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Cambios de la perfusión cerebral en la enfermedad de Parkinson: relación con la duración de los síntomas
Rev Esp Med Nucl. 2009;28(3):114-120
ORIGINAL
Cambios de la perfusión cerebral en la enfermedad de Parkinson: relación con la duración de los síntomas M. Kapitána, R. Ferrandoa,*, E. Diéguezb, O. de Medinab, R. Aljanatib, R. Venturab, I. Amorinb, D. Salinasb, M. Langhaina, A. Gioiaa, A. Cardosoa, G. Lagoa y R. Buzób a
Centro de Medicina Nuclear. Hospital de Clínicas. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay. Sección de Parkinson y Movimientos Anormales del Instituto de Neurología. Hospital de Clínicas. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay.
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INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
RESUMEN
Historia del artículo: Recibido el 22 de octubre de 2008 Aceptado el 13 de febrero de 2009
Introducción: En la enfermedad de Parkinson idiopática (EP) se han observado alteraciones del flujo sanguíneo cerebral regional (FSCr) cuyo patrón característico aún presenta aspectos controvertidos, como la existencia de alteraciones gangliobasales y las áreas corticales más afectadas. La neuroimagen funcional permite observar las disfunciones de circuitos neuronales existentes en estos pacientes. Los métodos de análisis estadístico basado en vóxeles permiten incrementar la validez de los resultados. Objetivo: Investigar los cambios de la perfusión cerebral existentes en pacientes con EP y su relación con la duración de los síntomas. Materiales y métodos: Treinta pacientes adultos con EP sin demencia fueron estudiados mediante SPECT cerebral con 99mTc-ECD. Se utilizó SPM5 para su comparación estadística con un grupo control de 25 sujetos sanos de edades similares. Se introdujo, como covariable en dicha comparación, el tiempo de evolución en años y se analizaron por separado los pacientes con 6 años o menos de evolución y aquellos con más de 6 años. Resultados: Se detectó hipoperfusión significativa en la corteza premotora y parietal posterior bilateral y aumento del flujo en el cerebelo. Estas alteraciones se correlacionaron con los años de evolución de la enfermedad. Los pacientes con evolución más prolongada presentaron además hipoperfusión talámica, subtalámica y gangliobasal. Conclusiones: Describimos alteraciones del FSCr en la EP que se relacionan con los circuitos implicados en el control del movimiento. Las mismas son más evidentes en los pacientes con evolución más prolongada de la enfermedad. © 2008 Elsevier España S.L. y SEMN. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Enfermedad de Parkinson SPECT cerebral Duración de la enfermedad Flujo sanguíneo cerebral regional
Regional cerebral blood flow changes in Parkinson’s disease: correlation with disease duration ABSTRACT
Keywords: Parkinson’s disease Brain SPECT Disease duration Regional cerebral blood flow
Introduction: Changes in regional cerebral blood flow (rCBF) have been reported in idiopathic Parkinson’s disease (PD). Nonetheless, their typical pattern still remains controversial regarding some features, such as basal ganglia involvement and the main cortical regions affected. Functional neuroimaging makes it possible to identify the brain dysfunctions of the neural circuits underlying the disease. Voxel-based analysis methods make it possible to increase the reliability of the results. Objective: To assess the rCBF changes in patients with PD and their relation with disease duration. Materials and methods: Thirty PD adult patients without dementia underwent evaluation with 99mTc-ECD SPECT. SPM5 was used for statistical comparison with 25 normal controls of similar ages. The disease course duration in years was added as a covariate. Additionally, patients with a 6-year evolution or less and those with more than 6 years were compared separately with normal controls. Results: Significant hypoperfusion was detected in bilateral premotor and posterior parietal cortex and increase of perfusion was present in the cerebellum. These changes correlated with the years of evolution of the illness. Patients with longer evolution also presented thalamic, subthalamic and basal ganglia hypoperfusion. Conclusions: We describe rCBF changes in PD in neural circuits related with control of movements. These changes are more manifest in patients with a longer duration of the disease. © 2008 Elsevier España, S.L. and SEMN. All rights reserved.
*Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (R. Ferrando). 0212-6982/$ - see front matter © 2008 Elsevier España, S.L. y SEMN. Todos los derechos reservados
M. Kapitán et al / Rev Esp Med Nucl. 2009;28(3):114-120
Introducción La enfermedad de Parkinson idiopática (EP) es el trastorno neurodegenerativo más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer, y se caracteriza por la alteración extrapiramidal del movimiento (temblor de reposo, rigidez, bradiquinesia y pérdida de reflejos posturales) con afectación de las esferas cognitiva y emocional1. Numerosos trabajos han evaluado las alteraciones del flujo sanguíneo cerebral regional (FSCr) en la EP, a pesar de lo cual algunos aspectos aún resultan controvertidos. Dado que la EP es el resultado de la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra, lo cual implica una alteración funcional del sistema nigroestriatal, sería esperable encontrar una disminución tanto del metabolismo como de la perfusión gangliobasal. Sin embargo, ha sido comunicada tanto una reducción2 como un aumento3,4 de la actividad gangliobasal, así como la ausencia de cambios5,6 en relación con los controles normales. Un hallazgo frecuente desde los primeros trabajos ha sido la disminución relativamente difusa de la perfusión y el metabolismo en la corteza cerebral7-9, que sería más acentuada en pacientes con estadio de Hoehn y Yahr10 (H&Y) más avanzado11. En cuanto a las áreas cerebrales específicas que presentarían trastornos del flujo más evidentes, las comunicaciones son más escasas en la literatura. En un estudio muy relevante al respecto, Van Laere et al12 estudiaron mediante SPECT con 99mTc-ECD y SPM (Statistical Parametric Mapping) un grupo de 81 pacientes con diagnóstico de EP, 15 pacientes con atrofia multisistémica y 44 voluntarios normales. Los pacientes con EP mostraron hipoperfusión simétrica cortical y subcortical incluyendo ganglios basales, tálamos, corteza prefrontal y parieto-occipital. Otras estructuras cerebrales tendrían una tendencia al aumento del flujo sanguíneo. Dentro de ellas se destaca particularmente el núcleo dentado cerebelar, cuya hiperactividad ha sido atribuida a un mecanismo de compensación por los disturbios del movimiento, a través de esta proyección cerebelar eferente hacia el tálamo ventrolateral11. La evidencia actual es más contundente en cuanto a la presencia de trastornos del FSCr relacionados con el deterioro cognitivo en la EP. Mediante SPECT se ha detectado una disminución significativa de la perfusión frontal, posiblemente vinculada a una disrupción o desaferentación del circuito fronto-estriatal13,14. En pacientes con demencia se ha descrito una reducción significativa del flujo temporoparietal posterior bilateral en relación con los pacientes sin deterioro cognitivo15,16. Este patrón de hipoperfusión cerebral es similar al observado en la enfermedad de Alzheimer y refleja la presencia de elementos neuropatológicos comunes con la EP. Sin embargo, el hipoflujo o hipometabolismo de corteza posterior se ha puesto en evidencia en pacientes con EP sin demencia12,17, aún utilizando otras técnicas funcionales como la espectroscopia por resonancia magnética con P3117, sugiriendo compromiso tanto de la vía glucolítica como la oxidativa, planteando que el mismo podría corresponder a una patología cortical primaria o a una desaferentación de las proyecciones estriado-corticales. En resumen, se han comunicado cambios en el FSCr tanto corticales como subcorticales en la EP. La mayoría de los estudios coinciden en la existencia de hipoperfusión prefrontal y parietal, particularmente en pacientes en estadios avanzados de la enfermedad o portadores de trastornos cognitivos importantes. Si bien la disfunción gangliobasal es un elemento dominante en la fisiopatología de la EP, persisten controversias en cuanto a la presencia de cambios del FSCr en dichas estructuras, sus características y sus posibles causas11,12. La relación entre las alteraciones del FSCr y la evolución de la EP ha sido estudiada principalmente en cuanto a la presencia de trastornos cognitivos, pero los estudios son escasos en lo tocante a la severidad de los síntomas y los años de evolución de la enfermedad en pacientes sin demencia. Estos hechos reflejan la necesidad de nuevas investi-
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gaciones destinadas a profundizar en la comprensión de las características fisiopatológicas de la EP. El objetivo de este trabajo es evaluar los cambios estadísticos del FSCr en pacientes con EP idiopática sin demencia mediante SPECT cerebral con 99mTc-ECD y SPM5 y analizar si existen alteraciones de la perfusión que se relacionen con los años de evolución de la enfermedad. Materiales y métodos Pacientes En un ensayo clínico prospectivo se estudiaron 30 pacientes portadores de EP sin demencia (14 mujeres y 16 hombres; edad 30-79 años, media: 57,6 ± 12,1 años). Todos se encontraban bajo tratamiento estable con análogos de la levodopa. La duración de la enfermedad varió entre 1 y 26 años (media: 7,23 ± 5,17 años). Un paciente presentaba EP juvenil, 6 EP de comienzo precoz y 23 EP de inicio tardío (PIT)18. La presencia de demencia fue descartada mediante examen clínico neurológico, considerando los criterios del DSM IVTR. No se realizó un estudio neuropsicológico sistemático. Fue criterio de exclusión la presencia de patología cerebrovascular, epilepsia, enfermedad psiquiátrica u otras causas posibles de alteraciones del FSCr. Todos los pacientes presentaban una tomografía axial computarizada (TAC) de cráneo normal. La intensidad de los síntomas fue evaluada mediante la escala de H&Y. Veintiún pacientes presentaban un estadio III y 7 un estadio II. Sólo un paciente se encontraba en estadio IV y uno en V. Controles normales Los pacientes se compararon con un grupo control de 25 individuos sanos (13 mujeres y 12 hombres; 32-84 años, media: 52,2 ± 15 años). Los participantes recibieron documentación sobre el consentimiento informado institucional y accedieron libremente al mismo por escrito con el aval del Comité de Ética del Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina. SPECT de perfusión cerebral Los pacientes fueron estudiados en una gammacámara SOPHA DSX rectangular equipada con un software XT de 1994, utilizando un colimador de agujeros paralelos para bajas energías y ultra alta resolución. Las imágenes fueron tomadas en una órbita circular de 360º, con un radio de rotación de 11 a 15 cm, en 64 paradas de 35 segundos, mediante la modalidad de step and shoot, en matriz 128 x 128 con zoom 1, una hora después de la administración intravenosa de 99mTcECD en dosis de 25 a 30 mCi (925 a 1.110 MBq) para 70 kg de peso corporal. La resolución del sistema en estas condiciones fue de 10 mm y el tamaño del píxel de 4,46 mm. Para la reconstrucción se utilizó el software InterView XP (Mediso, Hungría) v.7.1 del año 2006. Se empleó el método iterativo OSEM (Ordered Subsets Expectation Maximization) seleccionando 2 subsets y 5 ciclos. Se prefiltró con un filtro Butterworth de orden 10 y frecuencia de corte 0,30. Se corrigió la atenuación ajustando la elipse a la altura de la calota craneana en cada corte transversal utilizando un coeficiente de atenuación de 0,12 cm-1. Se obtuvieron cortes transversales paralelos a la línea comisura anterior-comisura posterior y se realinearon los ejes vertical y horizontal del cerebro. Se aplicó un zoom de software de 2,2 y el tamaño final del píxel fue de 2,03 mm, lo más cercano posible al seleccionado luego en el análisis estadístico (2 mm). Las imágenes reconstruidas fueron exportadas en formato DICOM y luego convertidas al formato Analyze 7,5 mediante el software
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Figura 1. Cambios estadísticos de la perfusión cerebral en pacientes con enfermedad de Parkinson sin demencia en relación con controles normales (p < 0,01). Áreas de hiperperfusión (escala de colores calientes) y áreas de hipoperfusión (escala de colores fríos) representadas sobre una imagen anatómica de alta resolución en el espacio de coordenadas de Talairach, desde sectores inferiores a superiores del cerebro y de izquierda a derecha (convención neurológica).
MRIcro (Chris Rorden; www.mrc-cbu.cam.ac.uk/~chris.rorden/mricro.htm). Análisis estadístico de las imágenes Se utilizó el software Statistical Parametric Mapping versión 2005 (SPM5. Friston y col. Wellcome Department of Cognitive Neuroscience. London. UK. http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)19,20. Antes de realizar las comparaciones estadísticas vóxel a vóxel, las imágenes fueron normalizadas espacialmente a la imagen patrón de la tomografía computarizada por emisión de fotones simples (SPECT) en el espacio de coordenadas estereotáxicas de Talairach y Tournoux, y luego suavizadas aplicando un filtro gaussiano con un FWHM de 16 mm, para minimizar falsos positivos provenientes del ruido estadístico y los errores de normalización espacial. En el análisis estadístico se utilizó el test de la “t” de Student para muestras independientes para comparar los grupos de pacientes con los controles normales. Además, se investigó la presencia de cambios de FSCr relacionados con los años de evolución de la enfermedad dividiendo la muestra de pacientes en dos grupos de 15 según el percentil 50 (6
años de duración). Adicionalmente, se introdujeron como covariable continua en el análisis global los años de evolución de la enfermedad. Se consideraron significativos valores p no corregidos inferiores a 0,01 para el nivel de vóxeles y 0,05 a nivel de clústeres. En casos seleccionados se reportaron también clústeres superiores a 100 vóxeles (volumen similar a la resolución del sistema) cercanos a la significación estadística, cuando se registraron en áreas del cerebro relevantes para la patología en estudio. Para el análisis estadístico convencional de las variables clínicas se utilizó el programa SigmaStat Versión 3.00 (SPSS Inc.). Resultados Análisis de factores de confusión Se valoró la posible influencia de la edad, un determinante conocido de cambios en el FSCr, en cada una de las comparaciones de grupos. Los pacientes con EP no difirieron en edad de los controles normales (p = 0,146, test de la “t” de Student). Los pacientes con evolución igual o inferior a 6 años no variaron en edad con respec-
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Figura 2. Cambios estadísticos de la perfusión cerebral relacionados con los años de evolución de los síntomas en pacientes con enfermedad de Parkinson (p < 0,01). Se evidencian correlaciones en áreas similares a las observadas en la comparación previa, y se destaca la presencia adicional de hipoperfusión significativa en los clústeres (p < 0,05) en el tálamo izquierdo, región subtalámica bilateral y ganglios basales izquierdos.
to a los mayores de 6 años (p = 0,633, Mann Whitney Rank Sum Test). Existió correlación significativa entre los años de evolución de la enfermedad y el estadio de H&Y (coeficiente de correlación de Pearson = 0,756, p < 0,001). Los subgrupos con más de 6 años de evolución de la EP y con 6 años o menos no variaron estadísticamente en el estadio de H&Y (estadio II frente a estadio III o mayor, p = 0,390, test exacto de Fisher). Comparación de la enfermedad de Parkinson con controles normales Los pacientes con EP mostraron hipoperfusión significativa en corteza premotora y parietal bilateral de predominio derecho (p < 0,004, corregida). Además, se detectó hipoperfusión en ambos tálamos, región subtalámica y mesencéfalo cuando se consideraron clústeres mayores a 100 vóxeles (p = 0,098). Las áreas con mayor perfusión en el grupo EP se encontraron en el cerebelo (p < 0,009, corregida). Cuando se consideraron clústeres mayores a 100 vóxeles se detectaron además áreas de hiperflujo en la ínsula izquierda, la corteza parietal mesial posterior izquierda y el cíngulo anterior derecho.
Estos resultados se muestran en la figura 1. Influencia de los años de evolución de la enfermedad de Parkinson En un segundo análisis se comparó el grupo de EP con los controles normales, introduciendo como covariable continua los años de evolución de la EP (fig. 2). Se detectaron áreas de hipoperfusión relacionadas con dicha variable en la corteza temporoparietal posterior izquierda (p < 0,01) y un clúster extenso en la zona parietal posterior derecha que no alcanzó significación estadística (p = 0,18). Además, se detectó un clúster significativo que involucró el tálamo izquierdo, el mesencéfalo y la región subtalámica bilateral con extensión a los ganglios basales izquierdos (p = 0,016). Existió correlación con áreas de hiperperfusión en el cerebelo (p = 0,003; p < 0,029, corregida). El grupo con EP inferior o igual a 6 años de evolución presentó hipoperfusión parietal bilateral con significación en los clústeres del lado derecho (p = 0,031) (fig. 3). No existieron clústeres con aumentos de perfusión estadísticamente significativos. La mayor tendencia se observó en el cerebelo derecho (p = 0,080).
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Figura 3. Vistas lateral derecha, posterior y superior del cerebro mostrando los cambios estadísticos de la perfusión cerebral en pacientes con enfermedad de Parkinson con 6 o menos años de evolución (1 y 2) y más de 6 años de evolución (3 y 4). Las áreas de hiperperfusión se muestran a la izquierda de la imagen (1 y 3) y las de hipoperfusión a la derecha (2 y 4). En cada caso se presentan los valores de p corregidos y no corregidos por comparaciones múltiples para vóxeles, clústeres y sets. Se evidencian cambios más extensos e intensos de la perfusión en el grupo con evolución más prolongada de la enfermedad.
El grupo con EP de más de 6 años de evolución mostró hipoperfusión significativa en la corteza premotora y temporoparietal posterior derecha (p < 0,001, corregida) y parietal posterior izquierda (p = 0,032). Se detectaron clústeres con tendencia a la significación en la corteza promotora izquierda (p = 0,06), tálamos y ganglios basales (p = 0,072 y 0,082). Las áreas con mayor perfusión de este grupo, en relación al grupo control, se localizaron en el cerebelo (p = 0,005, corregida) y la ínsula izquierda (p = 0,094). Estos hallazgos se muestran en la figura 3.
Discusión Nuestros resultados indican que los pacientes con EP sin demencia presentan áreas de hipoperfusión neocortical significativa en regiones premotoras y parietales de asociación. Estas alteraciones coinciden con las comunicadas por Imon11, Van Laere12 y Eckert21. El compromiso funcional de corteza premotora estaría relacionado con los trastornos motores propios de la EP y la afectación del circuito
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estriado-cortical. Las alteraciones de la perfusión parietal podrían deberse a desaferentación de las conexiones recíprocas existentes entre la corteza motora y parietal de asociación. Esto demuestra que la disminución de la transmisión dopaminérgica no sólo determina alteraciones en los circuitos motores, sino que involucra otras áreas de asociación. Algunos autores han manifestado que el compromiso de estas áreas se asocia a un mayor grado de deterioro cognitivo22. El análisis puso de manifiesto una perfusión disminuida en ambos tálamos cuando se extendió el volumen de los clústeres a 100 vóxeles. A pesar de que la misma no alcanzó valores significativos en los clústeres, podría ser considerada como un hallazgo relevante, dada la situación estratégica de los tálamos en los circuitos córtico-subcorticales que involucran las áreas premotoras y los ganglios basales, recibiendo inclusive conexiones directas de la sustancia nigra y cerrando luego el circuito por eferencias a la corteza cerebral. Este hecho también ha sido descrito por otros autores12. La región subtalámica y el mesencéfalo también mostraron una disminución del flujo, consistente con la fisiopatología de la EP. Los datos son discordantes en cuanto a la existencia de alteraciones de la perfusión gangliobasal en la EP2-6. Existen autores que describieron hipoperfusión y otros que detectaron aumentos del flujo o ausencia de cambios. La situación hemodinámica o metabólica de los mismos resulta difícil de predecir. A pesar de que es bien conocido el compromiso de la neurotransmisión presináptica en el cuerpo estriado, la neurona post sináptica tiende a sobreexpresar receptores para compensar la falta de dopamina en la sinapsis en la EP. En nuestro análisis global, no se observaron cambios significativos del flujo gangliobasal, ni siquiera en los clústeres de 100 vóxeles. Cabe destacar que estos resultados discrepan de los obtenidos por otros autores2-4,12. Sin embargo, se detectaron clústeres significativos de hipoperfusión gangliobasal relacionados con los años de evolución de la enfermedad. En las primeras etapas de la EP la sobreexpresión de receptores dopaminérgicos post sinápticos como mecanismo compensatorio por la falta de dopamina en la sinapsis podría mantener un flujo y un metabolismo relativamente conservados en el estriado. La aparición de hipoperfusión gangliobasal en pacientes con evolución más prolongada de la enfermedad está de acuerdo con la declinación de la actividad post sináptica que aparece en etapas más avanzadas de la misma. La participación del cerebelo en el control del movimiento voluntario ya es conocida. Principalmente el neocerebelo, que incluye al núcleo dentado y recibe aferencias del tálamo de sus núcleos ventrolateral y anterior, desde donde este último se proyecta a áreas corticales. Nuestro análisis demostró la presencia de aumentos significativos de la perfusión cerebelosa que fue descrita por otros autores11,12. La misma se explicaría por una mayor activación de estos circuitos, que determina una participación más importante del cerebelo en el control de los movimientos, como un mecanismo compensatorio en respuesta a la disfunción nigroestriatal. Adicionalmente, encontramos áreas hiperactivas en la ínsula izquierda, la corteza parietal mesial y el cíngulo posterior izquierdos y el cíngulo anterior derecho, cercanas a la significación de los clústeres. Imon et al11 también describieron hiperperfusión en estructuras paralímbicas. Cabe destacar que estas estructuras presentan importantes conexiones recíprocas con el sistema dopaminérgico. En cuanto a la relación entre los trastornos de perfusión y los años de evolución de la enfermedad, encontramos una mayor hipoperfusión en los tálamos que en el análisis inicial y disminución del flujo gangliobasal, significativos en los clústeres, así como una hipoperfusión cortical que se limitó a la región parietal posterior bilateral y temporoparietal posterior izquierda, con clústeres significativos a la izquierda. Las áreas con hiperflujo significativo relacionadas con los años de evolución fueron similares a las descritas en el análisis inicial y se registraron principalmente en el cerebelo, con mayor intensidad a la derecha. El análisis por separado de los grupos de pacientes con EP con menos y más de 6 años de evolución demostró que los
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pacientes con evolución más prolongada presentaron áreas más extensas y significativas de disminución y aumento del FSCr, con una distribución similar a la observada en el análisis inicial. Habiendo descartado la edad de los pacientes como variable de confusión que pudiera incidir en los resultados, podemos concluir que existe una relación entre los trastornos de perfusión existentes en la EP y la progresión de la misma, tanto en la corteza cerebral como a nivel gangliobasal y talámico, y en la intensidad de los cambios en el cerebelo. Habitualmente, los pacientes con duración más prolongada de la enfermedad tienden a tener síntomas más severos. La duración de la enfermedad en años y el estadio de H&Y de nuestros pacientes presentaron una correlación positiva. Sin embargo, el 70% de los pacientes de nuestra serie presentaron un estadio III y dentro de ellos existió un amplio rango de variaciones en la edad (2-14 años) que se superpuso parcialmente con los pacientes en estadio II (1-8 años). Por otra parte, los grupos con más de 6 años y 6 o menos años de evolución de la EP no presentaron diferencia estadísticamente significativa en el estadio clínico (p = 0,390), a pesar de que las alteraciones del FSCr fueron notoriamente mayores en el grupo con EP más prolongada. Diversos autores han observado un compromiso progresivo de la transmisión dopaminérgica presináptica con los años de evolución de la EP23-25. Es razonable pensar que este fenómeno se acompañaría de cambios progresivos en la función de los circuitos cerebrales que participan en el control del movimiento. La mayor limitación de nuestro estudio se relaciona con la resolución espacial de nuestra cámara SPECT, que no es un equipo especialmente diseñado para estudios cerebrales. Por otra parte, si bien el número de pacientes de nuestra muestra no es reducido, habría sido necesario un número mayor para poder aplicar la corrección por comparaciones múltiples en un análisis estadístico no apareado en SPM con nuestras imágenes de SPECT sin perder resultados potencialmente válidos. Sin embargo, los hallazgos concuerdan parcialmente con estudios previos y se describen en regiones de conocida participación en la fisiopatología de la EP. Por otra parte, varios de los clústeres descritos presentaron valores de p corregidos significativos (hipoperfusión parietal posterior y promotora, hiperperfusión cerebelosa). Conclusiones La hipoperfusión significativa en la corteza premotora y parietal bilateral en pacientes con EP evidencia el compromiso cortical del circuito motor y áreas de asociación relacionadas, así como el hiperflujo significativo en el cerebelo como mecanismo compensatorio en respuesta a la disfunción nigroestriatal. Estas alteraciones del FSCr tuvieron relación directa con los años de evolución de la enfermedad. En los pacientes con evolución más prolongada se registró además hipoperfusión significativa gangliobasal y talámica, sugiriendo que estos cambios aparecen en etapas más tardías de la enfermedad.
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RESPUESTAS CORRECTAS Autoevaluación del núm. 5 - vol. 27, Septiembre-Octubre 2008 1 2 3 4 5
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RESUMEN
Historia del artículo: Recibido el 22 de octubre de 2008 Aceptado el 13 de febrero de 2009
Introducción: En la enfermedad de Parkinson idiopática (EP) se han observado alteraciones del flujo sanguíneo cerebral regional (FSCr) cuyo patrón característico aún presenta aspectos controvertidos, como la existencia de alteraciones gangliobasales y las áreas corticales más afectadas. La neuroimagen funcional permite observar las disfunciones de circuitos neuronales existentes en estos pacientes. Los métodos de análisis estadístico basado en vóxeles permiten incrementar la validez de los resultados. Objetivo: Investigar los cambios de la perfusión cerebral existentes en pacientes con EP y su relación con la duración de los síntomas. Materiales y métodos: Treinta pacientes adultos con EP sin demencia fueron estudiados mediante SPECT cerebral con 99mTc-ECD. Se utilizó SPM5 para su comparación estadística con un grupo control de 25 sujetos sanos de edades similares. Se introdujo, como covariable en dicha comparación, el tiempo de evolución en años y se analizaron por separado los pacientes con 6 años o menos de evolución y aquellos con más de 6 años. Resultados: Se detectó hipoperfusión significativa en la corteza premotora y parietal posterior bilateral y aumento del flujo en el cerebelo. Estas alteraciones se correlacionaron con los años de evolución de la enfermedad. Los pacientes con evolución más prolongada presentaron además hipoperfusión talámica, subtalámica y gangliobasal. Conclusiones: Describimos alteraciones del FSCr en la EP que se relacionan con los circuitos implicados en el control del movimiento. Las mismas son más evidentes en los pacientes con evolución más prolongada de la enfermedad. © 2008 Elsevier España S.L. y SEMN. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Enfermedad de Parkinson SPECT cerebral Duración de la enfermedad Flujo sanguíneo cerebral regional
Regional cerebral blood flow changes in Parkinson’s disease: correlation with disease duration ABSTRACT
Keywords: Parkinson’s disease Brain SPECT Disease duration Regional cerebral blood flow
Introduction: Changes in regional cerebral blood flow (rCBF) have been reported in idiopathic Parkinson’s disease (PD). Nonetheless, their typical pattern still remains controversial regarding some features, such as basal ganglia involvement and the main cortical regions affected. Functional neuroimaging makes it possible to identify the brain dysfunctions of the neural circuits underlying the disease. Voxel-based analysis methods make it possible to increase the reliability of the results. Objective: To assess the rCBF changes in patients with PD and their relation with disease duration. Materials and methods: Thirty PD adult patients without dementia underwent evaluation with 99mTc-ECD SPECT. SPM5 was used for statistical comparison with 25 normal controls of similar ages. The disease course duration in years was added as a covariate. Additionally, patients with a 6-year evolution or less and those with more than 6 years were compared separately with normal controls. Results: Significant hypoperfusion was detected in bilateral premotor and posterior parietal cortex and increase of perfusion was present in the cerebellum. These changes correlated with the years of evolution of the illness. Patients with longer evolution also presented thalamic, subthalamic and basal ganglia hypoperfusion. Conclusions: We describe rCBF changes in PD in neural circuits related with control of movements. These changes are more manifest in patients with a longer duration of the disease. © 2008 Elsevier España, S.L. and SEMN. All rights reserved.
*Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (R. Ferrando). 0212-6982/$ - see front matter © 2008 Elsevier España, S.L. y SEMN. Todos los derechos reservados
M. Kapitán et al / Rev Esp Med Nucl. 2009;28(3):114-120
Introducción La enfermedad de Parkinson idiopática (EP) es el trastorno neurodegenerativo más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer, y se caracteriza por la alteración extrapiramidal del movimiento (temblor de reposo, rigidez, bradiquinesia y pérdida de reflejos posturales) con afectación de las esferas cognitiva y emocional1. Numerosos trabajos han evaluado las alteraciones del flujo sanguíneo cerebral regional (FSCr) en la EP, a pesar de lo cual algunos aspectos aún resultan controvertidos. Dado que la EP es el resultado de la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra, lo cual implica una alteración funcional del sistema nigroestriatal, sería esperable encontrar una disminución tanto del metabolismo como de la perfusión gangliobasal. Sin embargo, ha sido comunicada tanto una reducción2 como un aumento3,4 de la actividad gangliobasal, así como la ausencia de cambios5,6 en relación con los controles normales. Un hallazgo frecuente desde los primeros trabajos ha sido la disminución relativamente difusa de la perfusión y el metabolismo en la corteza cerebral7-9, que sería más acentuada en pacientes con estadio de Hoehn y Yahr10 (H&Y) más avanzado11. En cuanto a las áreas cerebrales específicas que presentarían trastornos del flujo más evidentes, las comunicaciones son más escasas en la literatura. En un estudio muy relevante al respecto, Van Laere et al12 estudiaron mediante SPECT con 99mTc-ECD y SPM (Statistical Parametric Mapping) un grupo de 81 pacientes con diagnóstico de EP, 15 pacientes con atrofia multisistémica y 44 voluntarios normales. Los pacientes con EP mostraron hipoperfusión simétrica cortical y subcortical incluyendo ganglios basales, tálamos, corteza prefrontal y parieto-occipital. Otras estructuras cerebrales tendrían una tendencia al aumento del flujo sanguíneo. Dentro de ellas se destaca particularmente el núcleo dentado cerebelar, cuya hiperactividad ha sido atribuida a un mecanismo de compensación por los disturbios del movimiento, a través de esta proyección cerebelar eferente hacia el tálamo ventrolateral11. La evidencia actual es más contundente en cuanto a la presencia de trastornos del FSCr relacionados con el deterioro cognitivo en la EP. Mediante SPECT se ha detectado una disminución significativa de la perfusión frontal, posiblemente vinculada a una disrupción o desaferentación del circuito fronto-estriatal13,14. En pacientes con demencia se ha descrito una reducción significativa del flujo temporoparietal posterior bilateral en relación con los pacientes sin deterioro cognitivo15,16. Este patrón de hipoperfusión cerebral es similar al observado en la enfermedad de Alzheimer y refleja la presencia de elementos neuropatológicos comunes con la EP. Sin embargo, el hipoflujo o hipometabolismo de corteza posterior se ha puesto en evidencia en pacientes con EP sin demencia12,17, aún utilizando otras técnicas funcionales como la espectroscopia por resonancia magnética con P3117, sugiriendo compromiso tanto de la vía glucolítica como la oxidativa, planteando que el mismo podría corresponder a una patología cortical primaria o a una desaferentación de las proyecciones estriado-corticales. En resumen, se han comunicado cambios en el FSCr tanto corticales como subcorticales en la EP. La mayoría de los estudios coinciden en la existencia de hipoperfusión prefrontal y parietal, particularmente en pacientes en estadios avanzados de la enfermedad o portadores de trastornos cognitivos importantes. Si bien la disfunción gangliobasal es un elemento dominante en la fisiopatología de la EP, persisten controversias en cuanto a la presencia de cambios del FSCr en dichas estructuras, sus características y sus posibles causas11,12. La relación entre las alteraciones del FSCr y la evolución de la EP ha sido estudiada principalmente en cuanto a la presencia de trastornos cognitivos, pero los estudios son escasos en lo tocante a la severidad de los síntomas y los años de evolución de la enfermedad en pacientes sin demencia. Estos hechos reflejan la necesidad de nuevas investi-
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gaciones destinadas a profundizar en la comprensión de las características fisiopatológicas de la EP. El objetivo de este trabajo es evaluar los cambios estadísticos del FSCr en pacientes con EP idiopática sin demencia mediante SPECT cerebral con 99mTc-ECD y SPM5 y analizar si existen alteraciones de la perfusión que se relacionen con los años de evolución de la enfermedad. Materiales y métodos Pacientes En un ensayo clínico prospectivo se estudiaron 30 pacientes portadores de EP sin demencia (14 mujeres y 16 hombres; edad 30-79 años, media: 57,6 ± 12,1 años). Todos se encontraban bajo tratamiento estable con análogos de la levodopa. La duración de la enfermedad varió entre 1 y 26 años (media: 7,23 ± 5,17 años). Un paciente presentaba EP juvenil, 6 EP de comienzo precoz y 23 EP de inicio tardío (PIT)18. La presencia de demencia fue descartada mediante examen clínico neurológico, considerando los criterios del DSM IVTR. No se realizó un estudio neuropsicológico sistemático. Fue criterio de exclusión la presencia de patología cerebrovascular, epilepsia, enfermedad psiquiátrica u otras causas posibles de alteraciones del FSCr. Todos los pacientes presentaban una tomografía axial computarizada (TAC) de cráneo normal. La intensidad de los síntomas fue evaluada mediante la escala de H&Y. Veintiún pacientes presentaban un estadio III y 7 un estadio II. Sólo un paciente se encontraba en estadio IV y uno en V. Controles normales Los pacientes se compararon con un grupo control de 25 individuos sanos (13 mujeres y 12 hombres; 32-84 años, media: 52,2 ± 15 años). Los participantes recibieron documentación sobre el consentimiento informado institucional y accedieron libremente al mismo por escrito con el aval del Comité de Ética del Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina. SPECT de perfusión cerebral Los pacientes fueron estudiados en una gammacámara SOPHA DSX rectangular equipada con un software XT de 1994, utilizando un colimador de agujeros paralelos para bajas energías y ultra alta resolución. Las imágenes fueron tomadas en una órbita circular de 360º, con un radio de rotación de 11 a 15 cm, en 64 paradas de 35 segundos, mediante la modalidad de step and shoot, en matriz 128 x 128 con zoom 1, una hora después de la administración intravenosa de 99mTcECD en dosis de 25 a 30 mCi (925 a 1.110 MBq) para 70 kg de peso corporal. La resolución del sistema en estas condiciones fue de 10 mm y el tamaño del píxel de 4,46 mm. Para la reconstrucción se utilizó el software InterView XP (Mediso, Hungría) v.7.1 del año 2006. Se empleó el método iterativo OSEM (Ordered Subsets Expectation Maximization) seleccionando 2 subsets y 5 ciclos. Se prefiltró con un filtro Butterworth de orden 10 y frecuencia de corte 0,30. Se corrigió la atenuación ajustando la elipse a la altura de la calota craneana en cada corte transversal utilizando un coeficiente de atenuación de 0,12 cm-1. Se obtuvieron cortes transversales paralelos a la línea comisura anterior-comisura posterior y se realinearon los ejes vertical y horizontal del cerebro. Se aplicó un zoom de software de 2,2 y el tamaño final del píxel fue de 2,03 mm, lo más cercano posible al seleccionado luego en el análisis estadístico (2 mm). Las imágenes reconstruidas fueron exportadas en formato DICOM y luego convertidas al formato Analyze 7,5 mediante el software
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Figura 1. Cambios estadísticos de la perfusión cerebral en pacientes con enfermedad de Parkinson sin demencia en relación con controles normales (p < 0,01). Áreas de hiperperfusión (escala de colores calientes) y áreas de hipoperfusión (escala de colores fríos) representadas sobre una imagen anatómica de alta resolución en el espacio de coordenadas de Talairach, desde sectores inferiores a superiores del cerebro y de izquierda a derecha (convención neurológica).
MRIcro (Chris Rorden; www.mrc-cbu.cam.ac.uk/~chris.rorden/mricro.htm). Análisis estadístico de las imágenes Se utilizó el software Statistical Parametric Mapping versión 2005 (SPM5. Friston y col. Wellcome Department of Cognitive Neuroscience. London. UK. http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)19,20. Antes de realizar las comparaciones estadísticas vóxel a vóxel, las imágenes fueron normalizadas espacialmente a la imagen patrón de la tomografía computarizada por emisión de fotones simples (SPECT) en el espacio de coordenadas estereotáxicas de Talairach y Tournoux, y luego suavizadas aplicando un filtro gaussiano con un FWHM de 16 mm, para minimizar falsos positivos provenientes del ruido estadístico y los errores de normalización espacial. En el análisis estadístico se utilizó el test de la “t” de Student para muestras independientes para comparar los grupos de pacientes con los controles normales. Además, se investigó la presencia de cambios de FSCr relacionados con los años de evolución de la enfermedad dividiendo la muestra de pacientes en dos grupos de 15 según el percentil 50 (6
años de duración). Adicionalmente, se introdujeron como covariable continua en el análisis global los años de evolución de la enfermedad. Se consideraron significativos valores p no corregidos inferiores a 0,01 para el nivel de vóxeles y 0,05 a nivel de clústeres. En casos seleccionados se reportaron también clústeres superiores a 100 vóxeles (volumen similar a la resolución del sistema) cercanos a la significación estadística, cuando se registraron en áreas del cerebro relevantes para la patología en estudio. Para el análisis estadístico convencional de las variables clínicas se utilizó el programa SigmaStat Versión 3.00 (SPSS Inc.). Resultados Análisis de factores de confusión Se valoró la posible influencia de la edad, un determinante conocido de cambios en el FSCr, en cada una de las comparaciones de grupos. Los pacientes con EP no difirieron en edad de los controles normales (p = 0,146, test de la “t” de Student). Los pacientes con evolución igual o inferior a 6 años no variaron en edad con respec-
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Figura 2. Cambios estadísticos de la perfusión cerebral relacionados con los años de evolución de los síntomas en pacientes con enfermedad de Parkinson (p < 0,01). Se evidencian correlaciones en áreas similares a las observadas en la comparación previa, y se destaca la presencia adicional de hipoperfusión significativa en los clústeres (p < 0,05) en el tálamo izquierdo, región subtalámica bilateral y ganglios basales izquierdos.
to a los mayores de 6 años (p = 0,633, Mann Whitney Rank Sum Test). Existió correlación significativa entre los años de evolución de la enfermedad y el estadio de H&Y (coeficiente de correlación de Pearson = 0,756, p < 0,001). Los subgrupos con más de 6 años de evolución de la EP y con 6 años o menos no variaron estadísticamente en el estadio de H&Y (estadio II frente a estadio III o mayor, p = 0,390, test exacto de Fisher). Comparación de la enfermedad de Parkinson con controles normales Los pacientes con EP mostraron hipoperfusión significativa en corteza premotora y parietal bilateral de predominio derecho (p < 0,004, corregida). Además, se detectó hipoperfusión en ambos tálamos, región subtalámica y mesencéfalo cuando se consideraron clústeres mayores a 100 vóxeles (p = 0,098). Las áreas con mayor perfusión en el grupo EP se encontraron en el cerebelo (p < 0,009, corregida). Cuando se consideraron clústeres mayores a 100 vóxeles se detectaron además áreas de hiperflujo en la ínsula izquierda, la corteza parietal mesial posterior izquierda y el cíngulo anterior derecho.
Estos resultados se muestran en la figura 1. Influencia de los años de evolución de la enfermedad de Parkinson En un segundo análisis se comparó el grupo de EP con los controles normales, introduciendo como covariable continua los años de evolución de la EP (fig. 2). Se detectaron áreas de hipoperfusión relacionadas con dicha variable en la corteza temporoparietal posterior izquierda (p < 0,01) y un clúster extenso en la zona parietal posterior derecha que no alcanzó significación estadística (p = 0,18). Además, se detectó un clúster significativo que involucró el tálamo izquierdo, el mesencéfalo y la región subtalámica bilateral con extensión a los ganglios basales izquierdos (p = 0,016). Existió correlación con áreas de hiperperfusión en el cerebelo (p = 0,003; p < 0,029, corregida). El grupo con EP inferior o igual a 6 años de evolución presentó hipoperfusión parietal bilateral con significación en los clústeres del lado derecho (p = 0,031) (fig. 3). No existieron clústeres con aumentos de perfusión estadísticamente significativos. La mayor tendencia se observó en el cerebelo derecho (p = 0,080).
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Figura 3. Vistas lateral derecha, posterior y superior del cerebro mostrando los cambios estadísticos de la perfusión cerebral en pacientes con enfermedad de Parkinson con 6 o menos años de evolución (1 y 2) y más de 6 años de evolución (3 y 4). Las áreas de hiperperfusión se muestran a la izquierda de la imagen (1 y 3) y las de hipoperfusión a la derecha (2 y 4). En cada caso se presentan los valores de p corregidos y no corregidos por comparaciones múltiples para vóxeles, clústeres y sets. Se evidencian cambios más extensos e intensos de la perfusión en el grupo con evolución más prolongada de la enfermedad.
El grupo con EP de más de 6 años de evolución mostró hipoperfusión significativa en la corteza premotora y temporoparietal posterior derecha (p < 0,001, corregida) y parietal posterior izquierda (p = 0,032). Se detectaron clústeres con tendencia a la significación en la corteza promotora izquierda (p = 0,06), tálamos y ganglios basales (p = 0,072 y 0,082). Las áreas con mayor perfusión de este grupo, en relación al grupo control, se localizaron en el cerebelo (p = 0,005, corregida) y la ínsula izquierda (p = 0,094). Estos hallazgos se muestran en la figura 3.
Discusión Nuestros resultados indican que los pacientes con EP sin demencia presentan áreas de hipoperfusión neocortical significativa en regiones premotoras y parietales de asociación. Estas alteraciones coinciden con las comunicadas por Imon11, Van Laere12 y Eckert21. El compromiso funcional de corteza premotora estaría relacionado con los trastornos motores propios de la EP y la afectación del circuito
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estriado-cortical. Las alteraciones de la perfusión parietal podrían deberse a desaferentación de las conexiones recíprocas existentes entre la corteza motora y parietal de asociación. Esto demuestra que la disminución de la transmisión dopaminérgica no sólo determina alteraciones en los circuitos motores, sino que involucra otras áreas de asociación. Algunos autores han manifestado que el compromiso de estas áreas se asocia a un mayor grado de deterioro cognitivo22. El análisis puso de manifiesto una perfusión disminuida en ambos tálamos cuando se extendió el volumen de los clústeres a 100 vóxeles. A pesar de que la misma no alcanzó valores significativos en los clústeres, podría ser considerada como un hallazgo relevante, dada la situación estratégica de los tálamos en los circuitos córtico-subcorticales que involucran las áreas premotoras y los ganglios basales, recibiendo inclusive conexiones directas de la sustancia nigra y cerrando luego el circuito por eferencias a la corteza cerebral. Este hecho también ha sido descrito por otros autores12. La región subtalámica y el mesencéfalo también mostraron una disminución del flujo, consistente con la fisiopatología de la EP. Los datos son discordantes en cuanto a la existencia de alteraciones de la perfusión gangliobasal en la EP2-6. Existen autores que describieron hipoperfusión y otros que detectaron aumentos del flujo o ausencia de cambios. La situación hemodinámica o metabólica de los mismos resulta difícil de predecir. A pesar de que es bien conocido el compromiso de la neurotransmisión presináptica en el cuerpo estriado, la neurona post sináptica tiende a sobreexpresar receptores para compensar la falta de dopamina en la sinapsis en la EP. En nuestro análisis global, no se observaron cambios significativos del flujo gangliobasal, ni siquiera en los clústeres de 100 vóxeles. Cabe destacar que estos resultados discrepan de los obtenidos por otros autores2-4,12. Sin embargo, se detectaron clústeres significativos de hipoperfusión gangliobasal relacionados con los años de evolución de la enfermedad. En las primeras etapas de la EP la sobreexpresión de receptores dopaminérgicos post sinápticos como mecanismo compensatorio por la falta de dopamina en la sinapsis podría mantener un flujo y un metabolismo relativamente conservados en el estriado. La aparición de hipoperfusión gangliobasal en pacientes con evolución más prolongada de la enfermedad está de acuerdo con la declinación de la actividad post sináptica que aparece en etapas más avanzadas de la misma. La participación del cerebelo en el control del movimiento voluntario ya es conocida. Principalmente el neocerebelo, que incluye al núcleo dentado y recibe aferencias del tálamo de sus núcleos ventrolateral y anterior, desde donde este último se proyecta a áreas corticales. Nuestro análisis demostró la presencia de aumentos significativos de la perfusión cerebelosa que fue descrita por otros autores11,12. La misma se explicaría por una mayor activación de estos circuitos, que determina una participación más importante del cerebelo en el control de los movimientos, como un mecanismo compensatorio en respuesta a la disfunción nigroestriatal. Adicionalmente, encontramos áreas hiperactivas en la ínsula izquierda, la corteza parietal mesial y el cíngulo posterior izquierdos y el cíngulo anterior derecho, cercanas a la significación de los clústeres. Imon et al11 también describieron hiperperfusión en estructuras paralímbicas. Cabe destacar que estas estructuras presentan importantes conexiones recíprocas con el sistema dopaminérgico. En cuanto a la relación entre los trastornos de perfusión y los años de evolución de la enfermedad, encontramos una mayor hipoperfusión en los tálamos que en el análisis inicial y disminución del flujo gangliobasal, significativos en los clústeres, así como una hipoperfusión cortical que se limitó a la región parietal posterior bilateral y temporoparietal posterior izquierda, con clústeres significativos a la izquierda. Las áreas con hiperflujo significativo relacionadas con los años de evolución fueron similares a las descritas en el análisis inicial y se registraron principalmente en el cerebelo, con mayor intensidad a la derecha. El análisis por separado de los grupos de pacientes con EP con menos y más de 6 años de evolución demostró que los
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pacientes con evolución más prolongada presentaron áreas más extensas y significativas de disminución y aumento del FSCr, con una distribución similar a la observada en el análisis inicial. Habiendo descartado la edad de los pacientes como variable de confusión que pudiera incidir en los resultados, podemos concluir que existe una relación entre los trastornos de perfusión existentes en la EP y la progresión de la misma, tanto en la corteza cerebral como a nivel gangliobasal y talámico, y en la intensidad de los cambios en el cerebelo. Habitualmente, los pacientes con duración más prolongada de la enfermedad tienden a tener síntomas más severos. La duración de la enfermedad en años y el estadio de H&Y de nuestros pacientes presentaron una correlación positiva. Sin embargo, el 70% de los pacientes de nuestra serie presentaron un estadio III y dentro de ellos existió un amplio rango de variaciones en la edad (2-14 años) que se superpuso parcialmente con los pacientes en estadio II (1-8 años). Por otra parte, los grupos con más de 6 años y 6 o menos años de evolución de la EP no presentaron diferencia estadísticamente significativa en el estadio clínico (p = 0,390), a pesar de que las alteraciones del FSCr fueron notoriamente mayores en el grupo con EP más prolongada. Diversos autores han observado un compromiso progresivo de la transmisión dopaminérgica presináptica con los años de evolución de la EP23-25. Es razonable pensar que este fenómeno se acompañaría de cambios progresivos en la función de los circuitos cerebrales que participan en el control del movimiento. La mayor limitación de nuestro estudio se relaciona con la resolución espacial de nuestra cámara SPECT, que no es un equipo especialmente diseñado para estudios cerebrales. Por otra parte, si bien el número de pacientes de nuestra muestra no es reducido, habría sido necesario un número mayor para poder aplicar la corrección por comparaciones múltiples en un análisis estadístico no apareado en SPM con nuestras imágenes de SPECT sin perder resultados potencialmente válidos. Sin embargo, los hallazgos concuerdan parcialmente con estudios previos y se describen en regiones de conocida participación en la fisiopatología de la EP. Por otra parte, varios de los clústeres descritos presentaron valores de p corregidos significativos (hipoperfusión parietal posterior y promotora, hiperperfusión cerebelosa). Conclusiones La hipoperfusión significativa en la corteza premotora y parietal bilateral en pacientes con EP evidencia el compromiso cortical del circuito motor y áreas de asociación relacionadas, así como el hiperflujo significativo en el cerebelo como mecanismo compensatorio en respuesta a la disfunción nigroestriatal. Estas alteraciones del FSCr tuvieron relación directa con los años de evolución de la enfermedad. En los pacientes con evolución más prolongada se registró además hipoperfusión significativa gangliobasal y talámica, sugiriendo que estos cambios aparecen en etapas más tardías de la enfermedad.
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