Cancers colorectaux avant et après les biothérapies : une révolution dans la prise en charge des patients ?

Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, 672—680

GASTROENTÉROLOGIE

Cancers colorectaux avant et après les biothérapies : une révolution dans la prise en charge des patients ? Targeted biotherapy: A revolution in the management of patients with colorectal cancer? P. Rougier a,∗,b, E. Mitry a,b a b

Hôpital Ambroise-Paré, Assistance publique—Hôpitaux de Paris, 92100 Boulogne, France EA4340, université de Versailles Saint-Quentin, Saint-Quentin, France

Disponible sur Internet le 29 aoˆ ut 2009

Résumé En 40 ans, les progrès des chimiothérapies des cancers colorectaux (CCR) métastatiques ont permis d’améliorer la survie médiane des malades de six à huit mois à 20 mois. La première étape a été la découverte du 5-fluoro-uracile, son utilisation optimale avec la potentialisation par l’acide folinique et le recours aux perfusions continues. Dans les années 1990 à 2000, l’oxaliplatine et l’irinotécan ont ouvert l’ère des polychimiothérapies. Leur indication en première ligne n’est pas obligatoire pour les patients pour lesquels l’utilisation de la chimiothérapie n’est que palliative, sans nécessité d’obtenir un taux de réponse élevé (métastases symptomatiques ou de résécabilité limitée). Les thérapies ciblées ont permis d’améliorer la prise en charge thérapeutique des CCR métastatiques, en prolongeant leur survie sans récidive et leur survie globale de plusieurs mois et en permettant de réséquer plus de métastases. Le bévacizumab, anticorps anti-vascular endothelial growth factor (VEGF), associé à l’irinotécan, a augmenté de cinq mois l’espérance de vie des patients, au prix d’une toxicité acceptable, au moins chez les patients de moins de 70 ans. L’efficacité du bévacizumab a ensuite été montrée avec les chimiothérapies à base d’oxaliplatine (XELOX et FOLFOX) en première et en seconde ligne, et avec le 5-fluoro-uracile seul. Actuellement, le bévacizumab est la thérapie ciblée la plus utilisée en première ligne en combinaison avec les protocoles FOLFIRI, FOLFOX ou XELOX. Le cétuximab et le panitumumab ont montré leur efficacité en Xe ligne thérapeutique chez les patients résistants à la chimiothérapie avec un gain de survie sans progression de l’ordre de quatre mois, en utilisation isolée (cétuximab et le panitumumab) ou combinée à l’irinotécan (cétuximab). Deux études ont montré que l’adjonction de cétuximab en première ligne augmentait le taux des réponses des régimes FOLFIRI ou FOLFOX. La présence de récepteurs de l’epithelial growth factor (EGFR) à la surface des cellules en immunohistochimie n’est pas un prérequis pour répondre au cétuximab et au panitumumab. En revanche, seuls les patients ayant des tumeurs sans mutation de l’oncogène KRAS (60 % des patients) répondent aux anti-EGFR. Comme avec le cétuximab, le panitumumab en monothérapie augmente significativement la survie uniquement chez les patients KRAS non muté. Ainsi, l’utilisation des anti-EGFR n’est autorisée que pour les ∗

Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Rougier).

0399-8320/$ – see front matter © 2009 Publi´ e par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.gcb.2009.07.019

Cancers colorectaux avant et après les biothèrapies

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patients ayant des tumeurs sans mutation de KRAS. Pour la première fois dans les CCR, il est possible de sélectionner une population de patients ayant une chance importante de répondre au traitement et, pour certains, environ deux fois plus de chance de bénéficier d’une résection secondaire des métastases. Le coût des thérapies ciblées est important et d’autres facteurs permettant de sélectionner les patients qui sont susceptibles d’en bénéficier le plus doivent être isolés. © 2009 Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Summary In metastatic colorectal cancers (CRC), progress of chemotherapies in 40 years greatly increased their median survival from 6 to 8 months to 20 months. The first step of this development has been: the discovery of 5-fluorouracil, its optimisation by folinic acid and continuous perfusions. In the years 1990 to 2000, oxaliplatin and irinotecan opened the era of polychemotherapies. Their use in fisrt line treatment is not mandatory for all patients for whom chemotherapy may only have a palliative role without need for high response rates as for patients with symptomatic metastases or metastases hardly resectable. Targeted therapies have increased the life expectancy of the metastatic CRC and for some of them to facilitate secondary resections. Bevacizumab, an anti-VEGF antibody, in combination with an irinotecan based regimen increased dramatically the life expectancy with an acceptable toxicity, at least in patients of less than 70 years old. Efficacy of bevacizumab has also been demonstrated in combination with oxaliplatin based regimen (XELOX and FOLFOX) in first and second line, and in combination with 5-fluorouracil alone. Presently, bevacizumab is the most used targeted therapies in first line chemotherapy in combination with FOLFIRI, FOLFOX or XELOX. Cetuximab and panitumumab have first demonstrated their efficacy in the population of fully resistant patients to chemotherapies with a progression free survival gain of about 4 months as single treatment (cetuximab and panitumumab) or combined to irinotecan (cetuximab). Two studies have demonstrated that the adjonction of cetuximab in the first line treatment to FOLFIRI or FOLFOX increased the response rates. The presence of epithelial growth factor receptors (EGFR) at the cell’surface in immunohistochemistry is not a prerequisite for responses to cetuximab and panitumumab, and only patients with tumors without mutation of oncogene KRAS (60% of patients) are able to respond to anti-EGFR. This activity for the KRAS non mutated population has also been demonstrated in patients resistant to chemotherapy, compared to best supportive cases with panitumumab and with cetuximab. Thus, utilisation of anti-EGFR is only autorized in non mutated KRAS tumors and for the first time in metastatic CRC, we have the possibility to enrich the population in selecting non mutated KRAS population and to treat only patients having increased chance of response and of secondary resections of initially non resectable metastases. The cost of these targeted therapies is elevated and we need to find factors which will allow a personalized medicine with the dual selection of the good drug for the right patients. © 2009 Published by Elsevier Masson SAS.

Les cancers colorectaux (CCR) sont les cancers pour lesquels les biothérapies ont le mieux démontré une efficacité dans le cadre d’essais randomisés. Ce sont les plus fréquents des cancers digestifs et ils représentent 10 % de tous les cancers. Leur incidence et leur prévalence augmentent, en raison du vieillissement de la population et de l’efficacité croissante des traitements et stratégies thérapeutiques. Avec 37 500 nouveaux cas par an, les CCR sont les deuxièmes cancers en incidence chez les femmes après le sein et les troisièmes après les cancers de la prostate et du poumon chez les hommes, mais les deuxièmes en mortalité [1]. Leur prise en charge thérapeutique, dans le cadre des recommandations du plan cancer, doit être globale et pluridisciplinaire et en particulier médicochirurgicale. En ce qui concerne les traitements médicaux, les patients ont bénéficié ces 30 dernières années de l’arrivée de nouveaux produits de chimiothérapie efficaces et plus récemment de biothérapies ciblant l’angiogénèse ou le récepteur de « l’epidermal growth factor » (EGFR) dont

l’efficacité à été montrée mais dont la place continue à être débattue. En 2008, les traitements médicaux des CCR ont une place importante en curatif comme en palliatif. Leur utilisation doit se faire après discussion en réunion de concertation pluridisciplinaire et reposer sur des référentiels et plus particulièrement sur le thésaurus des recommandations nationales en cancérologie digestive qui a été validé par l’institut national du cancer (INCa), et qui est régulièrement mis à jour (http://www.snfge.org/01-Bibliotheque/0GThesaurus-cancerologie/avertissement-thesaurus.asp). Ces traitements médicaux doivent également prendre en compte l’âge des patients, qui est en augmentation et doit faire considérer ces traitements d’un point de vue oncogériatrique. Quant à leur coût, il imposera de plus en plus une approche médicoéconomique en complément des considérations scientifiques. Dans ce contexte, l’arrivée des thérapies ciblées a bien marqué une étape et inauguré une ère nouvelle comme l’avait fait en son temps la démonstration de l’efficacité des

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P. Rougier, E. Mitry

Tableau 1 Évolution des traitements médicaux des cancers colorectaux métastasés (survies médianes). Traitements médicaux des cancers colorectaux métastasés (references)

Survies médianes (mois)

Soins de confort Bolus de 5-fluoro-uracile et acide folinique [2] Perfusion de 5-fluoro-uracile et acide folinique [4] Capécitabine [8] Irinotécan + bolus de 5-fluoro-uracile et acide folinique [16] Irinotécan + perfusion de 5-fluoro-uracile et acide folinique [15] Bolus de 5-fluoro-uracile et acide folinique + oxaliplatine ou irinotécan [22] Oxaliplatine + perfusion de 5-fluoro-uracile et acide folinique (N9741) [13] Irinotécan + bolus de 5-fluoro-uracile et acide folinique + bévacizumab [37] Irinotécan (FOLFIRI) puis oxaliplatine (FOLFOX) [10] Bévacizumab + FOLFIRI ou FOLFOX ou XELIRI ou XELOX Cétuximab + FOLFIRI ou FOLFOX KRAS non muté

4—6 11,3 12,1 12—13 14,8 17,4

17,6

18,6

20,3

21,5 24

chimiothérapies dans le traitement des CCR de stade III ou de stade IV. Ces thérapies ciblées ont modifié de manière différente notre prise en charge des patients selon qu’il s’agit des traitements médicaux palliatifs, néo-adjuvants ou adjuvants.

Les traitements des cancers colorectaux métastatiques avant l’heure des thérapies ciblées : évolution des protocoles de chimiothérapie En 40 ans, la marche lente des progrès des chimiothérapies des CCR métastatiques a permis d’améliorer significativement le pronostic des patients en 40 ans et ses grandes étapes du développement ont été (Tableau 1) : • en 1957, la découverte du 5-fluoro-uracile (5FU) a été suivie de 30 années d’études qui ont permis de mettre au point des protocoles plus efficaces et moins toxiques en optimisant ses modes d’administration ; • en 1984, l’ajout d’acide folinique à forte dose a permis d’augmenter son efficacité et cette augmentation a été maintenue lors de l’utilisation de doses plus faibles [2] ; • en 1985, l’utilisation de perfusions prolongées a permis d’augmenter l’efficacité en termes de réponse et de survie sans progression, et la tolérance [3,4] ;

• en 1989, le protocole LV5FU2 qui utilise ces deux techniques d’optimisation du 5FU a démontré son efficacité dans le premier essai randomisé intergroupe entre la Fédération francophone de cancérologie digestive (FFCD) et le futur GERCOR [5] qui le comparait au 5FU bolus intraveineux précédé de faibles doses d’acide folinique. Il a depuis été « simplifié » avec la suppression du bolus de 5FU le deuxième jour et l’augmentation de la dose de 5FU perfusée [6]. Les données pharmacogénétiques, enfin, ont permis d’améliorer encore l’index thérapeutique du 5FU et de définir une population qui répond de manière importante [7] ; • en 2000, l’oxaliplatine (Eloxatine® ) a été associé au schéma LV5FU2 dans le protocole FOLFOX4 qui a montré sa supériorité par rapport au LV5FU2 en termes de réponse tumorale et de survie sans progression, mais non en termes de survie brute [9]. Il a été simplifié avec la suppression du bolus du deuxième jour. La dose habituellement utilisée pour l’oxaliplatine est de 85 mg/m2 , mais des doses supérieures (100 ou 130 mg/m2 ) ont été utilisées avec de bons résultats intéressants dans des schémas d’administration discontinue (OPTIMOX) [10]. En effet, la toxicité limitante de l’oxaliplatine est la neuropathie sensitive qui est cumulative et impose son arrêt dès qu’elle atteint le grade 2 persistant. L’intérêt préventif sur la survenue d’une neuropathie sévère de l’administration de calcium et de magnésium avant la perfusion d’oxaliplatine a récemment été rapporté dans trois études [7,11,12] ; • en 1997, l’efficacité de l’irinotécan (CPT-11, Campto® ) a été démontrée chez les patients progressant sous 5FU [14]. En 2000, un essai de phase III, coordonné par P. Rougier, a montré la supériorité d’une association d’irinotécan couplé au protocole LV5FU2 par rapport au LV5FU2 seul en première ligne, en termes de réponse, survie sans progression et survie globale [15]. De la même manière, avec le schéma 5FU bolus, acide folinique et irinotécan (IFL), les oncologues américains ont montré l’impact sur la survie de l’association IFL par rapport à une association 5FU bolus, acide folinique [16]. Depuis, le protocole LV5FU2-CPT11 a été simplifié (protocole FOLFIRI) avec suppression du bolus du deuxième jour [17]. Une meilleure connaissance du métabolisme de l’irinotécan a permis d’optimiser son utilisation, en particulier l’identification des différents génotypes de l’UGT1A, enzyme impliquée dans le métabolisme du SN38, le principe actif de l’irinotécan. Le génotype UGT1A1 7/7 est en effet associé à un trouble de la glycuroconjugaison, il est responsable de la maladie de Gilbert, et entraîne chez les patients recevant de l’irinotécan une toxicité hématologique accrue [18]. Chez ces patients, l’emploi de dose faible d’irinotécan est recommandée (150 ou 180 mg/m2 avec facteurs de croissance hématopoïétiques) (essai FFCD 0604 en cours). En revanche, en cas de génotype favorable, UGT1A1 6/6 ou 6/7, l’utilisation de doses d’irinotécan supérieures à 180 mg/m2 semble possible. L’efficacité accrue suggérée d’une dose de 260 mg/m2 [19] est en cours d’évaluation dans une étude prospective de la FFCD (FFCD 0405) dans cette population de patients. De nombreux travaux ont cherché à améliorer l’utilisation des chimiothérapies en termes d’efficacité,

Cancers colorectaux avant et après les biothèrapies de facteurs pronostiques, de tolérance et de qualité de vie et à mieux préciser leurs indications. La majorité des patients rec ¸oivent actuellement une polychimiothérapie en traitement de première intention, avec une efficacité équivalente du FOLFIRI et du FOLFOX et une chimiothérapie de seconde ligne avec changement de protocole en cas de progression ou d’intolérance [20]. Cette stratégie a permis d’obtenir des survies médianes de 20 et 21 mois, très supérieures aux huit mois de survie observés chez les patients ne recevant qu’un traitement symptomatique [21], aux 14 mois chez ceux recevant le LV5FU2 seul [5], et aux 16 à 17 mois chez ceux recevant le FOLFOX ou le FOLFIRI seul [9,15]. De fait, plus que le régime utilisé en première ligne, c’est la possibilité d’offrir aux patients l’accès à tous les produits efficaces qui semble le plus important [23]. Ainsi, la nécessité de commencer toutes les chimiothérapies par une polychimiothérapie, forcément plus toxique et coûteuse, n’a pas été établie et trois études randomisées récentes sont paradoxalement en faveur d’une chimiothérapie initiale par monothérapie. En particulier, une étude de la FFCD a récemment montré qu’il restait licite de commencer une chimiothérapie par le schéma LV5FU2, sans obérer l’espérance de vie (de 16 à 17 mois dans cette étude) par rapport à des patients recevant une première ligne utilisant le protocole FOLFOX6, si les patients pouvaient recevoir des traitements de secondes et troisièmes lignes [24]. Des résultats comparables ont été rapportés avec l’utilisation de la capécitabine orale (étude Cairo [25]) ou le schéma LV5FU2 [26]. Les monochimiothérapies gardent donc des indications chez les patients présentant une maladie métastatique définitivement non accessible à un traitement chirurgical. La stratégie d’utilisation des chimiothérapies dépend essentiellement de facteurs pronostiques tels que l’état général et l’âge des patients, le taux des leucocytes (inférieur à 10 × 109 /l), des phosphatases alcalines et des LDH ainsi que du nombre de sites métastatiques [27] et des possibilités éventuelles de résection de métastases, d’emblée ou en cas de bonne réponse au traitement. Les résections secondaires de métastases doivent en effet être systématiquement discutées en réunion de concertation pluridisciplinaire, car les situations où une résection est possible ne sont pas rares dans les cancers colorectaux métastasés. Ainsi, une étude du registre Bourguignon des tumeurs digestives a rapporté qu’une résection à visée curative des métastases de CCR était possible chez 23,7 % des patients [28]. Ces résections concernent surtout les patients ayant un seul site métastatique, le plus souvent hépatique, avec des métastases initialement non résécables et ayant bien répondu à la chimiothérapie [29,30]. L’obtention d’une importante réponse tumorale conditionne donc en partie les possibilités de résections secondaires des métastases initialement non résécables et, dans ces situations, il est licite de proposer un traitement par des polychimiothérapies efficaces associées à un taux de réponses objectives important. C’est dans le cadre de ces métastases non résécables d’emblée qu’une trithérapie combinant 5FU, oxaliplatine et irinotécan (FOLFIRINOX) s’est avérée supérieure à une bithérapie par FOLFIRI en termes de taux de résection R0 (14 % versus 6 % pour la population globale et 36 % versus 12 % pour les patients n’ayant

675 que des métastases hépatiques ; p = 0,02) et de survie sans progression (médianes : 6,9 mois versus 9,8 mois ; p = 0,0006) [31]. Quant au traitement des patients âgés, les indications et le type de chimiothérapie au-delà de 75 ans doivent être adaptés à leur demande et à leurs comorbidités. En pratique, les patients en bon état général et sans comorbidités peuvent bénéficier des mêmes chimiothérapies que les plus jeunes. Les vieillards fragiles avec plusieurs comorbidités ne devraient pas recevoir de chimiothérapie. Pour les patients du groupe intermédiaire, un avis oncogériatrique est utile au choix thérapeutique [32,33]. Pour les patients âgés en bon état général, les protocoles de polychimiothérapie (FOLFIRI, FOLFOX) sont tout à fait utilisables à condition d’assurer une surveillance étroite et d’adapter les doses à l’âge physiologique et à la tolérance des patients [34—36].

La révolution des thérapies ciblées Les biothérapies dirigées contre les facteurs proangiogéniques, les facteurs de croissance, leurs récepteurs ou les mécanismes de transduction des signaux de prolifération ont montré leur efficacité ces deux dernières années et sont l’objet de très nombreuses études. Les premiers résultats obtenus avec les molécules dirigées contre le vascular endothelial growth factor (VEGF) et les récepteurs de l’EGFR sont très positifs.

Les anti-angiogéniques Un anticorps anti-VEGF, le bévacizumab (Avastin® ), a montré son efficacité combiné au protocole IFL en première ligne comparé au protocole IFL—placebo avec une augmentation très significative de la survie globale (20,3 mois versus 15,6 mois) [37]. La combinaison FUFOL—bévacizumab a également montré sa supériorité par rapport à l’association FUFOL [38]. Plus récemment, son efficacité a été rapportée en combinaison avec les protocoles à base d’oxaliplatine FOLFOX4 ou XELOX en première ligne [39] et en seconde ligne avec le FOLFOX4 [40]. Aucun facteur prédictif d’efficacité n’a encore été décrit et son efficacité chez les patients KRAS mutés, contrairement aux inhibiteurs de l’EGFR, a été rapportée récemment. Les résultats des deux grandes cohortes BRITE (1953 patients) [41] et First BEAT (1965 patients) [42] montrent que l’efficacité du bévacizumab semble identique dans ces cohortes à celle observée dans les essais et atteint 23 ; 25,9 et 23,7 mois en combinaison avec les protocoles respectivement XELOX, FOLFOX et FOLFIRI. Le bévacizumab entraîne des complications sévères dans environ 10 % des cas, notamment des cas d’hypertension artérielle sévère (environ 10 %) qui nécessitent une surveillance attentive et un traitement adapté (mais le plus souvent efficace). De fac ¸on plus rare ont été décrites des perforations digestives (environ 1 %) qui seraient un peu plus fréquentes en cas de présence d’une tumeur en place (risque par 2 ou 3), des complications thromboemboliques artérielles, des hémorragies favorisées par l’utilisation d’anticoagulants à dose curative (mais non à dose préventive) et des retards à la cicatrisation. Si le bévacizumab est la première thérapie ciblée a avoir montré un allongement de survie très important et

676 significatif associé à une polychimiothérapie, il reste bien sûr à répondre à de nombreuses questions, notamment sur les meilleures stratégies, les meilleurs partenaires chimiothérapiques et la durée optimale des traitements. En ce qui concerne la stratégie, il semble que l’administration en première ligne du bévacizumab combiné à une chimiothérapie active soit envisageable avec une bonne tolérance chez la majorité des patients et qu’après une période de traitement « agressif » par FOLFOX—bévacizumab pendant quatre mois, une diminution d’intensité de la chimiothérapie par LV5FU2—bévacizumab soit compatible au maintien d’un bon contrôle tumoral [43]. Parmi les autres anti-angiogéniques, plusieurs molécules inhibitrices de tyrosine kinase ont été évaluées sans succès important. C’est le cas du PTK-ZK qui n’a pas montré d’activité significative combiné au FOLFOX mais qui semblait apporter un bénéfice de survie chez les patients ayant un taux de LDH élevé [44]. Plus récemment, le sunitinib (anti-angiogénique oral multicible) a donné des résultats encourageant en monothérapie [45] et est actuellement évalué dans des essais randomisés en association avec une chimiothérapie.

P. Rougier, E. Mitry OPUS, comparant la combinaison du cétuximab—FOLFOX avec le protocole FOLFOX, les taux de réponse pour les patients KRAS sauvage étaient de 61 % versus 37 % (p = 0,011) et de 33 % versus 49 % (p = 0,16) dans les populations KRAS muté [56]. En situation d’échec de la chimiothérapie, avec un traitement par cétuximab ou panitumumab en monothérapie, une amélioration de la survie brute n’a été observée que dans la population des patients ayant des tumeurs KRAS sauvage [46,47]. Ces études ont montré pour la première fois qu’une signature moléculaire (KRAS sauvage) était capable de prédire la réponse à un traitement ciblé et entraîner une modification de l’autorisation de mise sur le marché des thérapies anti-EGFR. D’autres mécanismes permettront peut-être d’affiner la prédiction de l’effet thérapeutique, en particulier l’expression de l’anti-oncogène PTEN [57] et celle des ligands (réguline et amphiréguline) [58]. D’autres médicaments anti-EGFR sont actuellement à l’étude et, dans un futur proche, les possibilités de traitement devraient être considérablement étendues grâce aux multiples combinaisons de chimiothérapie.

Les combinaisons anti-angiogéniques plus anti-epidermal growth factor receptor

Les antirécepteurs de l’epidermal growth factor Deux anticorps antirécepteurs de l’EGF, l’un partiellement humanisé, le cétuximab (Erbitux® ), et l’autre complètement humanisé, le panitumumab (Vectibix® ), réduisant les risques de réaction allergiques, ont montré leur efficacité en termes de survie dans des essais de phase III lorsqu’ils étaient utilisés en traitement d’ultime recours après échec de tous les traitements actifs [46,47]. Le cétuximab a également montré son efficacité en combinaison avec le CPT 11 chez des patients lourdement prétraités avec, par rapport aux patients traités par cétuximab seul, une augmentation significative de la survie sans progression (4,1 mois versus 1,5 mois, p = 0,0001) et du taux de réponse (22,9 % versus 10,8 %, p = 0,0074) sans différence de survie globale (8,6 mois versus 6,9 mois) [48]. Utilisé en première ligne combiné aux protocoles FOLFOX et FOLFIRI, il a donné des résultats très encourageants en phase II [49,50]. Dans une étude de phase III, un traitement de première ligne par cétuximab associé au FOLFIRI (étude CRYSTAL) a permis d’augmenter significativement les taux de réponse et la survie sans progression par rapport à un traitement par FOLFIRI seul [51]. En 2006, l’importance du statut KRAS dans la réponse au cétuximab a été rapportée par l’équipe de Pierre Laurent-Puig [52] qui a montré que les réponses au cétuximab n’étaient observées que dans le sous-groupe des patients KRAS non muté. Ces résultats ont été confirmés dans de plus grandes séries [53,54], puis dans une analyse poolée de tous les résultats [55]. Ces données ont été confirmées dans les deux études randomisées de première ligne. Dans l’étude CRYSTAL, les taux de réponse ont été pour l’association cétuximab—FOLFIRI en première ligne comparé au FOLFIRI, de 59 % versus 43 % (p = 0,0025) dans les populations KRAS sauvage, et de 36 % versus 40 % (p = 0,46) dans les populations KRAS muté. De même, les survies sans progression ont été en moyenne de 9,9 mois versus 8,7 mois (hazard ratio : 0,68) pour les KRAS sauvage et de 7,6 mois et 8,1 mois pour les KRAS mutés (hazard ratio : 1,04) [51]. Dans l’essai

Une étude de phase II comparant une association irinotécan—cétuximab à l’association irinotécan— cétuximab—bévacizumab était en faveur d’uns synergie avec augmentation des taux de réponse [59]. Deux études ultérieures de phase III ont malheureusement infirmé ces données et montré l’absence d’efficacité et une majoration de la toxicité de ces combinaisons lourdes [60—62].

Les traitements adjuvants des cancers colorectaux réséqués à l’heure des thérapies ciblées Dans les cancers du côlon de stade III de l’Union internationale contre le cancer (présence d’un envahissement ganglionnaire), la chimiothérapie adjuvante a montré son efficacité dès 1990 [63]. La « chimiothérapie systémique » diminue le risque relatif de mortalité d’environ 30 % (gain absolu d’environ 12 %). Actuellement, le traitement standard de ces patients est la combinaison 5FU—acide folinique—oxaliplatine (FOLFOX4) administrée pendant six mois qui améliore significativement la survie sans récidive à trois ans [64] et augmente également la survie à long terme de 4 à 5 % à six ans par rapport au protocole LV5FU2 seul [65]. L’association de 5FU—acide folinique administrée 48 heures toutes les deux semaines (protocole LV5FU2) ou la prise orale de capécitabine deux semaines sur trois reste une alternative pour les patients âgés ou les patients ayant des contre-indications à l’utilisation de l’oxaliplatine [66,67]. Les « chimiothérapies locales » par voie intraportale en postopératoire immédiat n’ont pas montré leur efficacité et ont été abandonnées [68]. L’« immunothérapie » adjuvante a été décevante avec le BCG, le lévamisole, et l’interféron gamma. Les études avec l’anticorps monoclonal, le 17-1A injecté en postopératoire,

Cancers colorectaux avant et après les biothèrapies ont donné des résultats contradictoires. Les études de vaccination antitumorale ont donné des résultats encourageants en termes de survie sans récidive, au prix d’une technique complexe qui reste du domaine expérimental, comme les autres techniques en cours de développement et qui utilisent en particulier des techniques de mobilisation et de stimulation des cellules dendritiques. L’immunothérapie reste cependant une piste de recherche importante en particulier relancée depuis la publication des travaux montrant l’importance de l’infiltration lymphocytaire des tumeurs dans le pronostic [69]. Les biothérapies n’ont pas encore d’indication en adjuvant : • le bévacizumab est en cours d’évaluation dans deux grands essais ayant inclus plus de 2000 patients chacun combiné au protocole FOLFOX4 classique (essai Avant) ou au protocole FOLFOX nord-américain qui utilise des bolus de 5FU (NSABP). Les premiers résultats sur la tolérance ont montré que cette association était relativement bien tolérée, mais les résultats ne devraient pas être connus avant 2010 ; • le cétuximab à été testé en adjuvant dans les adénocarcinomes du côlon stade III dans l’essai PETACC8 qui compare le FOLFOX à l’association FOLFOX—cétuximab hebdomadaire pendant une durée de six mois chez 2090 patients. En raison de la publication récente des résultats montrant que les patients ayant des tumeurs exprimant une mutation de KRAS ne répondaient pas au cétuximab, il a été adopté un amendement autorisant l’analyse future des résultats en ne considérant que la population des patients ayant des tumeurs sans mutation de KRAS et à augmenter l’effectif de 400 nouveaux patients qui sont en cours de recrutement. Pour les cancers du côlon de stade II de l’Union internationale contre le cancer (stade B de Dukes), il n’est pas recommandé de prescrire de traitement adjuvant hors essai thérapeutique dans le thésaurus national des cancers digestifs. Cependant, en cas de tumeurs de stade II de mauvais pronostic (pT4N0) ou de tumeur révélée par une complication digestive ou lorsque moins de 12 ganglions ont été analysés, en l’absence de contre-indication, la prescription d’une chimiothérapie adjuvante est une option, car plusieurs études étaient en faveur d’un bénéfice, certes minime (2 à 4 % de bénéfice de survie sans récidive à trois ans), mais non nul [70]. Un essai testant spécifiquement l’intérêt d’une chimiothérapie par la capécitabine comparé à une chirurgie seule dans les stades II est en discussion et doit être soutenu (Prodige, programme hospitalier de recherche clinique 2009 demandé). Les biothérapies devraient être testées dans cette population globalement à bon pronostic dans le cadre d’essai thérapeutique, même si existe la crainte que ces traitements puissent avoir plus d’inconvénients que d’avantages dans certaines situations. Dans les cancers du rectum, les traitements adjuvants sont discutés avant et/ou après la chirurgie. En cas de tumeur infiltrante T3 (ou gros T2), une radiothérapie préopératoire est recommandée, 45 Gy en cinq semaines potentialisée par une chimiothérapie [71,72] ou 25 Gy en cinq jours consécutifs. Elle diminue par deux

677 les risques de récidive, même lorsque sont employées les techniques d’exérèse du mésorectum. En cas de tumeur infiltrante T4 (extension à la graisse périrectale ou aux organes pelviens en IRM), surtout si elle est fixée, la prescription d’une association radiothérapie—chimiothérapie (5FU acide folinique ± oxaliplatine) préopératoire est indiquée pour augmenter le taux de réponse tumorale (downstaging), la résécabilité et diminuer les risques de récidive locale. Les associations radiochimiothérapie préopératoires sont plus efficaces que les traitements postopératoires [73]. En cas de tumeur peu infiltrante (T1, petit T2 à l’examen clinique, l’IRM et l’écho-endoscopie), la chirurgie peut être réalisée d’emblée avec discussion en postopératoire d’une administration d’une chimiothérapie (5FU—acide folinique) suivie d’une radiothérapie potentialisée par une perfusion continue de 5FU à faible dose en cas d’envahissement ganglionnaire à l’examen histologique. Les polychimiothérapies adjuvantes ont été peu évaluées dans ces tumeurs, un essai (R98) a testé l’intérêt du protocole FOLFIRI en cas de tumeurs de mauvais pronostic sans avoir mis en évidence de toxicité importante, mais pour l’instant sans incidence sur la survie. Dans ce contexte des tumeurs rectales, les biothérapies sont actuellement testées en association avec les chimiothérapies ou les associations de radiochimiothérapie.

Conclusion La prise en charge des cancers du côlon et du rectum a été révolutionnée par les progrès des chimiothérapies et des thérapies ciblées. Ces dernières agissent surtout en synergie avec les chimiothérapies et augmentent significativement le contrôle de la progression tumorale dans les formes métastatiques. Leur intérêt en adjuvant n’a pas encore été montré même si les études pour le faire ont débuté il y a au moins trois ans. La biologie moléculaire permet de prédire la sensibilité aux anti-EGFR (absence de mutation KRAS) mais nous ne connaissons pas encore de facteur prédictif de réponse aux anti-angiogéniques et des études sont indispensables pour permettre de mieux cibler les populations bénéficiant réellement de ces traitements. En effet, leurs coûts très élevés imposent de ne les employer que dans le cadre de leur autorisation de mise sur le marché et de définir de fac ¸on de plus en plus précise les populations de patients susceptibles d’en bénéficier réellement. Le développement des biothérapies est certes en train de modifier le traitement des CCR, mais il pose dans le même temps de nombreux problèmes d’évaluation et de coût.

Conflits d’intérêts Merck : consultant et subvention de recherche, Pfizer : consultant et subvention de recherche, Roche : subvention de recherche, Sanofi-Aventis : consultant et subvention de recherche, Amgen : consultant.

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