Biologie de la barrière hématoencéphalique : Partie I

revue neurologique 165 (2009) 863–874

Revue ge´ne´rale

Biologie de la barrie`re he´matoence´phalique : Partie I Biology of the blood–brain barrier: Part I N. Weiss a,b,c, F. Miller a,b, S. Cazaubon a,b, P.-O. Couraud a,*,b a

CNRS (UMR 8104), institut Cochin, universite´ Paris Descartes, 22, rue Me´chain, 75014 Paris, France Inserm, U567, Paris, France c Re´animation neurologique, service de neurologie 1, hoˆpital La Pitie´-Salpeˆtrie`re, Paris, France b

info article

r e´ s u m e´

Historique de l’article :

La barrie`re he´matoence´phalique (BHE) prote`ge le syste`me nerveux central des effets toxi-

Rec¸u le 21 janvier 2009

ques d’un grand nombre de xe´nobiotiques. Cette protection est sous-tendue par une

Rec¸u sous la forme re´vise´e le

organisation anatomique particulie`re de l’endothe´lium ce´re´bral. La BHE est caracte´rise´e

3 mars 2009

par la pre´sence de jonctions serre´es qui limitent la diffusion de solute´s et de cellules

Accepte´ le 16 mars 2009

pre´sentes dans la circulation sanguine et par l’expression polarise´e de transporteurs qui

Disponible sur Internet le

controˆlent de manie`re spe´cifique la disponibilite´ ce´re´brale des nutriments, des me´dica-

7 mai 2009

ments ou des xe´nobiotiques. Des de´couvertes re´centes dans les domaines de la biologie cellulaire et mole´culaire ont permis de pre´ciser nos connaissances concernant la perme´a-

Mots cle´s :

bilite´ de la BHE et sa re´gulation. L’importance de ces de´couvertes a e´te´ mise en lumie`re par la

Barrie`re he´matoence´phalique

description de dysfonctionnements de la BHE qui pourraient intervenir dans la physiopa-

Migration cellulaire

thologie de nombreuses maladies neurologiques. Cette revue pre´sente les avance´es re´cen-

Endothe´lium ce´re´bral

tes dans la compre´hension de la biologie et de la physiologie de la BHE en pre´sentant

Transporteurs

l’organisation particulie`re de la BHE et la re´gulation de la perme´abilite´ aux solute´s et celle de la migration cellulaire transendothe´liale. # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Keywords: Blood–brain barrier Cellular migration Cerebral endothelium

abstract

Transporters The blood–brain barrier provides the central nervous system with a unique protection against the toxic effects of many xenobiotics. This protection results from the unique anatomic and biological structure of the endothelium of blood vessels in the brain. The main features of the blood–brain barrier are the presence of tight intercellular junctions which strictly limit the diffusion of blood-borne solutes and cells into the brain and the polarized expression of transporters which specifically control the cerebral availability of nutrients, drugs or xenobiotics. Recent findings in molecular and cellular biology improved our knowledge of blood–brain barrier permeability and its regulation. The importance of these findings has been recently highlighted by the description of dysfunctions of the blood–brain barrier which could have an impact on the pathophysiology of several neurological diseases. This review focuses on recent advances in our understanding of blood–brain barrier biology

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P.-O. Couraud). 0035-3787/$ – see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.neurol.2009.03.004

864

revue neurologique 165 (2009) 863–874

and physiology, presenting the structural organization of the blood–brain barrier and the functional regulation of solute permeability and cellular transendothelial migration. # 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

La barrie`re he´matoence´phalique (BHE) est localise´e anatomiquement a` l’interface entre le sang et le tissu ce´re´bral, et controˆle les e´changes entre le sang et le parenchyme ce´re´bral (Hauw et Lefauconnier, 1983 ; Wolburg et Lippoldt, 2002 ; Persidsky et al., 2006). Elle est forme´e par les cellules endothe´liales ce´re´brales qui se caracte´risent par la pre´sence de jonctions intercellulaires serre´es et l’expression polarise´e de diffe´rents syste`mes de transport. Les cellules endothe´liales ce´re´brales sont de plus en interaction fonctionnelle avec les cellules pe´rivasculaires (pe´ricytes, astrocytes, neurones), l’ensemble constituant ce qu’on appelle de´sormais « le complexe neurovasculaire ». Une autre interface sang–cerveau est localise´e au niveau de l’e´pithe´lium des plexus choroı¨des et controˆle les e´changes entre le sang et le liquide ce´phalorachidien (LCR) : la barrie`re sang–LCR (Hauw et Lefauconnier, 1983 ; Wolburg et Lippoldt, 2002 ; Persidsky et al., 2006). Alors que les cellules endothe´liales des plexus choroı¨des sont de type fenestre´, ce sont les cellules e´pithe´liales spe´cialise´es de ces structures qui forment la barrie`re sang–LCR en exprimant des jonctions serre´es (TJ) et diffe´rents transporteurs (Dziegielewska et al., 2001). Certaines aires ce´re´brales sont de´pourvues de BHE et de barrie`re sang–LCR et constituent ainsi une zone privile´gie´e d’e´changes entre le cerveau et la pe´riphe´rie (controˆle de la prise alimentaire ou de la tempe´rature corporelle) (Murakami et al., 1990) : ce sont les organes circumventriculaires (comprenant l’organe subfornical, l’organe vasculaire de la lame terminale, la neurohypophyse, la glande pine´ale, l’organe subcommissural et l’area postrema). Les surfaces d’e´changes offertes dans ces zones particulie`res sont cependant ne´gligeables par rapport aux surfaces offertes par la BHE (McKinley et al., 2003). Cette revue a pour objectif de de´crire l’organisation particulie`re de la BHE, puis de discuter les re´gulations tre`s fines de la perme´abilite´ aux solute´s et de la migration cellulaire a` travers l’endothe´lium ce´re´bral.

1. Organisation de la barrie`re he´matoence´phalique 1.1.

Le complexe neurovasculaire

La BHE est forme´e de cellules endothe´liales ce´re´brales qui pre´sentent des jonctions intercellulaires de type e´tanche. Se´pare´es des cellules endothe´liales par une lame basale, divers types cellulaires, c’est-a`-dire les pe´ricytes, les astrocytes et les neurones, participent e´galement a` cette architecture. Cela a amene´ re´cemment a` concevoir ces diffe´rents acteurs comme faisant partie d’une meˆme entite´ appele´e « complexe neurovasculaire » (Fig. 1). Ce concept a l’inte´reˆt de souligner la proximite´ anatomique et l’interaction fonction-

nelle e´troite entre ces diffe´rents types cellulaires ne´cessaires a` l’inte´grite´ de la BHE.

1.1.1.

Les cellules endothe´liales

Les cellules endothe´liales des capillaires et des microvaisseaux ce´re´braux se distinguent des cellules endothe´liales pe´riphe´riques par diffe´rentes caracte´ristiques :  l’absence de fenestrations corre´le´e a` la pre´sence de TJ ;  une tre`s faible transcytose non spe´cifique (pinocytose) et une tre`s faible diffusion paracellulaire des compose´s hydrophiles ;  un grand nombre de mitochondries, associe´es a` une activite´ me´tabolique importante ;  l’expression polarise´e de re´cepteurs et de transporteurs membranaires, responsables du transport actif des nutriments du sang vers le cerveau ou de l’efflux de substances toxiques du cerveau vers le compartiment vasculaire (Brightman et Kadota, 1992 ; Petty et Lo, 2002). La caracte´ristique principale de l’endothe´lium ce´re´bral chez les mammife`res est sa perme´abilite´ extreˆmement faible vis-a`-vis des prote´ines plasmatiques ou des ions (Petty et Lo, 2002), refle´te´e par une re´sistance e´lectrique transendothe´liale e´leve´e (Petty et Lo, 2002 ; Abbott et al., 2006).

1.1.2.

La lame basale

La matrice extracellulaire sur laquelle repose l’endothe´lium ce´re´bral, ou lame basale, est constitue´e de trois couches accole´es, l’une forme´e majoritairement de laminine-4 et -5 produites par les cellules endothe´liales, l’autre de laminine-1 et -2 produites par les astrocytes, une troisie`me couche, entre les deux premie`res, e´tant forme´e de collage`ne IV produite a` la fois par les cellules endothe´liales et les astrocytes (Perlmutter et Chui, 1990). Ces trois couches contiennent e´galement d’autres types de collage`ne, de glycoprote´ines et de prote´oglycannes (Abrahamson, 1986 ; Persidsky et al., 2006). L’importance de la lame basale dans l’inte´grite´ de la BHE a e´te´ longtemps sous-estime´e alors qu’elle constitue une partie importante du complexe neurovasculaire (Berzin et al., 2000). Par leur action sur les prote´ines de la lame basale, les prote´ases de la famille des matrix metalloproteases (MMP) et leurs inhibiteurs, les tissue inhibitor of metalloproteases (TIMP), sont implique´s dans la re´gulation dynamique de la BHE dans des conditions tant physiologiques que physiopathologiques (Yong, 2005).

1.1.3.

Les pe´ricytes

Les pe´ricytes sont pre´sents dans les microvaisseaux ce´re´braux et non ce´re´braux, entoure´s de la lame basale des cellules endothe´liales, mais il faut noter que les microvaisseaux ce´re´braux sont particulie`rement riches en pe´ricytes. Les pe´ricytes sont largement implique´s dans le maintien de

revue neurologique 165 (2009) 863–874

865

Fig. 1 – Le complexe neurovasculaire. La barrie`re he´matoence´phalique est forme´e de cellules endothe´liales ce´re´brales qui pre´sentent des jonctions intercellulaires de type e´tanche, les jonctions serre´es. Se´pare´es des cellules endothe´liales par une lame basale, divers types cellulaires, c’est-a`-dire les pe´ricytes, les astrocytes et les neurones, participent e´galement a` cette architecture. Cela a amene´ re´cemment a` concevoir ces diffe´rents acteurs comme faisant partie d’une meˆme entite´ appele´e « complexe neurovasculaire ». A. Vue en microscopie e´lectronique d’un microvaisseau de rat en coupe coronale montrant le complexe neurovasculaire. B et C. Reconstruction 3D d’une immunofluorescence en microscopie confocale sur cerveau de rat montrant l’arbre vasculaire : cellules endothe´liales ce´re´brales (vert) engaine´es par les astrocytes (rouge), visualise´s respectivement par un immunomarquage spe´cifique antifacteur de von Willebrand et antiglial fibrillary acidic protein respectivement. C. La reconstruction 3D permet de voir nettement l’engainement des microvaisseaux par les pieds astrocytaires. The neurovascular unit. A. Electron microscopy of rat brain section showing a neurovascular unit. This complex includes microvessel endothelial cells, based on basal lamina, pericytes embedded in basal lamina, astrocytes end-feet and some neurons in the vicinity. B and C. Confocal microscopy 3D-reconstruction of rat brain section showing part of the cerebral vascular tree: endothelial cells (green) surrounded by astrocytes (red), which are visualized with von-Willebrand factor and glial fibrillary acidic protein staining respectively. C. Brain microvessels ensheated by astrocyte end-feet.

l’inte´grite´ des vaisseaux (Lindahl et al., 1997), dans la vasore´gulation (Peppiatt et al., 2006) et le maintien d’une perme´abilite´ faible de la BHE.

1.1.4.

Les astrocytes

Les prolongements cellulaires des astrocytes (ou pieds astrocytaires) forment un manchon entourant les microvaisseaux ce´re´braux (Fig. 1). Meˆme si leur roˆle dans l’induction et le maintien de l’inte´grite´ de la BHE a e´te´ bien documente´ depuis plus de deux de´cennies (Janzer et Raff, 1987), les bases mole´culaires de cette activite´ ne sont toujours pas clairement identifie´es. De fait, de nombreux me´diateurs se´cre´te´s par les astrocytes (ou les pe´ricytes) ont e´te´ propose´s comme contribuant a` l’inte´grite´ de la BHE dont le glial-derived neurotrophic factor (GDNF), l’angiopoie´tine-I (Lee et al., 2003 ; Hori et al., 2004) et plus re´cemment l’angiotensine-II (Wosik et al., 2007).

1.1.5.

Les neurones

Les astrocytes pe´rivasculaires et les pe´ricytes, voire les cellules endothe´liales ce´re´brales elles-meˆmes, sont en contact e´troit avec des projections neuronales. Celles-ci permettent ainsi a` des neurome´diateurs de re´guler le de´bit sanguin re´gional. Les conse´quences pre´cises physiologiques ou physiopathologiques de ces interactions entre neurones et BHE restent ne´anmoins assez mal connues.

1.2.

Les jonctions serre´es

L’endothe´lium microvasculaire ce´re´bral pre´sente, comme les autres endothelia, des jonctions adhe´rentes forme´es par

l’interaction homophile de mole´cules d’adhe´rence sensibles aux ions Ca2+, les VE-cadhe´rines (vascular endothelial cadherin). Ces mole´cules qui sont des glycoprote´ines transmembranaires, sont relie´es au cytosquelette d’actine par le complexe des cate´nines (Ballabh et al., 2004) (Fig. 2). L’endothe´lium ce´re´brale se distingue cependant des autres endothe´lia par l’existence de jonctions serre´es (TJ). Ces TJ sont des jonctions intercellulaires de type e´tanche qui sont responsables de la tre`s faible perme´abilite´ de la BHE vis-a`-vis des prote´ines ou des nutriments plasmatiques. Les TJ de´limitent, au niveau des cellules endothe´liales, le poˆle apical (ou luminal, en contact avec le sang) du poˆle basal (ou abluminal, face au parenchyme ce´re´bral). Les TJ font intervenir trois types de mole´cules membranaires, l’occludine, les claudines et les junctional associated molecules (JAM) qui interagissent de manie`re homophile ou he´te´rophile. De plus, des prote´ines cytoplasmiques accessoires, comme les zonula occludens (ZO) -1, ZO-2, ZO-3 et la cinguline (Wolburg et Lippoldt, 2002) (Fig. 2), relient ces prote´ines membranaires au cytosquelette d’actine et participent au maintien de l’inte´grite´ structurale et fonctionnelle de la BHE.

1.2.1.

Occludine

Identifie´e en 1993 par cryofracture (Tsukita et Furuse, 1999), l’occludine est une prote´ine de 65 kDa pre´sentant quatre domaines transmembranaires. Son domaine cytoplasmique lie directement les prote´ines ZO. Diffe´rentes donne´es expe´rimentales sugge`rent que l’occludine serrait implique´e dans la re´gulation des proprie´te´s de la BHE, plutoˆt que dans sa mise en place au cours du de´veloppement (Balda et al., 1996 ; Chen et al., 1997 ; Wong et Gumbiner, 2003).

866

revue neurologique 165 (2009) 863–874

Fig. 2 – Les jonctions serre´es au niveau de la barrie`re he´matoence´phalique. A. Coupe de cerveau de rat en microscopie e´lectronique montrant une jonction serre´e entre deux cellules endothe´liales ce´re´brales. B. Vue sche´matique d’une jonction ˆ a` la pre´sence de jonctions serre´es forme´es par des serre´e. Les cellules endothe´liales ont un contact intercellulaire e´troit du prote´ines transmembranaires : l’occludine, les claudines (claudine-3 et -5) associe´es au cytosquelette d’actine par des prote´ines cytosoliques tels le famille des prote´ines zonula occludens. En pe´riphe´rie de ces structures, les prote´ines junctional associated molecules et les prote´ines des jonctions adhe´rentes, telle la vascular endothelial cadherin, sont e´galement associe´es au cytosquelette d’actine par l’interme´diaire des cate´nines. Tight junctions (TJ) on the blood–brain barrier. A. Electron microscopy of rat brain section showing a TJ between two cerebral endothelial cells. B. Schematic view of cerebral TJ. Cerebral endothelial cells have close intercellular contacts due to the presence of TJ constituted by transmembrane proteins: occludin, claudins (claudin-3 and -5) associated with actin cytoskeleton via cytosolic proteins, such as the zonula occludens family. Peripherally to TJ are localized junctional associated molecules and proteins of adherens junctions, such as vascular endothelial cadherin which is also associated with actin cytoskeleton via catenins.

1.2.2.

Claudines

Identifie´es en 1998 (Furuse et al., 1998), les claudines constituent une famille d’une vingtaine de petites prote´ines de 22 kDa pre´sentant, comme l’occludine, quatre domaines transmembranaires. Elles sont exclusivement exprime´es dans divers tissus au niveau des TJ. Au niveau de la BHE, ce sont les claudines-3 et -5 (et peut-eˆtre la claudine-12) qui sont exprime´es (Morita et al., 1999 ; Liebner et al., 2000 ; Nitta et al., 2003). Par leur domaine cytoplasmique, elles lient ZO-1, ZO-2 et ZO-3 (Furuse et al., 1999). Ces mole´cules sont implique´es dans l’e´tablissement des proprie´te´s de la BHE (Furuse et al., 1998 ; Furuse et al., 1999 ; Morita et al., 1999 ; Furuse et al., 2001), comme le sugge`re l’observation de l’augmentation de la perme´abilite´ de la BHE dans des souris ou` le ge`ne codant pour la claudine-5 a e´te´ invalide´ (Nitta et al., 2003).

1.2.3.

Junctional associated molecules

Les prote´ines JAM appartiennent a` la superfamille des immunoglobulines. Elles posse`dent un domaine extracellulaire avec deux domaines de type immunoglobuline, un domaine transmembranaire et un court domaine cytosolique avec un motif de liaison aux prote´ines a` domaine PDZ (comme ZO-1) (Weber et al., 2007). Outre leur capacite´ d’interaction homophile, les mole´cules JAM pourraient e´galement interagir avec des inte´grines leucocytaires, telles que lymphocyte function associated antigen-1 (LFA-1 ou

CD11a) ou a-4b1 (ou very late antigen VLA-4) (Ostermann et al., 2002). Ces mole´cules pourraient ainsi eˆtre implique´es directement ou indirectement dans la migration des leucocytes a` travers la BHE (Ostermann et al., 2002 ; Weber et al., 2007).

1.2.4.

Les prote´ines accessoires

Les prote´ines ZO-1, ZO-2, ZO-3 (Wolburg et Lippoldt, 2002), les plus e´tudie´es des prote´ines accessoires des TJ, appartiennent a` la famille des membrane-associated guanylate kinase-like proteins (MAGUK) ; comme mentionne´ pre´ce´demment, elles constituent un lien mole´culaire entre le cytosquelette d’actine et les mole´cules transmembranaires (occludine, claudines, JAM) (Itoh et al., 1999).

2. Re´gulation de la perme´abilite´ de l’endothe´lium ce´re´bral Les caracte´ristiques structurales de la BHE et de la barrie`re sang–LCR limitent conside´rablement la diffusion paracellulaire de solute´s circulants, parmi lesquels des xe´nobiotiques, mais e´galement des cellules immunitaires. Cependant, la pre´sence au niveau de l’endothe´lium ce´re´bral d’une grande varie´te´ de re´cepteurs et transporteurs membranaires assure le transport spe´cifique et la biodisponibilite´ ce´re´brale des nutriments et des ions essentiels.

867

revue neurologique 165 (2009) 863–874

2.1.

Re´gulation de la perme´abilite´ aux solute´s

Alors que la diffusion d’une mole´cule a` travers les membranes cellulaires de´pend classiquement de son coefficient de solubilite´ lipidique (ou hydrophobicite´, de´finie initialement comme son coefficient de partition octanol/eau), de sa masse mole´culaire et de sa conformation, le passage de mole´cules a` travers la BHE est largement de´pendant de transporteurs ou de re´cepteurs spe´cifiques (Begley, 2004 ; Loscher et Potschka, 2005b).

2.1.1.

Canaux aqueux et ioniques

En raison a` la fois de l’existence d’une boıˆte craˆnienne circonscrite interdisant tout exce`s d’eau pouvant conduire a` un œde`me et de l’importance des mouvements ioniques pour la propagation de l’influx nerveux, le maintien de l’home´ostasie ce´re´brale aqueuse et ionique ne´cessite une stricte re´gulation. Les mole´cules d’eau sont capables de traverser l’endothe´lium ce´re´bral par simple diffusion par voie paracellulaire et par voie ve´siculaire a` travers les cellules endothe´liales avant d’eˆtre prises en charge au niveau des pieds astrocytaires pe´rivasculaires par des canaux spe´cifiques,

appele´s aquaporines. Les aquaporines constituent une famille de six prote´ines transmembranaires s’assemblant en homote´trame`res pour former un canal facilitant le transport bidirectionnel de l’eau. Au niveau des pieds astrocytaires, seule est exprime´e l’aquaporine-4 (AQP-4) (Amiry-Moghaddam et Ottersen, 2003 ; Tait et al., 2008), re´cemment implique´e dans la physiopathologie de la neuromye´lite optique (Lennon et al., 2005). Cette expression astrocytaire polarise´e d’AQP-4 (Saadoun et al., 2005) ainsi que l’absence d’expression d’AQP-1 sur les cellules endothe´liales de la BHE in vivo (re´sultat retrouve´ in vitro sur des cellules endothe´liales cultive´es en pre´sence d’astrocytes alors que des cellules endothe´liales cultive´es isole´ment expriment AQP-1) refle`te l’interaction fonctionnelle entre cellules endothe´liales ce´re´brales et astrocytes pe´rivasculaires (Dolman et al., 2005). Les ions monovalents essentiels que sont le sodium (Na+), le potassium (K+), le chlore (Cl ) et les ions hydroge`nes (H+) sont capables de traverser la BHE par diffe´rents canaux ou par des ATPases (Tableau 1). Ces canaux sont soit des uniports soit des antiports et sont pour la plupart non de´pendants du voltage. Le transport du Na+, du K+ et des ions H+ est assez bien

Tableau 1 – Transport des principaux ions monovalents et divalents au niveau de la barrie`re he´matoence´phalique (adapte´ de Pardridge, 1998). Monovalent and divalent ion transport on the blood–brain barrier. Localisation

Expression

+

Transport du Na Na+/K+ ATPase Antiport Na+/H+ Cotransporteur Na+/K+/Cl

Basal Apicale, basale ND ND

Retrouve´e in vitro, in vivo Retrouve´ in vitro, in vivo In vitro, non de´tecte´ in vivo

Transport du K+ Na+/K+ ATPase Cotransporteur Na+/K+/Cl Canal K+ Canal K+ ATP de´pendant

Basale ND ND ND

Retrouve´e in vitro, in vivo Retrouve´ uniquement in vitro ND Retrouve´ in vitro, mis en e´vidence uniquement par e´lectrophysiologie et pas de manie`re biochimique ND

Canal K+ Ca2+ de´pendant (canal SK)

ND

+

Transport du H Antiport Na+/H+ H+ ATPase

Apicale, basale ND ND

Retrouve´ in vitro, in vivo Fonctionnalite´ a` la BHE discute´e car pre´sente dans des vacuoles

Transport du Cl Cl /HCO 3 Canal Cl

ND ND

Transport saturable Controverse´ a` la BHE

ND

Controverse´

Transport du Mg ATPase Ca2+/Mg2+ de´pendante

ND

Controverse´

Transport non se´lectif Canal a` cations Ca2+/ATP de´pendant

ND

Transporte le Na+ et le K+, pas le Ca2+ sensible a` l’amiloride mais moins que le canal Na+ e´pithe´lial classique Transporte le Na+, le K+ et le Ca2+

Transport du Ca2+ ATPase Ca2+/Mg2+ de´pendante 2+

Canal Na+/K+/Ca2+ (canal SA)

Il ne semble pas exister de canaux Ca2+ voltage de´pendant au niveau de la BHE. En revanche, des canaux Cl semblent exister mais n’ont pas e´te´ caracte´rise´ pour l’heure. Peu des donne´es existent quant au passage des ions divalents. Des ATPases pourraient eˆtre implique´es. Abre´viations : ND : non de´termine´ ; Na+ : sodium ; K+ : potassium ; Cl : chlore ; Ca2+ : calcium ; Mg2+ : magne´sium. Voltage dependent Ca2+ channels have not been described on the blood–brain barrier (BBB). Cl channels exist but, until now, have not been well characterized. Abbreviations: ND: not determined; Na+: sodium; K+: potassium; Cl : chlorine; Ca2+: calcium; Mg2+: magnesium (adapted from Pardridge, 1998).

868

revue neurologique 165 (2009) 863–874

de´crit alors qu’il persiste des incertitudes quant aux modalite´s exactes de passage du Cl . Il en est de meˆme pour les ions divalents, tels le calcium (Ca2+) ou le magne´sium (Mg2+), dont les modalite´s exactes de passage restent encore mal connues (Pardridge, 1998).

2.1.2.

Transporteurs

Les transporteurs responsables de l’influx et de l’efflux des nutriments endoge`nes ainsi que des xe´nobiotiques au niveau

de la BHE appartiennent a` deux grandes familles : les transporteurs solute carrier (SLC) et les transporteurs ATP binding cassette (ABC) (de Lange, 2004 ; Loscher et Potschka, 2005a ; Loscher et Potschka, 2005b ; Tsuji, 2005).

2.1.2.1. Les transporteurs de la famille SLC. De nombreux ge`nes codant pour ces transporteurs ont e´te´ identifie´s et ont permis de distinguer 43 sous-familles au sein de la famille SLC (Kusuhara et Sugiyama, 2005). Seuls certains sont exprime´s au

Tableau 2 – Transporteurs de la famille solute carrier exprime´s au niveau de la barrie`re he´matoence´phalique (adapte´ de Kusuhara et Sugiyama, 2005 ; Ohtsuki et Terasaki, 2007 ; Tsuji, 2005). Solute carrier family transporters on the blood–brain barrier (adapted from Kusuhara et Sugiyama, 2005; Ohtsuki et Terasaki, 2007; Tsuji, 2005). Ge`nes Transport de substrats e´nerge´tiques GLUT1 SLC2A1

Substrats Hexoses : D-glucose, D-mannose,

Localisation

Direction

L, A

Vers le cerveau

L, A

Vers le cerveau

L, A

Vers le cerveau

ND

Vers le cerveau

ND

Vers le cerveau

A A ND

Vers le sang Vers le sang vers le sang

ND ND ND

Vers le cerveau Bidirectionnelle Vers le sang

D-galactose, D-xylose

MCT1

SLC16A1

CRT

SLC6A8

Transport d’acides amine´s LAT1 (syste`me L)

SLC7A5

CAT1 (syste`me y+)

SLC7A2

EAAT1,2,3 ASCT2 ATA2 (syste`me A)

SLC1A SLC1A5 ND

xCT/4F2hc (Syste`me x c) TAUT (syste`me b) Syste`me ASC/B0+

SLC7A11 SLC6A6 ND

Acides monocarboxyliques : lactate, pyruvate ; corps ce´toniques Me´dicaments : acide ace´tyl-salicylique, acide nicotinique, certaines b-lactamines, probe´ne´cide Cre´atine

Acides amine´s neutres de grande taille : leucine, phe´nylalanine, tryptophane, thre´onine, isoleucine, me´thionine, valine Me´dicaments : L-dopa, a-me´thyldopa, a -me´thyl-paratyrosine, gabapentine Acides amine´s avec groupement cationique sur chaıˆne late´rale : lysine, arginine, ornithine Acides amine´s anioniques L-Asp, L-Glu Acides amine´s neutres de petite taille : L-proline, L-alanine L-cystine, L-Glu Taurine, b-alanine L-Ala

Transport de neurotransmetteurs GAT2/BGT1 SLC6A12 SERT NET

GABA Se´rotonine Noradre´naline

ND L, A A

Vers le sang ND ND

Transport de nucle´osides CNT2

Nucle´osides

ND

Vers le cerveau

Anions organiques : thyroxine, taurocholate, DHEA

L, A (variable selon les diffe´rentes OATP)

Bidirectionnelle (variable selon les diffe´rentes OATP)

A

Vers le sang

ND

ND

ND ND

Vers le cerveau ND

Transport d’anions/cations organiques OATP SLCO

OAT

SLC22A

OCT

SLC22A1 a` 3

OCTN RST (URAT1)

SLC22A4 a` 5

Me´dicaments : digoxine, thyroxine, lovastatine, simvastatine, rocuronium Anions organiques Me´dicaments : benzylpe´nicilline, cime´tidine, ranitine Cations organiques : neurotransmetteurs monoaminergiques, choline Carnitine, ace´tyl-carnitine Anions organiques, urate

Les syste`mes L et y+ sont sodium-inde´pendant alors que les syste`mes A et ASC/B0+ sont de´pendant du sodium (L : luminal ; A : abluminal ; ND : non de´termine´). The L and y+ systems are sodium-independent whereas the A and ASC/B0+ systems are sodium-dependent (L: luminal; A: abluminal; ND: not determined).

869

revue neurologique 165 (2009) 863–874

niveau de la BHE (Tableau 2). Nous ne de´crirons brie`vement que les plus e´tudie´s (Tsuji, 2005). 2.1.2.1.1. Transport de substrats e´nerge´tiques (sucres, lactate, cre´atine). Le glucose passe la BHE par un transport facilite´, inde´pendant du sodium, par des prote´ines a` 12 re´gions transmembranaires (Vannucci et al., 1997), les prote´ines GLUT (SLC2A) (Tsuji, 2005). GLUT1 est exprime´ par de nombreux types cellulaires (dont les astrocytes), mais les CE ce´re´brales l’expriment a` un niveau particulie`rement e´leve´ ; les neurones expriment un autre transporteur, GLUT3. GLUT1 est majoritairement exprime´ a` la membrane luminale (Roberts et al., 2008) et peut transporter tous les D-hexoses (le D-glucose, le Dmannose, le D-galactose et le D-xylose). Le lactate et le pyruvate sont transporte´s par le monocarboxylic acid transporter (MCT)1 (SLC16A1). Ce transporteur, exprime´ au niveau des membranes luminales et abluminales des cellules endothe´liales ce´re´brales, prend en charge e´galement les acides monocarboxyliques, les corps ce´toniques, certains acides monocarboxyliques me´dicamenteux comme le probe´ne´cide, l’acide salicylique, l’acide nicotinique et certaines b-lactamines (Tsuji, 2005 ; Pardridge, 2007). 2.1.2.1.2. Transports des acides amine´s. Le glutamate, l’aspartate, la glycine et l’acide g-amino-butyrique (GABA), principaux neurotransmetteurs au niveau du syste`me nerveux central, sont capables d’eˆtre synthe´tise´s localement, se´cre´te´s, puis recycle´s. Tous les autres acides amine´s essentiels proviennent de la circulation pe´riphe´rique et sont transporte´s vers le cerveau a` travers la BHE. Diffe´rents transporteurs ont e´te´ de´crits pour les acides amine´s au niveau de la BHE (Tableau 2), classiquement classe´s selon leurs caracte´ristiques fonctionnelles, leur de´pendance au sodium et leur spe´cificite´ pour leurs substrats (Tsuji, 2005 ; Ohtsuki et Terasaki, 2007). Les deux principaux syste`mes inde´pendants du sodium sont le syste`me L et le syste`me y+. Les acides amine´s neutres (leucine, phe´nylalanine, tryptophane, thre´onine, isoleucine, me´thionine, valine) et certains me´dicaments comme la L-dopa, l’a-me´thyldopa, l’a-me´thyl-paratyrosine ou la gabapentine, en raison de sa structure cyclique, sont transporte´s par le syste`me L. Il a pu eˆtre montre´ re´cemment que le transporteur majeur de ce syste`me au niveau de la BHE est LAT1 (SLC7A5) (Tsuji, 2005 ; Pardridge, 2007). C’est l’action de ce transporteur qui explique la moindre efficacite´ de la le´vodopa apre`s un repas riche en prote´ines lie´e a` une compe´tition vis-a`vis du transporteur (Nutt et al., 1984). Les acides amine´s cationiques (lysine, arginine, ornithine) sont transporte´s quant a` eux par le syste`me y+, notamment cationic amino acid transporter (CAT1, SLC7A2). D’autres transporteurs exprime´s au niveau de la BHE permettent le transport de neurotransmetteurs, de nucle´osides, de diffe´rentes hormones et de me´dicaments en conditions pathologiques (Tableau 2). Deux sous-familles de ces transporteurs sont largement e´tudie´es en raison de leur implication dans la biodisponibilite´ de nombreux me´dicaments au niveau du parenchyme ce´re´bral et ils constituent ainsi des cibles the´rapeutiques potentielles : ce sont les organic anion transporting polypeptides (OATP/SLCO/SLC21) et les organic anion transporters (OAT/SLC22A) (Tsuji, 2005 ; Ohtsuki et Terasaki, 2007). Parmi les OATP, les cellules endothe´liales ce´re´brales humaines expriment les isoformes OATP1A2 et OATP1C1 (Kusuhara et Sugiyama, 2005). OATP1C1 compte parmi ses substrats la thyroxine et son expression est re´gule´e

par les taux d’hormones Sugiyama, 2005).

thyroı¨diennes

(Kusuhara

et

2.1.2.2. Les transporteurs ABC. Les transporteurs ABC ont la particularite´ d’eˆtre implique´s dans l’extrusion des mole´cules potentiellement toxiques en dehors du cerveau ou du LCR : elles sont de fait e´galement appele´es pompes d’efflux. La famille des transporteurs ABC a un tre`s large spectre d’action, prenant en charge des mole´cules de structures tre`s varie´es (allant d’ions a` des polypeptides) contre un gradient de concentration a` travers la membrane, graˆce a` l’hydrolyse de l’ATP (ou ABC) (Loscher et Potschka, 2005b). Chez l’homme, 48 transporteurs ABC ont e´te´ de´crits (de Lange, 2004), parmi lesquels plusieurs jouent un roˆle majeur au niveau de la BHE (Tableau 3). 2.1.2.2.1. La P-glycoprote´ine (P-gp)/ABCB1. De´crite en 1976 (Juliano et Ling, 1976) comme le transporteur responsable de la re´sistance de cellules cance´reuses a` de nombreuses mole´cules de chimiothe´rapie, la P-gp est le premier transporteur identifie´ au niveau des CE de la BHE (Cordon-Cardo et al., 1989 ; Thiebaut et al., 1989). C’est une glycoprote´ine de 170 kDa, produit du ge`ne ABCB1 (appele´ aussi MDR1). La P-gp est localise´e dans la membrane apicale des CE ce´re´brales (de Lange, 2004 ; Loscher et Potschka, 2005a). Son roˆle physiologique au niveau de la BHE a e´te´ confirme´ sur des mode`les de souris dans lesquelles le ge`ne ABCB1/MDR1 a e´te´ invalide´, qui pre´sentent une sensibilite´ accrue a` de nombreuses substances neurotoxiques qui se sont ave´re´es eˆtre des substrats de la P-gp (Schinkel et al., 1994 ; Schinkel et al., 1997). 2.1.2.2.2. Les multidrug resistance proteins (MRP). Au nombre de neuf, les MRP sont des transporteurs d’anions organiques a` spectre large, capables de transporter les substances anioniques charge´es ne´gativement et les substances neutres conjugue´es au glutathion, au glucuronate ou au sulfate (Deeley et Cole, 2006) (Tableau 3). Au niveau de la BHE, les principales MRP exprime´es sont MRP4 et MRP5, pre´sentes dans la membrane apicale ; en outre MRP1 semble eˆtre exprime´e a` un niveau moindre, vraisemblablement dans les membranes apicale et basale, tandis que l’expression de MRP2 reste controverse´e (Dombrowski et al., 2001 ; Nies et al., 2004 ; Loscher et Potschka, 2005b ; Dauchy et al., 2008). 2.1.2.2.3. La breast cancer resistance protein (BCRP)/ABCG2. La BCRP, code´e par le ge`ne ABCG2, a e´te´ de´crite initialement dans une ligne´e de cellules de cancer du sein re´sistante a` la chimiothe´rapie (Loscher et Potschka, 2005b). Cette prote´ine partage une distribution similaire a` celle de la P-gp, dans la ` membrane apicale des cellules endothe´liales ce´re´brales. A de´faut de connaıˆtre les niveaux relatifs d’expression de la P-gp et de BCRP au niveau de la BHE humaine, il a e´te´ rapporte´ re´cemment que le taux d’expression du transcrit du ge`ne BCRP semble eˆtre sensiblement supe´rieur a` celui du ge`ne ABCB1/ MDR1 (Dauchy et al., 2008). En outre, il est inte´ressant de noter que l’expression de BCRP semble augmente´e dans les situations ou` la P-gp est inactive´e, comme dans le cas de souris chez lesquelles le ge`ne ABCB1/MDR1 a e´te´ invalide´ (Cisternino et al., 2004).

2.1.3.

Transport par internalisation de re´cepteurs

Des re´cepteurs localise´s au niveau de la membrane plasmique des cellules endothe´liales ce´re´brales peuvent eˆtre internalise´s

870

revue neurologique 165 (2009) 863–874

Tableau 3 – Transporteurs ABC exprime´s au niveau de la barrie`re he´matoence´phalique et leurs principaux substrats et inhibiteurs (adapte´ de de Lange, 2004 ; Loscher et Potschka, 2005a ; Loscher et Potschka, 2005b ; Nies, 2004 ; Tsuji, 2005). ABC transporters expressed on the blood–brain barrier and their main substrates and inhibitors (adapted from de Lange, 2004; Loscher et Potschka, 2005a; Loscher et Potschka, 2005b; Tsuji, 2005).

Pgp

Ge`nes

Substrats

ABCB1 (MDR1)

Anticance´reux : doxorubicine, daunorubicine, vinblastine, vincristine, etoposide, paclitaxel, methotrexate Immunosuppresseurs : cyclosporine A, sirolimus, tacrolimus

Inhibiteurs

Corticoides : dexame´thasone, hydrocortisone, corticoste´rone, cortisol, aldoste´rone Analge´siques : morphine, fentanyl

Inhibiteurs de 1re ge´ne´ration : ve´rapamil, cyclosporine A, quinidine, quinine, amiodarone Inhibiteurs de 2e ge´ne´ration : valspodar, elacridar, biricodar, dexve´rapamil

Inhibiteurs de 3e ge´ne´ration : zosuquidar, tariquidar, laniquidar

Traitement du VIH : amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir Antie´pileptiques : phe´nytoine, carbamaze´pine, lamotrigine, phenobarbital, gabapentine, topiramate Antibiotiques : ce´phalosporines, erythromycine, te´tracyclines, rifampicine, fluoroquinolones, ke´toconazole, Divers : citalopram, colchicine, digoxine, dompe´ridone, quinidine, ve´rapamil MRP1

ABCC1 (MRP1)

Anticance´reux : e´toposide, vincristine, doxorubicine, methotrexate, melphalan Traitement du VIH : ritonavir, saquinavir Divers : cyclosporine A, ve´rapamil, gluthationine, glucuronide

Probe´ne´cide, certains inhibiteurs de la Pgp

MRP4

ABCC4 (MRP4)

Anticance´reux : methotrexate, topote´can Traitement du VIH : ATZ, zidovudine Divers : prostaglandines

Probe´ne´cide

MRP5

ABCC5 (MRP5)

Analogues nucle´otidiques

Probe´ne´cide, sildenafil

BCRP

ABCG2 (BCRP)

Anticance´reux : anthracyclines, me´thotrexate, mitoxanthrone, irinote´can. Traitement du VIH : lamivudine chevauchements avec Pgp, MRP1 et MRP2

par la voie des endosomes et eˆtre recycle´s a` la membrane ou transporte´s du coˆte´ abluminal ou` ils de´livrent leur substrat (de Boer et al., 2003). C’est notamment le cas pour la transferrine, l’insuline, l’insulin-like growth factor, la leptine et les low density lipoproteins (LDL) (Duffy et Pardridge, 1987 ; Fishman et al., 1987 ; Pardridge et al., 1995 ; Zhang et Pardridge, 2001 ; Miller et al., 2005). L’exemple le mieux documente´ est le re´cepteur de la transferrine (TfR) qui est fortement exprime´ au niveau des cellules endothe´liales ce´re´brales (Jefferies et al., 1984), meˆme si seulement 10 % environ des TfR sont expose´s a` la membrane plasmique (de Boer et al., 2003). Le re´cepteur, un homodime`re forme´ de deux sous-unite´s liant chacune une mole´cule de transferrine, permet l’internalisation de l’holotransferrine (la transferrine ayant lie´ deux ions ferriques Fe3+) (de Boer et al., 2003), par endocytose de´pendante ou non des ve´sicules a` clathrine (Descamps et al., 1996 ; Visser et al., 2004). L’inte´reˆt croissant pour ce re´cepteur est en rapport avec les espoirs the´rapeutiques qu’il suscite (Zhang et al., 2001) (Section 3). L’insuline traverse la BHE apre`s liaison de son re´cepteur membranaire (INSR), forme´ de deux sous-unite´s a et de deux sous-unite´s b (Gaillard et al., 2005), localise´ a` la membrane plasmique luminale des cellules endothe´liales ce´re´brales : apre`s interaction avec l’insuline, le re´cepteur change de conformation, son activite´ tyrosine kinase est active´e et il est internalise´ (Ullrich, 1985). Comme pour TfR, diffe´rentes

strate´gies the´rapeutiques base´es sur l’utilisation de ce re´cepteur ont e´te´ de´veloppe´es (« Partie III » de la revue sur la barrie`re he´matoence´phalique). Le transport de lipoprote´ines a` travers la BHE est important pour re´pondre aux besoins en lipides des cellules ce´re´brales. Ce transport se fait par la famille des re´cepteurs aux lipoprote´ines de faible densite´ (LDL), notamment le LDL receptor-related protein (LRP)-1 et LRP-2 (ou me´galine), (Dehouck et al., 1997). Le re´cepteur LRP-2 en particulier est responsable de la majeure partie du transport des lipides de la face luminale vers la face abluminale. D’autres re´cepteurs membranaires exprime´s par les cellules endothe´liales ce´re´brales contribuent e´galement a` l’internalisation et au transport de leurs ligands a` travers la BHE : c’est le cas notamment du re´cepteur receptor for advanced glycation end products (RAGE) qui pourrait jouer un roˆle important dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer en transportant le peptide amyloı¨de Ab du sang vers le cerveau (Deane et al., 2004 ; Chen et al., 2007) (« Partie II » de la revue sur la barrie`re he´matoence´phalique).

2.2. Re´gulation de la migration cellulaire transendothe´liale Les diffe´rentes e´tapes du processus de migration transendothe´liale des leucocytes sont bien connues et peuvent eˆtre

revue neurologique 165 (2009) 863–874

871

Fig. 3 – Migration transendothe´liale des leucocytes au niveau de la barrie`re he´matoence´phalique. La migration transendothe´liale des leucocytes se fait en plusieurs e´tapes qui sont controˆle´es par diffe´rentes mole´cules (se´lectines, LFA-1, VLA-4, CD44) et leurs contre-re´cepteurs (ligands des se´lectines, ICAM-1, VCAM-1, CD44) exprime´s par les cellules endothe´liales. Apre`s les e´tapes de roulement, l’adhe´rence puis la migration transendothe´liale est me´die´e par la formation de protrusions membranaires a` la surface des cellules endothe´liales, appele´es coupes de migration. Le roˆle de ces diffe´rentes structures dans la migration paracellulaire et/ou transcellulaire in vivo est toujours de´battu. Transendothelial migration through the blood–brain barrier. Leukocyte transendothelial migration proceeds in several steps that are highly controlled by various adhesion molecules (selectins, LFA-1, VLA-4, CD44) and their respective counter-receptors (selectin ligands, ICAM-1, VCAM-1, CD44) expressed by ECs. After tethering and rolling, firm adhesion and transendothelial migration of leukocytes are mediated by the formation of apical membrane protrusions, termed transmigratory cups, at the surface of ECs. Whether these structures support paracellular and/or transcellular migration in vivo is still debated.

e´galement conside´re´es dans le cadre de la migration a` travers la BHE (Engelhardt et Wolburg, 2004 ; Engelhardt et Ransohoff, 2005). On distingue ge´ne´ralement quatre e´tapes successives : le roulement, l’adhe´rence, la migration (ou diape´de`se) et la re´tention tissulaire (Fig. 3). Ces quatre e´tapes font intervenir diffe´rentes mole´cules d’adhe´rence leucocytaire et leurs contre-re´cepteurs endothe´liaux. En situation inflammatoire, l’adhe´rence et la migration leucocytaires sont stimule´es par une augmentation de l’expression de ces mole´cules d’adhe´rence sur les deux types cellulaires et de leur affinite´ d’interaction. Ainsi, seuls des leucocytes active´s, en situation inflammatoire, sont capables de migrer a` travers la BHE vers le parenchyme ce´re´bral.

2.2.1.

Le roulement

Le roulement des leucocytes sur l’endothe´lium vasculaire est ge´ne´ralement de´pendant des se´lectines (L-, P-, E-se´lectines), de l’inte´grine a4b1 (ou VLA-4) et de CD44 (Steeber et al., 2005), ces dernie`res interagissant, respectivement, avec VCAM-1 et l’acide hyaluronique (Steeber et al., 2005) exprime´s a` la membrane endothe´liale apicale. Il semble qu’au niveau de la BHE, le couple VLA-4–VCAM-1 joue un roˆle pre´ponde´rant (Engelhardt et al., 1997).

2.2.2.

L’adhe´rence

Les se´lectines, CD44 et l’acide hyaluronique sont e´galement implique´s dans l’adhe´rence faible, la premie`re e´tape de l’adhe´rence. Celle-ci est suivie par l’adhe´rence ferme de´pendante de la liaison des inte´grines leucocytaires VLA-4 et aLb2 (LFA-1), active´es en re´ponse a` des chimiokines varie´es, aux

mole´cules d’adhe´rence VCAM-1 et ICAM-1 endothe´liales, respectivement (Steeber et al., 2005). Il semble en outre que ces mole´cules d’adhe´rence pourraient donner lieu a` des interactions croise´es qui renforceraient l’adhe´rence leucocytaire : c’est ainsi qu’une interaction fonctionnelle entre CD44 et VLA-4 (Nandi et al., 2004) a e´te´ de´crite, tandis que la liaison de VLA-4 a` VCAM-1 pourrait augmenter l’affinite´ de LFA-1 pour ICAM-1 (Chan et al., 2000). Au cours de cette e´tape, les cellules endothe´liales re´pondent a` l’adhe´rence des leucocytes en e´mettant des prolongements membranaires qui entourent les leucocytes et contribuent a` leur adhe´rence ferme et a` leur migration (Fig. 3) : ces structures membranaires contenant ICAM-1, VCAM-1 et CD44 sont appele´es coupes de migration, docking structures ou transmigratory cups (Barreiro et al., 2002 ; Carman et al., 2003).

2.2.3.

La migration transendothe´liale

On sait aujourd’hui que la migration transendothe´liale des leucocytes, longtemps conside´re´e comme exclusivement ou majoritairement paracellulaire, intervient e´galement selon une voie transcellulaire (Dejana, 2006 ; Carman et al., 2007 ; Carman et Springer, 2008). La contribution relative des deux me´canismes reste cependant encore incertaine et pourrait de´pendre de l’organe conside´re´ et de la localisation du site d’infiltration leucocytaire dans l’arbre vasculaire (Millan et al., 2006) ; au niveau de la BHE, l’existence d’une migration transcellulaire a e´te´ de´montre´e (Wolburg et al., 2005) et pourrait constituer un me´canisme majeur d’infiltration ce´re´brale leucocytaire, compte tenu de la pre´sence des TJ limitant la migration transendothe´liale paracellulaire.

872

revue neurologique 165 (2009) 863–874

2.2.3.1. Migration paracellulaire. Au cours de leur migration transendothe´liale paracellulaire, les leucocytes maintiennent un contact e´troit avec les deux cellules endothe´liales adjacentes, graˆce notamment a` une interaction homophile en trans des mole´cules jonctionnelles CD99 et PECAM-1, ce qui pre´serve l’inte´grite´ de l’endothe´lium et de ses proprie´te´s de perme´abilite´. Les mole´cules JAM-A endothe´liales et JAM-A leucocytaires pourraient e´galement eˆtre implique´s dans ces me´canismes (Chavakis et al., 2003 ; Weber et al., 2007). Plus re´cemment et de manie`re inattendue, la prote´ine prion normale PrPC, exprime´e par les CE essentiellement au niveau des jonctions intercellulaires, a e´te´ implique´e dans la migration des monocytes (Viegas et al., 2006). Cependant, alors que l’importance de la migration paracellulaire semblait ave´re´e par l’inhibition de la migration transendothe´liale par des anticorps bloquant les prote´ines PECAM-1 ou JAM, (JohnsonLeger et al., 2000 ; van Buul et Hordijk, 2004), la pre´sence de ces meˆmes prote´ines au niveau des coupes de migration (Carman et al., 2007) pourrait remettre en cause ces conclusions. 2.2.3.2. Migration transcellulaire. Les diffe´rentes e´tapes de roulement, d’adhe´rence et la formation de coupes de migration semblent conduire e´galement a` la migration leucocytaire transcellulaire (Carman et Springer, 2008 ; Engelhardt et Wolburg, 2004). Au contact des cellules endothe´liales, les leucocytes forment des protrusions membranaires de type podosomes, riche en actine, qui s’enfoncent partiellement dans la membrane apicale des cellules endothe´liales (comme si le leucocyte « marchait » sur les cellules endothe´liales), avant de former des pores transcellulaires permettant le passage des leucocytes (Carman et al., 2007) : ces podosomes sont alors en contact e´troit avec des prote´ines endothe´liales du complexe SNARE (VAMP-2 et -3), ICAM-1, cave´oline-1 et la structure ve´siculaire sous-membranaire connue sous le nom d’organe ve´siculovacuolaire (Millan et al., 2006 ; Carman et Springer, 2008). Alors qu’ils ont traverse´ l’endothe´lium, les leucocytes active´s vont poursuivre leur migration au sein du tissu ce´re´bral inflammatoire en faisant intervenir des me´canismes de´pendants des MMP (Sellebjerg et Sorensen, 2003), par une action sur les cytokines et les chimiokines (Van Lint et Libert, 2007).

3.

Conclusion

Les donne´es re´centes de biologie cellulaire et mole´culaire, tant in vivo dans diffe´rents mode`les animaux et chez l’homme, que in vitro graˆce a` la disponibilite´ de mode`les cellulaires de BHE, ont permis de mieux pre´ciser l’organisation structurale et fonctionnelle du complexe neurovasculaire. Par l’existence de TJ entre les CE ce´re´brales, l’endothe´lium microvasculaire ce´re´bral pre´sente une diffusion passive extreˆmement faible des solute´s circulants ; l’expression concomitante par les CE ce´re´brales de diffe´rents syste`mes spe´cifiques de transport actif permet un controˆle strict du passage a` travers la BHE des nutriments indispensables au cerveau et l’e´limination de me´tabolites potentiellement toxiques. En outre, l’expression apicale et/ou jonctionnelle de nombreuses mole´cules d’adhe´rence par les CE ce´re´brales, en condition physiologique ou

inflammatoire, leur permet de controˆler l’infiltration leucocytaire dans le parenchyme ce´re´bral, par la voie paracellulaire ou transcellulaire.

4.

Conflits d’inte´reˆts

Aucun.

r e´ f e´ r e n c e s

Abbott NJ, Ronnback L, Hansson E. Astrocyte-endothelial interactions at the blood–brain barrier. Nat Rev Neurosci 2006;7:41–53. Abrahamson DR. Recent studies on the structure and pathology of basement membranes. J Pathol 1986;149:257–78. Amiry-Moghaddam M, Ottersen OP. The molecular basis of water transport in the brain. Nat Rev Neurosci 2003;4:991– 1001. Balda MS, Whitney JA, Flores C, Gonzalez S, Cereijido M, Matter K. Functional dissociation of paracellular permeability and transepithelial electrical resistance and disruption of the apical-basolateral intramembrane diffusion barrier by expression of a mutant tight junction membrane protein. J Cell Biol 1996;134:1031–49. Ballabh P, Braun A, Nedergaard M. The blood–brain barrier: an overview: structure, regulation, and clinical implications. Neurobiol Dis 2004;16:1–13. Barreiro O, Yanez-Mo M, Serrador JM, Montoya MC, VicenteManzanares M, Tejedor R, et al. Dynamic interaction of VCAM-1 and ICAM-1 with moesin and ezrin in a novel endothelial docking structure for adherent leukocytes. J Cell Biol 2002;157:1233–45. Begley DJ. ABC transporters and the blood–brain barrier. Curr Pharm Des 2004;10:1295–312. Berzin TM, Zipser BD, Rafii MS, Kuo-Leblanc V, Yancopoulos GD, Glass DJ, et al. Agrin and microvascular damage in Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 2000;21:349–55. Brightman MW, Kadota Y. Nonpermeable and permeable vessels of the brain. NIDA Res Monogr 1992;120:87–107. Carman CV, Jun CD, Salas A, Springer TA. Endothelial cells proactively form microvilli-like membrane projections upon intercellular adhesion molecule 1 engagement of leukocyte LFA-1. J Immunol 2003;171:6135–44. Carman CV, Sage PT, Sciuto TE, de la Fuente MA, Geha RS, Ochs HD, et al. Transcellular diapedesis is initiated by invasive podosomes. Immunity 2007;26:784–97. Carman CV, Springer TA. Trans-cellular migration: cell–cell contacts get intimate. Curr Opin Cell Biol 2008;20:533–40. Chan AK, Goedegebuure PS, von Bernstorff W, Carritte AL, Chung M, Stewart RA, et al. B7, 1 costimulation increases Tcell proliferation and cytotoxicity via selective expansion of specific variable alpha and beta genes of the T-cell receptor. Surgery 2000;127:342–50. Chavakis T, Preissner KT, Santoso S. Leukocyte transendothelial migration: JAMs add new pieces to the puzzle. Thromb Haemost 2003;89:13–7. Chen X, Walker DG, Schmidt AM, Arancio O, Lue LF, Yan SD. RAGE: a potential target for Abeta-mediated cellular perturbation in Alzheimer’s disease. Curr Mol Med 2007;7:735–42. Chen Y, Merzdorf C, Goodenough DA. COOH terminus of occludin is required for tight junction barrier function in early Xenopus embryos. J Cell Biol 1997;138:891–9.

revue neurologique 165 (2009) 863–874

Cisternino S, Rousselle C, Debray M, Scherrmann JM. In situ transport of vinblastine and selected P-glycoprotein substrates: implications for drug–drug interactions at the mouse blood–brain barrier. Pharm Res 2004;21:1382–9. Cordon-Cardo C, O’Brien JP, Casals D, Rittman-Grauer L, Biedler JL, Melamed MR, et al. Multidrug-resistance gene (Pglycoprotein) is expressed by endothelial cells at blood– brain barrier sites. Proc Natl Acad Sci U S A 1989;86:695–8. Dauchy S, Dutheil F, Weaver RJ, Chassoux F, Daumas-Duport C, Couraud PO, et al. ABC transporters, cytochromes P450 and their main transcription factors: expression at the human blood–brain barrier. J Neurochem 2008;107:1518–28. de Boer AG, van der Sandt IC, Gaillard PJ. The role of drug transporters at the blood–brain barrier. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003;43:629–56. de Lange EC. Potential role of ABC transporters as a detoxification system at the blood–CSF barrier. Adv Drug Deliv Rev 2004;56:1793–809. Deane R, Wu Z, Zlokovic BV. RAGE (yin) versus LRP (yang) balance regulates alzheimer amyloid beta-peptide clearance through transport across the blood–brain barrier. Stroke 2004;35(Suppl. 1):2628–31. Deeley RG, Cole SP. Substrate recognition and transport by multidrug resistance protein 1 (ABCC1). FEBS Lett 2006;580:1103–11. Dehouck B, Fenart L, Dehouck MP, Pierce A, Torpier G, Cecchelli R. A new function for the LDL receptor: transcytosis of LDL across the blood–brain barrier. J Cell Biol 1997;138:877–89. Dejana E. The transcellular railway: insights into leukocyte diapedesis. Nat Cell Biol 2006;8:105–7. Descamps L, Dehouck MP, Torpier G, Cecchelli R. Receptormediated transcytosis of transferrin through blood–brain barrier endothelial cells. Am J Physiol 1996;270:H1149–58. Dolman D, Drndarski S, Abbott NJ, Rattray M. Induction of aquaporin 1 but not aquaporin 4 messenger RNA in rat primary brain microvessel endothelial cells in culture. J Neurochem 2005;93:825–33. Dombrowski SM, Desai SY, Marroni M, Cucullo L, Goodrich K, Bingaman W, et al. Overexpression of multiple drug resistance genes in endothelial cells from patients with refractory epilepsy. Epilepsia 2001;42:1501–6. Duffy KR, Pardridge WM. Blood–brain barrier transcytosis of insulin in developing rabbits. Brain Res 1987;420:32–8. Dziegielewska KM, Ek J, Habgood MD, Saunders NR. Development of the choroid plexus. Microsc Res Tech 2001;52:5–20. Engelhardt B, Ransohoff RM. The ins and outs of T-lymphocyte trafficking to the CNS: anatomical sites and molecular mechanisms. Trends Immunol 2005;26:485–95. Engelhardt B, Vestweber D, Hallmann R, Schulz M. E- and Pselectin are not involved in the recruitment of inflammatory cells across the blood–brain barrier in experimental autoimmune encephalomyelitis. Blood 1997;90:4459–72. Engelhardt B, Wolburg H. Mini-review: Transendothelial migration of leukocytes: through the front door or around the side of the house? Eur J Immunol 2004;34:2955–63. Fishman BE, McGinley PA, Gianutsos G. Neurotoxic effects of methylcyclopentadienyl manganese tricarbonyl (MMT) in the mouse: basis of MMT-induced seizure activity. Toxicology 1987;45:193–201. Furuse M, Fujita K, Hiiragi T, Fujimoto K, Tsukita S. Claudin-1 and -2: novel integral membrane proteins localizing at tight junctions with no sequence similarity to occludin. J Cell Biol 1998;141:1539–50. Furuse M, Furuse K, Sasaki H, Tsukita S. Conversion of zonulae occludentes from tight to leaky strand type by introducing claudin-2 into Madin-Darby canine kidney I cells. J Cell Biol 2001;153:263–72.

873

Furuse M, Sasaki H, Tsukita S. Manner of interaction of heterogeneous claudin species within and between tight junction strands. J Cell Biol 1999;147:891–903. Gaillard PJ, Visser CC, de Boer A. Targeted delivery across the blood–brain barrier. Expert Opin Drug Deliv 2005;2: 299–309. Hauw JJ, Lefauconnier JM. [The blood–brain barrier. I. Morphologic data]. Rev Neurol (Paris) 1983;139:611–24. Hori S, Ohtsuki S, Hosoya K, Nakashima E, Terasaki T. A pericyte-derived angiopoietin-1 multimeric complex induces occludin gene expression in brain capillary endothelial cells through Tie-2 activation in vitro. J Neurochem 2004;89:503–13. Itoh M, Furuse M, Morita K, Kubota K, Saitou M, Tsukita S. Direct binding of three tight junction-associated MAGUKs, ZO-1, ZO-2, and ZO-3, with the COOH termini of claudins. J Cell Biol 1999;147:1351–63. Janzer RC, Raff MC. Astrocytes induce blood–brain barrier properties in endothelial cells. Nature 1987;325:253–7. Jefferies WA, Brandon MR, Hunt SV, Williams AF, Gatter KC, Mason DY. Transferrin receptor on endothelium of brain capillaries. Nature 1984;312:162–3. Johnson-Leger C, Aurrand-Lions M, Imhof BA. The parting of the endothelium: miracle, or simply a junctional affair? J Cell Sci 2000;113:921–33. Juliano RL, Ling V. A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell mutants. Biochim Biophys Acta 1976;455:152–62. Kusuhara H, Sugiyama Y. Active efflux across the blood–brain barrier: role of the solute carrier family. NeuroRx 2005;2: 73–85. Lee SW, Kim WJ, Choi YK, Song HS, Son MJ, Gelman IH, et al. SSeCKS regulates angiogenesis and tight junction formation in blood–brain barrier. Nat Med 2003;9:900–6. Lennon VA, Kryzer TJ, Pittock SJ, Verkman AS, Hinson SR. IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel. J Exp Med 2005;202:473–7. Liebner S, Fischmann A, Rascher G, Duffner F, Grote EH, Kalbacher H, et al. Claudin-1 and claudin-5 expression and tight junction morphology are altered in blood vessels of human glioblastoma multiforme. Acta Neuropathol 2000;100:323–31. Lindahl P, Johansson BR, Leveen P, Betsholtz C. Pericyte loss and microaneurysm formation in PDGF-B-deficient mice. Science 1997;277:242–5. Loscher W, Potschka H. Blood–brain barrier active efflux transporters: ATP-binding cassette gene family. NeuroRx 2005;2:86–98. Loscher W, Potschka H. Drug resistance in brain diseases and the role of drug efflux transporters. Nat Rev Neurosci 2005;6:591–602. McKinley MJ, McAllen RM, Davern P, Giles ME, Penschow J, Sunn N, et al. The sensory circumventricular organs of the mammalian brain. Adv Anat Embryol Cell Biol 2003;172:1– 122. back cover. Millan J, Hewlett L, Glyn M, Toomre D, Clark P, Ridley AJ. Lymphocyte transcellular migration occurs through recruitment of endothelial ICAM-1 to caveola- and F-actinrich domains. Nat Cell Biol 2006;8:113–23. Miller F, Fenart L, Landry V, Coisne C, Cecchelli R, Dehouck MP, et al. The MAP kinase pathway mediates transcytosis induced by TNF-alpha in an in vitro blood–brain barrier model. Eur J Neurosci 2005;22:835–44. Morita K, Sasaki H, Furuse M, Tsukita S. Endothelial claudin: claudin-5/TMVCF constitutes tight junction strands in endothelial cells. J Cell Biol 1999;147:185–94. Murakami N, Sakata Y, Watanabe T. Central action sites of interleukin-1 beta for inducing fever in rabbits. J Physiol 1990;428:299–312.

874

revue neurologique 165 (2009) 863–874

Nandi A, Estess P, Siegelman M. Bimolecular complex between rolling and firm adhesion receptors required for cell arrest; CD44 association with VLA-4 in T cell extravasation. Immunity 2004;20:455–65. Nies A, Jedlitschky G, Konig J, Herold-Mende C, Steiner HH, Schmitt HP, et al. Expression and immunolocalization of the multidrug resistance proteins, MRP1–MRP6 (ABCC1–ABCC6), in human brain. Neuroscience 2004;129:349–60. Nitta T, Hata M, Gotoh S, Seo Y, Sasaki H, Hashimoto N, et al. Size-selective loosening of the blood–brain barrier in claudin-5-deficient mice. J Cell Biol 2003;161:653–60. Nutt JG, Woodward WR, Hammerstad JP, Carter JH, Anderson JL. The ‘‘on–off’’ phenomenon in Parkinson’s disease. Relation to levodopa absorption and transport. N Engl J Med 1984;310:483–8. Ohtsuki S, Terasaki T. Contribution of carrier-mediated transport systems to the blood–brain barrier as a supporting and protecting interface for the brain; importance for CNS drug discovery and development. Pharm Res 2007;24:1745–58. Ostermann G, Weber KS, Zernecke A, Schroder A, Weber C. JAM1 is a ligand of the beta(2) integrin LFA-1 involved in transendothelial migration of leukocytes. Nat Immunol 2002;3:151–8. Pardridge W. Introduction to the blood–brain barrier: methodology, biology and pathology. Cambridge, United Kingdom: Cambridge University Press; 1998. Pardridge WM. Blood–brain barrier delivery. Drug Discov Today 2007;12:54–61. Pardridge WM, Boado RJ, Kang YS. Vector-mediated delivery of a polyamide (‘‘peptide’’) nucleic acid analogue through the blood–brain barrier in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A 1995;92:5592–6. Peppiatt CM, Howarth C, Mobbs P, Attwell D. Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes. Nature 2006;443:700–4. Perlmutter LS, Chui HC. Microangiopathy, the vascular basement membrane and Alzheimer’s disease: a review. Brain Res Bull 1990;24:677–86. Persidsky Y, Ramirez SH, Haorah J, Kanmogne GD. Blood–brain barrier: structural components and function under physiologic and pathologic conditions. J Neuroimmune Pharmacol 2006;1:223–36. Petty MA, Lo EH. Junctional complexes of the blood–brain barrier: permeability changes in neuroinflammation. Prog Neurobiol 2002;68:311–23. Roberts LM, Black DS, Raman C, Woodford K, Zhou M, Haggerty JE, et al. Subcellular localization of transporters along the rat blood–brain barrier and blood–cerebral–spinal fluid barrier by in vivo biotinylation. Neuroscience 2008;155:423–38. Saadoun S, Papadopoulos MC, Watanabe H, Yan D, Manley GT, Verkman AS. Involvement of aquaporin-4 in astroglial cell migration and glial scar formation. J Cell Sci 2005;118:5691–8. Schinkel AH, Mayer U, Wagenaar E, Mol CA, van Deemter L, Smit JJ, et al. Normal viability and altered pharmacokinetics in mice lacking mdr1-type (drug-transporting) Pglycoproteins. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94:4028–33. Schinkel AH, Smit JJ, van Tellingen O, Beijnen JH, Wagenaar E, van Deemter L, et al. Disruption of the mouse mdr1a Pglycoprotein gene leads to a deficiency in the blood–brain barrier and to increased sensitivity to drugs. Cell 1994;77:491–502. Sellebjerg F, Sorensen TL. Chemokines and matrix metalloproteinase-9 in leukocyte recruitment to the central nervous system. Brain Res Bull 2003;61:347–55.

Steeber DA, Venturi GM, Tedder TF. A new twist to the leukocyte adhesion cascade: intimate cooperation is key. Trends Immunol 2005;26:9–12. Tait MJ, Saadoun S, Bell BA, Papadopoulos MC. Water movements in the brain: role of aquaporins. Trends Neurosci 2008;31:37–43. Thiebaut F, Tsuruo T, Hamada H, Gottesman MM, Pastan I, Willingham MC. Immunohistochemical localization in normal tissues of different epitopes in the multidrug transport protein P170: evidence for localization in brain capillaries and crossreactivity of one antibody with a muscle protein. J Histochem Cytochem 1989;37:159–64. Tsuji A. Small molecular drug transfer across the blood–brain barrier via carrier-mediated transport systems. NeuroRx 2005;2:54–62. Tsukita S, Furuse M. Occludin and claudins in tight-junction strands: leading or supporting players? Trends Cell Biol 1999;9:268–73. Ullrich SE. Suppression of lymphoproliferation by haptenspecific suppressor T lymphocytes from mice exposed to ultraviolet radiation. Immunology 1985;54:343–52. van Buul JD, Hordijk PL. Signaling in leukocyte transendothelial migration. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:824–33. Van Lint P, Libert C. Chemokine and cytokine processing by matrix metalloproteinases and its effect on leukocyte migration and inflammation. J Leukoc Biol 2007;82:1375–81. Vannucci SJ, Maher F, Simpson IA. Glucose transporter proteins in brain: delivery of glucose to neurons and glia. Glia 1997;21:2–21. Viegas P, Chaverot N, Enslen H, Perriere N, Couraud PO, Cazaubon S. Junctional expression of the prion protein PrPC by brain endothelial cells: a role in trans-endothelial migration of human monocytes. J Cell Sci 2006;119:4634–43. Visser CC, Stevanovic S, Heleen Voorwinden L, Gaillard PJ, Crommelin DJ, Danhof M, et al. Validation of the transferrin receptor for drug targeting to brain capillary endothelial cells in vitro. J Drug Target 2004;12:145–50. Weber C, Fraemohs L, Dejana E. The role of junctional adhesion molecules in vascular inflammation. Nat Rev Immunol 2007;7:467–77. Wolburg H, Lippoldt A. Tight junctions of the blood–brain barrier: development, composition and regulation. Vascul Pharmacol 2002;38:323–37. Wolburg H, Wolburg-Buchholz K, Engelhardt B. Diapedesis of mononuclear cells across cerebral venules during experimental autoimmune encephalomyelitis leaves tight junctions intact. Acta Neuropathol 2005;109:181–90. Wong AS, Gumbiner BM. Adhesion-independent mechanism for suppression of tumor cell invasion by E-cadherin. J Cell Biol 2003;161:1191–203. Wosik K, Cayrol R, Dodelet-Devillers A, Berthelet F, Bernard M, Moumdjian R, et al. Angiotensin II controls occludin function and is required for blood brain barrier maintenance: relevance to multiple sclerosis. J Neurosci 2007;27:9032–42. Yong VW. Metalloproteinases: mediators of pathology and regeneration in the CNS. Nat Rev Neurosci 2005;6:931–44. Zhang B, Dhillon S, Geary I, Howell WM, Iannotti F, Day IN, et al. Polymorphisms in matrix metalloproteinase-1, -3, -9, and 12 genes in relation to subarachnoid hemorrhage. Stroke 2001;32:2198–202. Zhang Y, Pardridge WM. Rapid transferrin efflux from brain to blood across the blood–brain barrier. J Neurochem 2001;76:1597–600.