Cancer lobulaire infiltrant du sein : particularités diagnostiques et évolutives

Gynécologie Obstétrique & Fertilité 34 (2006) 3–7 http://france.elsevier.com/direct/GYOBFE/

Faits et arguments

Cancer lobulaire infiltrant du sein : particularités diagnostiques et évolutives Invasive lobular carcinoma of the breast: diagnosis and evolution M. Espié a,*, H. Hocini a, C. Cuvier a, S. Giacchetti a, E. Bourstyn a, A. de Roquancourt b a b

Centre des maladies du sein, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, France Service d’anatomopathologie, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, France Reçu le 11 août 2005 ; accepté le 19 octobre 2005 Disponible sur internet le 06 janvier 2006

Résumé Le cancer lobulaire infiltrant représente 4 à 10 % des cancers du sein. Son diagnostic clinique et radiologique est difficile. C’est un cancer d’évolution plus lente que le cancer canalaire avec de meilleurs facteurs pronostiques. Il métastase plus souvent au niveau du tractus digestif et des ovaires. Il est plus fréquemment bilatéral. Son pronostic n’est pas différent de celui des cancers canalaires infiltrants. Les décisions thérapeutiques sont fondées sur les particularités individuelles de chaque patiente et sur les caractéristiques biologiques de chaque tumeur. Il semble cependant que les cancers lobulaires soient moins sensibles à la chimiothérapie. © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Invasive lobular carcinoma accounts for 4 to 10% of breast cancers. The clinical and radiological diagnosis is difficult to make. Its progression is slower than that of ductal cancer, and the prognostic factors are more favourable. Its metastases are more frequently located in the digestive tract and the ovaries. It is more frequently bilateral. Its prognosis is not different from that of infiltrating ductal carcinomas. The choice of therapies depends on the individual characteristics of each patient and of the biological features of each tumour. However, lobular carcinomas seem to be less responsive to chemotherapy. © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Cancer lobulaire infiltrant ; Cancer du sein Keywords: Invasive lobular carcinoma; Breast cancer

1. Introduction Le carcinome lobulaire infiltrant (CLI) représente environ 4 à 10 % des cancers du sein [1]. Son originalité tient, d’une part,

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Sur le cancer lobulaire du sein, voir, dans le précédent numéro de Gynécologie Obstétrique & Fertilité, l’article intitulé : Cancer lobulaire in situ du sein : particularités diagnostiques et évolutives (M. Espié et al.) Gynecol Obstet Fertil 2005 ;33 : (Ndlr.). * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Espié). 1297-9589/$ - see front matter © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.gyobfe.2005.10.024

à la difficulté de son diagnostic et, d’autre part, à une dissémination métastatique différente du carcinome canalaire infiltrant. Histologiquement, la forme typique est constituée de cellules rondes isolées ou disposées en file indienne, plus rarement en plages. Les cellules sont monomorphes à noyaux ronds presque dépourvus d’anisocaryose. Le cytoplasme est acidophile, peu abondant et est souvent creusé d’une vacuole de sécrétion PAS (periodic acid-Schiff stain : acide périodiqueSchiff) ou bleu Alcian positive, déjetant le noyau en périphérie. Ces cancers sont majoritairement de grade 2 mais le grade est tout comme pour les cancers canalaires corrélé avec la survie [2–4]. Il a été mis en évidence qu’il existait une corrélation

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entre les tumeurs de grande taille et un grade élevé. À la différence des cancers canalaires, les cancers lobulaires de grade 1, 2 ou 3 expriment tous très majoritairement les récepteurs hormonaux. Il existe des cancers lobulaires atypiques qui sont de plus mauvais pronostic [5] que la forme typique et des formes mixtes de classification difficile entre canalaire et lobulaire. L’incidence du CLI augmente et ce, essentiellement chez les femmes ménopausées. Aux États-Unis, son taux est passé de 9,5 % en 1987 à 15,6 % en 1999 [6]. Il faut noter qu’il existe probablement un lien avec le traitement hormonal œstroprogestatif de la ménopause puisqu’il augmente le risque de diagnostic de cette affection par deux à trois et donc de manière beaucoup plus importante que pour le CCI [7,8]. 2. Difficultés diagnostiques Cliniquement, le CLI se traduit souvent par une masse mal limitée, peu différente parfois d’une zone de consistance mastosique, sans caractère suspect évident. Il peut s’agir d’un empâtement, d’un épaississement cutané. Les CLI sont plus souvent bilatéraux que les autres cancers du sein [9]. Cette bilatéralité peut être simultanée ou secondaire. Les chiffres varient selon les études de 6 à 47 %. L’incidence de cancer du sein controlatéral varie de 1 à 2,38 pour 100 femmes par an [10,11,3]. Sa survenue semble être deux fois plus fréquente que celle observée pour les cancers canalaires [12]. Radiologiquement, le CLI ne s’accompagne pas de microcalcifications caractéristiques. Celles-ci sont souvent présentes au niveau de zone d’adénose sclérosante associée à la lésion. Les traductions radiologiques les plus fréquentes sont, lorsqu’elles existent, des surcroîts d’opacités asymétriques mal limitées ou spiculées [13,14]. Krecke [15] a rapporté que 46 % des mammographies effectuées chez des patientes ayant un cancer lobulaire infiltrant avaient initialement été interprétées comme négatives. Le taux de faux-négatifs oscillant plus généralement dans la littérature entre 8 et 19 % [16–20,13]. Mendelson [21] a proposé cinq images mammographiques associées au CLI : surcroît de densité asymétrique sans limite nette, opacité spiculée, sein dense sans tumeur individualisable, microcalcifications et opacité arrondie peu dense. La première catégorie est la plus fréquente. En fait, il est souvent rapporté que l’anomalie mammographique est de densité faible, inférieure ou égale à la densité générale [15,17,22]. Peeters [23] note que les CLI sont plus fréquemment diagnostiqués comme cancer d’intervalle dans les programmes de dépistage de masse organisé et qu’ils sont, plus souvent, non diagnostiqués lors de ces mammographies systématiques. Il a été rapporté qu’il fallait se méfier d’une diminution de la taille d’un sein objectivé par la mammographie, cette rétraction globale pouvant être liée à un cancer lobulaire infiltrant [24]. La taille mammographique sous-estime généralement la taille histologique de ces lésions. Yeatman a, en effet, mis en évidence que celle-ci était, en moyenne inférieure de 1 cm à la taille retrouvée à l’histologie [25].

L’échographie n’a pas, semble-t-il, de spécificité, les signes les plus souvent retrouvés sont des contours irréguliers et une échostructure hypoéchogène hétérogène et une atténuation postérieure [22,26]. Sur une série de 81 CLI étudiés en échographie, Butler [26] retrouve une sensibilité de 87,7 % avec une spécificité de 85,7 % pour les cancers lobulaires infiltrants de moins de un centimètre. Sur les 15 tumeurs non visibles en mammographie 11 ont été mises en évidence par l’échographie. Il existe donc une grande hétérogénéité dans les résultats publiés concernant l’intérêt de l’échographie [18,27] traduisant bien le caractère opérateur–dépendant de la méthode, selon, également, le plateau technique disponible. Elle permet cependant d’effectuer des biopsies ou des ponctions échoguidées permettant d’accroître la rentabilité diagnostique [28]. L’imagerie par résonance magnétique nucléaire pourrait avoir un intérêt plus particulier pour les cancers lobulaires en raison de la faible sensibilité de l’imagerie traditionnelle [29]. La mammographie, l’échographie et l’IRM ont été comparées chez 34 patientes opérées. Les taux de faux-négatifs ont été respectivement de 14, 3 et 0 % et l’IRM a eu la meilleure valeur prédictive de la taille tumorale [30]. L’IRM permet également de mieux mettre en évidence la multifocalité et la bilatéralité éventuelle [31]. L’IRM va souvent mettre en évidence des masses bien limitées prenant le contraste, ou des prises de contrastes segmentaires ou de multiples petits nodules ou parfois l’association de ces différentes images. Il peut exister des faux négatifs car la prise de contraste peut être identique à celle du tissu normal [32]. La cytologie est souvent plus difficile que pour les cancers canalaires infiltrants (CCI). Il a été rapporté jusqu’à 25 % de faux négatifs [33]. Les prélèvements sont parfois peu cellulaires [34], les cellules sont isolées ou disposées en petits cordons monocellulaires. Les cellules dans la forme typique sont dépourvues d’atypies cytonucléaires mais présentent souvent une vacuole intracytoplasmique en grelot tout à fait caractéristique qui permet le diagnostic [35]. La cellularité cytologique n’est pas un bon reflet de la cellularité tumorale mais pourrait être un reflet des sous-types histologiques observés, les formes les plus paucicellulaires étant malheureusement les formes habituelles [36]. Au total, il existe une difficulté certaine de diagnostic de ces tumeurs, la clinique, l’imagerie et même la cytoponction pouvant être faussement rassurantes. La biopsie chirurgicale devant toute anomalie n’ayant pas fait la preuve de sa bénignité reste un geste diagnostique indispensable. 3. Particularités évolutives Le CLI métastase par voie hématogène ou par voie lymphatique. Son mode de diffusion métastatique est différent de celui des CCI. Le CLI donne plus fréquemment des métastases au niveau du péritoine, du rétropéritoine, des méninges, de l’estomac et du tractus digestif, de la moelle osseuse ainsi qu’au niveau des organes gynécologiques. On observe moins de métastases pleuropulmonaires. La fréquence des métastases osseuses, hépatiques et cérébrales ne semble pas différente entre ces deux types histologiques même s’il existe des différences entre

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certaines publications [37–43,12]. Les métastases intra-abdominales sont souvent situées à la surface des séreuses, du retropéritoine ou des ovaires. On note parfois un simple épaississement sans masse nettement individualisable. Les métastases rétropéritonéales peuvent entraîner un engainement des uretères [44]. Les métastases au niveau de l’utérus peuvent poser un problème diagnostique chez une patiente présentant des métrorragies. En effet, les cellules cancéreuses sont mêlées aux cellules du stroma endométrial normal et peuvent passer inaperçues lors d’un curetage [45]. Le diagnostic de métastases au niveau de l’estomac est également difficile et le diagnostic de linite gastrique peut être porté à tort [46]. L’utilisation d’anticorps monoclonaux antiGCDFP 15 peut aider au diagnostic. Il faut savoir qu’il existe des récepteurs des estrogènes au niveau des cancers gastriques [47]. Leur présence ne signifie donc pas nécessairement l’existence de métastases. 4. Pronostic À stade initial égal, il ne semble pas y avoir de différence de pronostic entre les cancers lobulaires infiltrants et les cancers canalaires infiltrants [48]. Silverstein et Toikkanen [49,50] retrouvent même, à stade égal, un meilleur pronostic des CLI par rapport aux CCI. Arpino [12] a comparé rétrospectivement 4140 patientes atteintes d’un CLI à 45 169 patientes atteintes d’un CCI avec une médiane de suivi de 87 mois. La survie sans rechute à cinq ans et la survie globale ont été identiques dans les deux groupes respectivement : 87,5 vs 83,5 % (p = 0,13) et 85,6 vs 84,1 % (p = 0,64). Les CLI ont été diagnostiqués chez des patientes plus âgées, ils étaient plus volumineux, exprimaient plus fréquemment les récepteurs des estrogènes et de la progestérone, avaient une phase S plus basse, étaient plus fréquemment diploïdes et surexprimaient moins fréquemment CerbB2, l’EGFR et P53. Silverstein avait déjà retrouvé que les CLI possédaient davantage de récepteurs hormonaux positifs, un grade histologique et nucléaire ainsi qu’une phase S plus bas que les CCI. Ce qu’avait confirmé Sastre-Garau [2] en retrouvant que les CLI étaient plus souvent de grade 1 ou de grade 2 faible et RE+ que les CCI. L’angiogenèse [51] ne semblait pas avoir de valeur pronostique pour ces tumeurs.

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Les CLI ont donc un profil de tumeur lentement évolutive et cependant leur pronostic n’est pas meilleur que celui des cancers canalaires, probablement parce que les cancers lobulaires sont diagnostiqués plus tardivement et sont ainsi plus volumineux. L’envahissement ganglionnaire est, probablement, également sous-estimé pour ces cancers en raison des difficultés diagnostiques et justifie un recours plus fréquent à l’immunohistochimie en cas de doute. 5. Traitement locorégional Pour les tumeurs de petite taille, les auteurs s’accordent à penser qu’un traitement conservateur est tout aussi adapté que pour les CCI (Tableaux 1 et 2) [52–60,14,49]. L’association avec des lésions à type de CLIS ne semble pas augmenter le risque de rechute locale et ne doit donc pas remettre en cause la possibilité d’un traitement conservateur lorsque celui-ci est envisagé [61]. Yeatman note, cependant, que les cancers lobulaires infiltrants nécessitent plus fréquemment de modifier l’indication thérapeutique initiale que les canalaires infiltrants. En effet, dans sa série, il a été nécessaire de modifier l’indication de traitement conservateur en mastectomie deux fois plus souvent que pour les cancers canalaires infiltrants en raison des constatations anatomopathologiques et de la sous-estimation de la taille initiale de la tumeur [25]. Hussien [60] a comparé rétrospectivement chez 131 patientes les rechutes locales après traitement conservateur et après mastectomie. À huit ans il a observé 42 % de rechutes locales en cas de traitement conservateur contre 5 % en cas de mastectomie alors que la mastectomie avait été systématiquement proposée en cas de tumeurs volumineuses. Les rechutes locales peuvent être tardives et une surveillance au long cours est indispensable. Les traitements conservateurs sont donc surtout recommandés pour les petites tumeurs. La pratique du ganglion sentinelle est-elle possible en cas de cancer lobulaire infiltrant ? Le cancer lobulaire s’accompagne de peu d’anomalies cytonucléaires et le diagnostic différentiel entre des cellules lymphoïdes et des cellules de cancer lobulaire peut être très difficile. L’immunohistochimie semble dans ce cas d’un grand apport. La détection des micrométastases paraît cependant moins bonne [62]. La technique du ganglion sentinelle est donc possible pour ces formes mais nécessite très

Tableau 1 Cancer lobulaire infiltrant : traitement conservateur à cinq ans Équipe Mate [52] Kurtz [53]

N 12 67

Rechutes locales (%) 25 13,5

Schnitt [54] Du Toit [55] Poen [56] Weiss [57] White [14] Salvadori [58] Holland [59] Hussien [60]

49 19 60 41 30 286 52 28

12 42 1,6 9 3,3 7 8 42

SSR (%) 65 71 N+ 84 N64 84 80 83 -

SG (%) 67 77 N+ 100 N– 84 91 91 92 90 68,7

Suivi mois 83 61 75 64 66 61 64 137 55 90

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Tableau 2 CLI vs CCI, rechutes locales à cinq ans Équipe Kurtz [53] Schnitt [54]

CLI (%) 13,5 12

Weiss [57] White [14] Salvadori [58] Silverstein [49]

9 3,3 7 5

Références CCI (%) 8,8 23 CIC+ 5 CIC– 7 4,2 7 (CIC–) 5

p 0,11 ns 0,8 0,4 0,44

certainement une grande expérience des équipes pour réduire les risques de faux-négatifs [63]. 6. Traitements médicaux Il n’y a pas de différence de prise en charge actuellement entre les patientes traitées pour un CCI ou un CLI. Les patientes atteintes d’un CLI sont plus souvent traitées par hormonothérapie que les patientes atteintes d’un CCI en raison de la plus grande fréquence des récepteurs hormonaux positifs ce qui ne veut pas dire que l’on ne doit pas leur proposer de chimiothérapie si celle-ci est indiquée. Cristofanilli [64] a repris, cependant, 1034 patientes incluses dans des essais de chimiothérapie néoadjuvante dont 122 (12 %) avaient un CLI. Il a retrouvé que ces patientes étaient plus âgées, avaient des tumeurs plus riches en récepteurs hormonaux, avec un grade nucléaire plus faible et un stade plus avancé lors du diagnostic. La chimiothérapie a induit moins de réponse histologique complète chez ces patientes (3 vs 15 % p < 0,001) et l’on a noté la persistance d’un envahissement ganglionnaire postchimiothérapie plus important (41 vs 26 % d’atteinte résiduelle de plus de trois ganglions ; p = 0,001). À une médiane de suivi de 70 mois ces patientes avaient cependant une meilleure survie sans rechute (p = 0,004) et survie globale (p = 0,001). Les patientes atteintes d’un CLI ne semblent donc pas les meilleures candidates pour une chimiothérapie première sauf si la tumeur est inopérable d’emblée. Il semble plus logique d’envisager des hormonothérapies néoadjuvantes à base d’inhibiteurs de l’aromatase chez les patientes ménopausées [65,66]. 7. Conclusion Les cancers lobulaires infiltrants du sein posent un problème diagnostique certain en raison de leur manque de spécificité tant au niveau de la clinique que de l’imagerie. La cytologie peut être faussement rassurante. Leur diffusion métastatique diffère de celle des cancers canalaires infiltrants avec une atteinte plus fréquente des séreuses digestives, de l’estomac, des ovaires et des méninges, ce qui peut poser le problème de leur mode de surveillance. Leur traitement, actuellement, ne diffère pas de celui des cancers canalaires infiltrants. La chimiothérapie néoadjuvante est probablement moins recommandée si la tumeur est opérable.

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