 12 semanas de estudio. También se observó una reducción significativa en el número de paroxismos. Como objetivos secundarios pusieron de manifiesto una disminución en la toma de medicación de rescate semanal y una mejora en la calidad de vida. En cuanto a la seguridad, entre los infiltrados con toxina botulínica se observó asimetría facial y problemas en el punto de inyección en el 40 y el 30%, respectivamente, y entre los infiltrados con placebo, un 40% refirió problemas en el punto de inyección34 . ˜ El segundo de los ensayos realizado en 2013, por Carlos Zúniga y su grupo en Buenos Aires, enroló a 20 pacientes a los que se administró una dosis de 50 UI de toxina botulínica tipo A y a 16 pacientes que recibieron suero salino. Los que tenían afectada la tercera rama del trigémino recibieron una dosis extra de 10 UI en el masetero. Todos ellos fueron seguidos durante 3 meses y mantuvieron su medicación durante el estudio. Tres de los pacientes habían sido intervenidos quirúrgicamente en el grupo de toxina botulínica y 5 en el de placebo. A los 2 meses de la infiltración se observó una tendencia a la significación estadística en la diferencia en la puntuación en la EVA entre los pacientes tratados con toxina botulínica y los que recibieron placebo (4,9 frente a 6,6; p = 0,07), alcanzándose la significación estadística a los 3 meses (4,75 frente
a 6,94; p < 0,01). También se puso de manifiesto una disminución estadísticamente significativa en la frecuencia de ataques al mes, 2 y 3 meses. En cuanto a la seguridad, en el grupo de tratamiento se presentaron 2 casos de hematoma en el lugar de inyección y otros 2 casos de asimetría facial35 . El último de los 4 ensayos aleatorizados, realizado en China y publicado en 2014, es el que más pacientes presenta (84) y aporta la novedad de que estos se aleatorizan en 3 grupos, para recibir placebo (28 pacientes), dosis de 25 UI de toxina botulínica A (27 pacientes) y dosis de 75 UI (29 pacientes), con seguimiento semanal de hasta 8 semanas, registrándose la intensidad del dolor, la eficacia y los efectos adversos. Todos los pacientes mantuvieron su medicación sin cambios durante todo el estudio. Ambos grupos de tratamiento mostraron diferencias significativas frente a placebo a partir de la primera semana de tratamiento en cuanto a la disminución de la puntuación en la EVA, que se mantuvieron estables durante las 8 semanas de seguimiento. No se observaron diferencias entre los grupos de tratamiento en relación con las dosis. La proporción de respondedores, medida como aquellos con una reducción del 50% de la EVA, fue del 86% en el grupo de 75 UI, del 70% en el de 25 UI y del 32% en el de placebo, existiendo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en tratamiento y el control, pero no entre los grupos en que se administró toxina botulínica. En cuanto a las reacciones adversas, 3 pacientes (2 en el grupo de 25 UI y uno en el de 75 UI) presentaron asimetría facial leve, que en todos los casos remitió en 6 semanas. En 2 pacientes se observó un edema transitorio (ambos en el grupo de 25 UI) que desapareció en 5 días36 . Discusión Desde que en 1998 Wang y Jankovic, en su trabajo realizado con toxina botulínica en pacientes con espasmo hemifacial, comunicaran el hallazgo de una mejoría en un paciente con neuralgia del trigémino, se ha andado un largo camino en la evidencia disponible en cuanto a la utilidad de la administración de toxina botulínica en el tratamiento de la neuralgia del trigémino. Así, la evidencia disponible ahora mismo en pacientes con neuralgia del trigémino primaria farmacorresistente en cuanto a eficacia y seguridad está avalada por la publicación de numerosos casos clínicos, 7 estudios abiertos que han enrolado a 234 pacientes y 4 ensayos clínicos doble ciego, aleatorizados y controlados frente a placebo, con datos consistentes en cuanto a la eficacia y sin que se haya comunicado ningún efecto adverso grave, ni tan siquiera algún efecto adverso sistémico17–36 . Se ha de tener en cuenta la limitación que supone el efecto motor de la toxina, ya que la paresia facial puede suponer al desenmascaramiento del ciego en los ensayos clínicos aleatorizados.
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Aun así, creemos que a día de hoy quedan varias preguntas por responder que no han sido contestadas en los estudios llevados a cabo hasta ahora. Creemos que queda por dilucidar la dosis adecuada, puesto que en solo un estudio controlado se ha comparado la eficacia de la dosis de 25 UI frente a la de 75 UI36 . Según los datos arrojados en este estudio, quizás no sean necesarias dosis tan elevadas como las que se han utilizado en muchos de los trabajos publicados y se podría comenzar con dosis más prudentes, y, evidentemente, más coste efectivas en caso de igualdad de eficacia. Además, la dosis viene condicionada preferentemente por la superficie del área a infiltrar, por lo que habría que plantear también la conveniencia de dosificar por punto de inyección, en lugar de dosificar en dosis total, que creemos puede condicionar el infiltrar dosis mayores de las necesarias o mayor dosis por punto de infiltración para llegar a la dosis total deseada. Tampoco se ha ensayado aún con suficiente nivel de evidencia el uso de la toxina botulínica como un tratamiento de mantenimiento, lo que es necesario demostrar en una entidad como la neuralgia del trigémino, que se prolonga en el tiempo. Sabemos por los estudios abiertos publicados que la eficacia de una única sesión de tratamiento con toxina botulínica tiende a agotarse en el ˜ estudios que avalen el tiempo. Por tanto, parece obligado disenar apuntado uso crónico, puesto que los ensayos aleatorizados publicados tan solo han realizado seguimiento durante 8 semanas a 3 meses tras la administración de una sola dosis de toxina botulínica. Estos estudios serán necesarios para establecer una dosis y un régimen posológico adecuado para el tratamiento de una entidad crónica, para avalar la estrategia de establecer una posología fija, o el tratamiento a demanda de la recurrencia. También queda establecer la situación de la toxina botulínica dentro de la línea terapéutica del tratamiento. Estando claro que en la primera línea terapéutica estaría el tratamiento farmacológico, quedaría establecer el escalón que ha de ocupar respecto al trata˜ miento intervencionista. Serían necesarios estudios disenados con esta finalidad para dar respuesta a esta pregunta. Tampoco se ha respondido con evidencia suficiente al papel de la toxina botulínica como rescate en pacientes que han fracasado en las técnicas intervencionistas. En los casos, series de casos y estudios abiertos, ha mostrado utilidad en el rescate de pacientes sometidos a técnicas intervencionistas, y dentro de los aleatorizados, tan solo uno comunica, pero no estudia, los pacientes que han sido sometidos previamente a técnicas quirúrgicas17–36 . Por último, creemos que tampoco hay evidencia suficiente de la utilidad en la neuralgia del trigémino secundaria, puesto que todos los estudios aleatorizados han incluido pacientes con neuralgia del trigémino primaria, en los que se ha realizado resonancia magnética y se han excluido los pacientes que presentaran causas secundarias. En conclusión, la administración de toxina botulínica ha mostrado ser una estrategia terapéutica segura y efectiva en pacientes con neuralgia del trigémino farmacorresistente idiopática, pero quedan por responder numerosas cuestiones que terminen de situar su papel dentro de la terapéutica de esta enfermedad. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia. 2013;33:629–808. 2. Hu Y, Guan X, Fan L, Li M, Liao Y, Nie Z, et al. Therapeutic efficacy and safety of botulinum toxin type A in trigeminal neuralgia: A systematic review. J Headache Pain. 2013;14:72.
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Bohluli B, Motamedi MH, Bagheri SC, Bayat M, Lassemi E, Navi F, et al. Use of botulinum toxin A for drug-refractory trigeminal neuralgia: Preliminary report. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2011;111:47–50. 31. Li S, Lian YJ, Chen Y, Zhang HF, Ma YQ, He CH, et al. Therapeutic effect of botulinum toxin-A in 88 patients with trigeminal neuralgia with 14-month follow-up. J Headache Pain. 2014;15:43. 32. Xia JH, He CH, Zhang HF, Lian YJ, Chen Y, Wu CJ, et al. Botulinum toxin A in the treatment of trigeminal neuralgia. Int J Neurosci. 2016;126:348–53. 33. Wu CJ, Lian YJ, Zheng YK, Zhang HF, Chen Y, Xie NC, et al. Botulinum toxin type A for the treatment of trigeminal neuralgia: Results from a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Cephalalgia. 2012;32:443–50. 34. Shehata HS, El-Tamawy MS, Shalaby NM, Ramzy G. Botulinum toxin-type A: Could it be an effective treatment option in intractable trigeminal neuralgia? J Headache Pain. 2013;14:92. ˜ 35. 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Revisión
Toxina botulínica en la neuralgia del trigémino Federico Castillo-Álvarez ∗ , Ignacio Hernando de la Bárcena y María Eugenia Marzo-Sola Servicio de Neurología, Hospital San Pedro, Logro˜ no, La Rioja, Espa˜ na
información del artículo
r e s u m e n
Historia del artículo: Recibido el 30 de junio de 2016 Aceptado el 13 de julio de 2016 On-line el 12 de octubre de 2016
Introducción: La neuralgia del trigémino es uno de los síndromes de dolor facial más incapacitantes, con un importante impacto sobre la calidad de vida. Su tratamiento inicialmente es farmacológico, pero a menudo se presentan casos de farmacorresistencia que obligan a buscar nuevas estrategias, entre las ˜ ha surgido una nueva que se han utilizado diversos tratamientos intervencionistas. En los últimos anos estrategia terapéutica consistente en el uso de toxina botulínica, con resultados prometedores. Desarrollo: Se han revisado los casos clínicos y las series de casos, los estudios abiertos y los ensayos clínicos aleatorizados publicados sobre el uso de la toxina botulínica en el tratamiento de la neuralgia del trigémino farmacorresistente. Conclusiones: La administración de toxina botulínica ha mostrado ser una estrategia terapéutica segura y efectiva en pacientes con neuralgia del trigémino farmacorresistente idiopática, pero quedan por responder numerosas cuestiones que terminen de situar su papel dentro de la terapéutica de esta enfermedad.
Palabras clave: Neuralgia del trigémino Toxina botulínica OnabotulinumtoxinA Dolor neuropático Tratamiento Farmacorresistente
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Botulinum toxin in trigeminal neuralgia a b s t r a c t Keywords: Trigeminal neuralgia Botulinum toxin OnabotulinumtoxinA Neuropathic pain Treatment Drug-refractory
Introduction: Trigeminal neuralgia is one of the most disabling facial pain syndromes, with a significant impact on patients’ quality of life. Pharmacotherapy is the first choice for treatment but cases of drug resistance often require new strategies, among which various interventional treatments have been used. In recent years a new therapeutic strategy consisting of botulinum toxin has emerged, with promising results. Development: We reviewed clinical cases and case series, open-label studies and randomized clinical trials examining the use of botulinum toxin for drug-refractory trigeminal neuralgia published in the literature. Conclusions: The administration of botulinum toxin has proven to be a safe and effective therapeutic strategy in patients with drug-refractory idiopathic trigeminal neuralgia, but many questions remain unanswered as to the precise role of botulinum toxin in the treatment of this disease. ˜ S.L.U. All rights reserved. © 2016 Elsevier Espana,
Introducción La neuralgia del trigémino se define en la última clasificación de la International Headache Society (ICDH-III beta) como un dolor unilateral similar a una descarga eléctrica, breve, de aparición y desaparición repentinas, limitado a la distribución de una o más ramas de la división del nervio trigémino y desen-
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (F. Castillo-Álvarez). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.07.032 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2016 Elsevier Espana,
cadenado por estímulos inocuos. Puede desarrollarse sin motivo aparente o estar causado por otro trastorno diagnosticado. Además, podría o no presentar dolor facial persistente de intensidad moderada1 . Los estudios epidemiológicos hablan de una incidencia de 4-29 casos por 100.000 habitantes a lo largo del mundo2 . Las ramas mandibular y maxilar se afectan con más frecuencia que la oftálmica. Tiene una leve predilección por el sexo femenino (3:2) y se afecta con más frecuencia el lado derecho que el izquierdo3 . El tratamiento actual de la neuralgia del trigémino incluye fármacos con un alto nivel de evidencia, como la carbamacepina, único
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con nivel de evidencia i y grado de recomendación A; oxcarbacepina, el mejor tolerado, y baclofeno, este último con alta evidencia en pacientes con esclerosis múltiple. Otros fármacos con un amplio uso en la clínica y menos sustento bibliográfico son lamotrigina (especialmente utilizada en asociación), gabapentina o pregabalina. También existen tratamientos intervencionistas de esta enfermedad, entre los que podemos citar la descompresión microvascular, la radiocirugía estereotáxica con bisturí de rayos gamma (Gamma Knife® ), o técnicas de ablación percutánea, como la termocoagulación con radiofrecuencia, rizólisis con glicerol o compresión con balón4–7 . La toxina botulínica La toxina botulínica es una neurotoxina producida de manera natural durante su esporulación por el Clostridium botulinum, bacteria aerobia grampositiva. Hay 7 subtipos antigénicos (A-G) de la mencionada toxina, de los cuales solo el A y el B se pueden usar en clínica, siendo el primero el más empleado8 . El mecanismo de acción por el que se ha utilizado clásicamente esta toxina sobre la contracción muscular es por su capacidad de penetrar en los terminales presinápticos de la unión neuromuscular, donde se une a una proteína clave en la liberación de la acetilcolina, la SNAP-25 para el caso de la toxina botulínica tipo A y la sinaptobrevina o VAMP para la tipo B, de modo que esta no puede liberarse al espacio sináptico9 . Este mecanismo de acción no justifica el efecto antinociceptivo que presenta la toxina botulínica en la neuralgia del trigémino, en otros dolores neuropáticos ˜ Son varios los posibles mecanismos que podrían o en la migrana. explicar este efecto regulador. Se ha propuesto que la toxina botulínica no solo inhibe la exocitosis de acetilcolina, sino que también puede inhibir la liberación de otros neurotransmisores, inhibiendo la descarga de los husos musculares o la transmisión simpática10 . En este sentido, se ha relacionado la toxina botulínica con la inhibición de la liberación de norepinefrina y el ATP, implicados en la cronificación del dolor11 . También se ha implicado la inhibición de la liberación de la sustancia P, cuyo incremento a nivel medular aumenta la sensibilización central al dolor, mecanismo implicado en el efecto analgésico de la toxina botulínica en cefaleas primarias12 . Otros neurotransmisores relacionados con el efecto analgésico de la toxina botulínica participan en mecanismos inflamatorios, como el péptido relacionado con el gen de la calcitonina o el glutamato, ambos liberados conjuntamente en el ganglio de Gasser por mecanismos dependientes de canales de calcio e implicados en ˜ 13 , y en ambos casos su liberación se ve inhibida por la la migrana administración a nivel local de toxina botulínica14 . En cuanto a la seguridad de uso de la toxina botulínica, pre˜ senta un buen perfil, avalado por su uso durante más de 20 anos en diferentes dolencias15 , con la mayoría de los efectos adver˜ cantidad puede sos observados a nivel local, aunque una pequena difundir a tejidos adyacentes o a la circulación sistémica, traduciéndose en efectos adversos regionales o sistémicos12 . Su uso de forma ˜ crónica, donde hay más experiencia que continuada en la migrana en la neuralgia del trigémino, se ha asociado a dolor en el cuello (4,3%), debilidad muscular (1,6%), ptosis (1,9%) y dolor en el lugar de inyección (2,1%)16 . Toxina botulínica en la neuralgia del trigémino La primera vez que se menciona el efecto analgésico de la toxina botulínica en pacientes con neuralgia del trigémino fue en 1998, en un trabajo sobre espasmos hemifaciales llevado a cabo por Wang y Jankovic, donde observaron este efecto como hallazgo casual17 . Desde entonces y hasta ahora se han reportado publicaciones, pri-
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mero en forma de casos aislados, posteriormente estudios abiertos, ˜ publicarse ensayos clínicos aleatorizados para en los últimos anos frente a placebo. Publicaciones de casos y series de casos El primer caso clínico, publicado en 2002 por Micheli et al., se trató de un paciente que asociaba neuralgia del trigémino y espasmo hemifacial (asociación conocida como tic convulsivo doloroso), en que observaron que la administración de toxina botulínica no solo aliviaba el espasmo, sino que también aliviaba el dolor facial18 . Resultados similares se presentaron en 2 casos publica˜ después, uno asociando la toxina dos en esta misma entidad 5 anos botulínica a carbamacepina19 , y el otro, a amitriptilina20 . Otros 4 casos se publicaron, 2 en 2005 y otros 2 en 2010, de tratamiento con toxina botulínica en pacientes que no asociaban espasmo hemifacial, cada uno con sus particularidades: un caso en que se había realizado previamente rizotomía21 , otro con un intento previo de descompresión microvascular con complicaciones de fuga de líquido cefalorraquídeo22 , otro que se desarrolló tras implantes odontológicos23 y el último, un paciente que asociaba neuralgia del nervio occipital mayor y cefalea por sobreuso de analgésicos24 . En todos ellos, y asociando diferentes dosificaciones de toxina botulínica, se consiguió una mejoría o control del dolor. También se ha publicado una serie de 4 casos, con la experiencia de Boscá-Blasco et al. en el hospital La Fe de Valencia, en pacientes afectados por tic convulsivo doloroso, 3 de ellos con una asociación homolateral de espasmo hemifacial y neuralgia del trigémino, y el cuarto, contralateral. Este trabajo mostró la utilidad de la infiltración local de toxina botulínica en los 4 pacientes25 . En la tabla 1 se presenta un resumen de los casos publicados en la literatura médica. Todos los casos expuestos mostraron respuesta al tratamiento. Estudios abiertos Se han publicado 7 estudios abiertos, todos ellos realizados en pacientes con neuralgia del trigémino farmacorresistente, a los que se administró una única dosis de toxina botulínica. Los datos de los estudios abiertos se presentan resumidos en la tabla 2. El primero de ellos, publicado en 2002, fue un estudio llevado a cabo en 44 pacientes con dolor facial crónico, 11 de los cuales formaban un subgrupo con neuralgia del trigémino que no habían respondido a tratamiento con carbamacepina y fenitoína. De ellos, 3 además habían sido tratados con ablación con radiofrecuencia, 4 con ablación química y uno con descompresión microvascular. La dosis administrada fue de entre 30 y 50 UI. De los 11 pacientes estudiados, 8 respondieron a la administración de toxina botulínica, definiéndose la respuesta con base en la percepción del paciente26 . En 2005, Türk et al. presentaron un estudio con 8 pacientes, ninguno de los cuales había sido sometido a procedimiento quirúrgico o ablativo, y todos tratados farmacológicamente sin éxito durante al menos 6 meses. Se administraron 50 UI sobre el arco zigomático y 50 UI por debajo del mismo. Los 8 pacientes expresaron mejoría y obtuvieron una disminución significativa del dolor tanto en frecuencia como en intensidad medida mediante la escala visual analógica (EVA) a la semana y a los 2 y 6 meses27 . También en 2005 se presentó un estudio con 13 pacientes, 3 de los cuales habían sido tratados de manera intervencionista, uno de ellos con rizotomía con glicerol, otro con balón de compresión y descompresión microvascular y el tercero con cirugía estereotáxica con Gamma Knife® . Los pacientes recibieron la dosis de toxina botulínica según el área afectada, con una media de 6,83 UI en V1 , 6,45 UI en V2 y 9,11 UI en V3 . Los autores pusieron de manifiesto una reducción en el área dolorosa y en la intensidad del dolor medida
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Tabla 1 Resumen de casos publicados en la literatura médica Referencia
Dosis, UI
Casos, n
Medida de eficacia
Espasmo hemifacial
Efectos adversos
Micheli et al.18 , 2002 Uluduz et al.19 , 2007 Carvalho Felicio et al.20 , 2007 Allam et al.21 , 2005 Ngeow y Nair22 , 2010 Yoon et al.23 , 2010 Volcy et al.24 , 2006 Boscá-Blasco et al.25 , 2006
12,5 75 100 16 100 10 6-7,5 17,5
1 1 1 1 1 1 1 4
Opinión paciente Opinión paciente Opinión paciente EVA Opinión paciente Opinión paciente/umbral percepción Opinión paciente EVA
Sí Sí Sí No No No No Sí
No No No Paresia facial Paresia facial No No No
EVA: escala visual analógica.
Tabla 2 Resumen de estudios abiertos publicados en la literatura médica Referencia 26
Borodic y Acquadro , 2002 Türk et al.27 , 2005 Piovesan et al.28 , 2005 ˜ et al.29 , 2008 Zúniga Bohluli et al.,30 , 2011 Li et al.31 , 2014 Xia et al.32 , 2016
Dosis, UI
Casos/respuesta
Medida de eficacia
Desviación facial
30-50 100 6,45-9,11 por rama 20-50 50-100 por zona gatillo 25-170 87
8/11 8/8 13/13 10/12 15/15 88/88 (2 meses) 70/87 (8 semanas)
Opinión paciente EVA y frecuencia EVA y área de dolor EVA y frecuencia EVA, frecuencia y valoración global Reducción EVA en un 50% Reducción EVA en un 50%
Número no comunicado 0 3 1 3 10 7
EVA: escala visual analógica.
mediante EVA en los 13 pacientes estudiados. Encontraban diferencias significativas a partir del décimo día, con un pico en el vigésimo y un leve empeoramiento (pero mejoría respecto al basal) a los 60 días, que es lo que duraba el estudio28 . ˜ Posteriormente, en 2008, el grupo de Carlos Zúniga en Argentina presentó un estudio realizado con 12 pacientes con neuralgia del trigémino clásica en los que se infiltraron entre 20-50 UI en las zonas gatillo y en el músculo masetero en aquellos que presentaban afectación mandibular (2 de ellos). Diez de los 12 sujetos respondieron al uso de toxina botulínica, disminuyendo la puntuación en la EVA y en la media de paroxismos en la semana 8, aunque no se aporta en el estudio información sobre la comparación estadística29 . Este mismo grupo realizó un ensayo controlado y aleatorizado frente a placebo que se discutirá posteriormente. Otro estudio abierto incluyó 15 pacientes con neuralgia del trigémino, excluyendo aquellos con historia de cirugía, y todos eran respondedores a la administración de lidocaína en las zonas gatillo. En este estudio, llevado a cabo por Bohluli et al., se administraron 50-100 UI de toxina botulínica tipo A. Los 15 pacientes respondieron a la administración, 7 de ellos se controlaron solo con toxina botulínica, 5 con toxina botulínica y AINE, y 3 con toxina botulínica y fármacos antiepilépticos. El estudio global demostró una menor puntuación en las escalas de dolor posteriormente a la inyección y una menor frecuencia de ataques a la semana, al mes y a los 6 meses de la administración30 . Aumentando mucho el número de pacientes seleccionados, se han realizado 2 estudios con 88 y 87 sujetos, publicados en 2014 y 2015, respectivamente, ambos llevados a cabo en China. El primero de ellos fue el que más pacientes seleccionó y el que mayor período de seguimiento tuvo (14 meses). Los pacientes presentaban neuralgia del trigémino clásica con afectación de una sola rama, excluyéndose los casos de neuralgia del trigémino secundaria. Ochenta y uno de los pacientes fueron definidos como respondedores (reducción del 50% en la puntuación de la EVA) al mes, y los 88 respondieron a los 2 meses. A los 3 meses, el 52% de los pacientes presentaban un control total del dolor, y a los 14 meses, el 39% seguían siendo respondedores, mientras que el 25% tenían un control total del dolor. Se administraron entre 25 y 170 UI (2,5-5 UI por punto, separándolos 15 mm). Compararon los resultados entre aquellos pacientes a los que se administró menos de 50 UI, entre 50
y 100 UI y más de 100 UI, no encontrando diferencias significativas en la efectividad del tratamiento a distintas dosis31 . Ya en 2016, el grupo de Xia presentó un estudio abierto con 87 pacientes, también con neuralgia del trigémino clásica y con afectación de una sola rama. Trece pacientes habían pasado por un procedimiento intervencionista, uno con Gamma Knife® , 3 con rizotomía y 9 con bloqueo anestésico local. Los pacientes fueron tratados con 15-20 puntos de inyección en el área afectada, separados por 15 mm (no se aportan datos de la dosis de toxina botulínica utilizada). La eficacia de la intervención fue definida como la reducción en el 50% o más del valor de la EVA. Los resultados obtenidos en este estudio muestran una tasa de respuesta del 48, 67, 78 y 80% del dolor en la semana 1, 2, 4 y 8 tras la infiltración, respectivamente. También pusieron de manifiesto mejorías en la escala de depresión, ˜ y en la calidad de vida32 . ansiedad, en el sueno El principal efecto adverso que se produjo en los pacientes tratados con toxina botulínica en estos estudios abiertos fue la presencia de una paresia facial moderada y transitoria que fue comunicada ˜ por los grupos de Piovesan (3/13), Zúniga (1/12), Bohluli (3/15), Li (10/88) y Xia (7/87), y el de Borodic reportaba la presencia de asimetría facial, pero no incluyó el dato del número de pacientes infiltrados por neuralgia del trigémino que lo presentaron. Türk et al. no tuvieron ningún caso de asimetría facial entre sus 8 pacientes tratados. Otros efectos adversos comunicados fueron disestesia facial, debilidad en la masticación, ptosis leve e inflamación en el sitio de inyección. No se presentó ningún caso de efectos adversos sistémicos26–32 .
Ensayos aleatorizados y controlados frente a placebo ˜ En los últimos anos, desde 2011, se han publicado 4 estudios aleatorizados doble ciego, de una dosis simple de toxina botulínica y controlados frente a placebo en pacientes con neuralgia del trigémino farmacorresistente clásica. En todos ellos se descartó una causa primaria responsable de la neuralgia del trigémino, reali˜ de zándose resonancia magnética en los 4 trabajos. Estos disenos estudio permiten ahondar más profundamente en la evidencia del uso de la toxina botulínica en una entidad como la neuralgia del trigémino. Un resumen de estos ensayos aleatorizados se presenta en la tabla 3.
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Tabla 3 Resumen de los ensayos controlados con placebo publicados en la literatura médica Referencia
Dosis, UI
n
Período seguimiento
Medida de eficacia
Resultados
Efectos adversos
Wu et al.33 , 2012
75
42
12 semanas
EVA, frecuencia e impresión paciente
5/22 desviación facial 2/22 edema
Shehata et al.34 , 2013
40-60
20
12 semanas
EVA y frecuencia
Reducción en la intensidad, frecuencia y mayor tasa de respondedores Reducción en la intensidad y frecuencia
˜ Zúniga et al.35 , 2013
50-60
36
3 meses
EVA y frecuencia
Zhang et al.36 , 2014
25/75
84
8 semanas
EVA
Reducción de la intensidad a los 3 meses y de la frecuencia en los meses 1, 2 y 3 Reducción en la intensidad y mayor tasa de respondedores en los 2 grupos tratamiento No diferencias entre los grupos tratamiento
4/10 desviación facial 3/10 problemas en el punto de inyección 2/20 hematoma en el punto de infiltración 2/20 desviación facial 2/56 edema 3/56 asimetría facial leve
EVA: escala visual analógica.
El primero de los estudios fue llevado a cabo en China por el grupo de Wu, en que seleccionaron 42 pacientes que fueron aleatorizados para recibir placebo (suero salino) o 75 UI de toxina botulínica. Los pacientes fueron infiltrados en el área dolorosa en 15 puntos. El tratamiento médico que llevaban los pacientes en el momento de la infiltración no se modificó. La intensidad del dolor se redujo de manera significativa (valorada mediante EVA) a la segunda semana y la frecuencia de los ataques lo hizo a partir de la primera semana. En ambos casos la reducción significativa se mantuvo durante las 12 semanas que duró el estudio. También hubo diferencias significativas en el porcentaje de respondedores (aquellos con una disminución mayor del 50% en la puntuación de la escala de dolor) a favor del grupo tratado con toxina botulínica (68 frente a 15%; p < 0,01). Entre los efectos adversos, 5/22 pacientes presentaron desviación facial y 2/22 edema, resolviéndose todos los casos de asimetría facial en 7 semanas, y en 7 días los casos de edema, que también se presentó en uno de los 20 pacientes tratados con placebo. En este estudio no se informa si los pacientes habían presentado algún tipo de intervencionismo sobre su neuralgia, pero en cualquier caso este hecho no se encontraba entre los criterios de exclusión33 . En 2013 se presentaron 2 estudios aleatorizados. El primero de ellos se llevó a cabo en 20 pacientes egipcios seguidos durante 12 semanas, que fueron aleatorizados para recibir la mitad de ellos toxina botulínica tipo A (entre 40 y 60 UI) y placebo los otros 10. Se observó una reducción significativa a las 2 semanas en la puntuación de la EVA (6,5 puntos frente a 0,3 con placebo), que se mantuvo durante las 12 semanas de estudio. También se observó una reducción significativa en el número de paroxismos. Como objetivos secundarios pusieron de manifiesto una disminución en la toma de medicación de rescate semanal y una mejora en la calidad de vida. En cuanto a la seguridad, entre los infiltrados con toxina botulínica se observó asimetría facial y problemas en el punto de inyección en el 40 y el 30%, respectivamente, y entre los infiltrados con placebo, un 40% refirió problemas en el punto de inyección34 . ˜ El segundo de los ensayos realizado en 2013, por Carlos Zúniga y su grupo en Buenos Aires, enroló a 20 pacientes a los que se administró una dosis de 50 UI de toxina botulínica tipo A y a 16 pacientes que recibieron suero salino. Los que tenían afectada la tercera rama del trigémino recibieron una dosis extra de 10 UI en el masetero. Todos ellos fueron seguidos durante 3 meses y mantuvieron su medicación durante el estudio. Tres de los pacientes habían sido intervenidos quirúrgicamente en el grupo de toxina botulínica y 5 en el de placebo. A los 2 meses de la infiltración se observó una tendencia a la significación estadística en la diferencia en la puntuación en la EVA entre los pacientes tratados con toxina botulínica y los que recibieron placebo (4,9 frente a 6,6; p = 0,07), alcanzándose la significación estadística a los 3 meses (4,75 frente
a 6,94; p < 0,01). También se puso de manifiesto una disminución estadísticamente significativa en la frecuencia de ataques al mes, 2 y 3 meses. En cuanto a la seguridad, en el grupo de tratamiento se presentaron 2 casos de hematoma en el lugar de inyección y otros 2 casos de asimetría facial35 . El último de los 4 ensayos aleatorizados, realizado en China y publicado en 2014, es el que más pacientes presenta (84) y aporta la novedad de que estos se aleatorizan en 3 grupos, para recibir placebo (28 pacientes), dosis de 25 UI de toxina botulínica A (27 pacientes) y dosis de 75 UI (29 pacientes), con seguimiento semanal de hasta 8 semanas, registrándose la intensidad del dolor, la eficacia y los efectos adversos. Todos los pacientes mantuvieron su medicación sin cambios durante todo el estudio. Ambos grupos de tratamiento mostraron diferencias significativas frente a placebo a partir de la primera semana de tratamiento en cuanto a la disminución de la puntuación en la EVA, que se mantuvieron estables durante las 8 semanas de seguimiento. No se observaron diferencias entre los grupos de tratamiento en relación con las dosis. La proporción de respondedores, medida como aquellos con una reducción del 50% de la EVA, fue del 86% en el grupo de 75 UI, del 70% en el de 25 UI y del 32% en el de placebo, existiendo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en tratamiento y el control, pero no entre los grupos en que se administró toxina botulínica. En cuanto a las reacciones adversas, 3 pacientes (2 en el grupo de 25 UI y uno en el de 75 UI) presentaron asimetría facial leve, que en todos los casos remitió en 6 semanas. En 2 pacientes se observó un edema transitorio (ambos en el grupo de 25 UI) que desapareció en 5 días36 . Discusión Desde que en 1998 Wang y Jankovic, en su trabajo realizado con toxina botulínica en pacientes con espasmo hemifacial, comunicaran el hallazgo de una mejoría en un paciente con neuralgia del trigémino, se ha andado un largo camino en la evidencia disponible en cuanto a la utilidad de la administración de toxina botulínica en el tratamiento de la neuralgia del trigémino. Así, la evidencia disponible ahora mismo en pacientes con neuralgia del trigémino primaria farmacorresistente en cuanto a eficacia y seguridad está avalada por la publicación de numerosos casos clínicos, 7 estudios abiertos que han enrolado a 234 pacientes y 4 ensayos clínicos doble ciego, aleatorizados y controlados frente a placebo, con datos consistentes en cuanto a la eficacia y sin que se haya comunicado ningún efecto adverso grave, ni tan siquiera algún efecto adverso sistémico17–36 . Se ha de tener en cuenta la limitación que supone el efecto motor de la toxina, ya que la paresia facial puede suponer al desenmascaramiento del ciego en los ensayos clínicos aleatorizados.
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F. Castillo-Álvarez et al. / Med Clin (Barc). 2017;148(1):28–32
Aun así, creemos que a día de hoy quedan varias preguntas por responder que no han sido contestadas en los estudios llevados a cabo hasta ahora. Creemos que queda por dilucidar la dosis adecuada, puesto que en solo un estudio controlado se ha comparado la eficacia de la dosis de 25 UI frente a la de 75 UI36 . Según los datos arrojados en este estudio, quizás no sean necesarias dosis tan elevadas como las que se han utilizado en muchos de los trabajos publicados y se podría comenzar con dosis más prudentes, y, evidentemente, más coste efectivas en caso de igualdad de eficacia. Además, la dosis viene condicionada preferentemente por la superficie del área a infiltrar, por lo que habría que plantear también la conveniencia de dosificar por punto de inyección, en lugar de dosificar en dosis total, que creemos puede condicionar el infiltrar dosis mayores de las necesarias o mayor dosis por punto de infiltración para llegar a la dosis total deseada. Tampoco se ha ensayado aún con suficiente nivel de evidencia el uso de la toxina botulínica como un tratamiento de mantenimiento, lo que es necesario demostrar en una entidad como la neuralgia del trigémino, que se prolonga en el tiempo. Sabemos por los estudios abiertos publicados que la eficacia de una única sesión de tratamiento con toxina botulínica tiende a agotarse en el ˜ estudios que avalen el tiempo. Por tanto, parece obligado disenar apuntado uso crónico, puesto que los ensayos aleatorizados publicados tan solo han realizado seguimiento durante 8 semanas a 3 meses tras la administración de una sola dosis de toxina botulínica. Estos estudios serán necesarios para establecer una dosis y un régimen posológico adecuado para el tratamiento de una entidad crónica, para avalar la estrategia de establecer una posología fija, o el tratamiento a demanda de la recurrencia. También queda establecer la situación de la toxina botulínica dentro de la línea terapéutica del tratamiento. Estando claro que en la primera línea terapéutica estaría el tratamiento farmacológico, quedaría establecer el escalón que ha de ocupar respecto al trata˜ miento intervencionista. Serían necesarios estudios disenados con esta finalidad para dar respuesta a esta pregunta. Tampoco se ha respondido con evidencia suficiente al papel de la toxina botulínica como rescate en pacientes que han fracasado en las técnicas intervencionistas. En los casos, series de casos y estudios abiertos, ha mostrado utilidad en el rescate de pacientes sometidos a técnicas intervencionistas, y dentro de los aleatorizados, tan solo uno comunica, pero no estudia, los pacientes que han sido sometidos previamente a técnicas quirúrgicas17–36 . Por último, creemos que tampoco hay evidencia suficiente de la utilidad en la neuralgia del trigémino secundaria, puesto que todos los estudios aleatorizados han incluido pacientes con neuralgia del trigémino primaria, en los que se ha realizado resonancia magnética y se han excluido los pacientes que presentaran causas secundarias. En conclusión, la administración de toxina botulínica ha mostrado ser una estrategia terapéutica segura y efectiva en pacientes con neuralgia del trigémino farmacorresistente idiopática, pero quedan por responder numerosas cuestiones que terminen de situar su papel dentro de la terapéutica de esta enfermedad. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia. 2013;33:629–808. 2. Hu Y, Guan X, Fan L, Li M, Liao Y, Nie Z, et al. Therapeutic efficacy and safety of botulinum toxin type A in trigeminal neuralgia: A systematic review. J Headache Pain. 2013;14:72.
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