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Asthme difficile de l’enfant
Revue française d’allergologie et d’immunologie clinique 42 (2002) 619–622 www.elsevier.com/locate/revcli
JPIAI 2002
Asthme difficile de l’enfant Difficult asthma in children J. de Blic a,*, I. Tillie-Leblond b a
Service de pneumologie et d’allergologie pédiatriques, hôpital Necker−Enfants-Malades, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France b Service de pneumologie et d’immunoallergologie, CHRU, 59037 Lille cedex, France
Résumé L’asthme difficile chez l’enfant est défini par la persistance d’exacerbations ou de symptômes d’asthme au moins trois jours par semaine ou la persistance d’une obstruction bronchique malgré un traitement associant une corticothérapie inhalée > 800 µg/j d’équivalent béclométhasone associé à des bêta2- de longue durée d’action. Sa prise en charge nécessite dans un premier temps de reconnaître les faux asthmes, les asthmes difficiles par défaut de traitement adapté et les asthmes difficiles par la persistance d’un facteur aggravant. La physiopathogénie de l’asthme difficile est mal connue. Plusieurs profils sont décrits en fonction du type cellulaire impliqué (éosinophile, neutrophile), de l’importance des remaniements des voies aériennes ou de la localisation distale des lésions. L’asthme difficile nécessite une évaluation en milieu spécialisé pour apprécier l’importance de l’inflammation bronchique. L’application récente à l’enfant des études du liquide de lavage bronchoalvéolaire et des biopsies de muqueuses bronchiques permettra peut-être de mieux comprendre la physiopathogénie et d’adapter la prise en charge thérapeutique. © 2002 E´ditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Difficult asthma in children is defined by persistence of exacerbations, frequent symptoms requiring rescue bronchodilator, or persistent airway obstruction in spite of treatment with an inhaled steroid (≥ 800 mcg/day beclomethasone or equivalent) and a long-acting ß2 agonist. Management involves identifying other conditions that may mimic asthma, conditions associated with non-adherence to treatment, and avoidable factors that worsen symptoms. The pathological basis of genuine difficult asthma remains unknown. Different patterns have been described, depending on the cells involved (eosinophils, neutrophils), the degree of airway remodeling or distal localization of the lesions. Difficult asthma requires specialized management including evaluation of airway inflammation. Investigation by bronchoalveolar lavage and bronchial mucosal biopsies may lead to a better understanding of the pathophysiology of this problem and to better treatment of the child with genuine difficult asthma. © 2002 E´ditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. All rights reserved. Mots clés: Asthme difficile; Enfant; Traitement Keywords: Asthma; Children; Treatment
Dans la grande majorité des cas, les mesures de contrôles de l’environnement, les traitements anti-inflammatoires et les bronchodilatateurs permettent de satisfaire aux objectifs de la prise en charge de l’asthme chez l’enfant : minimum de symptômes et fonctions respiratoires normales ou normalisées [1]. L’asthme difficile de l’enfant représente un
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. de Blic). © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. PII: S 0 3 3 5 - 7 4 5 7 ( 0 2 ) 0 0 1 9 8 - 3
groupe hétérogène de situations caractérisées par la persistance de symptômes ou la détérioration de la fonction respiratoire malgré un traitement supposé optimal [2]. Sa fréquence n’a jamais été évaluée chez l’enfant, mais on peut l’estimer à 5 % de l’ensemble de la population pédiatrique asthmatique [3-5]. L’asthme difficile pose des problèmes aussi bien diagnostiques, thérapeutiques que pronostiques. L’histoire naturelle montre qu’il persistera d’autant plus chez l’adulte qu’il aura été plus sévère dans l’enfance [5]. Les travaux réalisés sur le liquide de lavage broncho-
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alvéolaire (LBA) et les biopsies de la muqueuse bronchique dans l’asthme difficile de l’adulte ont permis de mieux en comprendre la physiopathologie et leur application récente chez l’enfant permettront peut-être à l’avenir de mieux cerner l’histoire naturelle et de mieux adapter la prise en charge thérapeutique.
1. Définitions et caractéristiques de l’asthme difficile La définition de l’asthme difficile est imparfaitement établie. Les récentes publications des groupes de travail de l’ATS et de l’ERS prennent en compte l’importance du traitement de fond, la fréquence des symptômes intercritiques et des exacerbations, le degré d’obstruction bronchique [2,6]. On peut retenir comme définition de l’asthme difficile chez l’enfant la persistance d’exacerbations ou de symptômes d’asthme au moins trois jours par semaine ou la persistance d’une obstruction bronchique (VEMS < 75 % de la théorique) malgré un traitement d’équivalent béclométhasone ≥ 800 µg/j associé à des ß2 de longue durée d’action, avec schématiquement 3 profils : • persistance de symptômes pluri-hebdomadaires ou exacerbations fréquentes malgré l’absence de syndrome obstructif intercritique ; • persistance des symptômes associée à un syndrome obstructif intercritique fixé, non réversible après un test aux corticoïdes ; • présence d’un syndrome obstructif fixé mais peu ou pas symptomatique. Jusqu’à présent peu d’études ont tenté de caractériser l’asthme réellement sévère dans la population pédiatrique. Dans l’étude de Chan et al. [7], 164 enfants ont été hospitalisés pour asthme grave. Parmi les 21 enfants dont le test aux corticoïdes était négatif, deux groupes étaient individualisés. Les enfants avec des variations faibles de DEP (asthme « non chaotique ») avaient l’exposition allergénique plus importante, un niveau socioéconomique plus bas, un recours aux soins moindre, un diagnostic et un délai de mise en route du traitement plus tardifs que ceux ayant de fortes variations de DEP (asthme « chaotique »). L’existence de différents phénotypes d’asthme sévère aussi été retrouvée par d’autres auteurs [8-10].
2. Les pièges diagnostiques Il est indispensable avant de porter le diagnostic d’asthme réellement réfractaire ou difficile de reconnaître trois situations : les faux asthmes, l’asthme difficile par défaut de traitement adapté, d’observance et/ou d’éducation à la maladie et l’asthme difficile de par la persistance d’un facteur aggravant.
2.1. Les faux asthmes D’une façon générale toutes les affections qui s’accompagnent d’une obstruction des voies aériennes proximales (surtout chez le nourrisson) ou distales (quel que soit l’âge) peuvent simuler ou être associées à un asthme. Les obstacles proximaux sur les voies aériennes sont assez facilement évoqués ou diagnostiqués, qu’il s’agisse du corps étranger endobronchique, des malformations comprimant la trachée ou les bronches souches, ou des dyskinésies trachéales ou bronchiques. L’endoscopie et la TDM permettent de redresser le diagnostic. Le dépistage systématique à la naissance de la mucoviscidose réduira probablement le retard diagnostic et les faux diagnostics d’asthme. Chez le grand enfant les pièges diagnostiques les plus fréquents sont représentés par les séquelles graves de pneumopathies virales ou apparentées, la dysplasie bronchopulmonaire, la dyskinésie ciliaire primitive, une dysfonction des cordes vocales. Tous ces pièges diagnostiques sont importants à connaître. Sur une série de 57 enfants ayant un asthme difficile, Ranganathan et al. [8] ont retrouvé dans 16 % des cas (9 enfants) un autre diagnostic : bronchiolite oblitérante [3], poumon à éosinophile [1], pneumopathie interstitielle [1], syndrome d’hyperventilation isolé [1], dyskinésie des cordes vocales [1] et majoration des symptômes par la famille [2]. 2.2. L’asthme diffıcile à traiter par défaut de traitement, de compliance et/ou d’éducation C’est certainement le problème le plus fréquent en pratique courante. Le défaut de traitement peut être lié à une mauvaise appréciation de la sévérité de la maladie et/ou à une corticophobie. Il peut intégrer des défauts d’observance par mauvaise compréhension des traitements, des modalités de prise (technique d’inhalation défectueuse), des facteurs déclenchants. Il existe parfois des croyances erronées, un déni de la maladie, ou au contraire une surestimation des symptômes par la famille. Enfin, se pose parfois le problème du non recours au soins, particulièrement dans les milieux défavorisés. Le travail de Milgrom et al. [11] confirme l’inadéquation entre la prise rapportée par l’enfant dans le cahier quotidien et la prise réelle en particulier pour les corticoïdes inhalés (CI). Il existe aussi une corrélation entre non observance et exacerbations : la médiane d’observance était de 13,7 % chez les enfants qui avaient présenté des exacerbations, contre 68,2 % chez ceux qui n’en avaient pas présenté. Le bon contrôle de l’asthme rend désormais indispensable les programmes d’éducation asthmatique dans la prise en charge. En y associant les parents, il permet aussi une sensibilisation sur le tabagisme passif.
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2.3. L’asthme diffıcile à traiter de par la persistance d’un facteur aggravant Les principaux facteurs aggravants à rechercher sont représentés par : • le reflux-gastro-oesophagien : il est volontiers associé à la maladie asthmatique et les inter-relations entre ces deux entités sont complexes. Le reflux pourrait jouer un rôle d’entretien et d’instabilité de l’asthme ; • les pathologies de la sphère ORL : rhinite mal traitée, sinusite, polypes ; • la persistance d’expositions allergéniques à domicile ou en classe (acariens, blattes, chat mais aussi Alternaria) ; • le tabagisme parental dont l’évaluation objective n’est pas toujours facile ; • le rôle des facteurs infectieux sur la sévérité reste encore plus difficile à déterminer, même si la plupart des exacerbations sont liées aux virus chez l’enfant [12]. Dans la série de Ranganathan et al. [8], la sévérité n’était pas corrélée à l’atopie, à l’ancienneté de l’asthme ni à l’âge. En revanche, le tabagisme au domicile, la présence d’animaux domestiques ou un environnement riche en poussière étaient significativement plus fréquents chez les enfants ayant un asthme difficile, comparé à ceux dont l’asthme était bien contrôlé. Ces mêmes facteurs environnementaux peuvent donc être à la fois responsables d’un asthme difficile et participer activement à l’aggravation de l’asthme.
3. Physiopathogénie de l’asthme difficile L’analyse des processus inflammatoires dans l’asthme sévère reste imparfaitement connue et complexe. La diversité des profils cliniques et fonctionnels respiratoires peut être expliquée par diverses hypothèses physiopathogéniques. Plusieurs profils sont décrits en fonction du type cellulaire impliqué (éosinophiles, neutrophiles), de l’importance des phénomènes de remodeling ou de la localisation distale de ces anomalies. Ces différentes hypothèses physiopathogéniques de l’asthme difficile pourraient s’appliquer à l’enfant. Les asthmes caractérisés par un syndrome obstructif persistant non réversible après un test aux corticoïdes et peu symptomatiques pourraient correspondre à des asthmes « vieillis », sans infiltration éosinophilique, avec des lésions importantes de remodeling des voies aériennes. À l’inverse, la persistance de manifestations cliniques pourrait témoigner d’une inflammation éosinophilique persistante résistante aux corticoïdes, ou d’une inflammation neutrophilique. Ainsi, dans le travail de Chan et al. l’asthme réfractaire non chaotique pourrait correspondre à une obstruction fixée et peut être à des lésions de remodeling importantes tandis que
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des variations importantes de DEP de l’asthme chaotique pourraient correspondre à une inflammation persistante, à une corticorésistance. Pour une part au moins des enfants la sévérité de l’asthme est corrélée à l’importance de l’inflammation [13]. Une étude récente chez 31 enfants ayant un asthme difficile a montré au décours d’un test aux corticoïdes, une corrélation entre la mesure du NO exhalé et l’infiltration éosinophilique de la muqueuse bronchique [10]. La corrélation était la plus élevée pour ceux qui restaient symptomatiques malgré les corticoïdes. La persistance de symptômes avec un NO exhalé normal pourrait correspondre à une inflammation non éosinophilique. L’identification de sous-groupes fondée sur les données histopathologiques permet d’entrevoir des implications thérapeutiques [14-16]. Cependant, trop peu d’études ont été réalisées jusqu’à présent pour utiliser en pratique courante cette distinction et compte tenu de la diversité et de l’intrication des phénomènes inflammatoires en jeu, il est plus que probable que derrière cette classification simple il existe des phénotypes bien différents.
4. Prise en charge thérapeutique L’asthme difficile nécessite une prise en charge éducative spécifique, le traitement approprié des facteurs aggravants et l’optimisation des thérapeutiques médicamenteuses. Celles-ci reposent jusqu’à présent sur l’association de doses élevées de CI (800 à 1000 µg/j d’équivalent béclométhasone) et de ß2 de longue durée d’action [17,18]. Cette prise en charge optimisée permet le contrôle de la plupart des asthmes supposés difficiles. Certains enfants restent cependant symptomatiques ou conservent une obstruction bronchique intercritique et représentent les vrais asthmes difficiles ou réfractaires. S’il est tentant d’augmenter la posologie journalière de CI, le risque potentiel d’effets secondaires peut alors devenir supérieur aux bénéfices espérés [19]. Les études dose-effet suggèrent en effet un plateau pour des doses supérieures à 800 µg/j [14]. C’est dans cette logique qu’il est désormais proposé un test aux corticoïdes (2 mg kg–1 j–1 pendant 7 à 10 j). Un test positif (contrôle des symptômes et/ou amélioration du VEMS ≥ 15 %) incitera à renforcer au moins temporairement le traitement anti-inflammatoire et bronchodilatateurs. Les CI de deuxième génération (fluticasone, mométasone) qui ont une biodisponibilité orale réduite, une clairance systémique élevée et une haute affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes peuvent alors être préférés. Un test négatif, avec la persistance des symptômes cliniques ou la non réponse fonctionnelle respiratoire, incitera à une évaluation complète en milieu spécialisé. Celle-ci tente désormais d’évaluer l’importance de l’inflammation bronchique soit directement dans le LBA et les biopsies
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bronchiques, soit indirectement par la mesure du NO exhalé et l’expectoration induite. L’absence d’inflammation bronchique sur les biopsies bronchiques, des taux normaux de NO exhalés n’inciteront pas à maintenir une pression antiinflammatoire trop élevée. Mais, comme cela a été dit plus haut et malgré la tentation de quelques publications [10,14,16], il est cependant encore trop prématuré de pouvoir tirer des règles thérapeutiques précises de ces explorations. L’avènement des CI et l’amélioration de la prise en charge de l’asthme de l’enfant ont rendu exceptionnels les asthmes sévères prétendument corticodépendants ou cortico-résistants. Les indications des traitements alternatifs visant à réduire épargner les stéroïdes oraux, immunoglobulines intraveineuses [20,21], cyclosporine [22], méthotrexate [23,24] n’ont jamais fait l’objet d’études en double insu avec des effectif suffisants ou sont restés négatives. Enfin la meilleure compréhension de la physiopathogénie de l’asthme a permis le développement de nouvelles molécules. Parmi celle-ci les anti-IgE ont permis chez l’enfant ayant un asthme persistant modéré à sévère une épargne en CI ainsi qu’une réduction du nombre des exacerbations [25]. D’autres molécules telles que les inhibiteurs de la phosphodi-estérase, les anti-IL–4 et les antagonistes des chimiokines trouveront peut-être leur place dans l’arsenal thérapeutique de ces asthmes réfractaires.
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5. Conclusion
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L’histoire naturelle de l’asthme suggère que la majorité des asthmes difficiles a débuté très tôt au cours des premières années de vie et que le déficit ventilatoire obstructif observé chez l’adulte se constitue dans l’enfance [5]. Un des enjeux de l’asthme chez l’enfant est bien de définir les facteurs de risques qu’il s’agisse des patients susceptibles de développer un asthme persistant, ceux à risque d’asthme aigu grave, ceux ayant un asthme sévère et qui nécessitent un traitement lourd, les asthmes corticorésistants. C’est dans ce but qu’une prise en charge globale en milieu spécialisé peut être proposée, qui devrait permettre dans les prochaines années de mieux comprendre la physiopathologie et les facteurs génétiques impliqués.
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Références
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Service de pneumologie et d’allergologie pédiatriques, hôpital Necker−Enfants-Malades, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France b Service de pneumologie et d’immunoallergologie, CHRU, 59037 Lille cedex, France
Résumé L’asthme difficile chez l’enfant est défini par la persistance d’exacerbations ou de symptômes d’asthme au moins trois jours par semaine ou la persistance d’une obstruction bronchique malgré un traitement associant une corticothérapie inhalée > 800 µg/j d’équivalent béclométhasone associé à des bêta2- de longue durée d’action. Sa prise en charge nécessite dans un premier temps de reconnaître les faux asthmes, les asthmes difficiles par défaut de traitement adapté et les asthmes difficiles par la persistance d’un facteur aggravant. La physiopathogénie de l’asthme difficile est mal connue. Plusieurs profils sont décrits en fonction du type cellulaire impliqué (éosinophile, neutrophile), de l’importance des remaniements des voies aériennes ou de la localisation distale des lésions. L’asthme difficile nécessite une évaluation en milieu spécialisé pour apprécier l’importance de l’inflammation bronchique. L’application récente à l’enfant des études du liquide de lavage bronchoalvéolaire et des biopsies de muqueuses bronchiques permettra peut-être de mieux comprendre la physiopathogénie et d’adapter la prise en charge thérapeutique. © 2002 E´ditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Difficult asthma in children is defined by persistence of exacerbations, frequent symptoms requiring rescue bronchodilator, or persistent airway obstruction in spite of treatment with an inhaled steroid (≥ 800 mcg/day beclomethasone or equivalent) and a long-acting ß2 agonist. Management involves identifying other conditions that may mimic asthma, conditions associated with non-adherence to treatment, and avoidable factors that worsen symptoms. The pathological basis of genuine difficult asthma remains unknown. Different patterns have been described, depending on the cells involved (eosinophils, neutrophils), the degree of airway remodeling or distal localization of the lesions. Difficult asthma requires specialized management including evaluation of airway inflammation. Investigation by bronchoalveolar lavage and bronchial mucosal biopsies may lead to a better understanding of the pathophysiology of this problem and to better treatment of the child with genuine difficult asthma. © 2002 E´ditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. All rights reserved. Mots clés: Asthme difficile; Enfant; Traitement Keywords: Asthma; Children; Treatment
Dans la grande majorité des cas, les mesures de contrôles de l’environnement, les traitements anti-inflammatoires et les bronchodilatateurs permettent de satisfaire aux objectifs de la prise en charge de l’asthme chez l’enfant : minimum de symptômes et fonctions respiratoires normales ou normalisées [1]. L’asthme difficile de l’enfant représente un
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. de Blic). © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. PII: S 0 3 3 5 - 7 4 5 7 ( 0 2 ) 0 0 1 9 8 - 3
groupe hétérogène de situations caractérisées par la persistance de symptômes ou la détérioration de la fonction respiratoire malgré un traitement supposé optimal [2]. Sa fréquence n’a jamais été évaluée chez l’enfant, mais on peut l’estimer à 5 % de l’ensemble de la population pédiatrique asthmatique [3-5]. L’asthme difficile pose des problèmes aussi bien diagnostiques, thérapeutiques que pronostiques. L’histoire naturelle montre qu’il persistera d’autant plus chez l’adulte qu’il aura été plus sévère dans l’enfance [5]. Les travaux réalisés sur le liquide de lavage broncho-
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alvéolaire (LBA) et les biopsies de la muqueuse bronchique dans l’asthme difficile de l’adulte ont permis de mieux en comprendre la physiopathologie et leur application récente chez l’enfant permettront peut-être à l’avenir de mieux cerner l’histoire naturelle et de mieux adapter la prise en charge thérapeutique.
1. Définitions et caractéristiques de l’asthme difficile La définition de l’asthme difficile est imparfaitement établie. Les récentes publications des groupes de travail de l’ATS et de l’ERS prennent en compte l’importance du traitement de fond, la fréquence des symptômes intercritiques et des exacerbations, le degré d’obstruction bronchique [2,6]. On peut retenir comme définition de l’asthme difficile chez l’enfant la persistance d’exacerbations ou de symptômes d’asthme au moins trois jours par semaine ou la persistance d’une obstruction bronchique (VEMS < 75 % de la théorique) malgré un traitement d’équivalent béclométhasone ≥ 800 µg/j associé à des ß2 de longue durée d’action, avec schématiquement 3 profils : • persistance de symptômes pluri-hebdomadaires ou exacerbations fréquentes malgré l’absence de syndrome obstructif intercritique ; • persistance des symptômes associée à un syndrome obstructif intercritique fixé, non réversible après un test aux corticoïdes ; • présence d’un syndrome obstructif fixé mais peu ou pas symptomatique. Jusqu’à présent peu d’études ont tenté de caractériser l’asthme réellement sévère dans la population pédiatrique. Dans l’étude de Chan et al. [7], 164 enfants ont été hospitalisés pour asthme grave. Parmi les 21 enfants dont le test aux corticoïdes était négatif, deux groupes étaient individualisés. Les enfants avec des variations faibles de DEP (asthme « non chaotique ») avaient l’exposition allergénique plus importante, un niveau socioéconomique plus bas, un recours aux soins moindre, un diagnostic et un délai de mise en route du traitement plus tardifs que ceux ayant de fortes variations de DEP (asthme « chaotique »). L’existence de différents phénotypes d’asthme sévère aussi été retrouvée par d’autres auteurs [8-10].
2. Les pièges diagnostiques Il est indispensable avant de porter le diagnostic d’asthme réellement réfractaire ou difficile de reconnaître trois situations : les faux asthmes, l’asthme difficile par défaut de traitement adapté, d’observance et/ou d’éducation à la maladie et l’asthme difficile de par la persistance d’un facteur aggravant.
2.1. Les faux asthmes D’une façon générale toutes les affections qui s’accompagnent d’une obstruction des voies aériennes proximales (surtout chez le nourrisson) ou distales (quel que soit l’âge) peuvent simuler ou être associées à un asthme. Les obstacles proximaux sur les voies aériennes sont assez facilement évoqués ou diagnostiqués, qu’il s’agisse du corps étranger endobronchique, des malformations comprimant la trachée ou les bronches souches, ou des dyskinésies trachéales ou bronchiques. L’endoscopie et la TDM permettent de redresser le diagnostic. Le dépistage systématique à la naissance de la mucoviscidose réduira probablement le retard diagnostic et les faux diagnostics d’asthme. Chez le grand enfant les pièges diagnostiques les plus fréquents sont représentés par les séquelles graves de pneumopathies virales ou apparentées, la dysplasie bronchopulmonaire, la dyskinésie ciliaire primitive, une dysfonction des cordes vocales. Tous ces pièges diagnostiques sont importants à connaître. Sur une série de 57 enfants ayant un asthme difficile, Ranganathan et al. [8] ont retrouvé dans 16 % des cas (9 enfants) un autre diagnostic : bronchiolite oblitérante [3], poumon à éosinophile [1], pneumopathie interstitielle [1], syndrome d’hyperventilation isolé [1], dyskinésie des cordes vocales [1] et majoration des symptômes par la famille [2]. 2.2. L’asthme diffıcile à traiter par défaut de traitement, de compliance et/ou d’éducation C’est certainement le problème le plus fréquent en pratique courante. Le défaut de traitement peut être lié à une mauvaise appréciation de la sévérité de la maladie et/ou à une corticophobie. Il peut intégrer des défauts d’observance par mauvaise compréhension des traitements, des modalités de prise (technique d’inhalation défectueuse), des facteurs déclenchants. Il existe parfois des croyances erronées, un déni de la maladie, ou au contraire une surestimation des symptômes par la famille. Enfin, se pose parfois le problème du non recours au soins, particulièrement dans les milieux défavorisés. Le travail de Milgrom et al. [11] confirme l’inadéquation entre la prise rapportée par l’enfant dans le cahier quotidien et la prise réelle en particulier pour les corticoïdes inhalés (CI). Il existe aussi une corrélation entre non observance et exacerbations : la médiane d’observance était de 13,7 % chez les enfants qui avaient présenté des exacerbations, contre 68,2 % chez ceux qui n’en avaient pas présenté. Le bon contrôle de l’asthme rend désormais indispensable les programmes d’éducation asthmatique dans la prise en charge. En y associant les parents, il permet aussi une sensibilisation sur le tabagisme passif.
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2.3. L’asthme diffıcile à traiter de par la persistance d’un facteur aggravant Les principaux facteurs aggravants à rechercher sont représentés par : • le reflux-gastro-oesophagien : il est volontiers associé à la maladie asthmatique et les inter-relations entre ces deux entités sont complexes. Le reflux pourrait jouer un rôle d’entretien et d’instabilité de l’asthme ; • les pathologies de la sphère ORL : rhinite mal traitée, sinusite, polypes ; • la persistance d’expositions allergéniques à domicile ou en classe (acariens, blattes, chat mais aussi Alternaria) ; • le tabagisme parental dont l’évaluation objective n’est pas toujours facile ; • le rôle des facteurs infectieux sur la sévérité reste encore plus difficile à déterminer, même si la plupart des exacerbations sont liées aux virus chez l’enfant [12]. Dans la série de Ranganathan et al. [8], la sévérité n’était pas corrélée à l’atopie, à l’ancienneté de l’asthme ni à l’âge. En revanche, le tabagisme au domicile, la présence d’animaux domestiques ou un environnement riche en poussière étaient significativement plus fréquents chez les enfants ayant un asthme difficile, comparé à ceux dont l’asthme était bien contrôlé. Ces mêmes facteurs environnementaux peuvent donc être à la fois responsables d’un asthme difficile et participer activement à l’aggravation de l’asthme.
3. Physiopathogénie de l’asthme difficile L’analyse des processus inflammatoires dans l’asthme sévère reste imparfaitement connue et complexe. La diversité des profils cliniques et fonctionnels respiratoires peut être expliquée par diverses hypothèses physiopathogéniques. Plusieurs profils sont décrits en fonction du type cellulaire impliqué (éosinophiles, neutrophiles), de l’importance des phénomènes de remodeling ou de la localisation distale de ces anomalies. Ces différentes hypothèses physiopathogéniques de l’asthme difficile pourraient s’appliquer à l’enfant. Les asthmes caractérisés par un syndrome obstructif persistant non réversible après un test aux corticoïdes et peu symptomatiques pourraient correspondre à des asthmes « vieillis », sans infiltration éosinophilique, avec des lésions importantes de remodeling des voies aériennes. À l’inverse, la persistance de manifestations cliniques pourrait témoigner d’une inflammation éosinophilique persistante résistante aux corticoïdes, ou d’une inflammation neutrophilique. Ainsi, dans le travail de Chan et al. l’asthme réfractaire non chaotique pourrait correspondre à une obstruction fixée et peut être à des lésions de remodeling importantes tandis que
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des variations importantes de DEP de l’asthme chaotique pourraient correspondre à une inflammation persistante, à une corticorésistance. Pour une part au moins des enfants la sévérité de l’asthme est corrélée à l’importance de l’inflammation [13]. Une étude récente chez 31 enfants ayant un asthme difficile a montré au décours d’un test aux corticoïdes, une corrélation entre la mesure du NO exhalé et l’infiltration éosinophilique de la muqueuse bronchique [10]. La corrélation était la plus élevée pour ceux qui restaient symptomatiques malgré les corticoïdes. La persistance de symptômes avec un NO exhalé normal pourrait correspondre à une inflammation non éosinophilique. L’identification de sous-groupes fondée sur les données histopathologiques permet d’entrevoir des implications thérapeutiques [14-16]. Cependant, trop peu d’études ont été réalisées jusqu’à présent pour utiliser en pratique courante cette distinction et compte tenu de la diversité et de l’intrication des phénomènes inflammatoires en jeu, il est plus que probable que derrière cette classification simple il existe des phénotypes bien différents.
4. Prise en charge thérapeutique L’asthme difficile nécessite une prise en charge éducative spécifique, le traitement approprié des facteurs aggravants et l’optimisation des thérapeutiques médicamenteuses. Celles-ci reposent jusqu’à présent sur l’association de doses élevées de CI (800 à 1000 µg/j d’équivalent béclométhasone) et de ß2 de longue durée d’action [17,18]. Cette prise en charge optimisée permet le contrôle de la plupart des asthmes supposés difficiles. Certains enfants restent cependant symptomatiques ou conservent une obstruction bronchique intercritique et représentent les vrais asthmes difficiles ou réfractaires. S’il est tentant d’augmenter la posologie journalière de CI, le risque potentiel d’effets secondaires peut alors devenir supérieur aux bénéfices espérés [19]. Les études dose-effet suggèrent en effet un plateau pour des doses supérieures à 800 µg/j [14]. C’est dans cette logique qu’il est désormais proposé un test aux corticoïdes (2 mg kg–1 j–1 pendant 7 à 10 j). Un test positif (contrôle des symptômes et/ou amélioration du VEMS ≥ 15 %) incitera à renforcer au moins temporairement le traitement anti-inflammatoire et bronchodilatateurs. Les CI de deuxième génération (fluticasone, mométasone) qui ont une biodisponibilité orale réduite, une clairance systémique élevée et une haute affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes peuvent alors être préférés. Un test négatif, avec la persistance des symptômes cliniques ou la non réponse fonctionnelle respiratoire, incitera à une évaluation complète en milieu spécialisé. Celle-ci tente désormais d’évaluer l’importance de l’inflammation bronchique soit directement dans le LBA et les biopsies
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bronchiques, soit indirectement par la mesure du NO exhalé et l’expectoration induite. L’absence d’inflammation bronchique sur les biopsies bronchiques, des taux normaux de NO exhalés n’inciteront pas à maintenir une pression antiinflammatoire trop élevée. Mais, comme cela a été dit plus haut et malgré la tentation de quelques publications [10,14,16], il est cependant encore trop prématuré de pouvoir tirer des règles thérapeutiques précises de ces explorations. L’avènement des CI et l’amélioration de la prise en charge de l’asthme de l’enfant ont rendu exceptionnels les asthmes sévères prétendument corticodépendants ou cortico-résistants. Les indications des traitements alternatifs visant à réduire épargner les stéroïdes oraux, immunoglobulines intraveineuses [20,21], cyclosporine [22], méthotrexate [23,24] n’ont jamais fait l’objet d’études en double insu avec des effectif suffisants ou sont restés négatives. Enfin la meilleure compréhension de la physiopathogénie de l’asthme a permis le développement de nouvelles molécules. Parmi celle-ci les anti-IgE ont permis chez l’enfant ayant un asthme persistant modéré à sévère une épargne en CI ainsi qu’une réduction du nombre des exacerbations [25]. D’autres molécules telles que les inhibiteurs de la phosphodi-estérase, les anti-IL–4 et les antagonistes des chimiokines trouveront peut-être leur place dans l’arsenal thérapeutique de ces asthmes réfractaires.
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5. Conclusion
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L’histoire naturelle de l’asthme suggère que la majorité des asthmes difficiles a débuté très tôt au cours des premières années de vie et que le déficit ventilatoire obstructif observé chez l’adulte se constitue dans l’enfance [5]. Un des enjeux de l’asthme chez l’enfant est bien de définir les facteurs de risques qu’il s’agisse des patients susceptibles de développer un asthme persistant, ceux à risque d’asthme aigu grave, ceux ayant un asthme sévère et qui nécessitent un traitement lourd, les asthmes corticorésistants. C’est dans ce but qu’une prise en charge globale en milieu spécialisé peut être proposée, qui devrait permettre dans les prochaines années de mieux comprendre la physiopathologie et les facteurs génétiques impliqués.
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