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Cáncer de tiroides
CÁNCER DE TIROIDES J.C. Escribano Moriana y J.M. Jiménez Ruiz* Servicios de Medicina Interna y *Anatomía patológica. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz.
Introducción Los tumores malignos del tiroides son los más frecuentes del sistema endocrino y los que mayor mortalidad ocasionan. Aun así, sólo son responsables del 1% de los fallecimientos producidos por cáncer. El único factor etiológico sólidamente relacionado con su desarrollo son las radiaciones ionizantes, con un período de latencia medio de 20 años entre la exposición y el desarrollo de la enfermedad1. En la última década se han ido conociendo alteraciones genéticas y factores de crecimiento relacionados con la carcinogénesis2. Las investigaciones efectuadas al respecto van perfilando el papel patogénico de estas modificaciones, a las que se atribuye un valor pronóstico potencial. Las neoplasias del tiroides muestran una amplísima gama de comportamiento mórbido, oscilando entre la discreta agresividad de la mayoría de los cánceres papilares y la letalidad sistemática de los carcinomas anaplásicos. El tratamiento habitual del cáncer de tiroides consiste en una combinación de cirugía, radioyodo y supresión con hormona tiroidea, mientras que la radioterapia externa y la quimioterapia tienen un papel secundario. La terapeútica es aún motivo de controversia entre los defensores de un enfoque casi siempre radical y los que respaldan una terapia más sencilla cuando los factores pronósticos son favorables.
Una clasificación histológica simple, que encontramos en numerosos textos, resume los tumores malignos primarios del tiroides en carcinoma papilar, carcinoma folicular (y su variante el carcinoma de Hürthle), carcinoma medular, carcinoma indiferenciado y linfoma tiroideo. Desafortunadamente, como lamentan los propios patólogos3, las cosas no son tan sencillas en los epiteliomas tiroideos porque el pleomorfismo estructural y celular es casi sistemático, y pocos tumores se encuadran en una clasificación precisa. Dos hechos complican las cosas: a) la frecuencia de cambios oncocíticos, transformación escamosa, presencia de células claras o acumulaciones de mucina en los tumores malignos diferenciados, y b) la frecuente coexistencia de rasgos estructu-
rales y celulares de pérdida de diferenciación con zonas bien diferenciadas 3,4. Estos fenómenos pueden tener una importancia pronóstica mayor que la clasificación del tumor como papilar o folicular. Cuanto menos diferenciado sea un tumor, menos importante resulta asignarlo a cualquiera de los dos grandes grupos de tumores diferenciados. Mostramos en la tabla 1 una clasificación minuciosa, casi exhaustiva, inspirada en Rosai y Cargangiu3, basada a su vez en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Carcinoma papilar La mayoría de los casos (75%-80%) corresponden a esta modalidad3. Es el tumor de pronóstico más favorable en su expresión habitual, y está relacionado etiológicamente con todo tipo de radiaciones ionizantes. Es el más frecuente en la infancia y edad juvenil, se extiende a través de los vasos linfáticos por el tiroides y fuera de él. No es raro que sea multicéntrico en el momento del diagnóstico y que se acompañe de adenopatías cervicales detectables, más en sujetos jóvenes. El tu-
TABLA 1 Clasificación histológica de los tumores malignos del tiroides3 Células epiteliales Células foliculares C. papilar y variantes
Células parafoliculares C. medular*
Microcarcinoma Encapsulado
Linfomas
Hereditario (con hiperplasia de células C) Solitario
Folicular
MEN 2A
Encapsulado folicular
MEN 2B
Trabecular sólido
Células no epiteliales
Sarcomas Otros
Esporádico
Esclerosante difuso Células altas y columnares C. folicular Mínimamente invasivo Ampliamente invasivo
Clasificación El cáncer de tiroides se clasifica según su histología, y los pacientes que lo padecen son divididos según criterios clínico-patológicos con intención de obtener la información que permita planificar la terapéutica y establecer el pronóstico.
Medicine 2000; 8(17): 910-918
C. de células oxifílicas (Hürthle) C. pobremente diferenciado (insular) C. indeferenciado o anaplásico Células pequeñas Pleomórfico o células gigantes Células fusiformes Metástasis C.: Carcinoma. Carcinoma escamoso, fuera de tabla, probable transformación de metaplasia escamosa del epitelio folicular. Los tumores derivados de células foliculares, y menos frecuentemente los parafoliculares, pueden mostrar cambios oncocíticos, transformación escamosa, células claras y acumulaciones celulares de mucina. *Diversas variantes celulares. La de células pequeñas tiene peor pronóstico.
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CÁNCER DE TIROIDES
mor principal coexiste muy a menudo con focos microscópicos dispersos en el tiroides y en los ganglios adyacentes, pero su capacidad evolutiva se pone en duda. Puede manifestarse como adenopatía cervical sin primario aparente. En su forma histológica típica carece de cápsula (fig. 1) y se caracteriza por la presencia de papilas con un tallo fibrovascular en el interior de las mismas y, sobre todo, por las alteraciones celulares consistentes en núcleos claros o vacíos, como carentes de cromatina, que se encuentra desplazada hacia la superficie interior de la membrana nuclear (fig. 2). El contorno nuclear es irregular y existen pseudoinclusiones nucleares formadas por invaginacio-nes citoplásmicas. No suelen verse mitosis y casi siempre se ven folículos en cuantía variable. Algunos casos tienen una estructura totalmente folicular pero las células tienen las alteraciones que definen la presencia de un carcinoma papilar (variante folicular). Es frecuente la degeneración quística, incluso en los ganglios metastásicos, que puede ocasionar dificultades para el diagnóstico mediante punción-aspiración con aguja fina (PAAF). La mitad de los tumores contienen psamomas - estructuras calcáreas concéntricas, usualmente en los vértices de las papilas, que se forman alrededor de una
Fig. 1. Pieza de tiroidectomia total. Carcinoma papilar sin cápsula.
Fig. 2. Carcinoma papilar con células de citoplasma amplio y eosinófilo, núcleos claros con inclusiones nucleares. Hematoxilina y eosina ×400.
Carcinoma de células de Hürthle
Fig. 3. Carcinoma papilar. Patrón papilar arborescente con zonas de distribución folicular neoplásica. Hematoxilina y eosina, ×40.
célula necrosada. Los psamomas no son patognomónicos de los carcinomas papilares, ni siquiera del cáncer tiroideo, pero su detección favorece el diagnóstico. Se han descrito numerosas variantes anatomopatológicas (tabla 1y fig. 3), casi todas -salvo la esclerosante difusa, la columnar y la de células altas- con un pronóstico similar al de la forma habitual de carcinoma papilar. El tipo de células altas o cilíndricas es el más frecuente, y su comportamiento clínico más agresivo4, parece relacionarse más con la mayor edad de presentación.3.
Carcinoma folicular Se trata del segundo carcinoma en frecuencia tras el papilar (10%-15% de los casos) 3. La proliferación neoplásica es muy celular y los folículos identificables tienen poco coloide. Los núcleos son grandes y los nucleolos densos. Puede haber mitosis. Citológicamente no suele presentar rasgos que lo distingan del adenoma folicular. Su carácter maligno viene determinado por la invasión de la cápsula tumoral (la permeación debe ser completa) y de los vasos sanguíneos de la misma. Su invasividad sólo puede ser demostrada fiablemente con una muestra biópsica o, mejor aún, con la pieza quirúrgica completa. La biopsia peroperatoria puede ser negativa si la muestra no ha sido tomada de zona invadida. El estudio microscópico minucioso de la pieza de tiroidectomía permite diferenciarlos en mínima y extensamente invasivos (más frecuentes los primeros), lo cual tiene un correlato pronóstico. El carcinoma folicular de tiroides metastatiza por vía hematógena y puede presentarse como carcinoma metastásico de primario desconocido.
Conocido también como carcinoma de células oxifílicas, de células de Azkanazy, mitocondrioma y oncocitoma. Se considera una variante de carcinoma folicular, de crecimiento más rápido y mayor tendencia a las metástasis3. La clave diagnóstica es el aspecto del citoplasma de las células foliculares, usualmente abundante y eosinofílico (fig. 4), debido a un aumento llamativo del número de mitocondrias, claramente anormales al microscopio electrónico. El núcleo es denso y los nucleolos prominentes, viéndose mitosis. Las células tumorales se disponen en folículos anómalos, en trabéculas o en islotes. La PAAF, igual que en el carcinoma folicular, no suele distinguir el adenoma del carcinoma. La infiltración –mínima o extensa– de vasos y cápsula determina su malignidad y su pronóstico (fig. 5). Es un tumor diferenciado, capaz de producir tiroglobulina pero usualmente inhábil para captar el I131. Los carcinomas papilar y folicular mantienen habitualmente un grado de diferenciación suficiente para manejar el yodo y producir tiroglobulina, características que favorecen su tratamiento y seguimiento evolutivo. Los carcinomas diferenciados
Fig. 4. Carcinoma de células de Hürthle. Tumoración de arquitectura folicular constituida por células de citoplasma granular amplio y eosinófilo con nucleolos prominentes. Hematoxilina y eosina, ×200.
Fig.5. Carcinoma de células de Hürthle. Tumoración sólida de células oncocíticas con permeación tumoral en un vaso de la cápsula. Hematoxilina y eosina, ×100.
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de tiroides son susceptibles de perder su diferenciación en cualquier momento de su evolución especialmente en las metástasis y en las recurrencias5. En estos casos transitan hacia formas histológicas de comportamiento más desfavorable.
Carcinoma pobremente diferenciado Se caracteriza por formaciones tumorales sólidas y grandes con focos de necrosis. El tumor invade por sus bordes. El tipo histológico más característico es el carcinoma insular, que se distingue por una población celular monótona y abundante de células pequeñas con núcleo hipercromático siendo difícil discernir la presencia de folículos3. Siempre se detectan mitosis e invasión vascular. El tumor es positivo para tiroglobulina y negativo para calcitonina. Se considera una forma de evolución desfavorable de los carcinomas foliculares, pero también se ha descrito en las recurrencias de los carcinomas papilares3,6.
Carcinoma anaplásico o indiferenciado Se trata del menos frecuente entre las formas mayores (5% de los casos). Suele originarse sobre tiroides patológicos y afecta casi siempre a personas mayores de 60 años3. Exhibe una formidable agresividad local, con un crecimiento rápido e infiltrante capaz de matar en meses, incluso antes de que sea evidente su diseminación. No capta el yodo ni produce tiroglobulina. El tumor suele afectar a casi toda la glándula e invade las estructuras extratiroideas vecinas. Son habituales hemorragia y necrosis. No se distingue ninguna estructura debido a la infiltración por células de diferentes tamaños y formas –pequeñas, gigantes, fusiformes– y abundante estroma. Las proporciones celulares, variables según el caso, permiten clasificar los tumores en subtipos histológicos, de similar evolución, pero que obligan a efectuar un diagnóstico diferencial con otros tumores tiroideos también invasivos (metástasis, carcinoma medular, linfoma, sarcoma). El estudio inmunohistoquímico permite detectar, usualmente, antígenos de superficie epiteliales.
Carcinoma medular El carcinoma medular representa un 10% de los tumores tiroideos malignos primarios. Deriva de las células C o parafoliculares, el otro elemento celular constituyente de los folículos 3. Las células C producen calcitonina y antígeno carcinoembrionario (CEA), por lo que la identificación de estas sustancias en sangre o en el tumor sirven para el diagnóstico y el seguimiento de los pacientes. Tienen una agresividad intermedia entre los carcinomas foliculares y los pobremente diferenciados. El 70%-80% de los casos diagnosticados corresponden a la forma esporádica y se presentan como formación uninodular en sujetos mayores de 55 años, a menudo con metástasis cervicales. El 20% restante se observa en familias (herencia autosómica dominante) pudiendo coexistir otros tumores y enfermedades endocrinas (MEN tipo 2); los casos hereditarios comienzan en niños o jóvenes y son habitualmente multicéntricos. Se han descrito mutaciones del protooncogén RET tanto en las formas familiares como en las esporádicas7,8. En ambos casos parecen tener un papel patogénico. En el carcinoma medular esporádico las mutaciones existen solamente en las células tiroideas (mutaciones somáticas) y su detección parece tener valor pronóstico desfavorable. Se trata de tumores únicos o múltiples, sin cápsula, que infiltran la glándula normal y que están compuestos por células de distinta forma y tamaño agrupadas en lóbulos, trabéculas o islotes. Se detecta amiloide en el 80% de los casos. El tumor contiene calcitonina y CEA habitualmente, siendo posible detectar otros péptidos (a veces responsables de cuadros clínicos característicos) con las técnicas de inmunohistoquímica. El estudio citológico muestra una celularidad variable, según la zona tumoral muestreada, con pleomorfismo celular o no, dependiendo del dominio de algún tipo celular. El diagnóstico se refuerza con la demostración de calcitonina, CEA o amiloide.
Linfoma tiroideo El linfoma tiroideo es poco frecuente y suele estar constituido por células grandes de fenotipo B3. La proliferación linfoide ahoga la estructura folicular de la glándula y a menudo desborda su límite anató-
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mico para infiltrar estructuras vecinas. Usualmente hay ganglios loco-regionales. En el 80% de los casos asienta sobre una tiroiditis autoinmune previa, con la que parece tener relación etiopatogénica. En el estudio citológico puede confundirse con una tiroiditis de Hashimoto y con un carcinoma indiferenciado. La clínica de crecimiento rápido ayuda a distinguirlo de la tiroiditis y el estudio inmunohistoquímico permite detectar los antígenos leucocitarios.
Manifestaciones clínicas La presentación característica del cáncer de tiroides es un nódulo tiroideo solitario, de tamaño variable, según la velocidad de crecimiento y el grado de alerta del paciente ante una situación de anormalidad. A veces, los nódulos son múltiples, como puede suceder en los cánceres papilares y en las formas familiares del carcinoma medular. El cáncer tiroideo suele asentar sobre un tiroides normal, pero, en ocasiones, el paciente percibe el crecimiento rápido de una parte o de todo el tiroides que ya era previamente anormal (linfoma, carcinoma anaplásico). Los tumores muy infiltrantes de crecimiento rápido pueden producir síntomas por la compresión de estructuras cervicales vecinas (disfonía, disfagia, dificultad respiratoria). En ocasiones, el enfermo repara primero en la presencia de ganglios cervicales (carcinoma papilar) o éstos se han ido desarrollando paralelamente al aumento del tamaño tiroideo (carcinoma medular). No es raro que un nódulo tiroideo tumoral sea detectado casualmente en pacientes sometidos a una exploración general por otras causas; en estos casos, el hallazgo conduce a un diagnóstico más temprano. El cáncer de tiroides suele ser indoloro pero puede haber dolor espontáneo o a la palpación en los tumores infiltrantes de estructuras vecinas y en aquéllos que sufren hemorragias o transformaciones quísticas espontáneas o favorecidas por una PAAF diagnóstica. La consistencia del tumor y su adherencia a planos es variable, oscilando desde un tacto firme y una movilidad normal bajo la piel y sobre la tráquea (tumores diferenciados) hasta la consistencia pétrea y la fijación a planos superficiales y profundos de los tumores anaplásicos. En los casos de carcinoma medular asociados a otras neoplasias en-
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docrinas pueden dominar los síntomas derivados de la afectación suprarrenal o paratiroidea. También es posible observar síntomas relacionados con la secreción de péptidos por el carcinoma medular. Raramente nos encontraremos ante un enfermo que ha comenzado con síntomas debidos a las metástasis a distancia de un carcinoma folicular oculto (pulmonares y óseas más frecuentemente). La función tiroidea es, generalmente, normal por lo que es inusual que una historia de hipo o hipertirodismo sea el primer dato que ponga en la pista de una neoplasia de tiroides. No obstante, el padecimiento previo de un hiper o hipotiroidismo de cualquier etiología no supone salvaguarda para el posterior desarrollo de un carcinoma tiroideo.
Diagnóstico La exploración física es esencial para el diagnóstico. La presencia de un nódulo tiroideo grande, solitario, duro, indoloro y adherido a planos profundos, que ha crecido rápidamente, sugiere la existencia de un carcinoma. Sin embargo, los tumores diferenciados pueden mostrar un crecimiento lento, los carcinoma papilar y medular pueden ser multifocales y el carcinoma indiferenciado o el linfoma crecen afectando a la glándula de forma difusa. La detección de nódulos solitarios en jóvenes y varones debe elevar la sospecha de carcinoma tiroideo. El antecedente de radiación cervical obliga a pensar en cáncer en los pacientes con nódulos tiroideos (riesgo de cáncer cifrado en el 40%). La palpación de ganglios en el cuello debe propiciar una actitud diagnóstica activa. La gammagrafía con yodo o tecnecio muestra casi sistemáticamente un nódulo frío, siempre que tenga el tamaño suficiente para ser detectado; los cánceres gammagráficamente “templados” son raros y los calientes son excepcionales. La gammagrafía con talio 201 puede ser útil para detectar el tumor y sus metástasis, pero probablemente tenga más valor en el seguimiento de los tumores que no producen tiroglobulina o no captan I 131 (fig. 2). La gammagrafía con galio es positiva en los pacientes con carcinomas anaplásicos (y en otras patologías benignas) pero no suele ser necesaria para confirmar estos diagnósticos9. La ecografía puede mostrar diversos patrones: sólido, quístico o mixto. Espe-
cialmente sospechosos son los nódulos sólidos que sufren una transformación quística de contorno interior irregular. Ningún patrón ecográfico afirma ni niega la presencia de un cáncer de tiroides. No obstante, la ecografía puede ayudar a precisar el tamaño real de la lesión, a identificar otros nódulos, a investigar ganglios en el cuello antes de la cirugía y, a veces, cuando el nódulo no se delimita con precisión mediante la palpación, sirve de guía para la toma citológica con aguja. En pacientes ya tratados permite estudiar el lecho tiroideo y cuello en pacientes con sospecha de recurrencias9. Los estudios de imagen se pueden completar con exámenes radiológicos. La radiografía de tórax es obligada ante la sospecha o certeza de un cáncer de tiroides, pues el pulmón es el asiento más frecuente de las metástasis a distancia. La radiografía de partes blandas del cuello permite ver eventuales improntas de la lesión tiroidea sobre el luminograma traqueal y las calcificaciones del tiroides y los ganglios cervicales (carcinomas papilar y medular). La tomografía axial computarizada (TAC) y la resonancia magnética (RM) son técnicas usualmente prescindibles en la evaluación inicial del cáncer de tiroides, salvo que exista sospecha de lesión mediastínica o se esté planificando cirugía radical en un tumor muy infiltrante cuyos límites interesa conocer. Sí tienen mayor utilidad en el estudio de posibles recurrencias, cuando la captación de yodo es negativa y se contempla cirugía9. Ya se ha comentado que las hormonas tiroideas suelen ser normales, salvo que exista alguna enfermedad previa que las haya modificado. La elevación de la tiroglobulina (Tg) circulante no tiene valor diagnóstico, porque cualquier patología tiroidea puede aumentar sus niveles; en cambio, su utilidad es incuestionable en el seguimiento posterapéutico de los carcinomas diferenciados. Las determinaciones de calcitonina y CEA deben usarse para confirmar una sospecha citológica de carcinoma medular, para el estudio de parientes asintomáticos de sujetos con formas familiares de la enfermedad y para el seguimiento de pacientes tratados. La relación conocida entre mutaciones del protooncogén RET y carcinoma medular obliga a que todo paciente con este diagnóstico, incluso cuando se supone esporádico, sea sometido a estudio genético para conocer si se trata de una forma es-
porádica o de la primera manifestación de una forma familiar. Los pacientes con carcinoma medular esporádico tienen mutaciones del protooncogen RET sólo en las células tiroideas, mientras que las formas familiares se acompañan de mutaciones características detectables en los leucocitos sanguíneos. La identificación de estas últimas en un sujeto con carcinoma medular obliga a estudiar a sus familiares cercanos, para considerarlos candidatos de tiroidectomía profiláctica si son portadores de la misma anomalía genética. La inexistencia de esas mutaciones permite descartar en ese paciente (con un 95% de confianza), y en su descendencia, el riesgo de carcinoma medular hereditario (herencia autosómica dominante)7,8. La punción aspiración con aguja fina10 permite seleccionar a la mayoría de los pacientes con nódulos tiroideos que son tributarios de cirugía bajo la sospecha o con el diagnóstico de carcinoma tiroideo (fig. 6). De hecho, su utilización sistemática en el estudio del nódulo tiroideo permite incluso, obviar los métodos diagnósticos de imagen, cuya especificidad es decepcionante. Contando con una toma de muestra adecuada –fácilmente repetible a cambio de molestias tolerables– y con un patólogo solvente, la sensibilidad y especificidad del método son excelentes cuando se dan las condiciones idóneas apuntadas. Ya se ha comentado que la distinción entre adenoma y carcinoma folicular puede ser imposible. El diagnóstico citológico preciso del carcinoma medular y de los tumores poco diferenciados o indiferenciados puede resultar más complicado dado el frecuente pleomorfismo celular de estos tumores, variable de unas zonas a otras del tumor. En estos casos, la inmunohistoquímica para detectar calcitonina, CEA (carcinoma medular), antí-
Fig. 6. Carcinoma papilar, muestra citológica tomada mediante PAAF. Se aprecian numerosas pseudoinclusiones nucleares –zonas más claras. Digg-Quick, ×400.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS (III) TABLA 2 Situaciones en que la PAAF de tiroides no garantiza el diagnóstico citológico10 Distinción entre nódulo adenomatoide celular y neoplasia folicular Carcinoma papilar con degeneración quística. Causa de falsos negativos Bocios multinodulares grandes. PAAF de nódulos dominantes usualmente benigna, pero hay hasta un 10% de carcinomas papilares ocultos Distinción entre tiroiditis de Hashimoto y neoplasia folicular de células oxifílicas. Origen de falsos positivos Distinción entre bocio multinodular y neoplasia folicular de células oxifílicas Distinción entre tiroiditis de Hashimoto y linfoma PAAF: punción-aspiración con aguja fina.
genos epiteliales (carcinomas poco diferenciados o indiferenciados) o leucocitarios (linfomas) puede resultar de gran ayuda. La tabla 2 muestra las limitaciones diagnósticas de la técnica.10 Cuando se decide cirugía, bajo la sospecha fuerte o el diagnóstico citológico de carcinoma, la exploración quirúrgica permitirá establecer el estadio loco-regional de la enfermedad para decidir el tipo de intervención. El estudio histológico de la pieza resecada completará las claves patológicas que contribuirán a aventurar el pronóstico.
Pronóstico El pronóstico es excelente para los pacientes con cánceres diferenciados de tiroides (80%-90% del total), con altos porcentajes de supervivencia a los 10 y 20 años siempre que al diagnóstico concurran, además, una serie de factores pronósticos favorables11. La supervivencia a largo plazo ha mejorado en los pacientes con carcinoma medular (75% a los diez años)8,11, probablemente por diagnósticos más tempranos. Las expectativas para los enfermos con carcinomas indiferenciados siguen siendo decepcionantes (14% a los diez años)11. Los estudios retrospectivos de grandes series de pacientes seguidos durante décadas han permitido identificar aquellos factores que se relacionan con el pronóstico. El tipo histológico, las metástasis a distancia, edad, sexo, tamaño tumoral, invasión extratiroidea y grado de diferenciación tumoral son los determinantes más importantes12-16; los ganglios cervicales positivos al diagnóstico carecen de impacto pronóstico en el carcinoma pa-
pilar13; ploidia, contenido de ADN y expresión de oncogenes tampoco parecen tener el valor de previsión evolutiva que se les atribuía17. El agrupamiento de los factores pronósticos ha permitido confeccionar numerosos sistemas de predicción de vida12-14,18. Entre ellos, uno de los más utilizados es el de la Unión Internacional contra el Cáncer (UICC), adoptado también por el American Joint Committee on Cancer (AJCC) (tabla 3)12, que consiste en una clasificación clínico-patológica en estadios I al IV, según los datos TNM, al modo en que se efectúa con otras neoplasias epiteliales. Este sistema tiene en consideración todos los factores pronósticos señalados y es válido para todos los cánceres primarios habituales excepto el linfoma, que se estadia como tal. Los pacientes en estadio I y II tienen bajo riesgo de muerte por cáncer y los enfermos en estadio III y IV tienen alto riesgo. Sistemas de valoración pronóstica más sencillos, sólo aplicables a los carcinomas diferenciados, son el AGES de la Clínica Mayo 13 y el AMES, modificado del anterior por Cady14. El AGES (acrónimo de los parámetros que se valoran) consiste en un sistema de puntuación donde se tiene en consideración la edad, grado de diferenciación del tumor, extensión de la enfermedad (local o metastásica) y tamaño tumoral. En el AMES se cambia la valoración del grado de diferenciación por la presencia de metástasis a distancia y la extensión es sólo la extratiroidea no linfática. En el sistema AGES, los pacientes son clasificados en grupos de bajo riesgo, riesgo intermedio y alto riesgo. En el AMES sólo
se consideran pacientes de bajo y alto riesgo. Pero la valoración pronóstica no sólo tiene la utilidad de establecer un vaticinio de los años que vivirá el paciente, sino que permitirá ajustar la radicalidad y complejidad de la terapéutica a aquellos pacientes que realmente se beneficien de ello. Esto es, los pacientes de bajo riesgo podrán ser tratados con cirugía más limitada, menos traumática y peligrosa, probablemente sin necesidad de otras terapias adyuvantes a cambio de obtener una similar supervivencia a largo plazo. Los enfermos de alto riesgo requerirán toda la energía terapéutica que se les pueda dispensar19,20.
Tratamiento Cirugía, radioyodo y tratamiento supresor con levotiroxina son los pilares básicos del tratamiento de los cánceres diferenciados, teniendo también interés la radioterapia externa en el tratamiento de la enfermedad residual voluminosa y de las metástasis grandes y solitarias no operables de estos tumores. Cirugía, radioterapia externa y quimioterapia son utilizadas en el resto de los tumores malignos del tiroides.
Cirugía Su objetivo es eliminar todo el tejido tumoral del cuello; por lo tanto, deben extirparse el tiroides y el tejido linfático afecto. Las intervenciones que se efectúan son
TABLA 3 Estadiaje TNM del carcinoma tiroideo según la UICC y AJCC12 Edad < 45 años
Edad > 45 años
Papilar Estadio I Estadio II Estadio III Estadio IV
Cualquier T-N, M0 Cualquier T-N, M1 Ninguno Ninguno
T1, N0, M0 T2, y T3, N0 T4 o N1, M0 Cualquier T-N, M1
Folicular Estadio I Estadio II Estadio III Estadio IV
Cualquier T-N, M0 Cualquier T-N, M1 Ninguno Ninguno
T1, N0, M0 T2, T3, N0, M0 T4 o N1, M0 Cualquier T-N, M1
Medular Estadio I Estadio II Estadio III Estadio IV
T1, N0, M0 T2,-T4, N0, M0 Cualquier T, N1, M0 Cualquier T-N, M1
Indeferenciado Estadio IV
Cualquier T, N, M
T1 < 1 cm; T2 : 1-4 cms; T3 > 4 cms; T4: extensión local extratiroidea; N0: no metástasis ganglionar; N1: metástasis ganglionar; M0: no metástasis a distancia; M1: metástasis a distancia.
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la tiroidectomía total o casi total y la hemitiroidectomía con istmectomía. La mayoría de los expertos opinan que la tiroidectomía total o casi total es el tratamiento de elección para todos los cánceres de tiroides, excepto para el carcinoma papilar pequeño (< 15 mms) intratiroideo, en que la hemitiroidectomía con istmectomía (esta última por razones estéticas) resulta terapia suficiente13,21-24. A veces, una hemitiroidectomía inicial debe ampliarse a casi total o total en un segundo tiempo quirúrgico cuando el dictamen patológico definitivo del espécimen extirpado así lo recomienda. Durante la operación, el cirujano verifica los caracteres macroscópicos del tumor principal, su invasividad local, la presencia de nódulos tumorales secundarios y los ganglios de la zona. Esto, junto a la información citológica previa la permite decidir el tipo de intervención a efectuar. La tiroidectomía total debe acometerse cuando el cirujano pueda asegurar la identificación de las paratiroides y el recurrente al menos en un lado; en caso contrario, debe hacer una tiroidectomía casi total que será completada con radioyodo para ablación de restos. Una tasa de complicaciones inferior al 3% valida al equipo quirúrgico para la realización de tiroidectomías totales 21. En la tiroidectomía casi total se dejan 2-3 gramos de tejido tiroideo en la parte posterior del polo superior más opuesto al lugar donde asienta el tumor; con ello se garantiza la conservación de al menos una glándula paratiroidea y de uno de los nervios recurrentes. Con el tiroides se extrae el tejido linfograso del compartimento central del cuello. Las cadenas cervicales deben ser exploradas para proceder a una disección modificada del cuello y extirpación en bloque cuando se detecten ganglios patológicos. Esta técnica conserva el esternocleidomastoideo, la yugular interna y el nervio accesorio espinal, siendo una intervención de mejor resultado estético y funcional que la disección radical, sólo inevitable cuando las estructuras antes indicadas están infiltradas. La disección cervical modificada está también indicada, con intención profiláctica, en los pacientes con carcinoma medular mayor de 2 cms y en los tumores poco diferenciados, pues en ellos existe un riesgo elevado posterior de metástasis linfáticas loco-regionales, que no podrán ser controladas con radioyodo. En el linfo-
ma, hoy sólo se utiliza la cirugía para verificar el diagnóstico. La tiroidectomía total y casi total, como tratamiento sistemático, se correlaciona en la experiencia de sus mentores con una mayor supervivencia. No obstante, otros grupos25-28, y especialmente el de Cady19, presentan resultados de sobrevida similares con hemitiroidectomía en los pacientes que denominan de bajo riesgo según su clasificación AMES: sujetos jóvenes (varones < 41 años y mujeres < 51 años) con tumores diferenciados sin metástasis a distancia, sujetos mayores con papilares intratiroideos menores de 5 cms y foliculares mínimamente invasivos sin metástasis a distancia. La tabla 4 contrasta las razones a favor y en contra de la tiroidectomía radical.
Radioyodo La administración de radioyodo es práctica común tras la tiroidectomía con el objetivo de eliminar todo vestigio de tejido tiroideo29-31. No se emplea tras la hemitiroidectomía en una situación clínica favorable19,32, aunque en algunos pacientes podría ser una alternativa a la tiroidectomía de totalización cuando se establezca alguna indicación para ésta. La utilidad (interpretada por una disminución de las recidivas y del riesgo de mortalidad inherente a su administración) de su empleo sistemático para ablación de restos es discutida por algunos33. Es muy útil en los carcinomas papilar y folicular, que mantienen capacidad para manejar el yodo, aunque se emplea también para ablación
de restos en el carcinoma de células oxifílicas, en la esperanza de que las células patológicas cercanas eventualmente presentes sean también eliminadas. Casi el 10% de los tumores de Hürthle acumulan el yodo, probablemente porque contengan células foliculares con esa capacidad, y en ellos puede ser usado. Cuando la cirugía total y el tratamiento ablativo con yodo consiguen sus objetivos, la Tg circulante debe quedar indetectable y todos los aumentos que se produzcan a partir de ese momento serán atribuidos a recidiva loco-regional o metástasis. Tras la intervención quirúrgica se aguardan unas semanas hasta permitir que se instaure una situación de hipotiroidismo, con TSH > 30 mU/ml. En ese momento se realiza una gammagrafía con dosis trazadora de I131 y cuando sólo hay restos cervicales se suministran de 30 (dosis máxima ambulatoria) a 100 mCi de I131 para su ablación. Si el rastreo corporal previo detecta captaciones compatibles con metástasis, la dosis de I131 puede llegar a 200 mCi. Aprovechando esta dosis terapéutica de radioyodo se repite la gammagrafía de cuerpo completo días después, lo que permitirá identificar focos no visualizados con la menor dosis de trazador de la gammagrafía pretratamiento. Seis meses después de la terapia ablativa se verifica con nueva gammagrafía el éxito de la misma. En caso de haberse detectado metástasis en el primer estudio, seis meses después se suministra una nueva dosis similar de radioyodo y se vuelve a comprobar el resultado seis meses después. El I131 no está exento de efectos indeseables. En la fase aguda son comunes mu-
TABLA 4 Argumentos a favor y en contra de la tiroidectomía total en pacientes de bajo riesgo A favor
En contra
7%-10% de recurrencias en el lóbulo contralateral
Riesgo de degeneración a carcinoma anaplásico casi inexistente – hace más de 10 años que no se aportan casos nuevos
La mitad de los pacientes con recurrencias mueren de la enfermedad
La terapia ablativa postquirúrgica con radioyodo no se acompaña de supervivencia más prolongada
Mayoría de estudios demostrando menos recurrencias y mayor supervivencia con los tratamientos agresivos
Inutilidad de la medición seriada de tiroglobulina en el seguimiento de pacientes de bajo riesgo
30% o más de tumores en el lóbulo contralateral
Facilita la detección y tratamiento de las recurrencias o metástasis con radioyodo
Facilidad técnica para reintervenir, si es preciso, sobre el hemitiroides residual
Fiabilidad de la tiroglobulina para detectar la persistencia o recurrencia tumoral Reduce el riesgo pequeño de que un tumor diferenciado degenere en anaplásico La técnica tiene, en manos expertas, un riesgo de morbimortalidad asumible de sólo un 3%
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS (III)
cositis y sialoadenitis que suelen resolverse sin mayor dificultad. Uno de sus mayores inconvenientes es la fibrosis pulmonar, que puede desarrollarse cuando lo empleamos en el tratamiento de las metástasis pulmonares múltiples. Las localizaciones secundarias pulmonares de los cánceres tiroideos diferenciados tienen una respuesta desigual al radioyodo, respondiendo mejor las metástasis pequeñas con patrón intersticial que aquéllas de nódulos grandes30,34,35. A largo plazo se debe considerar el riesgo de segundas neoplasias, especialmente leucemia mieloide aguda34 y sarcomas en cuello36; este riesgo parece minimizarse cuando la dosis acumulativa total no supera los 500 mCi. El I131 tiene también un efecto transitorio sobre la espermatogénesis y la ovulogénesis, pero no hay un impacto definitivo sobre la fertilidad. Se recomienda evitar el embarazo en el año siguiente a la recepción de una dosis significativa de radioyodo34. El I 131 es también efectivo en el tratamiento de las recidivas locales, regionales y a distancia y su mayor eficacia se obtiene cuando la masa tumoral es pequeña. Unas lesiones pulmonares u óseas ya visibles en el estudio radiológico convencional son más difíciles de controlar que las detectadas sólo con el barrido isotópico. Cuando las metástasis son captadoras y no existe mejor alternativa terapéutica que el radioyodo (cirugía o radioterapia externa), no hay límite para repetir cuantas dosis de yodo sean necesarias, siempre que se vaya apreciando una respuesta favorable con la gammagrafía o los niveles de tiroglobulina.
Levotiroxina La TSH ha demostrado ser un factor de trofismo importante para la célula tiroidea normal y patológica, por lo que su frenación con levotiroxina en sujetos con cáncer de tiroides constituye un tratamiento oncológico en toda regla. Tras la tiroidectomía, y una vez efectuado el tratamiento con I131 para ablación de restos o para tratamiento de metástasis ya presentes en esa evaluación, todos los pacientes son sometidos a tratamiento sustitutivo-supresor con levotiroxina, a la dosis mínima que mantenga la TSH frenada (sin respuesta a la estimulación con TRH), que viene a coincidir con una cifra basal de TSH en torno
a 0,1 mU/ml y una dosis de levotiroxina de unos 2,5 ug/kg/día32. Esta dosis subtóxica provoca un hipertiroidismo subclínico generalmente bien tolerado pero susceptible de propiciar efectos indeseables a largo plazo (osteopenia). El tratamiento sustitutivo con hormona tiroidea es para siempre, pero ¿todos los cánceres requieren el mismo grado de supresión?, y ¿cuánto tiempo debe mantenerse?. Aquí, como en otros aspectos del tratamiento del cáncer de tiroides, nos encontramos con preguntas no contestadas. Las recomendaciones más coherentes consisten en mantener una supresión suave en los casos de buen pronóstico y una supresión fuerte, con TSH bajo los límites de detección, en los pacientes de alto riesgo35,37-40. La mayoría de las experiencias publicadas se basan en análisis retrospectivos de mortalidad y supervivencia a corto y largo plazo en las que se mezclan pacientes de diversas características, con tumores diferentes en estadios diferentes y sometidos a diversas terapéuticas, por lo que resulta difícil discernir el impacto sobre la supervivencia y la calidad de vida de cada uno de los tratamientos aplicados. Los estudios prospectivos comparativos y aleatorizados de todas las variaciones terapéuticas son, simplemente, imposibles en una enfermedad que, por lo general, permite gozar de una larga vida pero con riesgo real, aunque pequeño, de recurrencia después de décadas.
Radioterapia externa En el carcinoma medular se utiliza la radioterapia externa postoperatoria como terapia adyuvante cuando no existen metástasis a distancia. En los tumores indiferenciados se ha empleado antes y después de la cirugía, combinada o no con quimioterapia, en un intento de obtener un control local. En los tumores diferenciados puede tener un papel cuando queda mucho tumor residual en el cuello tras la cirugía y es poco probable que el radioyodo consiga el control. En las metástasis a distancia de cualquier tipo de cáncer tiroideo tiene un papel paliativo, especialmente en el hueso, donde puede administrarse, incluso complementando la terapia con radioyodo, en localizaciones con riesgo de compromiso neural. No se utiliza en las metástasis pulmonares. El tumor que más se beneficia de la radiote-
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rapia externa es el linfoma tiroideo; en estadios I y II (estadiado como cualquier linfoma de origen extranodal) puede resultar curativa si el tipo histológico es de grado intermedio o menor41.
Quimioterapia Su indicación típica son los estadios III y IV del linfoma tiroideo (pauta CHOP), y se utiliza también en el estadio II asociada a radioterapia. Por lo demás, se ha mostrado inefectiva en los pacientes con cánceres poco diferenciados, indiferenciados y medular. Algunos grupos han obtenido resultados, en combinación con radioterapia, como terapia citorreductora en pacientes con carcinoma anaplásico que pueden ser operados después. Aunque la vida se prolonga poco con estas combinaciones, por lo menos se reduce el riesgo de muerte por invasión cervical42.
Seguimiento El control evolutivo del 90% (tumores diferenciados) de los pacientes con cáncer de tiroides se basa en la medición seriada de su marcador, la tiroglobulina circulante (Tg), y los estudios gammagráficos periódicos con I131, usualmente con excelente concordancia. Los pacientes con carcinoma medular son controlados mediante la medición de calcitonina y CEA. El resto de los cánceres tiroideos no tienen otros marcadores evolutivos que la clínica y los estudios habituales de imagen. En todos los pacientes con cáncer de tiroides hay que considerar, por supuesto, los síntomas que puedan aparecer y la exploración física cervical periódica. Los pacientes con carcinomas diferenciados sometidos a hemitiroidectomía, por tener tumores pequeños, son controlados mediante examen cervical periódico y medición de Tg circulante bajo tratamiento supresor con levotiroxina; en caso de crecimiento nodular del lóbulo residual puede hacerse una ecografía, una aspiración citológica y, eventualmente, una tiroidectomía de totalización. La interpretación de los resultados de la Tg debe tener en cuenta la posible presencia de anticuerpos antiroglobulina, positivos hasta en el 20% de los pacientes con cáncer de tiroides, que pueden favorecer falsos negativos y positivos. Tras la tiroidectomía y la ablación radioisotópica
CÁNCER DE TIROIDES
de los restos tiroideos, los niveles de Tg deben ser indetectables cuando se ha conseguido eliminar todo vestigio de tejido tiroideo normal y patológico. Esto debe correlacionarse con un rastreo de cuerpo completo “blanco” a los seis meses del tratamiento ablativo. A partir de ese momento ideal, el seguimiento puede hacerse solamente con la medición periódica de la Tg32,43, primero semestral y luego anual, siempre que aquélla se mantenga indetectable. Algunos recomiendan completar el estudio con un rastreo corporal anual los dos primeros años, haciendo luego un control bianual y otro a los cinco años. Cuando la Tg es > 3 ng/ml bajo tratamiento supresor, debe medirse nuevamente suprimiendo la terapia hormonal a la par que se efectúa un rastreo corporal: si la Tg sube de 10 ng/ml y el scanning es positivo, se suministran 100-200 mCi de I131 dependiendo de la importancia y localización de los hallazgos, dosis que se ha de repetir seis meses después mientras sigan habiendo hallazgos positivos. Schlumberger32 propone suministrar una dosis de 100 mCi de I131 cuando la Tg sube de 10 ng/ml, aunque el scanning sea negativo, pues puede suceder que ya existan elementos neoplásicos que aún no son detectados con la dosis trazadora del estudio gammagráfico normal. No todos los autores respaldan esta postura44, porque en su experiencia, estos tratamientos sólo sirven para acumular toxicidad sin descenso de la Tg. Siempre que se planifica una gammagrafía o un tratamiento con yodo hay que suspender el tratamiento hormonal durante unas semanas, para permitir que la TSH supere las 30 mU/ml y
se puedan garantizar resultados. En ese intervalo el paciente no debe recibir sustancias que contengan yodo y debe tolerar los inconvenientes de vivir en hipotiroidismo. El advenimiento de la TSH humana de recombinación genética va a permitir el mantenimiento del tratamiento hormonal sustitutivo durante los rastreos diagnósticos y los tratamientos con radioyodo, con resultados similares 43. Mientras exista evidencia de metástasis captadoras de yodo deben suministrarse dosis 100-150 mCi de radioyodo cada cuatro-seis meses, recomendándose no superar una dosis total acumulativa de 1.000 mCi, que podría ejercer sus efectos más desfavorables sobre el pulmón. Cuando la tiroglobulina es alta y la gammagrafía con yodo no muestra hallazgos, se puede efectuar un barrido corporal con Talio201 (fig. 7). Si esta prueba es positiva, y la lesión no es asequible a la palpación, se puede recurrir a las técnicas de imagen (radiología convencional, ecografía, TAC, RMN). Si aparece lesión identificable significativa debe contemplarse cirugía. En caso contrario puede intentarse, como recomienda Schlumberger, una dosis de radioyodo. Las metástasis o recurrencias voluminosas de cualquier tipo de cáncer tiroideo deben ser extirpadas quirúrgicamente cuando sea posible y merezca la pena. Si los tumores son diferenciados, el tratamiento se complementa con radioyodo. En los cánceres no diferenciados se utilizará radioterapia externa complementaria a la cirugía o como única opción paliativa si aquélla no ha sido posible. La quimioterapia tiene casi siempre un carácter compasivo (excepto
Fig.7. Gammagrafía comparativa con talio-201 y yodo-131 en un paciente con una recurrencia cervical de un carcinoma de células oxifílicas. El talio detectó una lesión no apreciada con el yodo.
en el linfoma) cuando se aplica en las recurrencias del cáncer de tiroides, una vez que han fracasado el resto de las medidas.
BIBLIOGRAFÍA 1. Clark OH, Duh QY. Thyroid Cancer. Med Clin North Am 1991; 75: 211-234. 2. Frauman AG, Moses AC. Oncogenes and Growth Factors in Thyroid Carcinogenesis. Endocrinol Metab Clin North Am 1990; 19: 479-493. 3. Rosai J, Carcangiu ML, DeLellis RA. Tumors of the Thyroid Gland. Atlas of Tumor Pathology. Washington D.C: Armed Forces Institute of Pathology, 1992; 3 (5). 4. Ruter A, Nishiyama R, Lennquist S. Tall-cell variant of papillary thyroid cancer: disregarded entity ? World J Surg 1997; 21: 15-20. 5. Ozaki O, Ito K, Mimura T, Sugino K, Ito K. Anaplastic transformation of papillary thyroid carcinoma in recurrent disease in regional lymph nodes: a histologic and immunohistochemical study. J Surg Oncol 1999; 70: 45-48. 6. Nishida T, Katayama S, Tsujimoto M, Nakamura J, Matsuda H. Clinicopathological significance of poorly differentiated thyroid carcinoma. Am J Surg Pathol 1999; 23: 205-211. 7. Wohllk H, Cote GJ, Evans DB, Goepfert H, Ordoñez NG, Gagel RF. Application of Genetic Screening Information to the Management of Medullary Thyroid Carcinoma and Multiple Endocrine Neoplasia Type 2. Endocrinol Metab Clin North Am 1996; 25: 1-25. 8. Heshmati HM, Gharib H, van Heerden JA, Sizemore GW. Advances and controversies in the diagnosis and management of medullary thyroid carcinoma. Am J Med 1997; 103: 60-69. 9. Galloway RJ, Smallridge RC. Imaging in Thyroid Cancer. Endocrinol Metab Clin North Am 1996; 25: 93-113. 10. Oertel YC. Fine-Needle Aspiration and the Diagnosis of Thyroid Cancer. Endocrinol Metab Clin North Am 1996; 25: 69-91. 11. Hundahl SA, Fleming ID, Fremgen AM, Menck HR. A National Cancer Data Base on 53,856 cases of thryoid carcinoma treated in the U.S., 1985-1995. Cancer 1998; 83: 2.638-2.648. 12. Hermanek P, Sobin LH, eds. Thyroid gland. En: TNM classification of malignant tumours (4 th ed). Berlin: Springer-Verlag, 1992; 35-37. 13. Hay LD. Papillary Thyroid Carcinoma. Endocrinol Metab Clin North Am 1990; 19: 545-575. 14. Cady B, Rossi R. An expanded view of risk-group definition in differentiated thyroid carcinoma. Surgery 1988; 104: 947-953. 15. Shaha AR, Shah JP, Loree TR. Risk group stratification and prognostic factors en papillary carcinoma of thyroid. Ann Surg Oncol 1996; 3: 534-538. 16. Kobayashi T, Asakawa H, Komoike Y, Tamaki Y, Monden M. Characteristics and prognostics factors in patients with differentiated thyroid cancer who underwent a total or subtotal thyroidectomy: surgical approach for high-risk patients. Surg Today 1999; 29: 200-203. 17. de Mico C. Anatomo-pathologie et histopronostic des carcinomes thyroidiens differenciés d´origine folliculaire. Ann Endocrinol 1997; 58: 172-182. 18. Sherman SI, Brierley JD, Sperling M, Ain KB, Bigos ST, Cooper DS, et al. Prospective multicenter study of thyroid carcinoma treatment: initial analysis of staging and outcome. Cancer 1998; 83: 1.012-1.021. 19. Cady B. Arguments against total thyroidectomy. Prob Gen Surg 1997; 14: 44-51. 20. Conzo G, Giordano A, Caraco C, Amore A, D´Ardis AM, Santini L. Il cancro differenziato della tiroide: variabili prognostiche. G Chir 1999; 20: 113-115.
917 © DOYMA 2001
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS (III) 21. Soh EY, Clark OH. Surgical considerations and approach to thyroid cancer. Endocrinol Metab Clin North Am 1996; 25: 115-139. 22. Segal K, Raveh E, Lubin E, Abraham A, Shvero J, Feinmesser R. Well-differentiated thyroid carcinoma. Am J Otolaryngol 1996; 17: 401-406. 23. Chen H, Udelsman R. Papillary thyroid carcinoma: justification for total thyroidectomy and management of lymph node metastases. Surg Oncol Clin N Am 1998; 7: 645-663. 24. Patwardhan N, Cataldo T, Braverman LE. Surgical management of the patient with papillary cancer. Surg Clin North Am 1995; 75: 449-463. 25. Gemsenjager E, Heitz PU, Martina B. Selective treatment of differenciated thyroid carcinoma. World J Surg 1997; 21: 546-551. 26. Shaha AR, Shah JP, Loree TR. Low-risk differentiated thyroid cancer: the need for selective treatment. Ann Surg Oncol 1997; 4: 328-333. 27. Visset J, Chigot JP. Strategie therapeutique dans les cancers differenciés et indifferenciés de la thyroide. J Chir 1998; 135: 212-216. 28. Fujimoto Y, Sugitani I. Postoperative prognosis of intrathyroidal papillary thryoid carcinoma: long-term (35-45 years) follow-up study. Endocr J 1998; 45: 475-484. 29. Wong JB, Kaplan MM, Meyer KB, Pauker SG. Ablative radioactive iodine therapy for apparently localized thyroid car-
cinoma. Endocrinol Metab Clin North Am 1990; 19: 741-760. 30. Sherman TI, Tielens ET, Sostre S, Wharam MD Jr, Ladenson PW. Clinical utility of posttreatment radioiodine scans in the management of patients with thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 629-634. 31. Mazzaferri EL. Thyroid remnant 131I ablation for papillary and follicular thyroid carcinoma. Thyroid 1997; 7: 265-271. 32. Schlumberger MJ. Papillary and follicular thyroid carcinoma. N Engl J Med 1998; 338: 297-306. 33. Kuijpens JL, Hansen B, Hamming JF, Ribot JG, Haak HR, Coebergh JW. Trends in treatment and long-term survival of thyroid cancer in southeastern Netherlands. Eur J Cancer 1998; 34: 1.235-1.241. 34. Maxon HR, Smith HS. Radioiodine-131 in the diagnosis and treatment of metastatic well differentiated thyroid cancer. Endocrinol Metab Clin North Am 1990; 19: 685-718. 35. McHenry CR, Smith CJ. Management of follicular and Hürthle cell carcinoma of the thyroid gland in patients with localized and distant metastases. En: Problems in General Surgery. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997; 14: 52-64. 36. Vassilopoulou-Sellin R, Goepfert H, Raney B, Schultz PN. Differentiated thyroid cancer in children and adolescents: clinical otucome and mortality after long-term follow-up. Head Neck 1998; 20: 549-555.
918 © DOYMA 2001
37. Ross DS. Long-term management of differentiated thyroid cancer. Endocrinol Metab Clin North Am 1990; 19: 719-739. 38. Pujol P, Daures JP, Nsakala N, Baldet L, Bringer J, Jaffiol C. Degree of thyrotropin supression as a prognostic determinant in differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 4.318-4.323. 39. Wemeau JL. Principes et modalities du traitment hormonal dans la prise en charge therapeutique des cancers thyroidiens differenciés. Ann Endocrinol 1997; 58: 204210. 40. Burman KD, Ringel MD, Wartofsky L. Unusual types of thyroid neoplasms. Endocrinol Metab Clin North Am 1996; 25: 49-68. 41. Brierley JD, Tsang RW. External radiation therapy in the treatment of thyroid malignancy. Endocrinol Metab Clin North Am 1996; 25: 141-157. 42. Melliere D, Berrahal D, Becquemin JP, Levy E, Lange F. Cancers anaplasiques de la thyroide. La guerison est-elle possible? Chirurgie 1999; 124: 52-57. 43. Utiger RD. Follow-up of patients with thyroid carcinoma. N Engl J Med 1998; 337: 928-930. 44. McDougall IR. 131-I treatment of 131-I negative whole body scan, and positive thyroglobulin in differentiated thyroid carcinoma: what is being treated? Thyroid 1997; 7: 669-672.
Introducción Los tumores malignos del tiroides son los más frecuentes del sistema endocrino y los que mayor mortalidad ocasionan. Aun así, sólo son responsables del 1% de los fallecimientos producidos por cáncer. El único factor etiológico sólidamente relacionado con su desarrollo son las radiaciones ionizantes, con un período de latencia medio de 20 años entre la exposición y el desarrollo de la enfermedad1. En la última década se han ido conociendo alteraciones genéticas y factores de crecimiento relacionados con la carcinogénesis2. Las investigaciones efectuadas al respecto van perfilando el papel patogénico de estas modificaciones, a las que se atribuye un valor pronóstico potencial. Las neoplasias del tiroides muestran una amplísima gama de comportamiento mórbido, oscilando entre la discreta agresividad de la mayoría de los cánceres papilares y la letalidad sistemática de los carcinomas anaplásicos. El tratamiento habitual del cáncer de tiroides consiste en una combinación de cirugía, radioyodo y supresión con hormona tiroidea, mientras que la radioterapia externa y la quimioterapia tienen un papel secundario. La terapeútica es aún motivo de controversia entre los defensores de un enfoque casi siempre radical y los que respaldan una terapia más sencilla cuando los factores pronósticos son favorables.
Una clasificación histológica simple, que encontramos en numerosos textos, resume los tumores malignos primarios del tiroides en carcinoma papilar, carcinoma folicular (y su variante el carcinoma de Hürthle), carcinoma medular, carcinoma indiferenciado y linfoma tiroideo. Desafortunadamente, como lamentan los propios patólogos3, las cosas no son tan sencillas en los epiteliomas tiroideos porque el pleomorfismo estructural y celular es casi sistemático, y pocos tumores se encuadran en una clasificación precisa. Dos hechos complican las cosas: a) la frecuencia de cambios oncocíticos, transformación escamosa, presencia de células claras o acumulaciones de mucina en los tumores malignos diferenciados, y b) la frecuente coexistencia de rasgos estructu-
rales y celulares de pérdida de diferenciación con zonas bien diferenciadas 3,4. Estos fenómenos pueden tener una importancia pronóstica mayor que la clasificación del tumor como papilar o folicular. Cuanto menos diferenciado sea un tumor, menos importante resulta asignarlo a cualquiera de los dos grandes grupos de tumores diferenciados. Mostramos en la tabla 1 una clasificación minuciosa, casi exhaustiva, inspirada en Rosai y Cargangiu3, basada a su vez en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Carcinoma papilar La mayoría de los casos (75%-80%) corresponden a esta modalidad3. Es el tumor de pronóstico más favorable en su expresión habitual, y está relacionado etiológicamente con todo tipo de radiaciones ionizantes. Es el más frecuente en la infancia y edad juvenil, se extiende a través de los vasos linfáticos por el tiroides y fuera de él. No es raro que sea multicéntrico en el momento del diagnóstico y que se acompañe de adenopatías cervicales detectables, más en sujetos jóvenes. El tu-
TABLA 1 Clasificación histológica de los tumores malignos del tiroides3 Células epiteliales Células foliculares C. papilar y variantes
Células parafoliculares C. medular*
Microcarcinoma Encapsulado
Linfomas
Hereditario (con hiperplasia de células C) Solitario
Folicular
MEN 2A
Encapsulado folicular
MEN 2B
Trabecular sólido
Células no epiteliales
Sarcomas Otros
Esporádico
Esclerosante difuso Células altas y columnares C. folicular Mínimamente invasivo Ampliamente invasivo
Clasificación El cáncer de tiroides se clasifica según su histología, y los pacientes que lo padecen son divididos según criterios clínico-patológicos con intención de obtener la información que permita planificar la terapéutica y establecer el pronóstico.
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C. de células oxifílicas (Hürthle) C. pobremente diferenciado (insular) C. indeferenciado o anaplásico Células pequeñas Pleomórfico o células gigantes Células fusiformes Metástasis C.: Carcinoma. Carcinoma escamoso, fuera de tabla, probable transformación de metaplasia escamosa del epitelio folicular. Los tumores derivados de células foliculares, y menos frecuentemente los parafoliculares, pueden mostrar cambios oncocíticos, transformación escamosa, células claras y acumulaciones celulares de mucina. *Diversas variantes celulares. La de células pequeñas tiene peor pronóstico.
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mor principal coexiste muy a menudo con focos microscópicos dispersos en el tiroides y en los ganglios adyacentes, pero su capacidad evolutiva se pone en duda. Puede manifestarse como adenopatía cervical sin primario aparente. En su forma histológica típica carece de cápsula (fig. 1) y se caracteriza por la presencia de papilas con un tallo fibrovascular en el interior de las mismas y, sobre todo, por las alteraciones celulares consistentes en núcleos claros o vacíos, como carentes de cromatina, que se encuentra desplazada hacia la superficie interior de la membrana nuclear (fig. 2). El contorno nuclear es irregular y existen pseudoinclusiones nucleares formadas por invaginacio-nes citoplásmicas. No suelen verse mitosis y casi siempre se ven folículos en cuantía variable. Algunos casos tienen una estructura totalmente folicular pero las células tienen las alteraciones que definen la presencia de un carcinoma papilar (variante folicular). Es frecuente la degeneración quística, incluso en los ganglios metastásicos, que puede ocasionar dificultades para el diagnóstico mediante punción-aspiración con aguja fina (PAAF). La mitad de los tumores contienen psamomas - estructuras calcáreas concéntricas, usualmente en los vértices de las papilas, que se forman alrededor de una
Fig. 1. Pieza de tiroidectomia total. Carcinoma papilar sin cápsula.
Fig. 2. Carcinoma papilar con células de citoplasma amplio y eosinófilo, núcleos claros con inclusiones nucleares. Hematoxilina y eosina ×400.
Carcinoma de células de Hürthle
Fig. 3. Carcinoma papilar. Patrón papilar arborescente con zonas de distribución folicular neoplásica. Hematoxilina y eosina, ×40.
célula necrosada. Los psamomas no son patognomónicos de los carcinomas papilares, ni siquiera del cáncer tiroideo, pero su detección favorece el diagnóstico. Se han descrito numerosas variantes anatomopatológicas (tabla 1y fig. 3), casi todas -salvo la esclerosante difusa, la columnar y la de células altas- con un pronóstico similar al de la forma habitual de carcinoma papilar. El tipo de células altas o cilíndricas es el más frecuente, y su comportamiento clínico más agresivo4, parece relacionarse más con la mayor edad de presentación.3.
Carcinoma folicular Se trata del segundo carcinoma en frecuencia tras el papilar (10%-15% de los casos) 3. La proliferación neoplásica es muy celular y los folículos identificables tienen poco coloide. Los núcleos son grandes y los nucleolos densos. Puede haber mitosis. Citológicamente no suele presentar rasgos que lo distingan del adenoma folicular. Su carácter maligno viene determinado por la invasión de la cápsula tumoral (la permeación debe ser completa) y de los vasos sanguíneos de la misma. Su invasividad sólo puede ser demostrada fiablemente con una muestra biópsica o, mejor aún, con la pieza quirúrgica completa. La biopsia peroperatoria puede ser negativa si la muestra no ha sido tomada de zona invadida. El estudio microscópico minucioso de la pieza de tiroidectomía permite diferenciarlos en mínima y extensamente invasivos (más frecuentes los primeros), lo cual tiene un correlato pronóstico. El carcinoma folicular de tiroides metastatiza por vía hematógena y puede presentarse como carcinoma metastásico de primario desconocido.
Conocido también como carcinoma de células oxifílicas, de células de Azkanazy, mitocondrioma y oncocitoma. Se considera una variante de carcinoma folicular, de crecimiento más rápido y mayor tendencia a las metástasis3. La clave diagnóstica es el aspecto del citoplasma de las células foliculares, usualmente abundante y eosinofílico (fig. 4), debido a un aumento llamativo del número de mitocondrias, claramente anormales al microscopio electrónico. El núcleo es denso y los nucleolos prominentes, viéndose mitosis. Las células tumorales se disponen en folículos anómalos, en trabéculas o en islotes. La PAAF, igual que en el carcinoma folicular, no suele distinguir el adenoma del carcinoma. La infiltración –mínima o extensa– de vasos y cápsula determina su malignidad y su pronóstico (fig. 5). Es un tumor diferenciado, capaz de producir tiroglobulina pero usualmente inhábil para captar el I131. Los carcinomas papilar y folicular mantienen habitualmente un grado de diferenciación suficiente para manejar el yodo y producir tiroglobulina, características que favorecen su tratamiento y seguimiento evolutivo. Los carcinomas diferenciados
Fig. 4. Carcinoma de células de Hürthle. Tumoración de arquitectura folicular constituida por células de citoplasma granular amplio y eosinófilo con nucleolos prominentes. Hematoxilina y eosina, ×200.
Fig.5. Carcinoma de células de Hürthle. Tumoración sólida de células oncocíticas con permeación tumoral en un vaso de la cápsula. Hematoxilina y eosina, ×100.
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de tiroides son susceptibles de perder su diferenciación en cualquier momento de su evolución especialmente en las metástasis y en las recurrencias5. En estos casos transitan hacia formas histológicas de comportamiento más desfavorable.
Carcinoma pobremente diferenciado Se caracteriza por formaciones tumorales sólidas y grandes con focos de necrosis. El tumor invade por sus bordes. El tipo histológico más característico es el carcinoma insular, que se distingue por una población celular monótona y abundante de células pequeñas con núcleo hipercromático siendo difícil discernir la presencia de folículos3. Siempre se detectan mitosis e invasión vascular. El tumor es positivo para tiroglobulina y negativo para calcitonina. Se considera una forma de evolución desfavorable de los carcinomas foliculares, pero también se ha descrito en las recurrencias de los carcinomas papilares3,6.
Carcinoma anaplásico o indiferenciado Se trata del menos frecuente entre las formas mayores (5% de los casos). Suele originarse sobre tiroides patológicos y afecta casi siempre a personas mayores de 60 años3. Exhibe una formidable agresividad local, con un crecimiento rápido e infiltrante capaz de matar en meses, incluso antes de que sea evidente su diseminación. No capta el yodo ni produce tiroglobulina. El tumor suele afectar a casi toda la glándula e invade las estructuras extratiroideas vecinas. Son habituales hemorragia y necrosis. No se distingue ninguna estructura debido a la infiltración por células de diferentes tamaños y formas –pequeñas, gigantes, fusiformes– y abundante estroma. Las proporciones celulares, variables según el caso, permiten clasificar los tumores en subtipos histológicos, de similar evolución, pero que obligan a efectuar un diagnóstico diferencial con otros tumores tiroideos también invasivos (metástasis, carcinoma medular, linfoma, sarcoma). El estudio inmunohistoquímico permite detectar, usualmente, antígenos de superficie epiteliales.
Carcinoma medular El carcinoma medular representa un 10% de los tumores tiroideos malignos primarios. Deriva de las células C o parafoliculares, el otro elemento celular constituyente de los folículos 3. Las células C producen calcitonina y antígeno carcinoembrionario (CEA), por lo que la identificación de estas sustancias en sangre o en el tumor sirven para el diagnóstico y el seguimiento de los pacientes. Tienen una agresividad intermedia entre los carcinomas foliculares y los pobremente diferenciados. El 70%-80% de los casos diagnosticados corresponden a la forma esporádica y se presentan como formación uninodular en sujetos mayores de 55 años, a menudo con metástasis cervicales. El 20% restante se observa en familias (herencia autosómica dominante) pudiendo coexistir otros tumores y enfermedades endocrinas (MEN tipo 2); los casos hereditarios comienzan en niños o jóvenes y son habitualmente multicéntricos. Se han descrito mutaciones del protooncogén RET tanto en las formas familiares como en las esporádicas7,8. En ambos casos parecen tener un papel patogénico. En el carcinoma medular esporádico las mutaciones existen solamente en las células tiroideas (mutaciones somáticas) y su detección parece tener valor pronóstico desfavorable. Se trata de tumores únicos o múltiples, sin cápsula, que infiltran la glándula normal y que están compuestos por células de distinta forma y tamaño agrupadas en lóbulos, trabéculas o islotes. Se detecta amiloide en el 80% de los casos. El tumor contiene calcitonina y CEA habitualmente, siendo posible detectar otros péptidos (a veces responsables de cuadros clínicos característicos) con las técnicas de inmunohistoquímica. El estudio citológico muestra una celularidad variable, según la zona tumoral muestreada, con pleomorfismo celular o no, dependiendo del dominio de algún tipo celular. El diagnóstico se refuerza con la demostración de calcitonina, CEA o amiloide.
Linfoma tiroideo El linfoma tiroideo es poco frecuente y suele estar constituido por células grandes de fenotipo B3. La proliferación linfoide ahoga la estructura folicular de la glándula y a menudo desborda su límite anató-
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mico para infiltrar estructuras vecinas. Usualmente hay ganglios loco-regionales. En el 80% de los casos asienta sobre una tiroiditis autoinmune previa, con la que parece tener relación etiopatogénica. En el estudio citológico puede confundirse con una tiroiditis de Hashimoto y con un carcinoma indiferenciado. La clínica de crecimiento rápido ayuda a distinguirlo de la tiroiditis y el estudio inmunohistoquímico permite detectar los antígenos leucocitarios.
Manifestaciones clínicas La presentación característica del cáncer de tiroides es un nódulo tiroideo solitario, de tamaño variable, según la velocidad de crecimiento y el grado de alerta del paciente ante una situación de anormalidad. A veces, los nódulos son múltiples, como puede suceder en los cánceres papilares y en las formas familiares del carcinoma medular. El cáncer tiroideo suele asentar sobre un tiroides normal, pero, en ocasiones, el paciente percibe el crecimiento rápido de una parte o de todo el tiroides que ya era previamente anormal (linfoma, carcinoma anaplásico). Los tumores muy infiltrantes de crecimiento rápido pueden producir síntomas por la compresión de estructuras cervicales vecinas (disfonía, disfagia, dificultad respiratoria). En ocasiones, el enfermo repara primero en la presencia de ganglios cervicales (carcinoma papilar) o éstos se han ido desarrollando paralelamente al aumento del tamaño tiroideo (carcinoma medular). No es raro que un nódulo tiroideo tumoral sea detectado casualmente en pacientes sometidos a una exploración general por otras causas; en estos casos, el hallazgo conduce a un diagnóstico más temprano. El cáncer de tiroides suele ser indoloro pero puede haber dolor espontáneo o a la palpación en los tumores infiltrantes de estructuras vecinas y en aquéllos que sufren hemorragias o transformaciones quísticas espontáneas o favorecidas por una PAAF diagnóstica. La consistencia del tumor y su adherencia a planos es variable, oscilando desde un tacto firme y una movilidad normal bajo la piel y sobre la tráquea (tumores diferenciados) hasta la consistencia pétrea y la fijación a planos superficiales y profundos de los tumores anaplásicos. En los casos de carcinoma medular asociados a otras neoplasias en-
CÁNCER DE TIROIDES
docrinas pueden dominar los síntomas derivados de la afectación suprarrenal o paratiroidea. También es posible observar síntomas relacionados con la secreción de péptidos por el carcinoma medular. Raramente nos encontraremos ante un enfermo que ha comenzado con síntomas debidos a las metástasis a distancia de un carcinoma folicular oculto (pulmonares y óseas más frecuentemente). La función tiroidea es, generalmente, normal por lo que es inusual que una historia de hipo o hipertirodismo sea el primer dato que ponga en la pista de una neoplasia de tiroides. No obstante, el padecimiento previo de un hiper o hipotiroidismo de cualquier etiología no supone salvaguarda para el posterior desarrollo de un carcinoma tiroideo.
Diagnóstico La exploración física es esencial para el diagnóstico. La presencia de un nódulo tiroideo grande, solitario, duro, indoloro y adherido a planos profundos, que ha crecido rápidamente, sugiere la existencia de un carcinoma. Sin embargo, los tumores diferenciados pueden mostrar un crecimiento lento, los carcinoma papilar y medular pueden ser multifocales y el carcinoma indiferenciado o el linfoma crecen afectando a la glándula de forma difusa. La detección de nódulos solitarios en jóvenes y varones debe elevar la sospecha de carcinoma tiroideo. El antecedente de radiación cervical obliga a pensar en cáncer en los pacientes con nódulos tiroideos (riesgo de cáncer cifrado en el 40%). La palpación de ganglios en el cuello debe propiciar una actitud diagnóstica activa. La gammagrafía con yodo o tecnecio muestra casi sistemáticamente un nódulo frío, siempre que tenga el tamaño suficiente para ser detectado; los cánceres gammagráficamente “templados” son raros y los calientes son excepcionales. La gammagrafía con talio 201 puede ser útil para detectar el tumor y sus metástasis, pero probablemente tenga más valor en el seguimiento de los tumores que no producen tiroglobulina o no captan I 131 (fig. 2). La gammagrafía con galio es positiva en los pacientes con carcinomas anaplásicos (y en otras patologías benignas) pero no suele ser necesaria para confirmar estos diagnósticos9. La ecografía puede mostrar diversos patrones: sólido, quístico o mixto. Espe-
cialmente sospechosos son los nódulos sólidos que sufren una transformación quística de contorno interior irregular. Ningún patrón ecográfico afirma ni niega la presencia de un cáncer de tiroides. No obstante, la ecografía puede ayudar a precisar el tamaño real de la lesión, a identificar otros nódulos, a investigar ganglios en el cuello antes de la cirugía y, a veces, cuando el nódulo no se delimita con precisión mediante la palpación, sirve de guía para la toma citológica con aguja. En pacientes ya tratados permite estudiar el lecho tiroideo y cuello en pacientes con sospecha de recurrencias9. Los estudios de imagen se pueden completar con exámenes radiológicos. La radiografía de tórax es obligada ante la sospecha o certeza de un cáncer de tiroides, pues el pulmón es el asiento más frecuente de las metástasis a distancia. La radiografía de partes blandas del cuello permite ver eventuales improntas de la lesión tiroidea sobre el luminograma traqueal y las calcificaciones del tiroides y los ganglios cervicales (carcinomas papilar y medular). La tomografía axial computarizada (TAC) y la resonancia magnética (RM) son técnicas usualmente prescindibles en la evaluación inicial del cáncer de tiroides, salvo que exista sospecha de lesión mediastínica o se esté planificando cirugía radical en un tumor muy infiltrante cuyos límites interesa conocer. Sí tienen mayor utilidad en el estudio de posibles recurrencias, cuando la captación de yodo es negativa y se contempla cirugía9. Ya se ha comentado que las hormonas tiroideas suelen ser normales, salvo que exista alguna enfermedad previa que las haya modificado. La elevación de la tiroglobulina (Tg) circulante no tiene valor diagnóstico, porque cualquier patología tiroidea puede aumentar sus niveles; en cambio, su utilidad es incuestionable en el seguimiento posterapéutico de los carcinomas diferenciados. Las determinaciones de calcitonina y CEA deben usarse para confirmar una sospecha citológica de carcinoma medular, para el estudio de parientes asintomáticos de sujetos con formas familiares de la enfermedad y para el seguimiento de pacientes tratados. La relación conocida entre mutaciones del protooncogén RET y carcinoma medular obliga a que todo paciente con este diagnóstico, incluso cuando se supone esporádico, sea sometido a estudio genético para conocer si se trata de una forma es-
porádica o de la primera manifestación de una forma familiar. Los pacientes con carcinoma medular esporádico tienen mutaciones del protooncogen RET sólo en las células tiroideas, mientras que las formas familiares se acompañan de mutaciones características detectables en los leucocitos sanguíneos. La identificación de estas últimas en un sujeto con carcinoma medular obliga a estudiar a sus familiares cercanos, para considerarlos candidatos de tiroidectomía profiláctica si son portadores de la misma anomalía genética. La inexistencia de esas mutaciones permite descartar en ese paciente (con un 95% de confianza), y en su descendencia, el riesgo de carcinoma medular hereditario (herencia autosómica dominante)7,8. La punción aspiración con aguja fina10 permite seleccionar a la mayoría de los pacientes con nódulos tiroideos que son tributarios de cirugía bajo la sospecha o con el diagnóstico de carcinoma tiroideo (fig. 6). De hecho, su utilización sistemática en el estudio del nódulo tiroideo permite incluso, obviar los métodos diagnósticos de imagen, cuya especificidad es decepcionante. Contando con una toma de muestra adecuada –fácilmente repetible a cambio de molestias tolerables– y con un patólogo solvente, la sensibilidad y especificidad del método son excelentes cuando se dan las condiciones idóneas apuntadas. Ya se ha comentado que la distinción entre adenoma y carcinoma folicular puede ser imposible. El diagnóstico citológico preciso del carcinoma medular y de los tumores poco diferenciados o indiferenciados puede resultar más complicado dado el frecuente pleomorfismo celular de estos tumores, variable de unas zonas a otras del tumor. En estos casos, la inmunohistoquímica para detectar calcitonina, CEA (carcinoma medular), antí-
Fig. 6. Carcinoma papilar, muestra citológica tomada mediante PAAF. Se aprecian numerosas pseudoinclusiones nucleares –zonas más claras. Digg-Quick, ×400.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS (III) TABLA 2 Situaciones en que la PAAF de tiroides no garantiza el diagnóstico citológico10 Distinción entre nódulo adenomatoide celular y neoplasia folicular Carcinoma papilar con degeneración quística. Causa de falsos negativos Bocios multinodulares grandes. PAAF de nódulos dominantes usualmente benigna, pero hay hasta un 10% de carcinomas papilares ocultos Distinción entre tiroiditis de Hashimoto y neoplasia folicular de células oxifílicas. Origen de falsos positivos Distinción entre bocio multinodular y neoplasia folicular de células oxifílicas Distinción entre tiroiditis de Hashimoto y linfoma PAAF: punción-aspiración con aguja fina.
genos epiteliales (carcinomas poco diferenciados o indiferenciados) o leucocitarios (linfomas) puede resultar de gran ayuda. La tabla 2 muestra las limitaciones diagnósticas de la técnica.10 Cuando se decide cirugía, bajo la sospecha fuerte o el diagnóstico citológico de carcinoma, la exploración quirúrgica permitirá establecer el estadio loco-regional de la enfermedad para decidir el tipo de intervención. El estudio histológico de la pieza resecada completará las claves patológicas que contribuirán a aventurar el pronóstico.
Pronóstico El pronóstico es excelente para los pacientes con cánceres diferenciados de tiroides (80%-90% del total), con altos porcentajes de supervivencia a los 10 y 20 años siempre que al diagnóstico concurran, además, una serie de factores pronósticos favorables11. La supervivencia a largo plazo ha mejorado en los pacientes con carcinoma medular (75% a los diez años)8,11, probablemente por diagnósticos más tempranos. Las expectativas para los enfermos con carcinomas indiferenciados siguen siendo decepcionantes (14% a los diez años)11. Los estudios retrospectivos de grandes series de pacientes seguidos durante décadas han permitido identificar aquellos factores que se relacionan con el pronóstico. El tipo histológico, las metástasis a distancia, edad, sexo, tamaño tumoral, invasión extratiroidea y grado de diferenciación tumoral son los determinantes más importantes12-16; los ganglios cervicales positivos al diagnóstico carecen de impacto pronóstico en el carcinoma pa-
pilar13; ploidia, contenido de ADN y expresión de oncogenes tampoco parecen tener el valor de previsión evolutiva que se les atribuía17. El agrupamiento de los factores pronósticos ha permitido confeccionar numerosos sistemas de predicción de vida12-14,18. Entre ellos, uno de los más utilizados es el de la Unión Internacional contra el Cáncer (UICC), adoptado también por el American Joint Committee on Cancer (AJCC) (tabla 3)12, que consiste en una clasificación clínico-patológica en estadios I al IV, según los datos TNM, al modo en que se efectúa con otras neoplasias epiteliales. Este sistema tiene en consideración todos los factores pronósticos señalados y es válido para todos los cánceres primarios habituales excepto el linfoma, que se estadia como tal. Los pacientes en estadio I y II tienen bajo riesgo de muerte por cáncer y los enfermos en estadio III y IV tienen alto riesgo. Sistemas de valoración pronóstica más sencillos, sólo aplicables a los carcinomas diferenciados, son el AGES de la Clínica Mayo 13 y el AMES, modificado del anterior por Cady14. El AGES (acrónimo de los parámetros que se valoran) consiste en un sistema de puntuación donde se tiene en consideración la edad, grado de diferenciación del tumor, extensión de la enfermedad (local o metastásica) y tamaño tumoral. En el AMES se cambia la valoración del grado de diferenciación por la presencia de metástasis a distancia y la extensión es sólo la extratiroidea no linfática. En el sistema AGES, los pacientes son clasificados en grupos de bajo riesgo, riesgo intermedio y alto riesgo. En el AMES sólo
se consideran pacientes de bajo y alto riesgo. Pero la valoración pronóstica no sólo tiene la utilidad de establecer un vaticinio de los años que vivirá el paciente, sino que permitirá ajustar la radicalidad y complejidad de la terapéutica a aquellos pacientes que realmente se beneficien de ello. Esto es, los pacientes de bajo riesgo podrán ser tratados con cirugía más limitada, menos traumática y peligrosa, probablemente sin necesidad de otras terapias adyuvantes a cambio de obtener una similar supervivencia a largo plazo. Los enfermos de alto riesgo requerirán toda la energía terapéutica que se les pueda dispensar19,20.
Tratamiento Cirugía, radioyodo y tratamiento supresor con levotiroxina son los pilares básicos del tratamiento de los cánceres diferenciados, teniendo también interés la radioterapia externa en el tratamiento de la enfermedad residual voluminosa y de las metástasis grandes y solitarias no operables de estos tumores. Cirugía, radioterapia externa y quimioterapia son utilizadas en el resto de los tumores malignos del tiroides.
Cirugía Su objetivo es eliminar todo el tejido tumoral del cuello; por lo tanto, deben extirparse el tiroides y el tejido linfático afecto. Las intervenciones que se efectúan son
TABLA 3 Estadiaje TNM del carcinoma tiroideo según la UICC y AJCC12 Edad < 45 años
Edad > 45 años
Papilar Estadio I Estadio II Estadio III Estadio IV
Cualquier T-N, M0 Cualquier T-N, M1 Ninguno Ninguno
T1, N0, M0 T2, y T3, N0 T4 o N1, M0 Cualquier T-N, M1
Folicular Estadio I Estadio II Estadio III Estadio IV
Cualquier T-N, M0 Cualquier T-N, M1 Ninguno Ninguno
T1, N0, M0 T2, T3, N0, M0 T4 o N1, M0 Cualquier T-N, M1
Medular Estadio I Estadio II Estadio III Estadio IV
T1, N0, M0 T2,-T4, N0, M0 Cualquier T, N1, M0 Cualquier T-N, M1
Indeferenciado Estadio IV
Cualquier T, N, M
T1 < 1 cm; T2 : 1-4 cms; T3 > 4 cms; T4: extensión local extratiroidea; N0: no metástasis ganglionar; N1: metástasis ganglionar; M0: no metástasis a distancia; M1: metástasis a distancia.
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CÁNCER DE TIROIDES
la tiroidectomía total o casi total y la hemitiroidectomía con istmectomía. La mayoría de los expertos opinan que la tiroidectomía total o casi total es el tratamiento de elección para todos los cánceres de tiroides, excepto para el carcinoma papilar pequeño (< 15 mms) intratiroideo, en que la hemitiroidectomía con istmectomía (esta última por razones estéticas) resulta terapia suficiente13,21-24. A veces, una hemitiroidectomía inicial debe ampliarse a casi total o total en un segundo tiempo quirúrgico cuando el dictamen patológico definitivo del espécimen extirpado así lo recomienda. Durante la operación, el cirujano verifica los caracteres macroscópicos del tumor principal, su invasividad local, la presencia de nódulos tumorales secundarios y los ganglios de la zona. Esto, junto a la información citológica previa la permite decidir el tipo de intervención a efectuar. La tiroidectomía total debe acometerse cuando el cirujano pueda asegurar la identificación de las paratiroides y el recurrente al menos en un lado; en caso contrario, debe hacer una tiroidectomía casi total que será completada con radioyodo para ablación de restos. Una tasa de complicaciones inferior al 3% valida al equipo quirúrgico para la realización de tiroidectomías totales 21. En la tiroidectomía casi total se dejan 2-3 gramos de tejido tiroideo en la parte posterior del polo superior más opuesto al lugar donde asienta el tumor; con ello se garantiza la conservación de al menos una glándula paratiroidea y de uno de los nervios recurrentes. Con el tiroides se extrae el tejido linfograso del compartimento central del cuello. Las cadenas cervicales deben ser exploradas para proceder a una disección modificada del cuello y extirpación en bloque cuando se detecten ganglios patológicos. Esta técnica conserva el esternocleidomastoideo, la yugular interna y el nervio accesorio espinal, siendo una intervención de mejor resultado estético y funcional que la disección radical, sólo inevitable cuando las estructuras antes indicadas están infiltradas. La disección cervical modificada está también indicada, con intención profiláctica, en los pacientes con carcinoma medular mayor de 2 cms y en los tumores poco diferenciados, pues en ellos existe un riesgo elevado posterior de metástasis linfáticas loco-regionales, que no podrán ser controladas con radioyodo. En el linfo-
ma, hoy sólo se utiliza la cirugía para verificar el diagnóstico. La tiroidectomía total y casi total, como tratamiento sistemático, se correlaciona en la experiencia de sus mentores con una mayor supervivencia. No obstante, otros grupos25-28, y especialmente el de Cady19, presentan resultados de sobrevida similares con hemitiroidectomía en los pacientes que denominan de bajo riesgo según su clasificación AMES: sujetos jóvenes (varones < 41 años y mujeres < 51 años) con tumores diferenciados sin metástasis a distancia, sujetos mayores con papilares intratiroideos menores de 5 cms y foliculares mínimamente invasivos sin metástasis a distancia. La tabla 4 contrasta las razones a favor y en contra de la tiroidectomía radical.
Radioyodo La administración de radioyodo es práctica común tras la tiroidectomía con el objetivo de eliminar todo vestigio de tejido tiroideo29-31. No se emplea tras la hemitiroidectomía en una situación clínica favorable19,32, aunque en algunos pacientes podría ser una alternativa a la tiroidectomía de totalización cuando se establezca alguna indicación para ésta. La utilidad (interpretada por una disminución de las recidivas y del riesgo de mortalidad inherente a su administración) de su empleo sistemático para ablación de restos es discutida por algunos33. Es muy útil en los carcinomas papilar y folicular, que mantienen capacidad para manejar el yodo, aunque se emplea también para ablación
de restos en el carcinoma de células oxifílicas, en la esperanza de que las células patológicas cercanas eventualmente presentes sean también eliminadas. Casi el 10% de los tumores de Hürthle acumulan el yodo, probablemente porque contengan células foliculares con esa capacidad, y en ellos puede ser usado. Cuando la cirugía total y el tratamiento ablativo con yodo consiguen sus objetivos, la Tg circulante debe quedar indetectable y todos los aumentos que se produzcan a partir de ese momento serán atribuidos a recidiva loco-regional o metástasis. Tras la intervención quirúrgica se aguardan unas semanas hasta permitir que se instaure una situación de hipotiroidismo, con TSH > 30 mU/ml. En ese momento se realiza una gammagrafía con dosis trazadora de I131 y cuando sólo hay restos cervicales se suministran de 30 (dosis máxima ambulatoria) a 100 mCi de I131 para su ablación. Si el rastreo corporal previo detecta captaciones compatibles con metástasis, la dosis de I131 puede llegar a 200 mCi. Aprovechando esta dosis terapéutica de radioyodo se repite la gammagrafía de cuerpo completo días después, lo que permitirá identificar focos no visualizados con la menor dosis de trazador de la gammagrafía pretratamiento. Seis meses después de la terapia ablativa se verifica con nueva gammagrafía el éxito de la misma. En caso de haberse detectado metástasis en el primer estudio, seis meses después se suministra una nueva dosis similar de radioyodo y se vuelve a comprobar el resultado seis meses después. El I131 no está exento de efectos indeseables. En la fase aguda son comunes mu-
TABLA 4 Argumentos a favor y en contra de la tiroidectomía total en pacientes de bajo riesgo A favor
En contra
7%-10% de recurrencias en el lóbulo contralateral
Riesgo de degeneración a carcinoma anaplásico casi inexistente – hace más de 10 años que no se aportan casos nuevos
La mitad de los pacientes con recurrencias mueren de la enfermedad
La terapia ablativa postquirúrgica con radioyodo no se acompaña de supervivencia más prolongada
Mayoría de estudios demostrando menos recurrencias y mayor supervivencia con los tratamientos agresivos
Inutilidad de la medición seriada de tiroglobulina en el seguimiento de pacientes de bajo riesgo
30% o más de tumores en el lóbulo contralateral
Facilita la detección y tratamiento de las recurrencias o metástasis con radioyodo
Facilidad técnica para reintervenir, si es preciso, sobre el hemitiroides residual
Fiabilidad de la tiroglobulina para detectar la persistencia o recurrencia tumoral Reduce el riesgo pequeño de que un tumor diferenciado degenere en anaplásico La técnica tiene, en manos expertas, un riesgo de morbimortalidad asumible de sólo un 3%
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS (III)
cositis y sialoadenitis que suelen resolverse sin mayor dificultad. Uno de sus mayores inconvenientes es la fibrosis pulmonar, que puede desarrollarse cuando lo empleamos en el tratamiento de las metástasis pulmonares múltiples. Las localizaciones secundarias pulmonares de los cánceres tiroideos diferenciados tienen una respuesta desigual al radioyodo, respondiendo mejor las metástasis pequeñas con patrón intersticial que aquéllas de nódulos grandes30,34,35. A largo plazo se debe considerar el riesgo de segundas neoplasias, especialmente leucemia mieloide aguda34 y sarcomas en cuello36; este riesgo parece minimizarse cuando la dosis acumulativa total no supera los 500 mCi. El I131 tiene también un efecto transitorio sobre la espermatogénesis y la ovulogénesis, pero no hay un impacto definitivo sobre la fertilidad. Se recomienda evitar el embarazo en el año siguiente a la recepción de una dosis significativa de radioyodo34. El I 131 es también efectivo en el tratamiento de las recidivas locales, regionales y a distancia y su mayor eficacia se obtiene cuando la masa tumoral es pequeña. Unas lesiones pulmonares u óseas ya visibles en el estudio radiológico convencional son más difíciles de controlar que las detectadas sólo con el barrido isotópico. Cuando las metástasis son captadoras y no existe mejor alternativa terapéutica que el radioyodo (cirugía o radioterapia externa), no hay límite para repetir cuantas dosis de yodo sean necesarias, siempre que se vaya apreciando una respuesta favorable con la gammagrafía o los niveles de tiroglobulina.
Levotiroxina La TSH ha demostrado ser un factor de trofismo importante para la célula tiroidea normal y patológica, por lo que su frenación con levotiroxina en sujetos con cáncer de tiroides constituye un tratamiento oncológico en toda regla. Tras la tiroidectomía, y una vez efectuado el tratamiento con I131 para ablación de restos o para tratamiento de metástasis ya presentes en esa evaluación, todos los pacientes son sometidos a tratamiento sustitutivo-supresor con levotiroxina, a la dosis mínima que mantenga la TSH frenada (sin respuesta a la estimulación con TRH), que viene a coincidir con una cifra basal de TSH en torno
a 0,1 mU/ml y una dosis de levotiroxina de unos 2,5 ug/kg/día32. Esta dosis subtóxica provoca un hipertiroidismo subclínico generalmente bien tolerado pero susceptible de propiciar efectos indeseables a largo plazo (osteopenia). El tratamiento sustitutivo con hormona tiroidea es para siempre, pero ¿todos los cánceres requieren el mismo grado de supresión?, y ¿cuánto tiempo debe mantenerse?. Aquí, como en otros aspectos del tratamiento del cáncer de tiroides, nos encontramos con preguntas no contestadas. Las recomendaciones más coherentes consisten en mantener una supresión suave en los casos de buen pronóstico y una supresión fuerte, con TSH bajo los límites de detección, en los pacientes de alto riesgo35,37-40. La mayoría de las experiencias publicadas se basan en análisis retrospectivos de mortalidad y supervivencia a corto y largo plazo en las que se mezclan pacientes de diversas características, con tumores diferentes en estadios diferentes y sometidos a diversas terapéuticas, por lo que resulta difícil discernir el impacto sobre la supervivencia y la calidad de vida de cada uno de los tratamientos aplicados. Los estudios prospectivos comparativos y aleatorizados de todas las variaciones terapéuticas son, simplemente, imposibles en una enfermedad que, por lo general, permite gozar de una larga vida pero con riesgo real, aunque pequeño, de recurrencia después de décadas.
Radioterapia externa En el carcinoma medular se utiliza la radioterapia externa postoperatoria como terapia adyuvante cuando no existen metástasis a distancia. En los tumores indiferenciados se ha empleado antes y después de la cirugía, combinada o no con quimioterapia, en un intento de obtener un control local. En los tumores diferenciados puede tener un papel cuando queda mucho tumor residual en el cuello tras la cirugía y es poco probable que el radioyodo consiga el control. En las metástasis a distancia de cualquier tipo de cáncer tiroideo tiene un papel paliativo, especialmente en el hueso, donde puede administrarse, incluso complementando la terapia con radioyodo, en localizaciones con riesgo de compromiso neural. No se utiliza en las metástasis pulmonares. El tumor que más se beneficia de la radiote-
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rapia externa es el linfoma tiroideo; en estadios I y II (estadiado como cualquier linfoma de origen extranodal) puede resultar curativa si el tipo histológico es de grado intermedio o menor41.
Quimioterapia Su indicación típica son los estadios III y IV del linfoma tiroideo (pauta CHOP), y se utiliza también en el estadio II asociada a radioterapia. Por lo demás, se ha mostrado inefectiva en los pacientes con cánceres poco diferenciados, indiferenciados y medular. Algunos grupos han obtenido resultados, en combinación con radioterapia, como terapia citorreductora en pacientes con carcinoma anaplásico que pueden ser operados después. Aunque la vida se prolonga poco con estas combinaciones, por lo menos se reduce el riesgo de muerte por invasión cervical42.
Seguimiento El control evolutivo del 90% (tumores diferenciados) de los pacientes con cáncer de tiroides se basa en la medición seriada de su marcador, la tiroglobulina circulante (Tg), y los estudios gammagráficos periódicos con I131, usualmente con excelente concordancia. Los pacientes con carcinoma medular son controlados mediante la medición de calcitonina y CEA. El resto de los cánceres tiroideos no tienen otros marcadores evolutivos que la clínica y los estudios habituales de imagen. En todos los pacientes con cáncer de tiroides hay que considerar, por supuesto, los síntomas que puedan aparecer y la exploración física cervical periódica. Los pacientes con carcinomas diferenciados sometidos a hemitiroidectomía, por tener tumores pequeños, son controlados mediante examen cervical periódico y medición de Tg circulante bajo tratamiento supresor con levotiroxina; en caso de crecimiento nodular del lóbulo residual puede hacerse una ecografía, una aspiración citológica y, eventualmente, una tiroidectomía de totalización. La interpretación de los resultados de la Tg debe tener en cuenta la posible presencia de anticuerpos antiroglobulina, positivos hasta en el 20% de los pacientes con cáncer de tiroides, que pueden favorecer falsos negativos y positivos. Tras la tiroidectomía y la ablación radioisotópica
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de los restos tiroideos, los niveles de Tg deben ser indetectables cuando se ha conseguido eliminar todo vestigio de tejido tiroideo normal y patológico. Esto debe correlacionarse con un rastreo de cuerpo completo “blanco” a los seis meses del tratamiento ablativo. A partir de ese momento ideal, el seguimiento puede hacerse solamente con la medición periódica de la Tg32,43, primero semestral y luego anual, siempre que aquélla se mantenga indetectable. Algunos recomiendan completar el estudio con un rastreo corporal anual los dos primeros años, haciendo luego un control bianual y otro a los cinco años. Cuando la Tg es > 3 ng/ml bajo tratamiento supresor, debe medirse nuevamente suprimiendo la terapia hormonal a la par que se efectúa un rastreo corporal: si la Tg sube de 10 ng/ml y el scanning es positivo, se suministran 100-200 mCi de I131 dependiendo de la importancia y localización de los hallazgos, dosis que se ha de repetir seis meses después mientras sigan habiendo hallazgos positivos. Schlumberger32 propone suministrar una dosis de 100 mCi de I131 cuando la Tg sube de 10 ng/ml, aunque el scanning sea negativo, pues puede suceder que ya existan elementos neoplásicos que aún no son detectados con la dosis trazadora del estudio gammagráfico normal. No todos los autores respaldan esta postura44, porque en su experiencia, estos tratamientos sólo sirven para acumular toxicidad sin descenso de la Tg. Siempre que se planifica una gammagrafía o un tratamiento con yodo hay que suspender el tratamiento hormonal durante unas semanas, para permitir que la TSH supere las 30 mU/ml y
se puedan garantizar resultados. En ese intervalo el paciente no debe recibir sustancias que contengan yodo y debe tolerar los inconvenientes de vivir en hipotiroidismo. El advenimiento de la TSH humana de recombinación genética va a permitir el mantenimiento del tratamiento hormonal sustitutivo durante los rastreos diagnósticos y los tratamientos con radioyodo, con resultados similares 43. Mientras exista evidencia de metástasis captadoras de yodo deben suministrarse dosis 100-150 mCi de radioyodo cada cuatro-seis meses, recomendándose no superar una dosis total acumulativa de 1.000 mCi, que podría ejercer sus efectos más desfavorables sobre el pulmón. Cuando la tiroglobulina es alta y la gammagrafía con yodo no muestra hallazgos, se puede efectuar un barrido corporal con Talio201 (fig. 7). Si esta prueba es positiva, y la lesión no es asequible a la palpación, se puede recurrir a las técnicas de imagen (radiología convencional, ecografía, TAC, RMN). Si aparece lesión identificable significativa debe contemplarse cirugía. En caso contrario puede intentarse, como recomienda Schlumberger, una dosis de radioyodo. Las metástasis o recurrencias voluminosas de cualquier tipo de cáncer tiroideo deben ser extirpadas quirúrgicamente cuando sea posible y merezca la pena. Si los tumores son diferenciados, el tratamiento se complementa con radioyodo. En los cánceres no diferenciados se utilizará radioterapia externa complementaria a la cirugía o como única opción paliativa si aquélla no ha sido posible. La quimioterapia tiene casi siempre un carácter compasivo (excepto
Fig.7. Gammagrafía comparativa con talio-201 y yodo-131 en un paciente con una recurrencia cervical de un carcinoma de células oxifílicas. El talio detectó una lesión no apreciada con el yodo.
en el linfoma) cuando se aplica en las recurrencias del cáncer de tiroides, una vez que han fracasado el resto de las medidas.
BIBLIOGRAFÍA 1. Clark OH, Duh QY. Thyroid Cancer. Med Clin North Am 1991; 75: 211-234. 2. Frauman AG, Moses AC. Oncogenes and Growth Factors in Thyroid Carcinogenesis. Endocrinol Metab Clin North Am 1990; 19: 479-493. 3. Rosai J, Carcangiu ML, DeLellis RA. Tumors of the Thyroid Gland. Atlas of Tumor Pathology. Washington D.C: Armed Forces Institute of Pathology, 1992; 3 (5). 4. Ruter A, Nishiyama R, Lennquist S. Tall-cell variant of papillary thyroid cancer: disregarded entity ? World J Surg 1997; 21: 15-20. 5. Ozaki O, Ito K, Mimura T, Sugino K, Ito K. Anaplastic transformation of papillary thyroid carcinoma in recurrent disease in regional lymph nodes: a histologic and immunohistochemical study. J Surg Oncol 1999; 70: 45-48. 6. Nishida T, Katayama S, Tsujimoto M, Nakamura J, Matsuda H. Clinicopathological significance of poorly differentiated thyroid carcinoma. Am J Surg Pathol 1999; 23: 205-211. 7. Wohllk H, Cote GJ, Evans DB, Goepfert H, Ordoñez NG, Gagel RF. Application of Genetic Screening Information to the Management of Medullary Thyroid Carcinoma and Multiple Endocrine Neoplasia Type 2. Endocrinol Metab Clin North Am 1996; 25: 1-25. 8. Heshmati HM, Gharib H, van Heerden JA, Sizemore GW. Advances and controversies in the diagnosis and management of medullary thyroid carcinoma. Am J Med 1997; 103: 60-69. 9. Galloway RJ, Smallridge RC. Imaging in Thyroid Cancer. Endocrinol Metab Clin North Am 1996; 25: 93-113. 10. Oertel YC. Fine-Needle Aspiration and the Diagnosis of Thyroid Cancer. Endocrinol Metab Clin North Am 1996; 25: 69-91. 11. Hundahl SA, Fleming ID, Fremgen AM, Menck HR. A National Cancer Data Base on 53,856 cases of thryoid carcinoma treated in the U.S., 1985-1995. Cancer 1998; 83: 2.638-2.648. 12. Hermanek P, Sobin LH, eds. Thyroid gland. En: TNM classification of malignant tumours (4 th ed). Berlin: Springer-Verlag, 1992; 35-37. 13. Hay LD. Papillary Thyroid Carcinoma. Endocrinol Metab Clin North Am 1990; 19: 545-575. 14. Cady B, Rossi R. An expanded view of risk-group definition in differentiated thyroid carcinoma. Surgery 1988; 104: 947-953. 15. Shaha AR, Shah JP, Loree TR. Risk group stratification and prognostic factors en papillary carcinoma of thyroid. Ann Surg Oncol 1996; 3: 534-538. 16. Kobayashi T, Asakawa H, Komoike Y, Tamaki Y, Monden M. Characteristics and prognostics factors in patients with differentiated thyroid cancer who underwent a total or subtotal thyroidectomy: surgical approach for high-risk patients. Surg Today 1999; 29: 200-203. 17. de Mico C. Anatomo-pathologie et histopronostic des carcinomes thyroidiens differenciés d´origine folliculaire. Ann Endocrinol 1997; 58: 172-182. 18. Sherman SI, Brierley JD, Sperling M, Ain KB, Bigos ST, Cooper DS, et al. Prospective multicenter study of thyroid carcinoma treatment: initial analysis of staging and outcome. Cancer 1998; 83: 1.012-1.021. 19. Cady B. Arguments against total thyroidectomy. Prob Gen Surg 1997; 14: 44-51. 20. Conzo G, Giordano A, Caraco C, Amore A, D´Ardis AM, Santini L. Il cancro differenziato della tiroide: variabili prognostiche. G Chir 1999; 20: 113-115.
917 © DOYMA 2001
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS (III) 21. Soh EY, Clark OH. Surgical considerations and approach to thyroid cancer. Endocrinol Metab Clin North Am 1996; 25: 115-139. 22. Segal K, Raveh E, Lubin E, Abraham A, Shvero J, Feinmesser R. Well-differentiated thyroid carcinoma. Am J Otolaryngol 1996; 17: 401-406. 23. Chen H, Udelsman R. Papillary thyroid carcinoma: justification for total thyroidectomy and management of lymph node metastases. Surg Oncol Clin N Am 1998; 7: 645-663. 24. Patwardhan N, Cataldo T, Braverman LE. Surgical management of the patient with papillary cancer. Surg Clin North Am 1995; 75: 449-463. 25. Gemsenjager E, Heitz PU, Martina B. Selective treatment of differenciated thyroid carcinoma. World J Surg 1997; 21: 546-551. 26. Shaha AR, Shah JP, Loree TR. Low-risk differentiated thyroid cancer: the need for selective treatment. Ann Surg Oncol 1997; 4: 328-333. 27. Visset J, Chigot JP. Strategie therapeutique dans les cancers differenciés et indifferenciés de la thyroide. J Chir 1998; 135: 212-216. 28. Fujimoto Y, Sugitani I. Postoperative prognosis of intrathyroidal papillary thryoid carcinoma: long-term (35-45 years) follow-up study. Endocr J 1998; 45: 475-484. 29. Wong JB, Kaplan MM, Meyer KB, Pauker SG. Ablative radioactive iodine therapy for apparently localized thyroid car-
cinoma. Endocrinol Metab Clin North Am 1990; 19: 741-760. 30. Sherman TI, Tielens ET, Sostre S, Wharam MD Jr, Ladenson PW. Clinical utility of posttreatment radioiodine scans in the management of patients with thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 629-634. 31. Mazzaferri EL. Thyroid remnant 131I ablation for papillary and follicular thyroid carcinoma. Thyroid 1997; 7: 265-271. 32. Schlumberger MJ. Papillary and follicular thyroid carcinoma. N Engl J Med 1998; 338: 297-306. 33. Kuijpens JL, Hansen B, Hamming JF, Ribot JG, Haak HR, Coebergh JW. Trends in treatment and long-term survival of thyroid cancer in southeastern Netherlands. Eur J Cancer 1998; 34: 1.235-1.241. 34. Maxon HR, Smith HS. Radioiodine-131 in the diagnosis and treatment of metastatic well differentiated thyroid cancer. Endocrinol Metab Clin North Am 1990; 19: 685-718. 35. McHenry CR, Smith CJ. Management of follicular and Hürthle cell carcinoma of the thyroid gland in patients with localized and distant metastases. En: Problems in General Surgery. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997; 14: 52-64. 36. Vassilopoulou-Sellin R, Goepfert H, Raney B, Schultz PN. Differentiated thyroid cancer in children and adolescents: clinical otucome and mortality after long-term follow-up. Head Neck 1998; 20: 549-555.
918 © DOYMA 2001
37. Ross DS. Long-term management of differentiated thyroid cancer. Endocrinol Metab Clin North Am 1990; 19: 719-739. 38. Pujol P, Daures JP, Nsakala N, Baldet L, Bringer J, Jaffiol C. Degree of thyrotropin supression as a prognostic determinant in differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 4.318-4.323. 39. Wemeau JL. Principes et modalities du traitment hormonal dans la prise en charge therapeutique des cancers thyroidiens differenciés. Ann Endocrinol 1997; 58: 204210. 40. Burman KD, Ringel MD, Wartofsky L. Unusual types of thyroid neoplasms. Endocrinol Metab Clin North Am 1996; 25: 49-68. 41. Brierley JD, Tsang RW. External radiation therapy in the treatment of thyroid malignancy. Endocrinol Metab Clin North Am 1996; 25: 141-157. 42. Melliere D, Berrahal D, Becquemin JP, Levy E, Lange F. Cancers anaplasiques de la thyroide. La guerison est-elle possible? Chirurgie 1999; 124: 52-57. 43. Utiger RD. Follow-up of patients with thyroid carcinoma. N Engl J Med 1998; 337: 928-930. 44. McDougall IR. 131-I treatment of 131-I negative whole body scan, and positive thyroglobulin in differentiated thyroid carcinoma: what is being treated? Thyroid 1997; 7: 669-672.