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Cancer de l’ovaire : prise en charge pluridisciplinaire du cancer de l’ovaire en première ligne: Recommandations Saint-Paul-de-Vence 2016
Bull Cancer 2017; 104: S6–S15
Article
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Cancer de l’ovaire : prise en charge pluridisciplinaire du cancer de l’ovaire en première ligne Recommandations Saint-Paul-de-Vence 2016 Jean-Marc Classe1,*, Frédéric Guyon2, Claire Falandry3, Mojgan Devouassoux-Shisheboran4, Frédéric Selle5, Florence Joly6 1 Département de chirurgie oncologique, institut de cancérologie de l’Ouest, Nantes, France 2 Département de chirurgie oncologique, institut Bergonié, Bordeaux, France 3 Service de gériatrie, centre hospitalier Lyon-Sud, France 4 Centre hospitalier Lyon-Sud, institut de pathologie Multisites des HCL – Site Sud et antenne Nord, 69495 Pierre-Bénite, France 5 Service d’oncologie médicale, groupe hospitalier Diaconesses-Croix-Saint-Simon, Paris, France 6 Département d’oncologie médicale, centre François-Baclesse, Caen, France
*Auteur correspondant. Jean-Marc Classe, Département de chirurgie oncologique, institut de cancérologie de l’Ouest, Nantes, France [email protected]
Mots clefs Cancer de l’ovaire Prise en charge initiale Pluridisciplinarité
Résumé Le traitement du cancer épithélial avancé de l’ovaire est multidisciplinaire faisant intervenir des équipes de chirurgie et d’oncologie médicale, expérimentées dans la prise en charge de cette maladie, en suivant des critères de qualité publiés par les sociétés savantes. La stratégie doit être validée en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) avant tout traitement. Le bilan préthérapeutique comporte le diagnostic histologique, l’évaluation de l’extension tumorale (bilan biologique, marqueurs, imagerie, cœlioscopie), l’évaluation de l’état général (opérabilité), dans le but de répondre à la question de la faisabilité d’une chirurgie d’exérèse première. Le traitement standard suppose une exérèse chirurgicale complète des lésions par laparotomie médiane, puis une chimiothérapie adjuvante à base de carboplatine et paclitaxel, six cycles avec la possibilité d’y associer du bévacizumab lors du traitement adjuvant et en entretien. Si une chirurgie complète d’emblée n’est pas envisageable à la suite du bilan initial, une chirurgie d’intervalle peut être envisagée après réalisation de trois à quatre cures de chimiothérapie d’induction.
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tome 104 > Supplément 1 > Mai 2017 © 2017 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Keywords Ovarian cancer First line Multidisciplinarity
Summary Ovarian cancer, first line, multidisciplinarity
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Cancers de l’ovaire BRCA muté : Consultation d’oncogénétique et prescription des inhibiteurs de PARP
Recommendations for the clinical practice of Nice-Saint-Paul de Vence The treatment of advanced epithelial ovarian cancer is multidisciplinary involving surgical teams and surgery and medical oncology, experienced in the management of this disease, following published quality criteria. The strategy must be validated in multidisciplinary consultation meeting (RCP) before any treatment. The pre-therapeutic assessment includes the histological diagnosis, evaluation of the tumor extension (biological assessment, markers, imaging, laparoscopy), assessment of the general state (operability), in order to answer the question of feasibility of an initial optimal surgery. The standard treatment involves complete surgical resections of the lesions by median laparotomy, followed by adjuvant chemotherapy based on carboplatin and paclitaxel, six cycles with the possibility of treatment with bevacizumab during adjuvant treatment and in maintenance. If complete surgery is not feasible as a result of the initial assessment, interval debulking surgery is considered after 3 to 4 courses of induction chemotherapy.
Introduction En France en 2011, l’incidence et la mortalité du cancer de l’ovaire ont été de 4 620 cas et de 3 150 femmes par an respectivement [1]. Le cancer de l’ovaire représente la principale cause de décès par cancer gynécologique. En l’absence de démarche validée de dépistage précoce, le cancer de l’ovaire est le plus souvent diagnostiqué à un stade avancé [2]. Les formes débutantes seront traitées comme des cas particuliers. La plupart des cancers de l’ovaire sont des cancers épithéliaux. Les tumeurs rares doivent être déclarées sur le site spécifique (site des tumeurs rares ovariennes – TMRO) et traitées dans le cadre des référentiels spécifiques. Le traitement standard du cancer de l’ovaire est basé sur l’association d’une chirurgie d’exérèse des lésions, avec un objectif de chirurgie complète sans résidu tumoral, et d’une chimiothérapie intraveineuse à base de platine. La prise en charge des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire doit être multidisciplinaire. Les propositions personnalisées de soins doivent être validées en RCP préthérapeutique impliquant les chirurgiens, les oncologues médicaux, les radiologues, les médecins anatomopathologistes, voire les médecins nucléaires. La première étape du traitement est souvent chirurgicale, pour le diagnostic, le bilan d’extension, le choix de la stratégie et l’exérèse des lésions. Si l’intention est curative, il s’agit d’une chirurgie multiviscérale, comportant à la fois des résections d’organe, avec leur réparation, des péritonectomies, des curages ganglionnaires rétro-péritonéaux. La qualité de la prise en charge globale et transversale, pré-, péri- et postopératoire, impacte directement les résultats en termes de survie des patientes amenant la plupart des pays à définir des centres experts [3]. Le plan cancer 3 apporte cette même précision pour la France. Les
critères de qualité de la prise en charge chirurgicale du cancer avancé de l’ovaire sont issus des critères publiés récemment par l’European Society of Gynecologic Oncology (ESGO) [4]. Devant le risque de mutations génétiques, une consultation d’oncogénétique doit être proposée dès le diagnostic pour les carcinomes séreux ± endométrioïdes de haut grade, pour apporter des conseils de prévention pour les femmes de la famille et permettre pour la patiente l’accès à des thérapies ciblant la réparation de l’ADN, dans le cadre de son parcours thérapeutique. Malgré un traitement bien conduit, les deux tiers des patientes vont récidiver, le plus souvent sous forme de carcinose péritonéale, soulignant l’importance de favoriser l’inclusion des patientes dans des essais cliniques.
Nouveau paradigme chirurgical Depuis la 4e Conférence de consensus (4th Ovarian Cancer Consensus Conference) de Vancouver, l’objectif de la chirurgie du cancer avancé de l’ovaire a changé passant de l’objectif d’une chirurgie optimale avec un résidu de moins de 1 cm à une chirurgie complète sans résidu macroscopique selon le Completness of Cytoreductive Surgery Score [5]. Ce principe de cytoréduction complète concerne aussi bien la chirurgie première que d’intervalle. Il a été adopté lors de la 5e Conférence de consensus à Tokyo en 2015 et est sous-tendu par de nombreux travaux scientifiques (preuve de niveau 1, grade A) [6] : • • une méta-analyse portant sur 81 cohortes et concernant 6 885 patientes prises en charge pour un carcinome ovarien de stades FIGO III-IV (de la Fédération internationale de gynécologie et d’obstétrique) qui montre une amélioration de la survie de 5,5 % pour chaque augmentation de 10 % du taux de chirurgie complète [7] ;
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• • une étude mono-centrique portant sur 3 cohortes consécutives de 170 et 210 patientes traitées pour un cancer de l’ovaire avancé stade IIIC-IV qui montre une augmentation significative de la survie globale à 5 ans en cas de cytoréduction complète vs optimale (47 % vs 35 %) justifiant l’évolution du paradigme de l’objectif de la chirurgie complète [8] ; • • une étude de 3 cohortes issues d’essais randomisés portant sur 3 126 patientes en faveur d’un impact, statistiquement significatif, de la qualité de la chirurgie sur la survie globale qui passe de 99 mois en cas de chirurgie complète à 36,2 mois en cas de chirurgie optimale (résidu < 1 cm) et 29,6 mois en cas de chirurgie sub-optimale [9] ; • • enfin une méta-analyse du groupe Cochrane qui confirme que le risque de décès est corrélé à la qualité de la cytoréduction. Comparé à la chirurgie complète avec reliquat microscopique, ce risque est multiplié par 3 en cas de chirurgie non optimale (résidu > 1 cm) et par 2 en cas de résidu < 1 cm [10].
Bilan préthérapeutique La symptomatologie est le plus souvent non spécifique, douleurs abdomino-pelviennes, augmentation de volume de l’abdomen, troubles du transit, altération de l’état général, chez une femme généralement ménopausée, l’âge médian de survenue étant de 65 ans. L’examen échographique abdomino-pelvien prolonge l’examen clinique. Devant des masses pelviennes avec des critères échographiques suspects, une ascite, voire des signes de carcinose péritonéale, il convient d’une part de prélever un dosage plasmatique de marqueur (surtout CA 125, mais aussi CA 19-9 et ACE en cas de mucineux) et d’autre part de réaliser un scanner thoracoabdomino-pelvien. Il n’y a pas d’indication de la tomographie par émission de positrons (PET-Scanner) en routine dans le bilan d’extension du cancer avancé de l’ovaire (niveau V). Il convient de compléter le bilan par un bilan nutritionnel (taille, poids, BMI, évolution du poids, protidémie), l’évaluation de l’état général en utilisant une échelle validée (type score OMS), le bilan de l’opérabilité et un bilan onco-gériâtrique avec une évaluation gériatrique type G8 pour les patientes âgées. En cas de dénutrition, il conviendra d’envisager une immunonutrition, type oral impact, et une nutrition parentérale postopératoire.
Diagnostic et classification FIGO La classification FIGO La classification FIGO du cancer de l’ovaire n’est pas clinique. Elle nécessite une évaluation précise des atteintes intra-abdominales et ganglionnaires rétro-péritonéales. La cœlioscopie est un outil chirurgical permettant à la fois d’obtenir des biopsies et une évaluation précise des atteintes péritonéales. Les biopsies doivent être de qualité, suffisamment volumineuses et si possible en plusieurs endroits pour tenir compte de l’hétérogénéité de ce cancer. Les modifications des classifications FIGO 1998 et 2014 sont cidessous (Tableau I). Les principales modifications de la dernière classification par rapport à la précédente classification de 1998 portent sur les différents stades IC, les stades III purement ganglionnaires et les stades IV. Pour une patiente présentant une contre-indication à la chirurgie première, il reste possible de réaliser une biopsie tumorale transcutanée, éventuellement sous scanner, ou une cytologie d’ascite. Cependant, la réalisation d’une chimiothérapie sur simple donnée cytologique ou biopsique transcutanée doit rester l’exception.
Diagnostic histologique Les carcinomes représentent la majorité des tumeurs malignes de l’ovaire (85 %). Ils sont subdivisés en plusieurs catégories par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) 2014, en fonction du type histologique du revêtement épithélial qui les compose (Tableau II) [11]. Il s’agit de carcinome séreux de haut grade dont la variante à cellules transitionnelles, et de bas grade, les carcinomes endométrioïdes, à cellules claires, mucineux, les tumeurs de Brenner malignes et les carcinomes indifférenciés. Chaque type histologique de carcinome a un aspect morphologique, un profil immuno-histochimique, une épidémiologie et un pronostic distinct. D’après les recommandations internationales sur le compte rendu histologique des tumeurs ovariennes, de la trompe et du péritoine, il est indispensable de connaître avec précision le type histologique et le grade du carcinome avant tout traitement chimiothérapique. En effet, la chimiothérapie peut altérer l’aspect morphologique des cellules, rendant le typage et l’évaluation du grade histologique très difficiles [12]. Le typage et le grade histologique doivent être réalisés sur des fragments biopsiques. La cytologie a une grande sensibilité
Tableau I
Classification FIGO 2014 : les différences avec la précédente classification. Stade IC
Stade IIIA
Stade IV
IC1 : rupture peropératoire IC2 : rupture préopératoire ou végétations en surface IC3 : cellules malignes dans l’ascite ou le liquide de lavage péritonéal
IIIA1 : adénopathie rétropéritonéale seule (prouvé par cytologie/histologie) IIIA1(i) : foyer adénocarcinomateux dans l’adénopathie ≤ 10 mm IIIA1(ii) : foyer adénocarcinomateux dans l’adénopathie > 10 mm IIIA2 : extension péritonéale ± adénopathies
cancer de l’ovaire avec métastases à distance IVA : plèvre (cytologie positive) IVB : autres métastases y compris adénopathies inguinales
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Tableau II
Caractéristiques histo-pathologiques des cinq principaux types de carcinomes ovariens [39]. Carcinomes ovariens
Séreux de haut grade
Séreux de bas grade
Mucineux
Endométrioïde
À cellules claires
Fréquence
70-80 %
< 5 %
2-4 %
15 %
5-10 %
Facteurs de risque
BRCA1-2
?
?
Lynch
Lynch
Précurseur
STIC
Borderline séreux micropapillaire
Borderline mucineux
Endométriose
Endométriose
Grade
Haut grade
Bas grade
Expansif Infiltratif
FIGO I, II, III
Haut grade
Anomalies moléculaires
HR defect, BRCA, P53
BRAF, KRAS
KRAS, HER2
PTEN, ARD1A
HNF1b, PIK3, ARD1A, MET
Morphologie
Papilles Lumières en fentes Solide Noyaux atypiques Mitoses +++
Micropapilles Papilles inversées Noyaux réguliers < 2-3 mitoses pour 10 CFG
Cellules à gobelets Papillaire complexe Glandes confluentes Glandes infiltrantes
Glandes et cribriformes et zones solides Cellules cylindriques stratifiées Métaplasie malpighienne Métaplasie mucineuse
Tubulo-kystique Papillaire Cellules claires ou éosinophiles Noyaux irréguliers Clous de tapissier Peu de mitoses
Immuno-histochimie
PAX8 en général +++ CK7+++ CK20 – ou focalement + WT1– CK7 +++ et CK20+ RE/RP –
WT1– RE/RP +
WT1– RE/RP– HNF1b + Napsine A +
P53 (75% +++ ou totalement –) P16 +++ WT1 + (10 % –) RE/RP + ou –
P53 (rares cellules +) WT1+ RE/RP +++
STIC : Serous Tubal Intraepithelial Carcinoma. CFG : Champs au fort grossissement.
pour le diagnostic de malignité mais est peu spécifique pour donner le type exact de la tumeur [13]. En cas d’impossibilité de biopsie préthérapeutique, la cytologie du liquide d’ascite, avec la réalisation de bloc d’inclusion en paraffine du culot de centrifugation permettant une étude immuno-histochimique, peut être une alternative [14]. Par ailleurs, le nombre et la quantité des fragments biopsiques préthérapeutiques sont des éléments importants de la prise en charge de la patiente. En effet, le diagnostic du type histologique de la tumeur nécessite souvent la réalisation d’étude immunohistochimique utilisant plusieurs anticorps. Le matériel doit être de taille suffisante pour permettre la réalisation dans de bonnes conditions des études complémentaires nécessaires au diagnostic. Par ailleurs, la plupart des études en biologie moléculaire peuvent maintenant être réalisées à partir des fragments fixés au formol et inclus en paraffine. Pour cela, il est indispensable d’utiliser du formol neutre ou tamponné à pH 7, afin de ne pas altérer les acides nucléiques. Ainsi, les fragments tissulaires peuvent être utilisés pour des recherches de différentes anomalies moléculaires dans un but thérapeutique (mutation somatique des gènes BRCA) ou de mise en évidence de syndromes familiaux, comme le syndrome de Lynch. Il est donc important que la quantité des prélèvements biopsiques permette à la fois un
diagnostic lésionnel correct et la recherche d’anomalies géniques nécessaires pour la prise en charge des patientes.
Stratégie de la prise en charge initiale Devant une patiente avec un diagnostic de cancer avancé de l’ovaire, la première question stratégique est le moment de la chirurgie d’exérèse des lésions, soit lors d’une chirurgie première avant chimiothérapie adjuvante, soit lors d’une chirurgie d’intervalle, après trois à quatre cures de chimiothérapie néoadjuvante, complétées ensuite par trois à quatre autres cures en postopératoire. Une chirurgie après six cures de chimiothérapie initiale, ± bévacizumab, ne peut être recommandée devant le peu de publications évaluant cette stratégie. Le choix de la stratégie sera validé en RCP préthérapeutique avec l’ensemble des éléments nécessaires.
Notion de résécabilité La chirurgie doit être complète, sans laisser de résidu macroscopique. Le chirurgien doit évaluer la faisabilité de cette chirurgie complète. Les principaux outils non chirurgicaux sont l’état général de la patiente, le taux de CA 125, le scanner
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thoraco-abdomino-pelvien. La cœlioscopie permet une exploration des lésions intrapéritonéales. Il est recommandé de s’aider d’un score validé tel le score de Fagotti [15]. La description des lésions peut également utiliser le Peritoneal Cancer Index, plutôt validé en laparotomie exploratrice (Figure 1). Cette évaluation anatomique descriptive de l’atteinte intraabdominale permet également d’anticiper les gestes à réaliser, l’éventuel repérage préalable d’une stomie de décharge en cas de résection digestive et d’adapter les compétences à la fois
chirurgicales et transversales pour une prise en charge globale optimale. Il est notamment important d’anticiper les procédures de réhabilitation précoce et d’informer au mieux la patiente en consultation d’annonce. Il n’existe pas de liste validée de critères de non-résécabilité. Pour certains stades FIGO IIIC, l’extension importante des lésions laisse penser que la chirurgie ne pourra être complète : atteinte diffuse du colon nécessitant une colectomie totale, atteinte diffuse de l’intestin grêle nécessitant une résection majeure laissant un grêle
Péritoneal Cancer Index Lesion Size Score : - LSO No tumor seen - LS1 Tumor up to 0,5 cm - LS2 Tumor up to 5,0 cm - LS3 Tumor > 5.0 cm or confluence Regions
Lesion size
- 0 Central - 1 Right upper - 2 Epigastrium - 3 Left upper - 4 Left flank - 5 Left lower - 6 Pelvis - 7 Right Lower - 8 Right flank
-------------------------------------------------------------------------
- 9 Upper jejunum - 10 Lower jejunum - 11 Upper ileum - 12 Lower ileum
--------------------------------PCI
Figure 1
Classification Peritoneal Cancer Index.
LS-0
No Disease
LS-0
Present -0.5 cm
LS-0
0.5 cm -0.5 cm
LS-0
> 5.0 cm or Confluence
Figure 2
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Classification Completness of Cytoreductive Surgery.
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Chirurgie d’exérèse Quel que soit le temps de la chirurgie, son objectif reste le même : une chirurgie complète sans résidu. L’intervention doit être réalisée par un chirurgien expérimenté à cette chirurgie abdominale multiviscérale. Les critères européens de qualité de la prise en charge chirurgicale du cancer avancé de l’ovaire publiés récemment par l’European Society of Gynaecological Oncology (ESGO) comportent : l’intervention d’une équipe constituée d’au moins deux chirurgiens, pratiquant chacun au moins dix interventions de chirurgie complète par an, en lien avec une équipe d’oncologie médicale, prise en charge permettant une chirurgie complète dans au moins 50 % des cas, équipe présentant les dossiers en RCP avant tout traitement et participant à une activité de recherche clinique (niveau V) [4]. L’intervention correspond à une laparotomie médiane xiphopubienne. Après l’exploration exhaustive de la cavité péritonéale, les gestes à réaliser systématiquement sont une cytologie péritonéale, une hystérectomie totale non conservatrice, une omentectomie infra-gastrique, une appendicectomie. Il faut parfois compléter ces résections par la résection de toutes les lésions macroscopiques, des péritonectomies ciblées, des résections digestives avec réparation, plus ou moins stomie de décharge non systématique, des résections viscérales telles que la splénectomie, dans le but d’obtenir une chirurgie complète. En cas de chirurgie complète, il est indiqué de réaliser des curages ganglionnaires pelviens et aortico-caves remontant jusqu’à la veine rénale gauche. On privilégiera une exérèse en block pour minimiser les risques de fragmentation tumorale. Le compte rendu opératoire doit comporter une description de l’importance de la carcinose initiale, utilisant le score PCI, une description des gestes faits, préciser l’éventuelle rupture tumorale
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peropératoire et décrire le résidu laissé en place, utilisant le score Completness of Cytoreductive Surgery (Figures 1 et 2). La qualité des prélèvements relève de la responsabilité du chirurgien : taille des échantillons, étiquetage, envoi de prélèvement à l’état frais, avec un circuit rapide de conditionnement des pièces dès leur exérèse. L’éventualité d’un examen extemporané doit être accessible et validée avec le médecin anatomopathologiste. Le chirurgien doit tenir à jour un relevé des complications postopératoires (niveau V).
Place des traitements médicaux en situation avancée (FIGO IIB-IV) En postopératoire, la chimiothérapie doit être débutée dès cicatrisation.
Schémas de chimiothérapie L’association de carboplatine (AUC 5-6) et de paclitaxel (175 mg/ m²) en intraveineux, administré toutes les 3 semaines reste le schéma de chimiothérapie de référence [17]. Aucune étude à ce jour n’a montré l’intérêt de poursuivre la chimiothérapie au-delà de six cures. Suite aux résultats d’études récentes randomisées, les schémas hebdomadaires de l’association carboplatine-paclitaxel ont été rajoutés comme des options dans la mise à jour du référentiel de 2012 : • • L’étude du groupe japonais (JGOG) 3016 a comparé chez 631 patientes avec un cancer épithélial de l’ovaire de stades II-IV le schéma classique de chimiothérapie (carboplatine AUC 6 et paclitaxel 175 mg/m² toutes les 3 semaines) à un schéma de dose-intensité du paclitaxel (80 mg/m² hebdomadaire J1-J8-J15) associé au carboplatine AUC 6 toutes les 3 semaines mettant en évidence une amélioration de la survie sans progression en faveur du schéma dose-dense (médiane de 28,2 mois vs 17,5, mois avec un Hazard Ratio [HR] = 0,76, IC 95 % : 0,62-0,91) et une amélioration de la survie globale (médiane de 100,5 mois vs 62,2 mois avec un HR = 0,79, IC 95 % : 0,63-0,99) [18,19] (niveau de preuve IB). Cependant ces résultats n’ont pas été complètement confirmés dans l’étude américaine du GOG 262 qui évaluait le même schéma de dose-intensité du paclitaxel par rapport au schéma standard toutes les 3 semaines dans une population de 792 patientes avec des caractéristiques cliniques similaires. Dans cette étude, les patientes des deux groupes pouvaient également bénéficier en option en plus de la chimiothérapie du bévacizumab à la dose de 15 mg/kg toutes les 3 semaines. Globalement, il n’a pas été observé de différence de survie sans progression entre les patientes bénéficiant du schéma dose-intensité par rapport au schéma classique (médiane de 14,8 mois vs 14,3 mois, HR = 0,97, IC 95 % : 0,79-1,18). Cependant, il existait une différence en faveur du schéma dose-intensité pour le sous-groupe des 16 % de patientes qui n’avaient pas reçu de bévacizumab (médiane de 14,2 mois vs 10,3 mois, HR = 0,62, IC 95 % : 0,30-0,95) [20]. Globalement dans les deux études,
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court, atteinte de l’estomac, du pancréas, du foie (notamment du pédicule hépatique), atteinte diffuse et confluente des coupoles diaphragmatiques. L’atteinte, même massive, du pelvis, ne représente pas en soi un critère de non-résection. Devant une patiente prise en charge pour un cancer avancé de l’ovaire, stade FIGO IIIC présentant soit des critères de diffusion intrapéritonéale ne permettant pas une chirurgie complète, soit une altération de l’état générale avec dénutrition, il convient d’envisager une chimiothérapie néoadjuvante avec une chirurgie d’intervalle après trois à quatre cures qui donnera des résultats équivalents en termes de survie à une chirurgie première [16]. Cette chirurgie d’intervalle doit être anticipée afin d’être correctement planifiée sans prendre le risque de la décaler après la fin de la chimiothérapie pour des raisons organisationnelles. Le principe de cette chirurgie reste le même : réaliser l’ensemble des résections permettant d’aboutir à une chirurgie complète avec les curages ganglionnaires (niveau V). Il conviendra de réévaluer les lésions à trois cures afin de s’assurer que la réponse au traitement a rendu la chirurgie complète possible.
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Cancers de l’ovaire BRCA muté : Consultation d’oncogénétique et prescription des inhibiteurs de PARP
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le schéma dose-intensité entraînait plus de toxicités hématologiques et plus de toxicités neurologiques. Deux autres études ont également évalué la place du schéma dose-intensité du paclitaxel : l’essai ICON 8 (protocole intraveineux [IV]) dont les résultats sont attendus et l’essai du GOG 252 (évaluant le paclitaxel dose-intensité en association avec l’administration du carboplatine en intrapéritonéal, plus le bévacizumab en IV) ; les premiers résultats ont été présentés en 2016 à la Société américaine de gynéco-oncologie et ils ne retrouvaient pas de bénéfice en faveur du schéma dose-intensité du paclitaxel [21]. • • Le groupe italien a évalué dans l’étude MITO 7 un schéma hebdomadaire d’administration du carboplatine (AUC 2, J1-J8-J15) et du paclitaxel (60 mg/m², J1-J8-J15) au schéma standard toutes les 3 semaines chez des patientes avec un cancer épithélial de l’ovaire IC à IV. Il ne s’agissait pas d’un schéma de dose-intensité car la dose totale reçue par cycle était similaire entre les deux groupes, seul le schéma d’administration était différent. Leurs objectifs étaient d’améliorer la survie sans progression et la qualité de la vie. Dans cette étude, la survie sans progression n’était pas différente entre les deux groupes (médiane de 18,3 mois dans le bras hebdomadaire vs 17,3 mois dans le bras standard, HR = 0,96, IC 95 % : 0,801,16) de même que la survie globale à 24 mois. Cependant les patientes traitées par le schéma hebdomadaire avaient une qualité de vie qui était moins dégradée avec moins de toxicité hématologique et neurologique en cas de schéma hebdomadaire (niveau de preuve IB) [22]. En résumé, à ce jour, le schéma dose densité des Japonais du paclitaxel peut être une alternative chez les patientes avec un objectif de traitement médical optimal et pour lesquelles on ne souhaite pas associer de bévacizumab à la chimiothérapie. Le schéma hebdomadaire des Italiens est plutôt à réserver pour les patientes pour lesquelles on craint un profil de toxicité important (en regard, par exemple, de comorbidités associées) (niveau de preuve V).
Le bévacizumab est indiqué selon l’autorisation de mise sur le marché (AMM) sur la base des résultats de l’étude du GOG 218 « dans le traitement de première ligne du cancer épithélial de l’ovaire, de la cavité péritonéale ou de la trompe de Fallope avancé, FIGO IIIB à IV, lorsqu’une chirurgie intervallaire n’est pas envisagée, à la posologie de 15 mg/kg/3 semaines, en association à du carboplatine et du paclitaxel jusqu’à 6 cycles de traitement puis en maintenance en monothérapie jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable ou jusqu’à 15 mois maximum au total » (niveau de preuve IA). Une étude de phase IV, OCTAVIA, a démontré la faisabilité d’une association de carboplatine AUC 6-paclitaxel 80 mg/m²/semaine dose-dense (protocole du JGOG) à du bévacizumab à la dose de 15 mg/m² toutes les 3 semaines [25]. Depuis le référentiel de 2012, l’étude GOG 262, destinée à confirmer les résultats de l’étude OCTAVIA, n’a pas permis de confirmer une supériorité à ajouter du bévacizumab à un schéma dose-dense de paclitaxel [20]. L’étude ANTHALYA a évalué l’intérêt du bévacizumab 15 mg/ m²/3 semaines pendant 3 cycles en situation néoadjuvante. Si l’association est faisable sans augmentation de la morbidité péri-opératoire sur des tumeurs FIGO IIIC-IV non résécables [6,7], les résultats définitifs de l’étude n’ont pas été publiés à ce jour et l’utilisation de bévacizumab n’est pas recommandée hors essai [26]. Une étude en sous-groupe sur les patientes de plus de 65 ans a été réalisée dans le cadre de l’essai OCTAVIA : si l’association de carboplatine/paclitaxel dose dense à du bévacizumab reste faisable dans cette population, l’incidence des effets indésirables de grades 3-4 est significativement plus élevée (86 % vs 76 %), notamment en termes d’hypertension (11 % vs 3 %) et d’hémorragies (3 % vs 0 %), confirmant les recommandations de surveillance préconisées dans les RPC 2012 pour les patientes âgées traitées par bévacizumab [27]. Aussi, les indications du bévacizumab en première ligne restent celles de 2012 et sont résumées dans le tableau III.
Nombre de cures de chimiothérapie
Place des inhibiteurs de poly(ADP-ribose) polymérase (PARP)
Après chirurgie complète, le nombre de cures recommandé est de six cycles au total. Aucune étude à ce jour n’a montré l’intérêt de poursuivre la chimiothérapie au-delà de six cures (niveau de preuve IB). En cas de chirurgie d’intervalle, il est préconisé de réaliser 3 cures de chimiothérapie néo-adjuvante (maximum de 4 cycles) suivi de 3 cycles de chimiothérapie adjuvante après la chirurgie d’intervalle pour un total de 6 à 8 cures (niveau de preuve IA) [16]. La chimiothérapie néo-adjuvante ne se discute qu’à partir du stade FIGO IIIC, en cas de maladie non opérable d’emblée.
Place du bévacizumab
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L’utilisation du bévacizumab en première ligne a été clairement délimitée lors des recommandations 2012, dans les limites des données des études randomisées GOG 218, et ICON 7 [23,24].
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La place des inhibiteurs de PARP en première ligne est à l’étude. Il n’y a pas d’indication en 2016 pour un traitement de maintenance par un inhibiteur de PARP.
Cas particuliers Cancer de l’ovaire débutant La circonstance de diagnostic est l’évaluation d’une masse pelvienne suspecte avec cœlioscopie exploratrice qui permet la réalisation d’une kystectomie ou d’une annexectomie permettant le diagnostic anatomopathologique. Le chirurgien doit explorer la cavité péritonéale, afin de préciser l’absence de carcinose péritonéale. Une fois le diagnostic anatomopathologique de cancer de l’ovaire, il est recommandé de réaliser une stadification complète de la maladie.
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Tableau III
hystéroscopie curetage normale, et l’ovaire controlatéral sans biopsie systématique (niveau V).
Résumé des indications du bévacizumab en cas de cancer avancé de l’ovaire
Article
Cancers de l’ovaire BRCA muté : Consultation d’oncogénétique et prescription des inhibiteurs de PARP
Traitement médical des stades localisés
Pour cette stadification, il convient de privilégier un abord chirurgical mini-invasif. S’il s’agit d’une tumeur borderline sans implant infiltrant, la stadification doit comporter une annexectomie bilatérale, une appendicectomie, une omentectomie infracolique. L’hystérectomie doit être optionnelle car sans impact prouvé sur la survie [28]. En cas d’atteinte ovarienne unilatérale, si la patiente a un désir de grossesse et que l’ovaire controlatéral est macroscopiquement sain, il peut être proposé de conserver l’utérus, avec une hystéroscopie curetage normale, et l’ovaire controlatéral sans biopsie systématique. S’il s’agit d’un cancer ovarien infiltrant, la stadification doit comporter une hystérectomie totale, non conservatrice, une appendicectomie, une omentectomie infracolique, les curages ganglionnaires rétropéritonéaux pelviens et aortico-caves. En cas d’atteinte limitée (FIGO IA-IB-IC) et de forme anatomopathologique peu agressive (séreux de bas grade, endométrioïde de grade I-II, mucineux), chez une patiente ayant un désir de grossesse, il peut être proposé de conserver l’utérus, avec une
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En fonction du stade et de l’histologie et de la différenciation tumorale, il est reconnu des sous-groupes de pronostics différents permettant de différencier des cancers à bas risque de rechute (stades IA, IB, G1 ou G2, histologie non à cellules claires), pour lesquels une chimiothérapie ne serait en principe pas indiquée par opposition aux cancers à haut risque (stades IC, II, grade 3, histologie à cellules claires quel que soit le stade). D’autres facteurs pronostiques ont été identifiés comme l’existence d’une rupture tumorale pré- ou peropératoire, l’âge de plus de 60 ans [29,30]. Le bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante dans les cancers de l’ovaire de stades localisés a été évalué dans deux grands essais de phase III (ICON 1 et ACTION), comparant la chimiothérapie adjuvante à la surveillance avec, pour des raisons de défaut d’inclusions, une publication d’une analyse groupée de ces deux études [31,32]. L’analyse poolée a démontré un bénéfice à 5 ans de la chimiothérapie adjuvante en termes de survie sans progression (76 % vs 65 %, p = 0,001) et globale (82 % vs 74 %, p = 0,008). Cependant dans l’étude ACTION, le bénéfice en survie lié à la chimiothérapie n’a pas été retrouvé quand la chirurgie de stadification était complète, mais uniquement dans le sous-groupe où la stadification n’était pas optimale. Le message de cette étude confirme donc la nécessité impérative d’une chirurgie initiale de stadification complète. En aucun cas, une chimiothérapie ne doit pas être prescrite dans une situation de chirurgie de stadification inadéquate car dans ce cas précis une chirurgie de restadification s’impose. En effet dans les cancers de l’ovaire « d’allure limité » à l’ovaire, il existe selon les séries 5 à 25 % de métastases ganglionnaires occultes démontrant ainsi le risque de sous-stadification en l’absence d’une chirurgie de stadification complète. Dans les études ACTION et ICON 1, le type de chimiothérapie a été hétérogène avec soit du carboplatine monothérapie, soit une combinaison de chimiothérapie à base de sels de platine sans comparaison des protocoles entre eux. Seule une étude a comparé 3 cycles de paclitaxel-carboplatine à 6 cycles de cette même association et n’a pas montré de différence significative en survie sans progression à 5 ans (25,4 % vs 20,1 %, p = 0,18) avec en revanche une toxicité plus importante pour les patientes ayant reçu 6 cycles [34]. Plus récemment, Chan et al. ont rapporté une étude exploratoire sur 427 patientes présentant un cancer de stades FIGO IA et IB (grade 3) ou IC et II (tout grade) [35]. Celle-ci a retrouvé un bénéfice en faveur de 6 cycles de chimiothérapie vs 3 uniquement dans les carcinomes séreux (HR = 0,33, IC 95 % : 0,14-0,77, p = 0,0007). Cette étude exploratoire est d’autant plus intéressante qu’il s’agissait de patientes traitées dans des centres académiques, minimisant l’impact d’une sous-stadification qui pourrait expliquer le bénéfice d’une chimiothérapie. Enfin, il n’y a pas d’études prospectives montrant l’intérêt de rajouter à la chimiothérapie une biothérapie notamment le
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– Situations où le bévacizumab n’est pas recommandé par absence de données prospectives (niveau V) : o Stades FIGO I à IIIA inclus (hors AMM) o En association avec une chimiothérapie néoadjuvante avant une chirurgie à visée d’exérèse o En association avec la chimiothérapie intrapéritonéale – Situations où le bévacizumab est recommandé (niveau I, grade A) : o Résidu tumoral macroscopique après chirurgie de cytoréduction initiale pour les stades FIGO IIIB à IV o Stades IIIC-IV jugés définitivement non résécables de façon complète en RCP – Situations où l’indication du bévacizumab est à évaluer au cas par cas en RCP et en décision partagée avec la patiente : o Stades IIIB-IIIC avec exérèse macroscopiquement complète lors de la chirurgie initiale o Après chirurgie d’intervalle après 3-4 cycles de chimiothérapie néoadjuvante – Quelle chimiothérapie ? o Carboplatine-paclitaxel IV toutes les 3 semaines (niveau I, grade A) o Option : carboplatine/3 semaines et paclitaxel hebdomadaire (niveau II, grade B) – Quelle durée ? o 15 mois, 22 cycles au total (niveau I, grade A) – Quelle dose ? o 15 mg/kg toutes les 3 semaines (niveau I, grade A) o Option : 7,5mg/kg toutes les 3 semaines (niveau I, grade A) – Quel délai après la chirurgie ? o Au 1er cycle de chimiothérapie si délai au minimum de 28 jours (niveau III, grade A) o Au 2e cycle de chimiothérapie et après accord du chirurgien si délai < 28 jours, anastomose digestive ou complications postopératoires non résolues – Chez la patiente âgée ? o Les données disponibles sont insuffisantes pour formuler des recommandations o Nécessaire évaluation des comorbidités et des facteurs de risque associés
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bévacizumab. En effet, dans l’étude plus récente ICON 7 qui a inclus des stades localisés à haut risque, et qui a évalué l’ajout du bévacizumab à la chimiothérapie suivie d’une maintenance par bévacizumab, il ne semble pas y avoir de bénéfice de survie pour ce sous-groupe. Aucune thérapie ciblée ne doit être prescrite dans cette situation. Au vu des données de la littérature et de leurs limites, le groupe des recommandations de Saint-Paul-de-Vence 2016 a défini un groupe de patientes à bas risque : stades IA, IB, bas grade (séreux bas grade et endométrioïde G1) pour lequel une chimiothérapie complémentaire n’est pas indiquée et un groupe à haut risque : hauts grades (séreux haut grade et endométrioïde G2-3) quels que soient les stades : IC, IIA et histologie à cellules claires pour lequel l’indication d’une chimiothérapie doit être discutée en RCP et le plus souvent appliquée au vu du bénéfice attendu sur la survie sans progression (niveau de preuve IB). Si une chimiothérapie est décidée, une combinaison de chimiothérapie à base de platine est alors recommandée pour au moins 3 cycles (l’option de 6 cycles pouvant aussi être retenue) (niveau de preuve IIB).
Chimiothérapie intrapéritonéale L’intérêt thérapeutique de la chimiothérapie intrapéritonéale fait l’objet de débats et reste un sujet de recherche clinique. Plusieurs essais randomisés, ainsi qu’une méta-analyse ont mis en évidence une efficacité en termes de survie, sans récidive et globale, mais avec les critiques d’un bras de référence non conforme aux standards, des bras d’études non strictement
comparables et une importante fréquence de complications, d’intolérance ne permettant pas de réaliser plus de la moitié des cures prescrites [36]. L’essai récent du GOG (GOG 252) a rapporté des résultats négatifs, ne confirmant pas cette efficacité de la chimiothérapie intrapéritonéale sur la survie [21]. En France, cette revue des données de la littérature a conduit à l’absence de recommandation, au recours à ces traitements encadrés dans des essais thérapeutiques ou limités aux équipes entraînées ayant déjà l’expertise d’une telle approche thérapeutique (niveau V).
Chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale (CHIP) La littérature scientifique comporte des séries cliniques le plus souvent limitées en nombre de patientes, rétrospectives, hétérogènes en termes d’indication thérapeutique, de chimiothérapie utilisée en intrapéritonéal, de dose, de durée d’application, de température. La plupart des séries, notamment les plus importantes en effectif qui sont les séries françaises, ne comportent pas de groupe contrôle [37,38]. Il n’y a, à ce jour, aucun essai randomisé ayant un effectif calculé pour répondre à l’impact de la CHIP sur la survie en traitement initial d’un cancer de l’ovaire. Il n’y a aucune indication en routine, hors étude, à poser l’indication d’une CHIP lors de la prise en charge initiale, ou lors la première récidive, d’un cancer avancé de l’ovaire. Liens d’intérêts : Roche, AstraZeneca, Tesaro, Novartis, Pfizer, Pharma Mar.
Références
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Cancers de l’ovaire BRCA muté : Consultation d’oncogénétique et prescription des inhibiteurs de PARP
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Cancer de l’ovaire : prise en charge pluridisciplinaire du cancer de l’ovaire en première ligne Recommandations Saint-Paul-de-Vence 2016 Jean-Marc Classe1,*, Frédéric Guyon2, Claire Falandry3, Mojgan Devouassoux-Shisheboran4, Frédéric Selle5, Florence Joly6 1 Département de chirurgie oncologique, institut de cancérologie de l’Ouest, Nantes, France 2 Département de chirurgie oncologique, institut Bergonié, Bordeaux, France 3 Service de gériatrie, centre hospitalier Lyon-Sud, France 4 Centre hospitalier Lyon-Sud, institut de pathologie Multisites des HCL – Site Sud et antenne Nord, 69495 Pierre-Bénite, France 5 Service d’oncologie médicale, groupe hospitalier Diaconesses-Croix-Saint-Simon, Paris, France 6 Département d’oncologie médicale, centre François-Baclesse, Caen, France
*Auteur correspondant. Jean-Marc Classe, Département de chirurgie oncologique, institut de cancérologie de l’Ouest, Nantes, France [email protected]
Mots clefs Cancer de l’ovaire Prise en charge initiale Pluridisciplinarité
Résumé Le traitement du cancer épithélial avancé de l’ovaire est multidisciplinaire faisant intervenir des équipes de chirurgie et d’oncologie médicale, expérimentées dans la prise en charge de cette maladie, en suivant des critères de qualité publiés par les sociétés savantes. La stratégie doit être validée en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) avant tout traitement. Le bilan préthérapeutique comporte le diagnostic histologique, l’évaluation de l’extension tumorale (bilan biologique, marqueurs, imagerie, cœlioscopie), l’évaluation de l’état général (opérabilité), dans le but de répondre à la question de la faisabilité d’une chirurgie d’exérèse première. Le traitement standard suppose une exérèse chirurgicale complète des lésions par laparotomie médiane, puis une chimiothérapie adjuvante à base de carboplatine et paclitaxel, six cycles avec la possibilité d’y associer du bévacizumab lors du traitement adjuvant et en entretien. Si une chirurgie complète d’emblée n’est pas envisageable à la suite du bilan initial, une chirurgie d’intervalle peut être envisagée après réalisation de trois à quatre cures de chimiothérapie d’induction.
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tome 104 > Supplément 1 > Mai 2017 © 2017 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Keywords Ovarian cancer First line Multidisciplinarity
Summary Ovarian cancer, first line, multidisciplinarity
Article
Cancers de l’ovaire BRCA muté : Consultation d’oncogénétique et prescription des inhibiteurs de PARP
Recommendations for the clinical practice of Nice-Saint-Paul de Vence The treatment of advanced epithelial ovarian cancer is multidisciplinary involving surgical teams and surgery and medical oncology, experienced in the management of this disease, following published quality criteria. The strategy must be validated in multidisciplinary consultation meeting (RCP) before any treatment. The pre-therapeutic assessment includes the histological diagnosis, evaluation of the tumor extension (biological assessment, markers, imaging, laparoscopy), assessment of the general state (operability), in order to answer the question of feasibility of an initial optimal surgery. The standard treatment involves complete surgical resections of the lesions by median laparotomy, followed by adjuvant chemotherapy based on carboplatin and paclitaxel, six cycles with the possibility of treatment with bevacizumab during adjuvant treatment and in maintenance. If complete surgery is not feasible as a result of the initial assessment, interval debulking surgery is considered after 3 to 4 courses of induction chemotherapy.
Introduction En France en 2011, l’incidence et la mortalité du cancer de l’ovaire ont été de 4 620 cas et de 3 150 femmes par an respectivement [1]. Le cancer de l’ovaire représente la principale cause de décès par cancer gynécologique. En l’absence de démarche validée de dépistage précoce, le cancer de l’ovaire est le plus souvent diagnostiqué à un stade avancé [2]. Les formes débutantes seront traitées comme des cas particuliers. La plupart des cancers de l’ovaire sont des cancers épithéliaux. Les tumeurs rares doivent être déclarées sur le site spécifique (site des tumeurs rares ovariennes – TMRO) et traitées dans le cadre des référentiels spécifiques. Le traitement standard du cancer de l’ovaire est basé sur l’association d’une chirurgie d’exérèse des lésions, avec un objectif de chirurgie complète sans résidu tumoral, et d’une chimiothérapie intraveineuse à base de platine. La prise en charge des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire doit être multidisciplinaire. Les propositions personnalisées de soins doivent être validées en RCP préthérapeutique impliquant les chirurgiens, les oncologues médicaux, les radiologues, les médecins anatomopathologistes, voire les médecins nucléaires. La première étape du traitement est souvent chirurgicale, pour le diagnostic, le bilan d’extension, le choix de la stratégie et l’exérèse des lésions. Si l’intention est curative, il s’agit d’une chirurgie multiviscérale, comportant à la fois des résections d’organe, avec leur réparation, des péritonectomies, des curages ganglionnaires rétro-péritonéaux. La qualité de la prise en charge globale et transversale, pré-, péri- et postopératoire, impacte directement les résultats en termes de survie des patientes amenant la plupart des pays à définir des centres experts [3]. Le plan cancer 3 apporte cette même précision pour la France. Les
critères de qualité de la prise en charge chirurgicale du cancer avancé de l’ovaire sont issus des critères publiés récemment par l’European Society of Gynecologic Oncology (ESGO) [4]. Devant le risque de mutations génétiques, une consultation d’oncogénétique doit être proposée dès le diagnostic pour les carcinomes séreux ± endométrioïdes de haut grade, pour apporter des conseils de prévention pour les femmes de la famille et permettre pour la patiente l’accès à des thérapies ciblant la réparation de l’ADN, dans le cadre de son parcours thérapeutique. Malgré un traitement bien conduit, les deux tiers des patientes vont récidiver, le plus souvent sous forme de carcinose péritonéale, soulignant l’importance de favoriser l’inclusion des patientes dans des essais cliniques.
Nouveau paradigme chirurgical Depuis la 4e Conférence de consensus (4th Ovarian Cancer Consensus Conference) de Vancouver, l’objectif de la chirurgie du cancer avancé de l’ovaire a changé passant de l’objectif d’une chirurgie optimale avec un résidu de moins de 1 cm à une chirurgie complète sans résidu macroscopique selon le Completness of Cytoreductive Surgery Score [5]. Ce principe de cytoréduction complète concerne aussi bien la chirurgie première que d’intervalle. Il a été adopté lors de la 5e Conférence de consensus à Tokyo en 2015 et est sous-tendu par de nombreux travaux scientifiques (preuve de niveau 1, grade A) [6] : • • une méta-analyse portant sur 81 cohortes et concernant 6 885 patientes prises en charge pour un carcinome ovarien de stades FIGO III-IV (de la Fédération internationale de gynécologie et d’obstétrique) qui montre une amélioration de la survie de 5,5 % pour chaque augmentation de 10 % du taux de chirurgie complète [7] ;
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• • une étude mono-centrique portant sur 3 cohortes consécutives de 170 et 210 patientes traitées pour un cancer de l’ovaire avancé stade IIIC-IV qui montre une augmentation significative de la survie globale à 5 ans en cas de cytoréduction complète vs optimale (47 % vs 35 %) justifiant l’évolution du paradigme de l’objectif de la chirurgie complète [8] ; • • une étude de 3 cohortes issues d’essais randomisés portant sur 3 126 patientes en faveur d’un impact, statistiquement significatif, de la qualité de la chirurgie sur la survie globale qui passe de 99 mois en cas de chirurgie complète à 36,2 mois en cas de chirurgie optimale (résidu < 1 cm) et 29,6 mois en cas de chirurgie sub-optimale [9] ; • • enfin une méta-analyse du groupe Cochrane qui confirme que le risque de décès est corrélé à la qualité de la cytoréduction. Comparé à la chirurgie complète avec reliquat microscopique, ce risque est multiplié par 3 en cas de chirurgie non optimale (résidu > 1 cm) et par 2 en cas de résidu < 1 cm [10].
Bilan préthérapeutique La symptomatologie est le plus souvent non spécifique, douleurs abdomino-pelviennes, augmentation de volume de l’abdomen, troubles du transit, altération de l’état général, chez une femme généralement ménopausée, l’âge médian de survenue étant de 65 ans. L’examen échographique abdomino-pelvien prolonge l’examen clinique. Devant des masses pelviennes avec des critères échographiques suspects, une ascite, voire des signes de carcinose péritonéale, il convient d’une part de prélever un dosage plasmatique de marqueur (surtout CA 125, mais aussi CA 19-9 et ACE en cas de mucineux) et d’autre part de réaliser un scanner thoracoabdomino-pelvien. Il n’y a pas d’indication de la tomographie par émission de positrons (PET-Scanner) en routine dans le bilan d’extension du cancer avancé de l’ovaire (niveau V). Il convient de compléter le bilan par un bilan nutritionnel (taille, poids, BMI, évolution du poids, protidémie), l’évaluation de l’état général en utilisant une échelle validée (type score OMS), le bilan de l’opérabilité et un bilan onco-gériâtrique avec une évaluation gériatrique type G8 pour les patientes âgées. En cas de dénutrition, il conviendra d’envisager une immunonutrition, type oral impact, et une nutrition parentérale postopératoire.
Diagnostic et classification FIGO La classification FIGO La classification FIGO du cancer de l’ovaire n’est pas clinique. Elle nécessite une évaluation précise des atteintes intra-abdominales et ganglionnaires rétro-péritonéales. La cœlioscopie est un outil chirurgical permettant à la fois d’obtenir des biopsies et une évaluation précise des atteintes péritonéales. Les biopsies doivent être de qualité, suffisamment volumineuses et si possible en plusieurs endroits pour tenir compte de l’hétérogénéité de ce cancer. Les modifications des classifications FIGO 1998 et 2014 sont cidessous (Tableau I). Les principales modifications de la dernière classification par rapport à la précédente classification de 1998 portent sur les différents stades IC, les stades III purement ganglionnaires et les stades IV. Pour une patiente présentant une contre-indication à la chirurgie première, il reste possible de réaliser une biopsie tumorale transcutanée, éventuellement sous scanner, ou une cytologie d’ascite. Cependant, la réalisation d’une chimiothérapie sur simple donnée cytologique ou biopsique transcutanée doit rester l’exception.
Diagnostic histologique Les carcinomes représentent la majorité des tumeurs malignes de l’ovaire (85 %). Ils sont subdivisés en plusieurs catégories par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) 2014, en fonction du type histologique du revêtement épithélial qui les compose (Tableau II) [11]. Il s’agit de carcinome séreux de haut grade dont la variante à cellules transitionnelles, et de bas grade, les carcinomes endométrioïdes, à cellules claires, mucineux, les tumeurs de Brenner malignes et les carcinomes indifférenciés. Chaque type histologique de carcinome a un aspect morphologique, un profil immuno-histochimique, une épidémiologie et un pronostic distinct. D’après les recommandations internationales sur le compte rendu histologique des tumeurs ovariennes, de la trompe et du péritoine, il est indispensable de connaître avec précision le type histologique et le grade du carcinome avant tout traitement chimiothérapique. En effet, la chimiothérapie peut altérer l’aspect morphologique des cellules, rendant le typage et l’évaluation du grade histologique très difficiles [12]. Le typage et le grade histologique doivent être réalisés sur des fragments biopsiques. La cytologie a une grande sensibilité
Tableau I
Classification FIGO 2014 : les différences avec la précédente classification. Stade IC
Stade IIIA
Stade IV
IC1 : rupture peropératoire IC2 : rupture préopératoire ou végétations en surface IC3 : cellules malignes dans l’ascite ou le liquide de lavage péritonéal
IIIA1 : adénopathie rétropéritonéale seule (prouvé par cytologie/histologie) IIIA1(i) : foyer adénocarcinomateux dans l’adénopathie ≤ 10 mm IIIA1(ii) : foyer adénocarcinomateux dans l’adénopathie > 10 mm IIIA2 : extension péritonéale ± adénopathies
cancer de l’ovaire avec métastases à distance IVA : plèvre (cytologie positive) IVB : autres métastases y compris adénopathies inguinales
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Tableau II
Caractéristiques histo-pathologiques des cinq principaux types de carcinomes ovariens [39]. Carcinomes ovariens
Séreux de haut grade
Séreux de bas grade
Mucineux
Endométrioïde
À cellules claires
Fréquence
70-80 %
< 5 %
2-4 %
15 %
5-10 %
Facteurs de risque
BRCA1-2
?
?
Lynch
Lynch
Précurseur
STIC
Borderline séreux micropapillaire
Borderline mucineux
Endométriose
Endométriose
Grade
Haut grade
Bas grade
Expansif Infiltratif
FIGO I, II, III
Haut grade
Anomalies moléculaires
HR defect, BRCA, P53
BRAF, KRAS
KRAS, HER2
PTEN, ARD1A
HNF1b, PIK3, ARD1A, MET
Morphologie
Papilles Lumières en fentes Solide Noyaux atypiques Mitoses +++
Micropapilles Papilles inversées Noyaux réguliers < 2-3 mitoses pour 10 CFG
Cellules à gobelets Papillaire complexe Glandes confluentes Glandes infiltrantes
Glandes et cribriformes et zones solides Cellules cylindriques stratifiées Métaplasie malpighienne Métaplasie mucineuse
Tubulo-kystique Papillaire Cellules claires ou éosinophiles Noyaux irréguliers Clous de tapissier Peu de mitoses
Immuno-histochimie
PAX8 en général +++ CK7+++ CK20 – ou focalement + WT1– CK7 +++ et CK20+ RE/RP –
WT1– RE/RP +
WT1– RE/RP– HNF1b + Napsine A +
P53 (75% +++ ou totalement –) P16 +++ WT1 + (10 % –) RE/RP + ou –
P53 (rares cellules +) WT1+ RE/RP +++
STIC : Serous Tubal Intraepithelial Carcinoma. CFG : Champs au fort grossissement.
pour le diagnostic de malignité mais est peu spécifique pour donner le type exact de la tumeur [13]. En cas d’impossibilité de biopsie préthérapeutique, la cytologie du liquide d’ascite, avec la réalisation de bloc d’inclusion en paraffine du culot de centrifugation permettant une étude immuno-histochimique, peut être une alternative [14]. Par ailleurs, le nombre et la quantité des fragments biopsiques préthérapeutiques sont des éléments importants de la prise en charge de la patiente. En effet, le diagnostic du type histologique de la tumeur nécessite souvent la réalisation d’étude immunohistochimique utilisant plusieurs anticorps. Le matériel doit être de taille suffisante pour permettre la réalisation dans de bonnes conditions des études complémentaires nécessaires au diagnostic. Par ailleurs, la plupart des études en biologie moléculaire peuvent maintenant être réalisées à partir des fragments fixés au formol et inclus en paraffine. Pour cela, il est indispensable d’utiliser du formol neutre ou tamponné à pH 7, afin de ne pas altérer les acides nucléiques. Ainsi, les fragments tissulaires peuvent être utilisés pour des recherches de différentes anomalies moléculaires dans un but thérapeutique (mutation somatique des gènes BRCA) ou de mise en évidence de syndromes familiaux, comme le syndrome de Lynch. Il est donc important que la quantité des prélèvements biopsiques permette à la fois un
diagnostic lésionnel correct et la recherche d’anomalies géniques nécessaires pour la prise en charge des patientes.
Stratégie de la prise en charge initiale Devant une patiente avec un diagnostic de cancer avancé de l’ovaire, la première question stratégique est le moment de la chirurgie d’exérèse des lésions, soit lors d’une chirurgie première avant chimiothérapie adjuvante, soit lors d’une chirurgie d’intervalle, après trois à quatre cures de chimiothérapie néoadjuvante, complétées ensuite par trois à quatre autres cures en postopératoire. Une chirurgie après six cures de chimiothérapie initiale, ± bévacizumab, ne peut être recommandée devant le peu de publications évaluant cette stratégie. Le choix de la stratégie sera validé en RCP préthérapeutique avec l’ensemble des éléments nécessaires.
Notion de résécabilité La chirurgie doit être complète, sans laisser de résidu macroscopique. Le chirurgien doit évaluer la faisabilité de cette chirurgie complète. Les principaux outils non chirurgicaux sont l’état général de la patiente, le taux de CA 125, le scanner
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thoraco-abdomino-pelvien. La cœlioscopie permet une exploration des lésions intrapéritonéales. Il est recommandé de s’aider d’un score validé tel le score de Fagotti [15]. La description des lésions peut également utiliser le Peritoneal Cancer Index, plutôt validé en laparotomie exploratrice (Figure 1). Cette évaluation anatomique descriptive de l’atteinte intraabdominale permet également d’anticiper les gestes à réaliser, l’éventuel repérage préalable d’une stomie de décharge en cas de résection digestive et d’adapter les compétences à la fois
chirurgicales et transversales pour une prise en charge globale optimale. Il est notamment important d’anticiper les procédures de réhabilitation précoce et d’informer au mieux la patiente en consultation d’annonce. Il n’existe pas de liste validée de critères de non-résécabilité. Pour certains stades FIGO IIIC, l’extension importante des lésions laisse penser que la chirurgie ne pourra être complète : atteinte diffuse du colon nécessitant une colectomie totale, atteinte diffuse de l’intestin grêle nécessitant une résection majeure laissant un grêle
Péritoneal Cancer Index Lesion Size Score : - LSO No tumor seen - LS1 Tumor up to 0,5 cm - LS2 Tumor up to 5,0 cm - LS3 Tumor > 5.0 cm or confluence Regions
Lesion size
- 0 Central - 1 Right upper - 2 Epigastrium - 3 Left upper - 4 Left flank - 5 Left lower - 6 Pelvis - 7 Right Lower - 8 Right flank
-------------------------------------------------------------------------
- 9 Upper jejunum - 10 Lower jejunum - 11 Upper ileum - 12 Lower ileum
--------------------------------PCI
Figure 1
Classification Peritoneal Cancer Index.
LS-0
No Disease
LS-0
Present -0.5 cm
LS-0
0.5 cm -0.5 cm
LS-0
> 5.0 cm or Confluence
Figure 2
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Classification Completness of Cytoreductive Surgery.
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Chirurgie d’exérèse Quel que soit le temps de la chirurgie, son objectif reste le même : une chirurgie complète sans résidu. L’intervention doit être réalisée par un chirurgien expérimenté à cette chirurgie abdominale multiviscérale. Les critères européens de qualité de la prise en charge chirurgicale du cancer avancé de l’ovaire publiés récemment par l’European Society of Gynaecological Oncology (ESGO) comportent : l’intervention d’une équipe constituée d’au moins deux chirurgiens, pratiquant chacun au moins dix interventions de chirurgie complète par an, en lien avec une équipe d’oncologie médicale, prise en charge permettant une chirurgie complète dans au moins 50 % des cas, équipe présentant les dossiers en RCP avant tout traitement et participant à une activité de recherche clinique (niveau V) [4]. L’intervention correspond à une laparotomie médiane xiphopubienne. Après l’exploration exhaustive de la cavité péritonéale, les gestes à réaliser systématiquement sont une cytologie péritonéale, une hystérectomie totale non conservatrice, une omentectomie infra-gastrique, une appendicectomie. Il faut parfois compléter ces résections par la résection de toutes les lésions macroscopiques, des péritonectomies ciblées, des résections digestives avec réparation, plus ou moins stomie de décharge non systématique, des résections viscérales telles que la splénectomie, dans le but d’obtenir une chirurgie complète. En cas de chirurgie complète, il est indiqué de réaliser des curages ganglionnaires pelviens et aortico-caves remontant jusqu’à la veine rénale gauche. On privilégiera une exérèse en block pour minimiser les risques de fragmentation tumorale. Le compte rendu opératoire doit comporter une description de l’importance de la carcinose initiale, utilisant le score PCI, une description des gestes faits, préciser l’éventuelle rupture tumorale
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peropératoire et décrire le résidu laissé en place, utilisant le score Completness of Cytoreductive Surgery (Figures 1 et 2). La qualité des prélèvements relève de la responsabilité du chirurgien : taille des échantillons, étiquetage, envoi de prélèvement à l’état frais, avec un circuit rapide de conditionnement des pièces dès leur exérèse. L’éventualité d’un examen extemporané doit être accessible et validée avec le médecin anatomopathologiste. Le chirurgien doit tenir à jour un relevé des complications postopératoires (niveau V).
Place des traitements médicaux en situation avancée (FIGO IIB-IV) En postopératoire, la chimiothérapie doit être débutée dès cicatrisation.
Schémas de chimiothérapie L’association de carboplatine (AUC 5-6) et de paclitaxel (175 mg/ m²) en intraveineux, administré toutes les 3 semaines reste le schéma de chimiothérapie de référence [17]. Aucune étude à ce jour n’a montré l’intérêt de poursuivre la chimiothérapie au-delà de six cures. Suite aux résultats d’études récentes randomisées, les schémas hebdomadaires de l’association carboplatine-paclitaxel ont été rajoutés comme des options dans la mise à jour du référentiel de 2012 : • • L’étude du groupe japonais (JGOG) 3016 a comparé chez 631 patientes avec un cancer épithélial de l’ovaire de stades II-IV le schéma classique de chimiothérapie (carboplatine AUC 6 et paclitaxel 175 mg/m² toutes les 3 semaines) à un schéma de dose-intensité du paclitaxel (80 mg/m² hebdomadaire J1-J8-J15) associé au carboplatine AUC 6 toutes les 3 semaines mettant en évidence une amélioration de la survie sans progression en faveur du schéma dose-dense (médiane de 28,2 mois vs 17,5, mois avec un Hazard Ratio [HR] = 0,76, IC 95 % : 0,62-0,91) et une amélioration de la survie globale (médiane de 100,5 mois vs 62,2 mois avec un HR = 0,79, IC 95 % : 0,63-0,99) [18,19] (niveau de preuve IB). Cependant ces résultats n’ont pas été complètement confirmés dans l’étude américaine du GOG 262 qui évaluait le même schéma de dose-intensité du paclitaxel par rapport au schéma standard toutes les 3 semaines dans une population de 792 patientes avec des caractéristiques cliniques similaires. Dans cette étude, les patientes des deux groupes pouvaient également bénéficier en option en plus de la chimiothérapie du bévacizumab à la dose de 15 mg/kg toutes les 3 semaines. Globalement, il n’a pas été observé de différence de survie sans progression entre les patientes bénéficiant du schéma dose-intensité par rapport au schéma classique (médiane de 14,8 mois vs 14,3 mois, HR = 0,97, IC 95 % : 0,79-1,18). Cependant, il existait une différence en faveur du schéma dose-intensité pour le sous-groupe des 16 % de patientes qui n’avaient pas reçu de bévacizumab (médiane de 14,2 mois vs 10,3 mois, HR = 0,62, IC 95 % : 0,30-0,95) [20]. Globalement dans les deux études,
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court, atteinte de l’estomac, du pancréas, du foie (notamment du pédicule hépatique), atteinte diffuse et confluente des coupoles diaphragmatiques. L’atteinte, même massive, du pelvis, ne représente pas en soi un critère de non-résection. Devant une patiente prise en charge pour un cancer avancé de l’ovaire, stade FIGO IIIC présentant soit des critères de diffusion intrapéritonéale ne permettant pas une chirurgie complète, soit une altération de l’état générale avec dénutrition, il convient d’envisager une chimiothérapie néoadjuvante avec une chirurgie d’intervalle après trois à quatre cures qui donnera des résultats équivalents en termes de survie à une chirurgie première [16]. Cette chirurgie d’intervalle doit être anticipée afin d’être correctement planifiée sans prendre le risque de la décaler après la fin de la chimiothérapie pour des raisons organisationnelles. Le principe de cette chirurgie reste le même : réaliser l’ensemble des résections permettant d’aboutir à une chirurgie complète avec les curages ganglionnaires (niveau V). Il conviendra de réévaluer les lésions à trois cures afin de s’assurer que la réponse au traitement a rendu la chirurgie complète possible.
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le schéma dose-intensité entraînait plus de toxicités hématologiques et plus de toxicités neurologiques. Deux autres études ont également évalué la place du schéma dose-intensité du paclitaxel : l’essai ICON 8 (protocole intraveineux [IV]) dont les résultats sont attendus et l’essai du GOG 252 (évaluant le paclitaxel dose-intensité en association avec l’administration du carboplatine en intrapéritonéal, plus le bévacizumab en IV) ; les premiers résultats ont été présentés en 2016 à la Société américaine de gynéco-oncologie et ils ne retrouvaient pas de bénéfice en faveur du schéma dose-intensité du paclitaxel [21]. • • Le groupe italien a évalué dans l’étude MITO 7 un schéma hebdomadaire d’administration du carboplatine (AUC 2, J1-J8-J15) et du paclitaxel (60 mg/m², J1-J8-J15) au schéma standard toutes les 3 semaines chez des patientes avec un cancer épithélial de l’ovaire IC à IV. Il ne s’agissait pas d’un schéma de dose-intensité car la dose totale reçue par cycle était similaire entre les deux groupes, seul le schéma d’administration était différent. Leurs objectifs étaient d’améliorer la survie sans progression et la qualité de la vie. Dans cette étude, la survie sans progression n’était pas différente entre les deux groupes (médiane de 18,3 mois dans le bras hebdomadaire vs 17,3 mois dans le bras standard, HR = 0,96, IC 95 % : 0,801,16) de même que la survie globale à 24 mois. Cependant les patientes traitées par le schéma hebdomadaire avaient une qualité de vie qui était moins dégradée avec moins de toxicité hématologique et neurologique en cas de schéma hebdomadaire (niveau de preuve IB) [22]. En résumé, à ce jour, le schéma dose densité des Japonais du paclitaxel peut être une alternative chez les patientes avec un objectif de traitement médical optimal et pour lesquelles on ne souhaite pas associer de bévacizumab à la chimiothérapie. Le schéma hebdomadaire des Italiens est plutôt à réserver pour les patientes pour lesquelles on craint un profil de toxicité important (en regard, par exemple, de comorbidités associées) (niveau de preuve V).
Le bévacizumab est indiqué selon l’autorisation de mise sur le marché (AMM) sur la base des résultats de l’étude du GOG 218 « dans le traitement de première ligne du cancer épithélial de l’ovaire, de la cavité péritonéale ou de la trompe de Fallope avancé, FIGO IIIB à IV, lorsqu’une chirurgie intervallaire n’est pas envisagée, à la posologie de 15 mg/kg/3 semaines, en association à du carboplatine et du paclitaxel jusqu’à 6 cycles de traitement puis en maintenance en monothérapie jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable ou jusqu’à 15 mois maximum au total » (niveau de preuve IA). Une étude de phase IV, OCTAVIA, a démontré la faisabilité d’une association de carboplatine AUC 6-paclitaxel 80 mg/m²/semaine dose-dense (protocole du JGOG) à du bévacizumab à la dose de 15 mg/m² toutes les 3 semaines [25]. Depuis le référentiel de 2012, l’étude GOG 262, destinée à confirmer les résultats de l’étude OCTAVIA, n’a pas permis de confirmer une supériorité à ajouter du bévacizumab à un schéma dose-dense de paclitaxel [20]. L’étude ANTHALYA a évalué l’intérêt du bévacizumab 15 mg/ m²/3 semaines pendant 3 cycles en situation néoadjuvante. Si l’association est faisable sans augmentation de la morbidité péri-opératoire sur des tumeurs FIGO IIIC-IV non résécables [6,7], les résultats définitifs de l’étude n’ont pas été publiés à ce jour et l’utilisation de bévacizumab n’est pas recommandée hors essai [26]. Une étude en sous-groupe sur les patientes de plus de 65 ans a été réalisée dans le cadre de l’essai OCTAVIA : si l’association de carboplatine/paclitaxel dose dense à du bévacizumab reste faisable dans cette population, l’incidence des effets indésirables de grades 3-4 est significativement plus élevée (86 % vs 76 %), notamment en termes d’hypertension (11 % vs 3 %) et d’hémorragies (3 % vs 0 %), confirmant les recommandations de surveillance préconisées dans les RPC 2012 pour les patientes âgées traitées par bévacizumab [27]. Aussi, les indications du bévacizumab en première ligne restent celles de 2012 et sont résumées dans le tableau III.
Nombre de cures de chimiothérapie
Place des inhibiteurs de poly(ADP-ribose) polymérase (PARP)
Après chirurgie complète, le nombre de cures recommandé est de six cycles au total. Aucune étude à ce jour n’a montré l’intérêt de poursuivre la chimiothérapie au-delà de six cures (niveau de preuve IB). En cas de chirurgie d’intervalle, il est préconisé de réaliser 3 cures de chimiothérapie néo-adjuvante (maximum de 4 cycles) suivi de 3 cycles de chimiothérapie adjuvante après la chirurgie d’intervalle pour un total de 6 à 8 cures (niveau de preuve IA) [16]. La chimiothérapie néo-adjuvante ne se discute qu’à partir du stade FIGO IIIC, en cas de maladie non opérable d’emblée.
Place du bévacizumab
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L’utilisation du bévacizumab en première ligne a été clairement délimitée lors des recommandations 2012, dans les limites des données des études randomisées GOG 218, et ICON 7 [23,24].
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La place des inhibiteurs de PARP en première ligne est à l’étude. Il n’y a pas d’indication en 2016 pour un traitement de maintenance par un inhibiteur de PARP.
Cas particuliers Cancer de l’ovaire débutant La circonstance de diagnostic est l’évaluation d’une masse pelvienne suspecte avec cœlioscopie exploratrice qui permet la réalisation d’une kystectomie ou d’une annexectomie permettant le diagnostic anatomopathologique. Le chirurgien doit explorer la cavité péritonéale, afin de préciser l’absence de carcinose péritonéale. Une fois le diagnostic anatomopathologique de cancer de l’ovaire, il est recommandé de réaliser une stadification complète de la maladie.
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Tableau III
hystéroscopie curetage normale, et l’ovaire controlatéral sans biopsie systématique (niveau V).
Résumé des indications du bévacizumab en cas de cancer avancé de l’ovaire
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Traitement médical des stades localisés
Pour cette stadification, il convient de privilégier un abord chirurgical mini-invasif. S’il s’agit d’une tumeur borderline sans implant infiltrant, la stadification doit comporter une annexectomie bilatérale, une appendicectomie, une omentectomie infracolique. L’hystérectomie doit être optionnelle car sans impact prouvé sur la survie [28]. En cas d’atteinte ovarienne unilatérale, si la patiente a un désir de grossesse et que l’ovaire controlatéral est macroscopiquement sain, il peut être proposé de conserver l’utérus, avec une hystéroscopie curetage normale, et l’ovaire controlatéral sans biopsie systématique. S’il s’agit d’un cancer ovarien infiltrant, la stadification doit comporter une hystérectomie totale, non conservatrice, une appendicectomie, une omentectomie infracolique, les curages ganglionnaires rétropéritonéaux pelviens et aortico-caves. En cas d’atteinte limitée (FIGO IA-IB-IC) et de forme anatomopathologique peu agressive (séreux de bas grade, endométrioïde de grade I-II, mucineux), chez une patiente ayant un désir de grossesse, il peut être proposé de conserver l’utérus, avec une
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En fonction du stade et de l’histologie et de la différenciation tumorale, il est reconnu des sous-groupes de pronostics différents permettant de différencier des cancers à bas risque de rechute (stades IA, IB, G1 ou G2, histologie non à cellules claires), pour lesquels une chimiothérapie ne serait en principe pas indiquée par opposition aux cancers à haut risque (stades IC, II, grade 3, histologie à cellules claires quel que soit le stade). D’autres facteurs pronostiques ont été identifiés comme l’existence d’une rupture tumorale pré- ou peropératoire, l’âge de plus de 60 ans [29,30]. Le bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante dans les cancers de l’ovaire de stades localisés a été évalué dans deux grands essais de phase III (ICON 1 et ACTION), comparant la chimiothérapie adjuvante à la surveillance avec, pour des raisons de défaut d’inclusions, une publication d’une analyse groupée de ces deux études [31,32]. L’analyse poolée a démontré un bénéfice à 5 ans de la chimiothérapie adjuvante en termes de survie sans progression (76 % vs 65 %, p = 0,001) et globale (82 % vs 74 %, p = 0,008). Cependant dans l’étude ACTION, le bénéfice en survie lié à la chimiothérapie n’a pas été retrouvé quand la chirurgie de stadification était complète, mais uniquement dans le sous-groupe où la stadification n’était pas optimale. Le message de cette étude confirme donc la nécessité impérative d’une chirurgie initiale de stadification complète. En aucun cas, une chimiothérapie ne doit pas être prescrite dans une situation de chirurgie de stadification inadéquate car dans ce cas précis une chirurgie de restadification s’impose. En effet dans les cancers de l’ovaire « d’allure limité » à l’ovaire, il existe selon les séries 5 à 25 % de métastases ganglionnaires occultes démontrant ainsi le risque de sous-stadification en l’absence d’une chirurgie de stadification complète. Dans les études ACTION et ICON 1, le type de chimiothérapie a été hétérogène avec soit du carboplatine monothérapie, soit une combinaison de chimiothérapie à base de sels de platine sans comparaison des protocoles entre eux. Seule une étude a comparé 3 cycles de paclitaxel-carboplatine à 6 cycles de cette même association et n’a pas montré de différence significative en survie sans progression à 5 ans (25,4 % vs 20,1 %, p = 0,18) avec en revanche une toxicité plus importante pour les patientes ayant reçu 6 cycles [34]. Plus récemment, Chan et al. ont rapporté une étude exploratoire sur 427 patientes présentant un cancer de stades FIGO IA et IB (grade 3) ou IC et II (tout grade) [35]. Celle-ci a retrouvé un bénéfice en faveur de 6 cycles de chimiothérapie vs 3 uniquement dans les carcinomes séreux (HR = 0,33, IC 95 % : 0,14-0,77, p = 0,0007). Cette étude exploratoire est d’autant plus intéressante qu’il s’agissait de patientes traitées dans des centres académiques, minimisant l’impact d’une sous-stadification qui pourrait expliquer le bénéfice d’une chimiothérapie. Enfin, il n’y a pas d’études prospectives montrant l’intérêt de rajouter à la chimiothérapie une biothérapie notamment le
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– Situations où le bévacizumab n’est pas recommandé par absence de données prospectives (niveau V) : o Stades FIGO I à IIIA inclus (hors AMM) o En association avec une chimiothérapie néoadjuvante avant une chirurgie à visée d’exérèse o En association avec la chimiothérapie intrapéritonéale – Situations où le bévacizumab est recommandé (niveau I, grade A) : o Résidu tumoral macroscopique après chirurgie de cytoréduction initiale pour les stades FIGO IIIB à IV o Stades IIIC-IV jugés définitivement non résécables de façon complète en RCP – Situations où l’indication du bévacizumab est à évaluer au cas par cas en RCP et en décision partagée avec la patiente : o Stades IIIB-IIIC avec exérèse macroscopiquement complète lors de la chirurgie initiale o Après chirurgie d’intervalle après 3-4 cycles de chimiothérapie néoadjuvante – Quelle chimiothérapie ? o Carboplatine-paclitaxel IV toutes les 3 semaines (niveau I, grade A) o Option : carboplatine/3 semaines et paclitaxel hebdomadaire (niveau II, grade B) – Quelle durée ? o 15 mois, 22 cycles au total (niveau I, grade A) – Quelle dose ? o 15 mg/kg toutes les 3 semaines (niveau I, grade A) o Option : 7,5mg/kg toutes les 3 semaines (niveau I, grade A) – Quel délai après la chirurgie ? o Au 1er cycle de chimiothérapie si délai au minimum de 28 jours (niveau III, grade A) o Au 2e cycle de chimiothérapie et après accord du chirurgien si délai < 28 jours, anastomose digestive ou complications postopératoires non résolues – Chez la patiente âgée ? o Les données disponibles sont insuffisantes pour formuler des recommandations o Nécessaire évaluation des comorbidités et des facteurs de risque associés
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J.-M. Classe, F. Guyon, C. Falandry et al.
bévacizumab. En effet, dans l’étude plus récente ICON 7 qui a inclus des stades localisés à haut risque, et qui a évalué l’ajout du bévacizumab à la chimiothérapie suivie d’une maintenance par bévacizumab, il ne semble pas y avoir de bénéfice de survie pour ce sous-groupe. Aucune thérapie ciblée ne doit être prescrite dans cette situation. Au vu des données de la littérature et de leurs limites, le groupe des recommandations de Saint-Paul-de-Vence 2016 a défini un groupe de patientes à bas risque : stades IA, IB, bas grade (séreux bas grade et endométrioïde G1) pour lequel une chimiothérapie complémentaire n’est pas indiquée et un groupe à haut risque : hauts grades (séreux haut grade et endométrioïde G2-3) quels que soient les stades : IC, IIA et histologie à cellules claires pour lequel l’indication d’une chimiothérapie doit être discutée en RCP et le plus souvent appliquée au vu du bénéfice attendu sur la survie sans progression (niveau de preuve IB). Si une chimiothérapie est décidée, une combinaison de chimiothérapie à base de platine est alors recommandée pour au moins 3 cycles (l’option de 6 cycles pouvant aussi être retenue) (niveau de preuve IIB).
Chimiothérapie intrapéritonéale L’intérêt thérapeutique de la chimiothérapie intrapéritonéale fait l’objet de débats et reste un sujet de recherche clinique. Plusieurs essais randomisés, ainsi qu’une méta-analyse ont mis en évidence une efficacité en termes de survie, sans récidive et globale, mais avec les critiques d’un bras de référence non conforme aux standards, des bras d’études non strictement
comparables et une importante fréquence de complications, d’intolérance ne permettant pas de réaliser plus de la moitié des cures prescrites [36]. L’essai récent du GOG (GOG 252) a rapporté des résultats négatifs, ne confirmant pas cette efficacité de la chimiothérapie intrapéritonéale sur la survie [21]. En France, cette revue des données de la littérature a conduit à l’absence de recommandation, au recours à ces traitements encadrés dans des essais thérapeutiques ou limités aux équipes entraînées ayant déjà l’expertise d’une telle approche thérapeutique (niveau V).
Chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale (CHIP) La littérature scientifique comporte des séries cliniques le plus souvent limitées en nombre de patientes, rétrospectives, hétérogènes en termes d’indication thérapeutique, de chimiothérapie utilisée en intrapéritonéal, de dose, de durée d’application, de température. La plupart des séries, notamment les plus importantes en effectif qui sont les séries françaises, ne comportent pas de groupe contrôle [37,38]. Il n’y a, à ce jour, aucun essai randomisé ayant un effectif calculé pour répondre à l’impact de la CHIP sur la survie en traitement initial d’un cancer de l’ovaire. Il n’y a aucune indication en routine, hors étude, à poser l’indication d’une CHIP lors de la prise en charge initiale, ou lors la première récidive, d’un cancer avancé de l’ovaire. Liens d’intérêts : Roche, AstraZeneca, Tesaro, Novartis, Pfizer, Pharma Mar.
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Cancers de l’ovaire BRCA muté : Consultation d’oncogénétique et prescription des inhibiteurs de PARP
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