Über die bestimmung von p-aminobenzoesäure- n,n-diäthylleucinolester-methansulfonat und seiner zerfallprodukte mit tetrabutylammoniummetoxyd

Talanta. 1963. Vol. 10, pp. 567 to 571.

Pergamon Press Ltd.

Printed in Northern Ireland

UBER DIE BESTIMMUNG i&N-DIiiTHYLLEUCINOLESTER-METHANSULFONAT UND SEINER ZERFALLPRODUKTE

ANWENDUNG EINER MULTIPLIKATIONSZAHL BE1 DER ANALYTISCHEN BERECHNUNG VON GEMISCHEN ISTVAN GYENIZSund (Frau) A. LAszti Laboratorium ftir angewandte Physik und Chemie der Arzneimittelfabrik Gedeon Richter, Budapest X, Cserkesz u. 63, Ungam (Eingegangen am 14 August 1962) ZusammenfassuuR-Durch Anwendung einer graph&h darstellbaren Multiplikationszahl, die such mathematisch untersttitzt werden kann, wurden auf Wege der Gemischberechmmg die gegebenfalls vorhandenen Venmreinigungen des p-Aminobenzoes&re-N,N-diathylleucinoIester-methansulfonat durch p-Aminobenzoe&ure bzw. PAB und N,N-Diathylleucinol-methansulfonat prozentuell berechnet. Der Methansulfotiureund Carboxylgehafi der Verbindungen wurde in einem Dimethvlformamid-Medium mit 0.05 N Tetrabutvlammoniummetoxyd, die ‘tertiaren Stickstoffatome .hingegen-n&h Extraktion mittels Chloroforms-in einem CHCl,-(CH,CO),O-Medium mit 0,05 N Perchlors&tre bestimmt. EINE, zur Bestimmung von binaren Gem&hen brauchbare Methode besteht in der gleichzeitigen Titration der funtionellen Gruppe mit identischem Charakter, die in einer, oder in beiden Komponenten enthalten ist. Aus der jeweiligen variirenden Einwagung l5sst sich der theoretische Wert der Titration fiir jene beiden Grenzfsille berechnen, in denen die Hauptkomponente (A), bzw. die verunreinigende Komponente (B) rein anwesend sind. Der Versuchswert fallt zwischen diese beiden Grenzwerte und aus seiner Lage kann die prozentuelle Zusalnmensetzung des Gemisches errechnet werden. Handelt es sich urn Serienbestimmung, so ist diese Methode zu langwierig, sie kann jedoch durch Anwendung einer Multiplikationszahl vereinfacht werden, die von der Einw@mg unabhgngig ist, und lediglich eine Funktion der Aquivalenzgewichte der Komponente (A und B) darstellt. Abb. 1 veranschaulicht den Zusammenhang des Quotienten-E,/E,-der Aquivalenzgewichte EA und E, mit dem Titrationsergebnis und mit den Prozenten der Komponente B. Im Falle Hquimolarer, binarer Gemische kiinnen die derart erhaltenen Punk a und b mit einer Geraden verbunden werden, welche die Achse y bzw. x in einem Verhslltniss von 4: 1 schneidet. Der Prozentwert der Verunreinigenden Komponente B in giquimolaren, oder in bin&en Gemischen mit beliebigen Komponentverhaltniss (c,e und d,f) wird gefunden, wenn man entlang der Tangent welche die Linie Y-X schneidet, jene prozentuelle Menge der Verunreinigung bestimmt, die den 567

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ISTVANGYENESund (Frau) A. L~zL~

Titrationsprozenten entschpricht. Die Tangente ist, beziiglich jedes Aquivalenzgewichtsquotienten jeweils eine andere. Der Schnittpunkt der Tangente auf Linie Y-X kann bestimmt werden, wenn man unter Beriicksichtigung der theoretisch verbrauchten Milliliter des aquimolaren bintien Gemisches, das prozentuelle Ergebnis der Titration, weiterhin die prozentuelle Menge der Komponente B im Gemisch berechnet. Die beiden schneiden irgendwo die Linie Y-X und dieser Schnittpunkt wird mit “100%” verbunden. Die derart erhaltene Tangente ist auf jedes Verhiltniss eines bin&en Gemisches von gegebenen E,/E, Wert anwendbar.

Gefundene % fijr die verunreinigende Komponente mit niedrigerem Aquivalenzgewicht (Se%)

ABB. I.-Graph&he Darstelhrng des. Zusammenhangeszwischen den, mit Titration ermittelten %, dem Aquivalenzgewichtsquotienten (EIAEB) der Komponente des bin&en Gemisches und den % der verunreinigenden Komponente (S,%) Z.B. PAN-liqu.-gewicht/PAEi-Aqu.-gewicht = 2,832 PAN-Aqu.-gewicht/PAB + LEUM-Aqu.-gewicht = 1,91. 1: 1, 2: 1, 3: 1 Verhtitniss des Aquivalenzgewichtes:

Abb. 2 veranschaulicht den Zusammenhang zwischen den auf Abb. 1 dargestellten EJE,-Werten und den Prozenten der Titration im Falle eines giquimolaren Verhaltnisses: die Projektion der auf der Kurve liegenden Schnittpunkte auf Abb. 1 ergibt die Lage der Tangente, welche die Linie schneidet.

fber

die Bestimmung von p-Aminobenzoesiure-

N,N-diiithylleucinolester-methansulfonat

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Obiges Verfahren lbst sich such mathematisch untersttitzen, wodurch eine einfache Formel erhalten wird: S,%=

100~~-

1). +,d.h.S,%=

T.F

-EB

La/ b

ibB. 11

Es bedeuten: t die bei der Titration des Gemisches verbrauchten ml; f den Faktor der Liisung; M die Gesamtmenge des eingewogenen Gemisches in mg; J die mit dem milliaquivalenten A proportionale Messfliissigkeit; S, die in B enthalene, verunreinigende Komponente in %; T die Titrationsdistanz (d.h. die prozentuelle Abweichung von “100 %“) und schliesslich F die Multiplikationszahl. Die B-Komponente lquimolarer oder binarer Gemische mit anderem Molverh%ltniss wird erhalten, wenn man die iiber “100%” erhaltene Prozente mit der FMultiplikationszahl multipliziert. F ist in der Funktion des Aquivalenzgewichtsquotienten jeweils verschieden, muss jedoch bei einem gegebenen Verbindungspaar nur einmal errechnet werden. So betragt z.B. im Falle von p-AminobenzoesaureN,N-diathylleucinolester-methansulfonat (PAN) und der verunreinigenden p-Aminobenzoessiure die Multiplikationszahl-eine 0,05 N Messliisung vorausgesetzt0,54534. * Die im Titel angefiihrte Verbindung kann mit p-Aminobenzoesaure (PAB) verunreinigt sein (binares Gemisch), sie kann aber im Laufe einer Hydrolyse zerfallen, wobei neben der PAB Iquimolare Mengen N,N-Diathylleucinol-methansulfonat (LEUM) entstehen (ternares Gemisch). * Bei Errechnung der Multiplikationszahl Logarithmus zu verwenden.

ist wegen

- 1 zweckdienlich,

eine

fiinfstelligen

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IS~V~N GYENE~und (Frau) A. LLzLC, TABELLEI.-BFSTIMMUNO VONGEREINIGTEN PAN MI’ITEJ_S T‘BAM-MESSL~~SUNG Eingewogen, mg Gefunden, %

99,7 99,9

1 ml 0,05 N TBAM entspricht Fehlergrenze: 99,6 & 0,2 %.

119,6 99,9 19,42 mg PAN.

139,6 99,2 Mittelwert

159,5 99,4

199,4 99,6

und wahrscheinliche

TABELLEII.-TITRATION VONGEREINIGTEN PAN UND BEIGET~~GTER PAB Gemisch, eingewogen, mg PAB % theoretisch PAB% gefunden

99,7

119,6

139,5

159,5

199,4

199,4

1,42

1,71

1,95

1,08

1,42

0,87

0,98

1,80

1,53

l@

1.15

0,87

Bei der Gem&hberechnung PAB: 90 f 13 rel. - %.

beniitzte Multiplikationszahl:

0,54534. Messfehler im Falle von l-2%

TABELLEIII.-BESTIMMUNG VON HANDELS~BLIC~EN PAN (A), PAB (B), BZW. ETNER VERUNREINIGUNG VON~~QUIMOLAREM PAB UND LEUM (B + C) MITTEXS TBAM-ME~~L&SUNG EA

EA

PAN, eingewogen, mg

186,4

196,7

190,6

E,

(EB + E,) 2

PAN, gefunden % B gefunden % (B + C) % gefunden

109,6 5.24 10,5

10!9,6 5,18 10,4

109,5 5,18 10.4

2,832 1,91

F

0,54534 1,0965

Die Zusammensetzung der M&hung ist demnach: 89,5% PAN + 6,9 % LEUM + 3,5% PAB. PAN-Molgewicht 388,5 (EA = 192,4); LEUM-Molgewich 269,3 (EB = 134,6); PAB-Molgewicht 137,l (E, = 68.5). TABELLEIV.-TITRA~ON VONPAN MITITLS0,05 N PERCHL~R~~~URE PAN gereinigt, eingewogen, mg gefunden, %

178,8 101,4

193,0 99,0

199.1 99,6

200,4 98,3

PAN des Handels, eingewogen, mg gefunden, %

196,7 loo,1

197,3 98,8

199,8 98,4

200,6 99,2

Mittelwert : 99,6 f 0,95% Mittelwert : 99.1 f 0,5%

Zwecks Bestimmung des Verhlltnisses der Verunreinigungen fiihrten wir folgende Versuche durch: 1. Gereinigtes PAN wurde in 20 ml neutralen Dimethylformamid (DMF) geli5st und in Anwesenheit von Thymolbalu mit 0,05 N benzolisch-methanolischem Tetrabutylammoniummetoxyd (TBAM) titriert. 2. Gereinigtes PAN verunreinigten wir mit l-2% PAB und titrierten wie unter 1. 3. Handelsiibliches PAN titrierten wir mit TBAM-Messliisung. 4. Nach einer Alkalisierung mit Kaliumhydrogencarbonat wurde mit Chloroform ausgeschtittelt und die Basen mit 0,05 N Perchlors&re titriert (Tab. I-IV). Beim 2. bzw 3. Versuch verwendeten wir folgende Multiplikationszahlen: 0,54534 bzw. 0.54534 und 1,0965. Wird eine Hydrolyse der Titelverbindung angenommen, so sind im tern&en Gemisch zwei Zersetzungprodukte (PAB + LEUM) in Bquimolarer Menge vorhanden. Die beiden Komponenten k&men gemeinsam als eine Verbindung betrachtet werden, die iiber zwei funktionelle Gruppen verfiigt: iiber eine Methansulfosgure und eine Carboxylgruppe. Auf Grund des gemeinsamen Aquivalenzgewichtes der beiden Gruppen betri$t daher die Multiplikationszahl 1,0965. Urn entscheiden zu kijnnen, ob die untersuchte Handelsprobe 5,20% PAB enthiilt (Tab. III), oder aber ob neben diesem such Pquimolares LEUM zugegen ist, wurde 5 ml wbserige Lijsung der Probe

tfber die Bestimmung von p-Aminobenzoes~ure-N,N-dilthylleucinolester-meth~sulfonat

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mit 1 g KHCO, alkalisch gemacht, fiinfmal mit je 5 ml CHCI, extrahiert, den vereinigten Chloroformanteilen 5 ml Essigsaureanhydrid zugesetzt und nach 20 Mm. in Gegenwart von Kristallviolett, mit 405 N Perchlorsaure titriert. Die PAB wird in das Kaliumsalz umgewandelt, die in der organischen Phase ~findlichen ~rno~p~n der Basen van PAN und LEUM werden acetyliert und nur der in den Motektilen befindliche tertilre Stickstoff wird titrriett. Der Parbumschlag des Indikators ist sehr scharf. Hiitte die Probe des Handelsproduktes 5,20x PAB enthalten, so wiirde das Titrationsergebniss 95 % ergeben haben. Die erhaltenen Werte lagen jedoch bei 99 %, da wir die Base der Titelverbmdung und das, ein geringeres Molgewicht besitzende N.N-Diathylleucinol gemeinsam besthnmt hatten. Die Titration mit Perchlors%rre entschied demnach, dass beim Titrjeren mit TBAM die richtige M~tip~ations~~ 1,0965 ist, nicht aber 454534. Nach der Titration mit TBAM und dem Ausschiitteln mit CHCII, scheint die perchlors~ure Methode-gemeinsam angewendet-zur PAN-Bestimmung geeignet zu sein. Wird die TBAM-Methode und die Gemischberechnung herangezogen, so erhUt man die Verunreinigungsprozente der Probe. Mit der Perchlorsauren Methode kann entschieden werden, ob es sich um ein bin&es oder Tertilres Gemisch handelt, weiterhin, welche von den beiden Multipl~ations~~en anzuwenden ist Summary-The impurities in p-aminobenzoic acid-N,N-diethylleucinol methane sulphonate [p-aminobenzoic acid tPAB) and N,Ndiethyl-leucinol methane sulphonate] have been evaluated using a multiplication factor through a graphical procedure. The contents of methane sulphonic acid and of carboxytic groups have been determined in dimethylfo~amide medium with O-05N te~butyl~onium methoxide; the tertiary nitrogen atoms are titrated (after extraction with chloroform) in CHCl,-(CH,CO),O medium with 0.05N perchloric acid. R&n&---Les impuretes se trouvant dam l’a~ide~~no~nzoyl-N,Ndiethvl-leucinol-methane-sulfoniaue (acide u-am~o~nw~aue. PAB. et NiN-diethyl-leucinol-m&haneX sulfoniquej ont pu etre &ah&s a partir de pro&d&s graphiques en utilisant un facteur de multiplication. La teneur en acide methane sulfonique et en groupements carboxyliques a ete determinee dans la dimethylformamide par le methylate de t~trabutyla~onium a 0,25 N; les atomes d’azote tertiaire sont doses (apres extraction au chloroforme) par l’acide ~rchlorique ii 0,05 N en milieu CHC!l,(CH,CO),O.