CA.549 et cancer du sein

Immunoanal Biol Sp6c (1993) 2, 105-112

105

© Elsevier, Paris

Strategies d'exploration fonctionnelle et de suivi therapeutique

C A . 5 4 9 et c a n c e r du sein MH Schlageter 1, ME Toubert 1, M Guil 1, M Espie 2, Y Najean 1 1 Service central de m6decine nucl6aire; 2 Service d'oncologie et des maladies du sein, hOpital Saint-Louis, 1, av Claude-Vellefaux, 75010 Paris, France

(Re£u le 18 mars 1992; accepte le 17 Juin 1992)

R~sumd - - Les performances cliniques du CA.549, un nouveau marqueur tumoral dos6 dans le s6rum par une m~thode immunoradiometrique (Irma) en deux etapes commercialis~e par Hybritech (HybriBREScan), ont 6t6 analysees pour le diagnostic et le suivi des patients atteints de cancers du sein. Le dosage du CA.549 est effectu6 entre 10 et 72 U/ml avec une bonne pr6cision (coefficients de variation compris entre 5 et 8%). La limite de detection a 6t6 ~valu~e & 0,6U/ml. Les valeurs normales sont comprises entre 1,2 et 11,9U/ml, ce qui a permis de choisir une valeur-seuil de 12U/ml. En dehors des cancers du sein, une elevation du CA.549 peut ~tre observee : dans le troisieme trimestre de grossesse, dans les h6patopathies benignes, dans des cancers non mammaires. Pour le diagnostic de cancer du sein, le CA.549 a montr~ une sensibilite de 42% (50 cas, stades 0 & III B), les valeurs sont comprises entre 4 et 562 U/ml. Au cours du suivi therapeutique, 1'6volution du taux de CA.549 est concordante avec 1'6volution clinique dans 87% des cas (20/23). Dans notre etude, les performances du CA.549 sont sup~rieures & celles des autres marqueurs 6tudies, pour le diagnostic et le suivi des cancers du sein, en particulier de I'ACE et du CA.15-3. CA.549 / marqueur tumoral / cancer du sein / antigone circulant / dosage immunoradiomdtrique (Irma) Summary - - CA.549 and breast cancer. Clinical performances of a new tumor marker, CA.549, which is measured in the serum by an immunoradiometric assay (IRMA) commercialized by Hybritech (HybriBREScan), have been analysed for the diagnosis and the follow-up of patients with breast cancer. CA.549 is measured between 10 and 72 U/ml with a good precision, variation coefficients are in the range 5 to 9% and a low detection limit (0,6U/ml). Normal values were found between 1,2 and 11,9U/ml, giving a cut-off value of 12 U/ml. CA.549 can be elevated in pregnancy (in the third quarter), in benign hepatopathies and in malignant diseases other than breast cancers. CA.549 displayed a sensitivity of 42% for the diagnosis of breast cancer, in 50 cases, stages 0 to IIIB, with levels from 4 to 562 U/ml. During the follow-up, CA.549 evolution follows clinical status in 20/23 cases (87%). In our study, CA.549 shows better performances than the other markers, particularly CA. 15-3 and CEA, for diagnosis and follow-up of breast cancer patients.

0A.549 / tumor marker / breast cancer / circulating antigen / immunoradiometric assay

Introduction Le cancer du sein, dont I'incidence est en progression constante dans les pays occidentaux, est la premiere cause de mortalite par cancer chez la femme. Plusieurs marqueurs tumoraux ont ete identifies dans le serum de patients atteintes de cancer du sein [17]. Mais aucun ne represente actuellement le marqueur tumoral ideal capable de diff6rencier les sujets atteints de pathologie maligne des sujets sains. Le dosage de ces marqueurs est indique au moment du diagnostic non pas pour le depistage des cancers, car leur specificite et leur sensibilite sont insuffisantes, mais en tant que valeur de reference pour le suivi ulterieur des patients, pour detecter les rechutes et suivre la reponse au traitement. L'ACE (antigOne carcino-embryonnaire), le plus anciennement connu, est une glycoproteine membranaire exprimee chez le foetus et detectable en faible quantite dans le serum

d'adulte sain. L'ACE reapparaft en grande quantite dans le serum de patients cancereux. Sa specificite est faible, car il est augmente aussi bien dans des pathologies benignes que dans des pathologies malignes autres que le cancer du sein. En cas de cancer du sein, sa sensibilite moyenne est de 9% dans le stade I, 23% dans le stade II, 45% dans le stade III et 58% dans le stade IV [2]. Le TPA (tissue polypeptide antigene), qui est une proteine membranaire non conjuguee obtenue & partir d'un pool de differentes tumeurs est un marqueur tumoral de faible specificite [16]. Dans le cancer du sein, sa sensibilite est de 36% comparee a des patients sains ou atteints de pathologie benigne du sein [1]. Depuis quelques annees, plusieurs antigenes associes aux tumeurs ont ete identifies dans le serum de patientes atteintes de cancer du sein. Ces antig~nes sont reconnus par des anticorps monoclonaux obtenus & partir de preparations de cellules tumorales en lignee ou

106

MH Schlageter et al

provenant de patients atteints de cancer du sein, ou de globules lipidiques de lait humain (human milk fat globule ou HMFG). Ces antigenes appartiennent & une m~me famille de molecules apparent~es aux mucines ou PEM (polymorphic epithelial mucins). Ces glycoproteines sont secret~es par I'epith~lium normal dans I'environnement extracellulaire. S'il y a perte de polarite et rupture des barri~res cellulaires comme c'est le cas dans les phenomenes tumoraux, ces mucines sont deversees en grande quantite dans la circulation sanguine. Pour certaines de ces glycoproteines, un dosage de type Irma (immunoradiom~trique) ou Elisa (immunoenzymatique) est disponible dans le commerce: le CA.15-3, le CA.549 (l'abr~viation CA signifiant cancer antigen), le MCA (mucin fike cancer associated antigen), le MSA (mammary serum antigen). La sensibilite de ces antig~nes pour le diagnostic de cancer du sein varie : pour le CA.153, 31% avec une valeur seuil & 25U/ml (tous stades confondus) [15], 59% avec une valeur seuil & 22ng/ml [1]; pour le CA.549, 3% dans les cancers Iocalises et 50% dans les cancers de stade IV [5]; pour le MCA, 30% de sensibilite tous stades confondus [1]; pour le MSA, 33,9% dans les stades I, II et 81,9% dans les stades III, IV [12]. D'autres glycoproteines ont ete identifiees mais leur dosage n'est pas disponible commercialement: HMFG 1 et 2 [7], CAM 26, CAM 29 [4], ED8 [13]. Les chiffres de sensibilite montrent que le dosage de ces glycoprot~ines a peu d'inter~t pour le diagnostic de cancer du sein, surtout parce qu'on recherche des tumeurs de petite taille. En revanche, ils prennent toute leur valeur Iors du suivi des patients, de la d~tection des rechutes et de la reponse aux traitements [8, 11, 14]. L'etude presente concerne I'int~r~t du dosage de CA.549 dans le cancer du sein. L'antig~ne CA.549 peut ~tre quantifi~ dans le s~rum & I'aide de deux trousses commercialis~es par Hybritech: I'une est fond~e sur une m~thode immunoradiometrique (Irma) (trousse hybriBrescan-R), I'autre sur une m~thode immunoenzymetrique (Elisa) (trousse HybriBrescan-E). Dans les deux cas, le dosage utilise deux anticorps monoclonaux: une immunoglobuline IgG1, BC4E549, obtenue apr~s immunisation de souris avec des membranes purifi~es d'une lign#e de cellules de cancer du sein T417, et un anticorps BC4N154 obtenu chez la souris avec comme immunogene des membranes lipidiques de globule de lait humain.

Certaines propri~tes de I'antigene reconnu par ces deux anticorps sont 6tablies: il s'agit d'une glycoprot6ine acide (point iso~lectrique apparent de 5,2) constitute de deux sous-unit~s d'un poids mol~culaire apparent de 400 000 et 512000Da. Celles-ci sont retrouv~es en quantite 6quivalentes dans le cytosol de preparations de cancers du sein, mais la sousunite la plus leg#re est pr~dominante dans le serum. L'antig~ne CA.549 comme le CA.15-3, le MCA ou d'autres appartient & la famille des mucines circulantes. Une partie de I'~pitope reconnu par I'anticorps BC4E549 est vraisemblablement constituee de carbohydrates car la liaison & I'anticorps est inhibee par les lectines (comme les wheat germ agglutinins ou les peanut agglutinins). L'antig~ne contient des residus sialyles qui n'interviennent pas dans la fixation antigene-anticorps. Nous avons cherch~ & 6valuer la sp6cificite et la sensibilit6 du CA.549 dans le diagnostic et le suivi des cancers du sein. Le CA.549 a et~ dos6 chez des femmes saines, afin de d~terminer les valeurs de r6ference, des femmes enceintes, dans des pathologies benignes du foie et du sein. Le CA.549 a et~ dos~ egalement dans le cas de cancers non mammaires. La sensibilit~ du dosage de CA.549 a ~te ~valuee au moment du diagnostic et au cours du suivi de patientes atteintes de cancer du sein. Les performances du dosage de CA.549 sont compar~e & celles d'autres marqueurs utilis~s dans le cancer du sein (ACE, CA.15-3, CA.125 et CA.19-9). Matdriels

et

m d t h o d e s

Patients La population de reference utilisee pour I'evaluation de I'intervalle de normalit6 et 1'6tablissement d'une valeur-seuil est composee de 84 femmes saines &g~es de 18 & 56ans. Le CA.549 a ~t6 dos6 chez: - 67 femmes enceintes de 18 & 45 ans; 15 patients souffrant de pathologie benigne du sein (kyste mammaire b~nin, mastite inflammatoire, mastose, ad6nofibrose); 24 sujets atteints de pathologie b~nigne du foie (cirrhose-ethylique ou post-hepatique); 11 patients souffrant de carcinome h~patique primitif avant tout traitement, huit patients avec un cancer de I'ovaire et 20 patients atteints de cancer du poumon (dix de type 6pidermofde, dix de type cancer du poumon & petites cellules); - 50 patientes atteintes de cancer du sein pour lesquelles ies dosages ont 6t~ effectu~s avant tout traitement: trois stades 0, trois stades I, dix stades II A, 21 stades II B,..neuf stades III A et quatre stades III B (selon la classification TNM); 12 patientes reparties en deux stades II A, un stade II B, cinq stades III A, un stade III Bet trois

CA.549 et cancer du sein

stades IV (diagnostic initial). Chez ces patientes, des pr~levements successifs ont ~t~ obtenus & diff~rents stades evolutifs: r~mission complete dans cinq cas (un stade II A, trois stades III A, un stade III B), r~ponse partielle au traitement (chimiotherapie et/ou radiotherapie) dans huit cas (trois stades III A, un stade III B, quatre stades IV) et apparition de m6tastases dans dix cas.

M#thodes Le dosage immunoradiom~trique du CA.549 a ~t~ realis~ avec le trousse HybriBrescan-R commercialisle par Hybritech, selon les instructions fournies par le fabricant. Bri~vement, le protocole operatoire consiste 9. incuber 20 #1 de serum et 3001~1 de solution d'incubation avec les billes rev6tues d'anticorps BC4N154 pendant 2 h sous agitation. Apres lavage des villes et ~limination de I'~ventuel exc~s d'antig~ne, I'anticorps marque & I'iode 125, BC4E 549 (200#1, 4,44kBq) est ajout~ et les tubes sont incubus de nouveau 2 h sous agitation & temperature ambiante. Apres lavage des billes, la radioactivit~ li~e est comptee pendant 1 min dans un compteur gamma. Les concentrations dans les s~rums sont lues par intrapolation d'une courbe ~talon allant de 10 & 70 U/ml. Les dosages d'ACE, de CA.15-3, de CA.125, et de CA.19-9 ont ~t~ effectues par les techniques CEA-EIA (Abbott), Elsa CA.15-3, Elsa CA.125, Elsa CA.19-9 (CIS-Bio-lnternational), selon les protocoles operatoires preconis~s par chaque fabricant. La valeur-seuil (limite sup~rieure des valeurs normales) a et6 choisie & 4 ng/ml pour I'ACE, 30 U/ml pour la CA.15-3 et 40U/ml pour le CA.125 et le CA. 19-9. Rdsultats et discussion

Caract#ristiques analytiques La concentration minimale d6tectable a 6te evalu6e & 0,6U/ml par deux methodes: mesure de la precision & 95% du standard 0 (moyenne plus deux 6carts types des cpm mesures divis~e par la pente), et test de dilution du premier standard (9,9 U/ml) dans le standard O. La precision du test est satisfaisante: les coefficients de variation intraessais ou interessais sont compris entre 5 et 9% pour des taux variant entre 12 et 65 U/ml. Cette grande precision, y compris dans les valeurs faibles, fait du CA.549 un outil int~ressant pour le suivi des patients. L'exactitude a et6 determin~e par des tests de dilution et de surcharge: la valeur observ~e (y) est proche de la valeur attendue (x). En effet, la droite de regression du test de dilution a donn~ I'~quation : y = 1,015x + 0,678 et celle du test de surcharge: y = 1 , 0 9 3 x + 0 , 3 1 2 . L'exactitude de la m6thode est donc tres satisfaisante.

107

Valeurs de r6f#rence Dans la population constitute de 84 femmes saines, le taux de CA.549 a ete trouve entre 1,2 et 11,9U/ml, les valeurs se repartissant selon la Ioi normale. La valeur moyenne est de 5,9U/ml, similaire & la m~diane (5,8U/ml). Le percentile 95 est & 11 U/ml. La valeur-seuil choisie pour cette ~tude est de 12U/ml, correspondant & une sp6cificit~ de 100%. Cette valeur-seuil est proche des diff6rentes valeursseuils rapportees pour le dosage Irma du C A . 5 4 9 : 1 1 U/ml pour une sp~cificit~ de 92% (3), 10U/ml (specificitY: 98%) (5), 10U/ml (specificite: 99%) (9), 15,5U/ml (specificite: 94%) (10) et 11 U/ml (specificitY: 95%) (8).

Grossesse Au cours des 6 premiers mois de grossesse, les taux de CA.549 ne sont pas differents de ceux observ6s dans la population de reference (moyenne: 6,1 U/ml, 6tendue: 0,9 & 12U/ml). Les tests de comparaison des variances (test de Fisher) et des moyennes (test de I'ecart reduit) n'ont pas montre de diff6rences entre les deux populations. En revanche, au cours du troisi~me trimestre de grossesse, les taux de CA.549 ont ete trouves entre 5,6 et 35. Parmi ceux-ci, 69% (22/32) des taux sont sup6rieurs & 12U/ml; leur valeur moyenne est & 16,9U/ml (tableau I). La figure 1 montre les histogrammes de r6partition compar6s des femmes enceintes en s~parant les deux premiers trimestres du troisi~me trimestre.

o~

[]

T~moins

•

ler semestre

•

36metrimestre

U.

03 c:)

CA

549

(U/ml)

Fig 1. Histogrammes compar6s des valeurs de CA.549 dans la population de r~f~rence et au cours de la grossesse. Les pourcentages de frequence relative sont representes en fonction des taux de CA.549: en barre claire pour la population de r6ference (N= 84), en barres grisees pour les 6 premiers mois de grossesse ( N = 35) et en barres noires pour le dernier trimestre de grossesse (N = 32).

108

MH Schlageter et al

Tableau I. Param6tres de distribution du taux de CA.549 chez les sujets sains, les femmes enceintes, darts les pathologies benignes.

Sujets sains

Grossesse

Pathologies b#nignes

I er semestre

3 e trimestre

Foie

Sein

N

84

35

32

24

15

Moyenne (U/ml) M~diane

5,9

6,1

16,9

11,5

8

5,8

6,2

13

11,5

7,5

1,2-11,9

0,9-12,6

5,6-35

3-33

3,2-12,8

0

1 (2,8%)

22 (69%)

11 (46%)

1 (6,7%)

0,367 0,72

5,01 10-6

4 10-4

(Ulmi) Etendue N>12 U/ml ~* c~*

2,52 0,02

* Test de I'ecart r6duit des differences entre les moyennes par rapport aux sujets sains.

Cette 61evation du taux de CA.549 pendant le dernier trimestre de la grossesse n'a pas et6 retrouv6e par d'autres auteurs [3, 8, 9] dent I'un seulement avait pr6cis~ la periode de pr~I#vement: 3e au 7 e mois de grossesse [3]. Pathologies benignes

Dans les cas de pathologie benigne du sein test~s, les taux de CA.549 ne sont pas modifies par rapport & la population de reference; alors qu'en cas d'atteinte hepatique benigne, les taux sont sup~rieurs & 12U/ml dans 11 cas sur 24 (46%), en s'echelonnant de 3 & 33U/ml (tableau I). Chan et al [8] avaient trouve une el6vation du CA.549 au-dessus de 11 U/ml dans un cas sur 69 de pathologie benigne du sein et dans 11 cas sur 42 de pathologie benigne du foie. Bray et al [5] rapportent une augmentation du taux de CA.549 dans les pathologies benignes du cSIon (deux cas sur 70), du poumon (2/19), du foie (2/25), du sein (3/79) et dans aucun cas (sur 20 testes) de la prostate. De leur c6t~, Dnistrian et al [10] ont retrouv6 une elevation du CA.549 globalement dans quatre cas sur 110 serums testes provenant de pathologie benigne du sein, du poumon, des spheres gastro-intestinale et gynecologique et de la prostate. Finalement, mis & part darts les hepatopathies benignes, le CA.549 s'eleve rarement au cours des pathologies benignes. Pathologies malignes non mammaires

Le tableau II montre que le taux de CA.549 s'el~ve fr~quemment dans les cancers du foie

(7/11), de I'ovaire (6/8), du poumon (12/20), soit dans ces trois pathologies dans 25 cas sur 39 (64%), avec une valeur m~diane de 20 U/ml et moyenne de 27U/ml. Les autres publications rapportent une el#ration du CA.549 darts les proportions suivantes: dans les cancers du poumon : 4/19 [5], 13/40 [8], 8/25 [10]; dans les cancers de la prostate: 5/29 [5], 12/30 [8], 3/25 [10]; dans les cancers du tube digestif: 2/40 (c61on) [5], 7/41 (cSIon) [8], 1/50 [10]; dans les cancers de I'endom~tre: 1/8, de I'ovaire 30/60 [8] et gynecologiques (4/43) [10].

Dans le c a n c e r du sein

Au diagnostic

Notre etude a porte sur 50 cas de cancers du sein non metastases (stades 0 & IIIB de la classification TNM). Le taux moyen est de 22,6 U/ml, la mediane & 10,3U/ml, les valeurs s'#chelonnant entre 4 et 562U/ml (cette derni#re valeur etant trouvee dans un stade IIIB). Globalement, la sensibilite du dosage par rapport & la population de r6f#rence est de 42% (pourcentage de taux de CA.549 sup~rieurs & 12/U/ml, cette valeur-seuil correspondant & une sp~cificit~ de 100%). L'analyse de la progression des taux de CA.549 en fonction du stade de cancer du sein (tableau III) ne montre pas de correlation entre la sensibilit~ ou la m~diane et le stade 0 & IliA. Dans le stade IIIB ces parametres commencent & s'~lever. L'analyse des taux au cours du suivi longitudinal des patients confir-

CA.549 et cancer du sein

mera que les taux sont plus fr~quemment ~tev6s Iors de I'apparition des m~tastases. Le tableau IV rapporte par ailleurs les sensibilites compar~es du CA.549 et des autres marqueurs doses simuttanement pour le diagnostic de cancer du sein. Dans la population ~tudi6e, le CA.549 pr6sente la meilleure sensibilit6, soit 42%. Bray et al [5] avaient rapport~ une sensibilite de 50% dans les cancers m~tastases et de 3% dans les cancers Iocalis6s. Dnistrian et al [10] ont trouve une 61evation du taux de CA.549 dans z6ro cas sur 12 de stade I, zero cas sur 13 de stade II, zero cas sur cinq de stade III et deux cas sur quatre de stade IV soit une sensibilit~ globate de 6% (2/34), ce qui repr6sente un taux relativement bas. Comme cela a dej& ~te soulign~, le dosage de CA.549 ne permet pas le d6pistage du cancer du sein; son taux avant traitement n'est utile que comme valeur de base pour le suivi ult6rieur des patientes atteintes de cancer du sein.

109

L'analyse des variations de CA.549 et de CA.15-3 a ~t~ effectuee en calculant le pourcentage de variation des taux par rapport & la valeur de base: % = taux au jour J - taux de base x 100 taux de base Les variations comprises entre + 25% sont consider6es comme non significatives (zones hachur6es sur les figures 2 & 4).

Tableau II. maux de CA.549 dans les pathologies malignes non mammaires. Cancer du foie

N

11

Moyenne (U/ml)

Cancer du poumon

8

20

18,5

43,8

25,8

19

43,5

16,5

DS*

11,8

32,2

23,3

I~tendue

3,9-47,6

4,9-89

6,8-89

N > 12 U/ml

7 (64%)

6 (75%)

12 (60%)

Mediane

(Ulml) Suivi longitudinal

Chez 12 patientes atteintes de cancer du sein & differents stades, le CA.549 a ~t6 dose ainsi que le CA.15-3, le CA.125, le CA.19-9 et I'ACE au cours du traitement.

Cancer de I'ovaire

* DS: deviation standard.

Tableau III. Analyse des taux de CA.549 en fonction du stade de cancer du sein (au diagnostic). Stade

N

Moyenne (U/ml)

Deviation standard

M6diane (U/ml)

Sensibilite (% CA.549 > 12 U/ml)

0

3

10,9

3,9

11,5

33% (1/3)

I

3

10

4,6

12,5

67% (2/3)

IIA

10

12,3

5,2

11,1

40% (4/10)

liB

21

12,2

9,2

8,8

33% (7/21)

IliA

9

9,6

5

8,2

30% (3/9)

I IIB

4

150

274

13,8

100% (4/4)

Total

50

22,6

78

10,35

42% (21/50/

Tableau IV. Sensibilite comparee du CA.549, du CA.15-3, du CA.125, du CA.19-9 et de I'ACE dans le cancer du sein (au diagnostic). CA.549 > 12 U/ml

CA. 15-3 > 30 U/ml

CA. 125 > 40 U/ml

CA. 19-9 > 40 U/ml

ACE > 4 ng/ml

Temoins (n = 84)

0

0

4%

2%

6%

Cancer du sein

42% (N = 50)

16% (N = 50)

12,5% (N = 48)

15% (N = 46)

24,5% (N = 49)

110

MH Schlageter et al

400

CA549

1310 ~

CA549 57%

CA549

CA 549

CA 15.3

U/ml

U/ml

CA )5-3

ca s49

-50C

200

80 60

150

+ 25 ~

40

I O0

- 2S S

20

50

0

0

I00

MOIS ~

IO

t t M+ ¢u anees

20

t

-2s]_

-400

JJ-

40

30

t

~lr~ Reponsepartielle os eJe ~oumons

CHIMIO (FUN)

"100

Reprise evolu~ive -I00

II

i

CA 15.3

I} CHIMIO Bisanthr~ne

Radiotheraple

Fig 2. Patient 10. Cancer du sein en 1982. Metastases cutan6es en 1988.

i

i

i

I

i

i

i

i

2

4

6

8

I0

12

14

16

t

t

M+ Foie

ben 6tat general

Os

I

M+

t

Deces

~volutlve Cerebrales

l

I CHIMIO (fun)

Les figures 2 & 4 decrivent trois suivis particuli~rement interessants. Dans les cas presentes sur les figures 2 et 3, les taux de CA.549 et de CA.15-3, elev6s au depart, suivant bien 1'6volution clinique: diminution des taux Iors de la reponse partielle ou de la remission et augmentation des taux Iors de la rechute ou de la reprise 6volutive de la maladie. Dans le cas presente figure 4, seul le CA.549 s'el~ve (+67%) Iors de I'apparition de metastases, tout en restant dans les limites des valeurs normales (11,5 U/ml). Ceci souligne I'inter6t & evaluer les variations d'un marqueur tumoral non seulement en valeur absolue par rapport & une valeur-seuil, mais 6galement en valeur relative & la valeur de d6part de chaque patient. Le tableau V pr6sente le nombre de cas oe I'evolution du marqueur tumoral est concordante avec I'etat clinique du patient. Les taux de CA.549 sent normaux dans les cas de r6mission complete, ce qui montre une bonne specificite de ce marqueur. En cas de r6ponse partielle au traitement, le taux de CA.549 reste eleve dans six cas sur huit, dent deux cas oQ il est le seul marqueur 61ev& Dans les cas de metastases, le sensibilite du CA.549 est proche de celle du CA.15-3 (taux 61ev6 dans neuf cas sur dix pour le premier, huit cas sur dix pour le second). La valeur moyenne du taux de CA.549 dans ces dix cas presentant des m~tastases est de 99,5U/ml, pour une mediane de 25U/ml. La sensibilit6 du CA.549 pour la detection des metastases est de 88% (83/94) pour Beveridge et al [3], de 83% (38/46) pour Demers et al [9] et de 71% (40/56) pour Dnistrian et al [10]. Globalement, dans notre 6tude, le nombre de cas oQ I'~volution du marqueur est concor-

tt

Pouss6e

-0

RT C H I M I O T H E R A P I E /Tanoxifene)

Fig. 3. Patient 9. Cancer du sein T2 NoMo (1985). Metastases en 1989,

Patient

1

T 2 NOMO en 1 9 8 6

CA549 U/ml

CA 15,3 U/ml

'0ot 75

CA II

.

7

~ 25

-25 -50

0

4

8

~

~ I RC

Mo,s

M+ os

Fig 4. Suivis individuels. Les graphes representent les variations des taux de CA.549 ou de CA.15-3 en pourcentage par rapport & la valeur de base (voir texte) en fonction du temps exprim6 en mois. Les barres & droite rappellent 1'6chelle des valeurs absolues des taux de marqueurs. La zone hachuree correspond & + 25% de variation, consider6e comme non significative. RC : r6mission complete; M+ : metastases; chimio: chimioth6rapJe.

dante avec la clinique, est de 20/23 (87%) pour le CA.549 et de 17/23 (74%) pour le CA.15-3. En associant les deux marqueurs CA.549 et CA.15-3, le taux de concordance reste de 87% car il n'y avait pas de cas o0 le CA.15-3 ~tait en accord avec la clinique et o0 le CA.549 ne I'etait pas. Ces resultats sent similaires & ceux pr6sent6s par Chan et al [8], qui rapportent une concordance entre r6volution du CA.549 et 1'6volution clinique dans sept cas sur huit de

-I000

CA.549 et cancer du sein

111

Tableau V. Comparaison de I'~volution clinique avec 1'6volution des marqueurs tumoraux au cours du suivi des cancers du sein. Evolution clinique

N

Evolution attendue du marqueur

Valeur-seuil

Nombre de cas concordants

CA.549

CA. 15-3

CA. 125

CA. 19-9

ACE

12 U/ml

30 U/ml

40 U/ml

40 U/ml

4 ng/ml

Rechute : m6tastases

10

Taux eleve

9

8

5

3

7

Remission complete

5

Taux normal

5

5

5

5

5

Reponse partielle

8

Taux eleve

6

4

4

1

3

Total

23

20

17

14

9

15

progression, cinq cas sur six de r6gression, 12 cas sur 12 de progression locale. Bray et al [6] ont montre une elevation significative du taux de CA.549 en cas de progression: moyenne initiale 4 4 U / m l puis 110U/ml 2 & 5 mois plus tard. En cas de remission, les taux variaient en moyenne de 105U/ml & 8,6U/ml 6 & 12 mois plus tard. II n'y avait pas de variation significative des taux de CA.549 en cas de r6mission complete ou de stabilite de la matadie.

Conclusion

Le dosage du CA.549 repr6sente un nouveau marqueur tumoral qui permet le suivi des cancers du sein avec une sensibilit~ legerement superieure au CA.15-3 qui est le marqueur le plus utilis~ actuellement dans cette pathologie. Comme pour beaucoup d'autres marqueurs tumoraux, des taux eleves de CA.549 sont retrouves dans d'autres pathologies malignes non mammaires ainsi que dans certaines pathologies b~nignes (h6patiques notamment) et en fin de grossesse. Par ailleurs, ses performances analytiques repr6sentent des caract~ristiques particulierement interessantes en pratique quotidienne au laboratoire et facilitent le s u m individuel de chaque patient.

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