Association de radiothérapie et d’hormonothérapie dans la prise en charge des cancers localisés de la prostate : où en est-on ?

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Revue générale

Association de radiothérapie et d’hormonothérapie dans la prise en charge des cancers localisés de la prostate : où en est-on ? Combined radiation therapy and androgen deprivation in the management of prostate cancer: Where do we stand? S. Bellefqih a,∗ , K. Hadadi b , I. Mezouri c , A. Maghous b,d , E. Marnouche b,d , K. Andaloussi b , M. Elmarjany b , H. Sifat b , H. Mansouri b , N. Benjaafar d a

Service de radiothérapie, centre régional d’oncologie, avenue Carabonita, 32002 Al Hoceima, Maroc Service de radiothérapie, hôpital militaire d’instruction Mohamed-V, avenue Al Arz, 10100 Rabat, Maroc c Service de radiothérapie, centre d’oncologie Hassan-II, 8 km route Jerada, 4806 Oujda, Maroc d Service de radiothérapie, Institut national d’oncologie, avenue Allal El Fassi, 10100 Rabat, Maroc b

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : ˆ 2015 Rec¸u le 5 aout Rec¸u sous la forme révisée ´ 2015 le 21 decembre ´ Accepté le 24 decembre 2015 Mots clés : Radiothérapie Hormonothérapie Cancer de la prostate Escalade de dose

r é s u m é La radiothérapie et l’hormonothérapie occupent une place essentielle dans l’arsenal thérapeutique des cancers de la prostate. En effet, radiothérapie et hormonothérapie sont associées en néoadjuvant et concomitant pour les cancers de stade intermédiaire mais également en situation adjuvante en cas de cancer de risque élevé ou localement évolué. L’intérêt de cette association a été suggéré par les études précliniques, puis démontré dans plusieurs essais randomisés et cela il y a plus de 20 ans. Cependant, ces essais ayant été menés avant que le bénéfice de l’escalade de dose ne soit démontré, l’intérêt de l’association de la radiothérapie et l’hormonothérapie dans ce cas est moins clair. Par ailleurs, l’hormonothérapie étant à l’origine d’une morbidité non négligeable et d’une altération de la qualité de vie, ses indications doivent être pesées soigneusement, notamment en cas de cancer de risque intermédiaire, groupe hétérogène comportant des sous-groupes de pronostic distinct. © 2016 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

a b s t r a c t Keywords: Radiotherapy Androgen deprivation Prostate cancer Dose escalation

Radiotherapy and androgen deprivation therapy play a major role in the management of prostate cancer. Indeed, radiotherapy and hormone therapy are combined in a neoadjuvant and concomitant setting for intermediate risk cancers but also in an adjuvant setting in high risk or locally advanced prostate cancer. The benefice of this association was suggested by preclinical studies and demonstrated later by several randomized trials. However, as these trials were conducted before the era of dose escalation the role of androgen deprivation therapy in this case is less clear. Moreover, as hormonal therapy can lead to a significant morbidity and a decrement in quality of life its indications must be carefully weighed especially in case of intermediate risk cancer witch represent a heterogeneous group with distinct prognostic subgroups. © 2016 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction

∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Bellefqih).

Depuis les années 1960, la radiothérapie occupe une place majeure dans l’arsenal thérapeutique des cancers prostatiques. En effet, elle peut être proposée dans un but curatif aux patients atteints d’un cancer prostatique localisé, et cela indépendamment

http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2015.12.002 1278-3218/© 2016 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Pour citer cet article : Bellefqih S, et al. Association de radiothérapie et d’hormonothérapie dans la prise en charge des cancers localisés de la prostate : où en est-on ? Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2015.12.002

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du groupe de risque. Cependant, en cas de cancer de la prostate de risque intermédiaire ou élevé, près d’un tiers des cancers traités par irradiation exclusive récidiverait dans les cinq ans [1]. En 1941, Huggins et Hodges ont démontré le caractère hormonodépendant du cancer de la prostate en montrant qu’une privation androgénique (par orchidectomie ou injections d’œstrogènes) entraînait une régression tumorale, tandis qu’une administration d’androgènes stimulait sa croissance [2]. En 1988, Zagars et al. ont publié les résultats du premier essai randomisé comparant une radiothérapie exclusive et l’association d’une radiothérapie et d’une hormonothérapie [3]. Depuis ces résultats pionniers, l’hormonothérapie a connu des avancées majeures et sa place dans les cancers de la prostate est depuis établie. Actuellement, la radiothérapie associée à l’hormonothérapie est le traitement standard en cas de cancer prostatique localisé de risque élevé et peut être proposée en cas de cancer de risque intermédiaire [4–6]. Son intérêt en cas d’escalade de dose est quant à lui moins clair. En effet, grâce aux développements technologiques qu’a connus la radiothérapie au cours de ces vingt dernières années (radiothérapie avec modulation d’intensité et radiothérapie guidée par l’image), plusieurs essais randomisés ont montré une relation dose–effet avec une amélioration du taux de contrôle biochimique en cas d’escalade de dose [7–11]. Cet article se propose donc de faire le point sur l’association de l’hormonothérapie et de la radiothérapie dans la prise en charge des cancers de la prostate, plus particulièrement en cas de cancer de risque intermédiaire et élevé, et sur l’intérêt de cette association en cas d’escalade de dose.

2. Bases biologiques de l’association radiohormonothérapie Il existe plusieurs avantages théoriques à l’association de la radiothérapie et de l’hormonothérapie. Localement, cette dernière en inhibant la repopulation tumorale pourrait permettre d’augmenter le contrôle local. De plus, une hormonothérapie néoadjuvante, en réduisant le volume prostatique, et donc le volume traité, permettrait de diminuer la morbidité de la radiothérapie. Enfin, à distance elle permettrait de lutter contre la maladie micrométastatique. Les différents mécanismes de cette association ne sont pas parfaitement élucidés, cependant les études précliniques ont permis de comprendre certains points. Rappelons par ailleurs que les mécanismes de ces différentes interactions ont été détaillés dans un autre numéro de la revue [12]. L’hypoxie est un facteur majeur connu de radiorésistance. La présence de zones d’hypoxie au sein des tumeurs prostatiques a été constatée pour la première fois par Movsas et al. par la mesure de la pO2 chez 112 patients [13]. Cette même équipe a montré quelques années plus tard une corrélation entre la pO2 et le taux de contrôle biochimique [14]. L’hypoxie est l’un des principaux activateurs de l’expression du vascular endothelial growth factor (VEGF), facteur pro-angiogénique qui active les voies de l’angiogenèse. L’hormonothérapie, à l’instar des antiangiogéniques, inhibe l’expression du VEGF et l’angiogenèse et permet une « normalisation » de la vascularisation tumorale et une amélioration de l’oxygénation et de la perfusion [15]. Ainsi, Milosevic et al. ont montré que l’hormonothérapie permettait d’améliorer l’oxygénation tumorale [16]. Cet effet radiosensibilisant a également été suggéré par les études sur les modèles animaux. Grâce au modèle murin androgéno-dépendant Shionogi SC-115, Zietman et al. ont montré qu’une privation androgénique permettait une réduction de la dose nécessaire à l’obtention de 50 % du contrôle tumoral (TCD50). Cet effet était plus marqué en cas d’hormonothérapie néoadjuvante par rapport à une hormonothérapie concomitante ou adjuvante

(TCD50 de 42 Gy contre 60 Gy en cas d’hormonothérapie adjuvante et concomitante) [17]. Il a aussi été mis en évidence un ralentissement de la croissance tumorale dans les modèles Dunning R-3327 de cancer de la prostate chez le rat en cas d’association des deux traitements par rapport à une radiothérapie seule ou une hormonothérapie seule [18]. Encore une fois, cet effet était plus marqué en cas d’hormonothérapie néoadjuvante à la radiothérapie [18,19]. En pratique clinique, un bénéfice en survie est retrouvé dans les différents essais randomisés ayant évalué l’intérêt de cette association et cela contrairement aux essais ayant évalué l’intérêt de l’association d’une hormonothérapie à la chirurgie suggérant qu’au-delà de l’effet additif de l’association de radiothérapie et d’hormonothérapie, il existe un effet supra-additif ou synergique des deux modalités thérapeutiques [20–24]. 3. Cancer de la prostate de risque intermédiaire 3.1. Association radiohormonothérapie Plusieurs essais randomisés ont comparé une radiothérapie seule à une association radiohormonothérapie (Tableau 1). Cependant, il s’agit d’essais incluant des populations hétérogènes pour la plupart avec un nombre variable de patients ayant un cancer de stade intermédiaire. Deux essais ont inclus une proportion importante de patients ayant un cancer de stade intermédiaire. Il s’agit de l’essai 9408 du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) dont 54 % des 1979 patients appartenaient à ce sous-groupe, la randomisation étant faite entre une radiothérapie exclusive de 66,6 Gy et une hormonothérapie néoadjuvante et concomitante de quatre mois associée à la même radiothérapie. À dix ans, l’hormonothérapie permettait une amélioration des probabilités de survie sans rechute biochimique, spécifique et globale. L’analyse post-hoc, non planifiée, trouvait que ce bénéfice était maintenu pour le groupe de risque intermédiaire, que ce soit pour la probabilité de survie globale (54 % contre 61 % ; p = 0,03) ou celle de mortalité spécifique (10 % contre 3 % ; p = 0,004) [25]. L’essai de D’Amico et al., qui a inclus 206 patients, dont 74 % étaient atteints d’un cancer de risque intermédiaire, a là encore retrouvé un bénéfice en faveur de l’association d’une hormonothérapie de six mois à une radiothérapie de 70 Gy. Avec un suivi de 7,6 ans, un gain de probabilité de survie globale (74 contre 61 %, p = 0,01) et de mortalité spécifique (quatre contre 14 décès ; p = 0,007) a là encore été noté [26]. Cependant, ces résultats doivent être interprétés avec précaution : outre le fait que les populations incluses dans ces essais étaient hétérogènes, les doses de radiothérapie utilisées alors sont actuellement considérées comme suboptimales. En effet, plusieurs essais randomisés ont montré la supériorité d’une radiothérapie exclusive de 78 à 80 Gy par rapport à une radiothérapie à des doses plus classiques (66–70 Gy) utilisée dans les essais sus-cités [7–11]. L’intérêt de l’association d’une hormonothérapie à une radiothérapie en cas d’escalade de dose n’est quant à lui, à ce jour, pas clairement établi. 3.2. Hormonoradiothérapie et escalade de dose L’analyse de grandes séries rétrospectives, de 1074 patients et 710 patients, a trouvé des résultats en faveur de l’association d’une radiothérapie externe à dose escaladée et d’une hormonothérapie de courte durée, avec notamment une amélioration de la probabilité de la survie sans rechute biochimique, de la survie sans métastases et de la survie spécifique pour la deuxième série [27,28]. Cependant, d’autres séries rétrospectives ne trouvent aucun avantage à cette association [29–31].

Pour citer cet article : Bellefqih S, et al. Association de radiothérapie et d’hormonothérapie dans la prise en charge des cancers localisés de la prostate : où en est-on ? Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2015.12.002

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Tableau 1 Principaux essais randomisés ayant évalué l’intérêt d’une hormonothérapie en association à la radiothérapie dans la prise en charge des cancers localisés de la prostate. Essai

Population

Schéma de l’essai

Résultats à 10 ans

EORTC 22863 [49]

n = 415 cT1–2 G3 ou cT3–4N0M0

Radiothérapie : 70 Gy Hormonothérapie : blocage androgénique complet de 1 mois puis agoniste LHRH 3 ans

Survie globale Mortalité spécifique

39,8 % contre 58,1 % 30,4 % contre 10,3 %

p = 0,0004 p < 0,0001

RTOG 85-31 [52]

n = 977 cT3 ou N+

Radiothérapie : 65–70 Gy Hormonothérapie : agoniste LHRH à vie

Survie globale Mortalité spécifique Dissémination métastatique

49 % contre 39 % 16 % contre 22 % 24 % contre 39 %

p = 0,002 p = 0,0052 p < 0,0011

RTOG 86-10 [55]

n = 471 T2 (tumeur d’au moins 5 × 5 cm), T3–4 N0–1 M0

Radiothérapie : 66–70 Gy Hormonothérapie : blocage androgénique complet de 4 mois

Survie globale Survie spécifique Dissémination métastatique

43 % contre 34 % 23 % contre 36 % 11 % contre 3 %

p = 0,12 p = 0,01 p < 0,006

RTOG 94-08 [24]

n = 1979 T1b–T2b et [PSA] < 20 ng/mL

Radiothérapie : 66 Gy Hormonothérapie : blocage androgénique complet de 4 mois

Survie globale Mortalité spécifique Dissémination métastatique

62 % contre 57 % 8 % contre 4 % 8 % contre 6 %

p = 0,03 p = 0,001 p = 0,04

D’Amico et al. [26]

n = 206 T1b–T2b avec [PSA] de 10 à 40 ng/mL, score de Gleason 7 à 10 ou T3

Radiothérapie : 70 Gy Hormonothérapie : blocage androgénique complet de 6 mois

Survie globale à 8 ans

74 % contre 61 %

p = 0,01

TROG 96.01 [65]

n = 818 T2b–T4

Radiothérapie : 66 Gy Hormonothérapie : blocage androgénique complet de 3 ou 6 mois

Survie globale Survie spécifique Dissémination métastatique

70,8 % contre 57,5 % 88,6 % contre 78 % 10,9 % contre 20,6 %

p = 0,0005 p = 0,0002 p = 0,001

EORTC : European Organisation for Research and Treatment of Cancer ; RTOG : Radiotherapy Oncology Group ; TROG : Trans Tasmanian Oncology Group ; LHRH : luteinizing hormone releasing hormone ; PSA : antigène spécifique de la prostate.

Dans l’essai RT01 du Medical Research Council, les patients, recevant une hormonothérapie de 3 à 6 mois, étaient randomisés entre des radiothérapies de 64 Gy et de 74 Gy. Trente-sept pour cent des patients inclus avaient un cancer de risque intermédiaire et 43 % de risque élevé. Avec un suivi médian de 10 ans, un avantage de probabilité de survie sans progression biochimique a été noté après radiothérapie escaladée (55 % contre 43 %, p = 0,0003) mais sans impact sur la probabilité de survie spécifique ou globale [32]. Les résultats d’un essai canadien ont été présentés récemment, essai qui a randomisé 600 patients atteints d’un cancer de risque intermédiaire entre trois bras, à savoir une hormonothérapie de 6 mois associée à une radiothérapie de 70 Gy ou de 76 Gy et une radiothérapie exclusive de 76 Gy. À 10 ans, l’hormonothérapie permettait une amélioration de la probabilité de la survie sans maladie, mais sans impact de la dose de radiothérapie sur celle-ci. Il n’y avait pas de différence en probabilité de survie globale entre les différents bras mais seuls six décès étaient attribués au cancer de la prostate [33]. Cependant, les doses de 74 et 76 Gy utilisées dans ces deux essais étaient également inférieures à celles actuellement recommandées en cas d’escalade de dose. L’essai 22991 de l’European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) a randomisé les patients entre une radiothérapie de 70, 74 ou 78 Gy et la même associée ou non à une hormonothérapie de six mois. Le suivi médian était de 7,2 ans et 74,8 % des 819 patients inclus appartenaient au groupe intermédiaire. En cas d’hormonothérapie, une amélioration de la probabilité de survie sans progression biochimique et clinique a été observée et ce indépendamment de la dose de radiothérapie [34]. L’essai 14 du groupe d’étude des tumeurs urogénitales (Gétug) a tenté de répondre à cette question en randomisant les patients entre une radiothérapie de 80 Gy avec ou non une hormonothérapie de 4 mois. Il est à noter que cet essai a été clôturé prématurément par défaut de recrutement. L’analyse des résultats préliminaires a montré qu’à trois ans la probabilité de survie sans rechute biochimique était de 97 contre 91 % (p = 0,04) en faveur de l’ajout d’une hormonothérapie, mais que les probabilités de contrôle biochimique et clinique, constituant le critère d’évaluation principal de l’essai, étaient respectivement de 86 % et 92 % (p = 0,09) [35]. La disparité de ces résultats peut être expliquée par l’hétérogénéité du groupe dit « intermédiaire » dont la probabilité

de survie sans progression varie de 30 % à 98 % [36]. De ce fait, plusieurs équipes ont tenté de subdiviser le groupe intermédiaire en fonction de facteurs de rechute. Ainsi dans la série rétrospective de Casle et al., seuls les patients atteints de cancer du groupe intermédiaire défavorable, soit de score de Gleason de 4 + 3 et de stade T2c, tiraient un avantage de l’addition d’une hormonothérapie à une radiothérapie avec escalade de dose [37]. L’équipe du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center a également proposé une classification permettant de subdiviser le groupe intermédiaire en stade favorable en cas de score de Gleason inférieur ou égal à 3 + 4 avec un pourcentage de biopsies positives inférieur à 50 % et un seul facteur de risque du groupe intermédiaire (selon la classification du National Comprehensive Cancer Network) ou en stade défavorable dans le cas contraire [38]. Appliquée à une série rétrospective de 1024 patients atteints d’un cancer prostatique de groupe intermédiaire traités par irradiation de haute dose (dose supérieure ou égale à 81 Gy) avec ou sans hormonothérapie, il est apparu que les patients du groupe défavorable avaient un risque de récidive biochimique 2,4 fois plus élevé que ceux appartenant au groupe favorable, un risque de rechute métastatique 4,3 fois plus important et une mortalité spécifique 7,4 fois plus élevée. Autre point intéressant, la comparaison des patients appartenant au groupe favorable et d’un groupe témoin atteints de cancer de faible risque n’a pas montré de différence de survie sans rechute biochimique, survie sans métastases à distance ou survie spécifique. La même constatation a été faite lorsque les patients du groupe défavorable étaient comparés à ceux atteints d’un cancer de la prostate de risque élevé [39]. L’essai randomisé en cours 08-15 du RTOG (NCT00936390) pourra peut-être apporter un complément d’information. Les patients atteints d’un cancer de stade intermédiaire sont randomisés entre des radiothérapies avec escalade de dose (de 79 Gy ou une radiothérapie de 45 à 50,4 Gy suivie d’une curiethérapie) exclusive et associée à une hormonothérapie de 6 mois. 3.3. Durée de l’hormonothérapie Les principaux essais ayant évalué la durée optimale de l’hormonothérapie en association avec la radiothérapie sont résumés dans le Tableau 2.

Pour citer cet article : Bellefqih S, et al. Association de radiothérapie et d’hormonothérapie dans la prise en charge des cancers localisés de la prostate : où en est-on ? Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2015.12.002

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Tableau 2 Principaux essais randomisés ayant évalué la durée optimale de l’hormonothérapie en association à la radiothérapie dans la prise en charge des cancers localisés de la prostate. Essai

Population

Schéma de l’essai

Résultats

EORTC 22961 [58]

n = 970 T1c–T2b, N1–N2 M0 T2c–T4, N0–N2, M0 [PSA] < 40 fois la limite

Radiothérapie : 70 Gy Hormonothérapie : blocage androgénique complet de 6 mois ± 2,5 ans agoniste LHRH

Survie globale à 5 ans

84,8 contre 81 %

p = 0,65 pour la non-infériorité

RTOG 92–02 [60]

n = 1554 T2c-4N0-X [PSA] < 150 ng/mL

Radiothérapie : 65–70 Gy Hormonothérapie : blocage androgénique complet de 4 mois ± 2 ans agoniste LHRH

Survie globale à 10 ans Si score de Gleason 8–10 Survie sans maladie à 5 ans Survie spécifique à 5 ans

51,6 % contre 53,9 % 31,9 % contre 45,1 %

p = 0,36 p = 0,0061

13,2 % contre 22,5 %

p < 0,0001

83,9 % contre 88,7

p = 0,0042

RTOG 99-10 [40]

Crook et al. [67]

DART01/05 GICOR [41]

n = 1489 T1b-4, score de Gleason 2–6 et [PSA] 10–100 ng/mL ; T1b–4, score de Gleason 7, et [PSA] < 20 ng/mL, ou T1b–1c, score de Gleason 8 –10 et [PSA] < 20 ng/mL

Radiothérapie : 70,2 Gy Hormonothérapie : blocage androgénique complet de 4 mois contre 9 mois

Survie globale à 10 ans Survie spécifique à 10 ans Dissémination métastatique à 10 ans

95 % contre 96 % 66 % contre 67 %

p = 0,62 p = 0,45

6 % contre 6 %

p = 0,80

n = 378 T1c to T4

Radiothérapie : 66 Gy Hormonothérapie : blocage androgénique complet de 3 ou 8 mois

Survie sans récidive à 5 ans Survie sans maladie à 5 ans (cancer de risque élevé)

72 % contre, 75 %

p = 0,18

71 contre 42 %

p = 0,01

Radiothérapie : 76–82 Gy Hormonothérapie : 4 mois ± 24 mois Blocage androgénique complet de 2 mois puis agoniste LHRH

Survie globale à 5 ans Survie sans métastases à 5 ans

95 contre 86 % 94 contre 83 %

p = 0,009 p = 0,01

n = 355 T1c–T2a et score de Gleason 7–10, [PSA] : 10 à 100 ng/mL ou T2b–T3b N0, M0, [PSA] < 100 ng/mL

EORTC : European Organisation for Research and Treatment of Cancer ; RTOG : Radiotherapy Oncology Group ; GICOR : Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica ; PSA : antigène spécifique de la prostate ; LHRH : luteinizing hormone releasing hormone.

La durée de l’hormonothérapie a été étudiée dans l’essai 99-10 du RTOG qui a randomisé les patients entre des hormonothérapies de 4 et de 9 mois en association à une radiothérapie de 70,2 Gy. Un total de 1489 patients, dont 84 % étaient atteints d’un cancer de la prostate de risque intermédiaire, a été inclus. Avec un suivi médian de 9,4 ans, il n’y avait pas de différence en termes de probabilités de survie sans rechute biochimique, de survie spécifique, de survie globale et sans métastases ou de contrôle locorégional entre les deux bras [40]. De même, le Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica (GICOR) a rapporté les résultats de son essai comparant 28 mois et 4 mois d’hormonothérapie chez des patients ayant rec¸u une radiothérapie de haute dose (en médiane de 78 Gy). Cet essai incluait les patients atteints de cancer de risque intermédiaire ou élevé, en proportion égale. Avec un suivi médian de 5,3 ans, une amélioration de la probabilité de survie globale a été notée pour les patients atteints d’un cancer de risque élevé, qui n’a pas été retrouvée en cas de cancer de risque intermédiaire [41]. Actuellement, pour les patients atteints de cancer de risque intermédiaire, deux options peuvent être proposées, à savoir une radiothérapie de dose escaladée (74 à 80 Gy) ou une association de radiothérapie et d’hormonothérapie de courte durée. Le National Comprehensive Cancer Network classe les cancers du groupe intermédiaire, soit de stade T2b-T2c, avec un score de Gleason de 7 et une concentration sérique d’antigène spécifique de la prostate (prostate specific antigen [PSA]) comprise entre 10 et 20 ng/mL, et avec de multiples facteurs de pronostic défavorable, en risque élevé et donc propose la même prise en charge thérapeutique [6]. De même, certains auteurs proposent également d’adapter le traitement selon les facteurs de risque de rechute, soit une radiothérapie

de dose escaladée exclusive en cas de risque favorable, et une association radiothérapie escaladée et d’hormonothérapie en cas de risque défavorable [38,42]. 4. Cancer de la prostate de risque élevé 4.1. Association de radio- et d’hormonothérapie Plusieurs essais randomisés ont montré qu’une association de radiothérapie et hormonothérapie de longue durée, 24 à 36 mois, était le standard en cas de cancer prostatique de risque élevé (Tableau 1). Cependant, la définition des groupes de risque diffère selon les consensus (Tableau 3), et souvent ces essais ont inclus les patients atteints de tumeur localement évoluée (T3–T4), ce qui rend difficile l’interprétation des résultats. 4.1.1. Rôle de la radiothérapie Trois essais randomisés ont comparé une hormonothérapie exclusive et une association d’hormonothérapie et de radiothérapie et ont permis d’asseoir le rôle de la radiothérapie (Tableau 4). L’essai du Scandinavian Prostate Cancer Group Study et de la Swedish Association for Urological Oncology (SPCG-7/SFUO3) a inclus 875 patients randomisés entre blocage androgénique complet de trois mois suivi d’une hormonothérapie à base de flutamide, à vie ou jusqu’à progression, et la même hormonothérapie associée à une radiothérapie. À dix ans, le taux de mortalité spécifique était de 23,9 % en cas d’hormonothérapie exclusive et de 11,9 % (p < 0,001) en cas de traitement conjoint et celui de la mortalité globale de 39,4 % contre 29,6 % (p = 0,004) [43].

Pour citer cet article : Bellefqih S, et al. Association de radiothérapie et d’hormonothérapie dans la prise en charge des cancers localisés de la prostate : où en est-on ? Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2015.12.002

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Tableau 3 Définition des groupes à risque de cancer prostatique selon les différentes classifications. Classification

Très bas risque

D’Amico [4]

Bas risque

Risque intermédiaire

Risque élevé

cT1–2a et [PSA] ≤ 10 ng/mL et score de Gleason ≤ 6

cT2b ou [PSA] 10–20 ng/mL ou score de Gleason = 7 cT2b–2c ou [PSA] 10–20 ng/mL ou score de Gleason = 7a

cT2c–3a ou [PSA] > 20 ng/mL ou score de Gleason 8–10 ≥ cT3a ou [PSA] > 20 ng/mL ou score de Gleason 8–10 cT3a ou [PSA] > 20 ng/mL ou score de Gleason 8–10a

EAU [5]

NCCN [6]

cT1c et [PSA] < 10 ng/mL et densité [PSA] < 0,15 et score de Gleason ≤ 6 Plus de trois biopsies positives, moins de 50 % de tissu malin par biopsie positive

Risque très élevé

cT3b–4

EAU : European Association of Urology ; NCCN : National Comprehensive Cancer Network ; PSA : antigène spécifique de la prostate. a Les patients avec plusieurs facteurs défavorables peuvent être classés dans le groupe à risque supérieur.

Le second essai, canadien, a randomisé 1205 patients entre une hormonothérapie à vie et une radiohormonothérapie. Avec un suivi médian de 8 ans, le traitement conjoint permettait de réduire de 30 % le risque de décès et de 54 % la mortalité spécifique [44,45]. Enfin, le troisième essai, plus récent, qui incluait 264 patients randomisés entre trois ans d’hormonothérapie exclusive et la même associée à une radiothérapie. Avec un suivi médian de 67 mois, un bénéfice a été retrouvé en cas de radiothérapie avec des probabilités de contrôle locorégional de 90,2 % contre 70,8 % (p < 0,0001), de survie sans progression de 64,7 % contre 15,4 % (p < 0,0011) et de survie sans métastase de 3 % contre 10,8 % (p < 0,018). Aucun bénéfice de survie globale n’a été noté, ce qui peut néanmoins être attribué au suivi court et au nombre faible de patients inclus [46]. 4.1.2. Place de l’hormonothérapie Son rôle a été démontré suite à la publication de plusieurs essais, dont le 22863 de l’EORTC, qui a inclus 415 patients et comparé une radiothérapie exclusive et une radiothérapie associée à une hormonothérapie concomitante puis adjuvante de 3 ans. À 10 ans, l’hormonothérapie permettait une amélioration des probabilités de survie sans maladie (48 contre 23 %, p < 0,0001) et de survie globale (58 contre 40 %, p = 0,0004), avec une diminution du taux de mortalité spécifique (10,3 % contre 30,4 % ; p < 0,0001) [47–49]. Le RTOG a également mené plusieurs essais randomisés évaluant cette association. L’essai 85-31 a enrôlé 977 patients

randomisés entre une radiothérapie seule et la même associée à une hormonothérapie adjuvante de longue durée (à vie ou jusqu’à progression). À 10 ans, la probabilité de survie était supérieure en cas d’hormonothérapie (49 % contre 39 % ; p = 0,002) et plus particulièrement si le score de Gleason était de 7 à 10. L’hormonothérapie permettait également une amélioration de la probabilité de survie spécifique et sans métastases [50–52]. L’essai 86-10 du RTOG a comparé une radiothérapie associée à une hormonothérapie de quatre mois et une radiothérapie exclusive. Les patients inclus étaient atteints de tumeurs localement évoluées de stade T2 bulky (de taille supérieure à 5 × 5 cm) ou T3-T4 N0-1. Il s’agissait du premier essai randomisé du RTOG comportant une hormonothérapie néoadjuvante. À 10 ans, l’hormonothérapie améliorait tous les critères d’analyse à l’exception de la probabilité de survie globale dont la différence n’était statistiquement pas significative (43 contre 34 %, p = 0,12) [53–55]. L’analyse conjointe de ces deux derniers essais a permis de mettre en évidence une amélioration de la probabilité de survie sans rechute biochimique et de celle sans rechute métastatique en cas d’association de l’hormonothérapie à la radiothérapie. Une amélioration de la probabilité de survie sans récidive biochimique, de la survie sans métastase et de la survie spécifique a été observée en cas d’hormonothérapie longue [56]. Une méta-analyse a confirmé ces données en montrant que l’ajout de l’hormonothérapie à la radiothérapie permettait une réduction de la mortalité globale de 5,5 % et de la mortalité spécifique de 4,9 % [20].

Tableau 4 Essais randomisés comparant une hormonothérapie seule à une association radiohormonothérapie dans la prise en charge des cancers localisés de la prostate. Essai

Population

Schéma de l’essai

Résultats

SPCG-7/SFUO-3 [43]

n = 875 T1b–T2 grades 2–3, ou T3 grades 1–3 [PSA] ≤ 70 ng/mL N0M0

Radiothérapie : 70 Gy Hormonothérapie : blocage androgénique complet pendant 3 mois puis flutamide à vie

Survie globale à 10 ans Survie spécifique à 10 ans

70,4 % contre 60,6 % 88,1 % contre 76,1 %

p = 0,004 p < 0,001

NCIC CTG PR.3/MRC UK PR07/Intergroup T94-0110 [45]

n = 1205 T3–4, N0, M0 T1–2 [PSA] > 40 ng/mL ou [PSA] = 20–40 ng/mL et score de Gleason ≥ 8

Radiothérapie : 65–69 Gy Hormonothérapie : orchidectomie ou agoniste LHRH à vie (blocage androgénique complet pendant deux semaines)

Survie globale à 10 ans

49 % contre 55 %

p = 0,0011

Mottet et al. [46]

n = 263 T3–4 ou pT3N0M0

Radiothérapie : 66–74 Gy Hormonothérapie : agoniste LHRH pendant 3 ans avec blocage androgénique complet initial d’un mois

Survie sans progression à 5 ans Survie globale à 5 ans Survie spécifique à 5 ans

60,9 % contre 8,5 % 71,4 % contre 71,5 % 93,2 % contre 86,2 %

p < 0,0001 p > 0,05 p = 0,0586

PSA : antigène spécifique de la prostate ; LHRH : luteinizing hormone releasing hormone ; SPCG : Scandinanvian Prostate Cancer Group ; SFUO : Swedish Association for Urological Oncology ; NCCN : National Comprehensive Cancer Network ; MRC : Medical Researc Council.

Pour citer cet article : Bellefqih S, et al. Association de radiothérapie et d’hormonothérapie dans la prise en charge des cancers localisés de la prostate : où en est-on ? Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2015.12.002

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4.2. Durée et séquence de l’hormonothérapie 4.2.1. Durée de l’hormonothérapie Si le bénéfice de l’hormonothérapie a été démontré dans plusieurs essais, sa durée et sa séquence par rapport à la radiothérapie sont plus controversées. La morbidité d’une hormonothérapie longue étant importante plusieurs essais ont donc tenté de réduire sa durée. Suite aux résultats de l’essai 22863 de l’EORTC, un essai d’équivalence, le 22961, a randomisé les patients après une irradiation et une hormonothérapie adjuvante de 6 mois entre une surveillance et une poursuite de l’hormonothérapie pendant 2,5 ans. À 5 ans, on notait un bénéfice en faveur d’une hormonothérapie longue avec une probabilité de survie globale de 84,8 % contre 81 % (p = 0,008) [57,58]. Outre-Atlantique, les équipes du RTOG ont trouvé des résultats équivalents. Dans l’essai 92-02, 1554 patients étaient randomisés entre 4 mois d’hormonothérapie, débutée deux mois avant la radiothérapie, suivie ou non de 24 mois supplémentaires. À 10 ans, l’hormonothérapie permettait une amélioration de tous les critères d’étude à l’exception de la probabilité de survie globale, dont le bénéfice était limité aux patients atteints de cancer de score de Gleason de 8 à 10 (45 contre 32 %, p = 0,0061) [59,60]. Une seconde analyse de l’essai 85-31 du RTOG a montré que les patients ayant eu au moins cinq ans d’hormonothérapie avaient un taux de survie sans maladie et de survie globale supérieurs à ceux des patients ayant arrêté prématurément leur hormonothérapie, en dehors de toute progression [51]. De même dans l’essai sus-cité du GICOR, un bénéfice de probabilité de survie sans rechute biochimique, de survie sans métastase et de survie globale a été noté en cas d’hormonothérapie longue et de cancer de risque élevé et ce avec une radiothérapie à dose escaladée [41]. Récemment publié sous forme d’abstract, l’essai randomisé de Nabid et al., qui a inclus 630 patients atteints de cancer de risque élevé, a randomisé les patients entre des hormonothérapies de 18 et 36 mois. La radiothérapie était délivrée à la dose 70 Gy. Avec un suivi médian de plus de 6 ans, il n’y avait pas de différence en termes de probabilité de survie spécifique et globale ou de probabilité de rechute biochimique entre les deux bras de traitement. Cependant, il ne s’agissait pas d’un essai de non-infériorité et il n’avait pas la puissance statistique suffisante pour permettre de conclure [61]. 4.2.2. Séquence de l’hormonothérapie La séquence de l’hormonothérapie par rapport à la radiothérapie a également fait l’objet d’un essai du RTOG, le 94-13, à quatre bras, qui a randomisé les patients entre une irradiation pelvienne et une irradiation de la loge prostatique seule, et entre des hormonothérapies néaodjuvante et concomitante à la radiothérapie et une hormonothérapie concomitante et adjuvante. Cet essai a révélé une interaction inattendue entre l’hormonothérapie néoadjuvante et la radiothérapie pelvienne, ce bras de l’essai permettant une amélioration des probabilités de survie sans progression et sans rechute biochimique. Cet essai n’avait cependant pas la puissance suffisante pour permettre la comparaison des quatre bras de l’essai entre eux [62,63]. 4.2.3. Hormonothérapie néoadjuvante Actuellement, en cas de cancer de la prostate de risque élevé, une hormonothérapie d’une durée de 24 à 36 mois est recommandée. Elle est débutée en général deux mois avant la radiothérapie, et il n’existe pas de preuve qu’une durée plus longue puisse être bénéfique. Deux essais randomisés ont tenté d’évaluer la durée optimale de l’hormonothérapie néoadjuvante à la radiothérapie. Il est à noter que dans ces deux essais la durée totale de l’hormonothérapie était inférieure à celle recommandée pour les cancers de risque élevé.

L’essai du Trans Tasmanian Oncology Group (TROG) 96.01 à trois bras comparait une radiothérapie exclusive et une radiothérapie associée à une hormonothérapie néoadjuvante de 3 mois ou 6 mois. Avec un suivi médian de 10,6 ans, l’hormonothérapie permettait de réduire l’incidence de la progression biochimique et celle de progression locale et améliorait la probabilité de survie sans évènements. De plus, une hormonothérapie de six mois permettait de réduire le taux de progression à distance et la mortalité spécifique et globale [64,65]. Le second essai, qui incluait 378 patients, dont 117 atteints de cancer de risque élevé, a randomisé les patients entre des hormonothérapies néoadjuvantes de 3 et de 8 mois associées à une radiothérapie. Pour les patients atteints de cancer de risque élevé, 8 mois d’hormonothérapie permettait une amélioration de la probabilité de la survie sans maladie (59 % contre 33 % ; p = 0,01) [66,67]. Par ailleurs, une analyse post-hoc a retrouvé que la réponse biochimique à l’hormonothérapie néoadjuvante était prédictive du contrôle biochimique qui était de 55,3 % en cas de concentration sérique de PSA ≤ 0,1 ng/mL avant le début de la radiothérapie contre 49,4 % (p = 0,014) si elle était de plus de 0,1 ng/mL [68]. Pour de Crevoisier et al., une concentration de PSA de moins de 2 ng/mL à l’issue de trois mois d’hormonothérapie néoadjuvante était également prédictive d’un contrôle biochimique et clinique supérieur. Par ailleurs, en cas de de PSA indétectable (≤ 0,2 ng/mL), la probabilité de survie spécifique à 10 ans était de 100 % [69]. Dans la seconde analyse de l’essai 94-13 du RTOG, en analyse multifactorielle, une concentration de PSA de moins de 0,3 ng/mL au terme de l’hormonothérapie était prédictive de la rechute biochimique, des survies sans maladie, sans métastase et spécifique [70]. Enfin, l’analyse rétrospective de deux essais randomisés, soit un total de 734 patients avec un suivi médian de 8,2 ans, suggère que les patients ayant une concentration élevée de PSA après une radiothérapie et une hormonothérapie de 6 mois bénéficieraient d’une intensification thérapeutique [71]. Ces données, si elles sont confirmées, pourraient permettre d’identifier les patients à risque de rechute élevé et d’adapter la durée de l’hormonothérapie en fonction de la concentration de PSA. 4.3. Escalade de dose et cancer de risque élevé Ainsi, l’association de radiothérapie et d’hormonothérapie confère un bénéfice en survie globale en cas de cancer prostatique de risque élevé, contrairement à la radiothérapie à dose escaladée, pour laquelle seul un avantage en termes de rechute biochimique a été retrouvé dans les essais d’escalade de dose avec des taux de rechute biochimique pouvant atteindre les 21 %. Il est à noter que ces essais ont pour la plupart inclus des patients atteints d’un cancer de risque élevé (29 à 65 % des patients inclus) [7,8,32]. Les résultats obtenus dans certaines séries rétrospectives se sont avérés excellents en cas d’association d’une hormonothérapie longue et d’une radiothérapie escaladée, comme celle Zapatero et al., qui a inclus 137 patients atteints de cancer de risque élevé, pris en charge par une hormonothérapie de longue durée et une radiothérapie de plus de 78 Gy, et dans laquelle la probabilité de survie sans récidive biochimique était de 97,8 %[72]. De même, Zelefsky et al. ont analysé les données de 296 patients atteints de tumeur classée T3 et trouvé, en cas d’association d’une radiothérapie de haute dose (supérieure ou égale à 81 Gy) et d’une hormonothérapie de 6 mois, des taux de contrôle local à 5 et 10 ans de 96 % et de 88 % [73]. L’essai 18 du Gétug (NCT00967863), randomisé de phase 3, désormais clos aux inclusions, a comparé une radiothérapie de 70 Gy et une radiothérapie de 80 Gy en association à une hormonothérapie longue, chez des patients atteints d’un cancer de la prostate localement évolué (stade clinique T3 ou T4N0, score de

Pour citer cet article : Bellefqih S, et al. Association de radiothérapie et d’hormonothérapie dans la prise en charge des cancers localisés de la prostate : où en est-on ? Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2015.12.002

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Gleason supérieur ou égal à 8, concentration de PSA sérique entre 20 ng/mL et 100 ng/mL) et permettra de répondre à cette question.

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permettrait de répondre à cette question. Enfin, il semblerait que les antagonistes LHRH n’entraînent pas de risque cardiovasculaire accru et pourraient constituer une alternative [100].

5. Toxicité de l’hormonothérapie 6. Conclusion et perspectives La radiothérapie et l’hormonothérapie sont à l’origine d’une morbidité non négligeable. En cas de radiothérapie, elle est essentiellement digestive, urinaire et sexuelle [74]. Par ailleurs, si les nouvelles techniques de radiothérapie, notamment la radiothérapie avec modulation d’intensité guidée par l’image, ont autorisé les stratégies d’escalade de dose tout en limitant cette toxicité, l’utilisation d’une hormonothérapie associée semble la majorer [75]. En effet, malgré son bénéfice, l’hormonothérapie n’est pas dénuée d’effets secondaires et il existait dans l’essai de Nabid et al. une corrélation entre la durée de l’hormonothérapie et la récupération de la sécrétion androgénique, qui elle-même semblait avoir un impact direct sur la qualité de vie [76]. Cette hormonothérapie entraîne des bouffées de chaleur, des troubles de l’érection et de la libido, une gynécomastie, une anémie, mais également des complications pouvant avoir une morbidité et une mortalité significatives, comme une déminéralisation osseuse, un syndrome métabolique ou encore des effets cardiovasculaires. La déminéralisation osseuse apparaît dès 6 à 9 mois de traitement avec une diminution de la densité osseuse de 5 à 10 % [77,78]. Le risque de fracture, notamment vertébrale et du col fémoral est augmenté, et près de 20 % des patients auront une fracture 12 à 60 mois après le début du traitement [77,79]. L’intérêt de la supplémentation en vitamine D et en calcium a fait l’objet d’une revue de la littérature, qui ne lui a pas trouvé de bénéfice. Cependant, les doses utilisées dans ces essais étaient suboptimales et aucun de ces essais ne comportait de comparaison directe, elle est de ce fait recommandée en association à l’hormonothérapie [6,80,81]. Par ailleurs, en cas de risque fracturaire supérieur ou égal à 3 % à 10 ans, les biphosphonates, l’acide zolédronique, le dénosumab ou l’alendronate sont recommandés [6,81,82]. L’hormonothérapie augmente le risque de survenue du syndrome métabolique et de diabète de type 2 [83–86]. En effet, elle augmente la masse grasse, modifie sa répartition corporelle, diminue la sensibilité à l’insuline et entraîne une élévation des triglycérides. Une activité physique régulière peut être recommandée chez les patients avec une surveillance de la glycémie. Par ailleurs, dans un essai de phase 3, le torémifène a permis une amélioration du profil lipidique tout en augmentant la densité minérale osseuse et en réduisant le risque de fracture vertébrale ; ces résultats doivent néanmoins être confirmés par d’autres essais [87,88]. Le risque cardiovasculaire de l’hormonothérapie est plus controversé. En 2006, une analyse des données du Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (SEER) évoquait pour la première fois la toxicité cardiovasculaire secondaire à l’hormonothérapie [83]. Les données provenant d’autres registres ont confirmé ces observations ainsi que l’analyse conjointe de trois essais randomisés, qui ont montré qu’une hormonothérapie était associée à une survenue plus précoce d’événements cardiovasculaires [89–93]. La controverse vient de l’analyse rétrospective de plusieurs essais randomisés qui n’ont pas mis en évidence ce lien [55,58,94–96]. Une méta-analyse de 4141 patients, soit de huit essais randomisés, n’a également pas retrouvé d’augmentation du risque de décès cardiovasculaire et ce indépendamment de la durée de l’hormonothérapie [97]. Les patients inclus dans les essais randomisés étant relativement plus jeunes et avec moins de maladies associées que ceux vus en pratique clinique, deux méta-analyses ont analysé les données des séries observationnelles et ont inclus 414 657 et 126 898 patients. L’hormonothérapie était alors associée à un risque cardiovasculaire plus important [98,99]. Les données concernant la toxicité cardiovasculaire de l’hormonothérapie demeurent donc conflictuelles et seul un essai randomisé

La radiothérapie et l’hormonothérapie occupent une place essentielle dans l’arsenal thérapeutique des cancers de la prostate. L’intérêt de cette association a été démontré dans plusieurs essais randomisés et cela il y a plus de 20 ans. Depuis, radiothérapie et hormonothérapie sont associées en situation néoadjuvante et concomitante pour les cancers de stade intermédiaire mais également adjuvante en cas de cancer de risque élevé ou localement évolué. Cependant, les différents essais ayant été mené avant que le bénéfice de l’escalade de dose ne soit démontré, l’intérêt de l’association de radiothérapie et d’hormonothérapie dans ce cas est moins clair. En effet, l’hormonothérapie, a fortiori au long cours, n’est pas dénuée d’effets secondaires d’où la nécessité d’identifier les patients qui doivent en bénéficier. Une meilleure définition des groupes à risque et des facteurs de rechutes pourrait permettre de mieux sélectionner les candidats à cette association mais aussi de déterminer la durée optimale de l’hormonothérapie. Par ailleurs, de nouveaux traitements sont en cours de développement afin d’optimiser ces résultats. Les antagonistes de la LHRH, notamment le dégarelix, a fait l’objet d’un essai randomisé de non-infériorité le comparant à une hormonothérapie associant la goséréline au bicalutamide. En montrant une réduction comparable du volume tumoral prostatique dans les deux groupes de traitement, l’objectif principal de l’essai était atteint. De plus, une différence significative était notée en termes d’amélioration des symptômes urinaires [101]. L’enzalutamide, anti-androgène de nouvelle génération, est actuellement testé dans plusieurs essais aussi bien de phase 2 (NCT02028988, NCT02064582) que de phase 3 (ACTRN12614000126617). Dans ce dernier, l’intérêt de l’association de l’enzalutamide et d’une radiohormonothérapie par agoniste de la LHRH chez les patients atteints d’un cancer de risque élevé est évalué. L’abiratérone, inhibiteur oral de l’enzyme CYP17 qui inhibe la synthèse des androgènes, a donné des résultats encourageants dans un essai de phase 2 publié récemment. Dans cet essai, 22 patients atteints d’un cancer de la prostate de risque intermédiaire ou élevé ont été traités par une irradiation de 81 Gy associée à une hormonothérapie et à de l’acétate d’abiratérone. La toxicité rapportée dans cet essai était modérée et l’observance thérapeutique bonne. La concentration sérique de PSA avant la radiothérapie était inférieure ou égale à 0,3 ng/mL chez tous les patients ayant complété leur traitement, et avec un suivi médian de 21 mois il n’y a eu aucune rechute biochimique [102]. Un autre inhibiteur du CYP17, le TAK700 ou orteronel, fait actuellement l’objet d’un essai randomisé de phase 3 du RTOG incluant les patients avec un cancer de risque élevé et recevant une radiothérapie escaladée associée à un agoniste de la LHRH. L’essai randomisé selon un plan factoriel du TROG 03.04 RADAR a comparé des hormonothérapies adjuvantes de 6 mois à 18 mois avec ou sans acide zolédronique. Cet essai a inclus 1071 patients et n’a pas montré de différence de survie spécifique ou globale entre les quatre bras de l’essai. L’analyse en sous-groupe indiquait qu’une hormonothérapie de 18 mois serait bénéfique en cas de score de Gleason inférieur ou égal à 7, et qu’une association à l’acide zolédronique profiterait aux patients atteints d’un cancer de score de Gleason de 8 à 10 [103]. Enfin, les premiers résultats des essais randomisés évaluant l’intérêt d’une chimiothérapie en cas de cancer localisé ont récemment été publiés. L’essai 12 du Gétug, qui a inclus 413 patients avec au moins un facteur de haut risque (T3–4, atteinte ganglionnaire,

Pour citer cet article : Bellefqih S, et al. Association de radiothérapie et d’hormonothérapie dans la prise en charge des cancers localisés de la prostate : où en est-on ? Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2015.12.002

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score de Gleason supérieur ou égal à 8, concentration sérique de PSA supérieure à 20 ng/mL) randomisait les patients entre des hormonothérapies de 3 ans exclusive et associées à une chimiothérapie par cycles de docétaxel et estramustine. Quatre-vingt-sept pour cent des patients ont rec¸u une radiothérapie. Avec un suivi médian de 8,8 ans, un avantage de probabilité de survie sans rechute a été noté en cas de chimiothérapie (62 % contre 50 % ; p = 0,0017), sans majoration de la toxicité [104]. De même, l’essai 05-21 du RTOG a évalué l’apport de six cycles de docétaxel après une radiothérapie de 75,6 Gy, associée à une hormonothérapie de 24 mois, chez des patients atteints d’un cancer de risque élevé (score de Gleason 7–8 et concentration sérique de PSA supérieure à 20 ng/mL, ou score de Gleason 8, stade supérieur ou égal à T2, quelle que soit la concentration de PSA, ou score de Gleason 9–10, quel que soit le stade T ou la concentration sérique de PSA). À quatre ans, le taux de survie globale était de 89 % contre 93 % (p = 0,03) et le taux de survie sans maladie à 5 ans de 66 % contre 73 % (p = 0,05) [105]. Enfin, d’autres essais sont en cours comme notamment l’essai du Gétug et de l’Association franc¸aise d’urologie (Afu) 23/PEACE 2 (NCT01952223) évaluant l’intérêt de l’association du cabazitaxel, d’une radiothérapie et d’une hormonothérapie chez des patients atteints d’un cancer de prostate localisé à haut risque de rechute. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Kuban DA, Thames HD, Levy LB, Horwitz EM, Kupelian PA, Martinez AA, et al. Long-term multi-institutional analysis of stage T1–T2 prostate cancer treated with radiotherapy in the PSA era. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57:915–28. [2] Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer: I. The effects of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941;1:293–7. [3] Zagars GK, Johnson DE, von Eschenbach AC, Hussey DH. Adjuvant estrogen following radiation therapy for stage C adenocarcinoma of the prostate: longterm results of a prospective randomized study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988;14:1085–91. [4] Salomona L, Bastide C, Beuzeboc P, Cormier L, Fromont G, Hennequin C. Recommandations en onco-urologie 2013 du CCAFU : cancer de la prostate. Prog Urol 2013;23:S69–101. [5] Heidenreich A, Bastian PJ, Bellmunt J, Bolla M, Joniau S, van der Kwast T, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Part 1: screening, diagnosis, and local treatment with curative intent-update 2013. Eur Urol 2014;65:124–37. [6] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Prostate cancer. Version 1. National comprehensive cancer network guidelines; 2015. [7] Kuban DA, Tucker SL, Dong L, Starkschall G, Huang EH, Che-ung MR, et al. Long-term results of the M.D. Anderson randomized dose-escalation trial for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70:67–74. [8] Peeters ST, Heemsbergen WD, Koper PC, van Putten WL, Slot A, Dielwart MF, et al. Dose-response in radiotherapy for localized prostate cancer: results of the Dutch multicenter randomized phase III trial comparing 68 Gy of radiotherapy with 78 Gy. J Clin Oncol 2006;24:1990–6. [9] Al-Mamgani A, van Putten WL, Heemsbergen WD, Van Leenders GJ, Slot A, Dielwart MF, et al. Update of Dutch multicenter dose-escalation trial of radiotherapy for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72:980–8. [10] Zietman AL, Bae K, Slater JD, Shipley WU, Efstathiou JA, Coen JJ, et al. Randomized trial comparing conventional-dose with high-dose conformal radiation therapy in early-stage adenocarcinoma of the prostate: long-term results from proton radiation oncology group/american college of radiology 95-09. J Clin Oncol 2010;28:1106–11. [11] Beckendorf V, Guérif S, Le Prisé E, Cosset JM, Bougnoux A, Chauvet B, et al. 70 Gy versus 80 Gy in localized prostate cancer: 5-year results of GETUG 06 randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;80:1056–63. [12] Quero L, Rozet F, Beuzeboc P, Hennequin C. The androgen receptor for the radiation oncologist. Cancer Radiother 2015;19:220–7. [13] Movsas B, Chapman JD, Horwitz EM, Pinover WH, Greenberg RE, Hanlon AL, et al. Hypoxic regions exist in human prostate carcinoma. Urology 1999;53:11–8. [14] Movsas B, Chapman JD, Hanlon AL, Horwitz EM, Greenberg RE, Stobbe C, et al. A hypoxic ratio of prostate pO2 /muscle pO2 predicts for biochemical failure in prostate cancer patients. Urology 2002;60:634–9. [15] Wo JY, Zietman AL. Why does androgen deprivation enhance the results of radiation therapy? Urol Oncol 2008;26:522–9.

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