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Carcinome endocrine peu différencié à grandes cellules des voies biliaires extrahépatiques
Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, 194—198
CAS CLINIQUE
Carcinome endocrine peu différencié à grandes cellules des voies biliaires extrahépatiques Poorly differentiated large cell endocrine carcinoma of the extrahepatic bile ducts C. Demoreuil a, A. Thirot-Bidault a,∗, C. Dagher b, R. Bou-Farah a, C. Benbrahem c, T. Lazure b, F. Gayral c, C. Buffet a a
Service d’hépatogastroentérologie, CHU de Bicêtre, 78, rue du Général-Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bicêtre cedex, France Service d’anatomie et de cytologie pathologique, CHU de Bicêtre, 94275 Le Kremlin-Bicêtre cedex, France c Service de chirurgie viscérale, CHU de Bicêtre, 94275 Le Kremlin-Bicêtre cedex, France b
Disponible sur Internet le 23 f´ evrier 2009
Résumé Nous rapportons un cas de carcinome endocrine peu différentié à grandes cellules des voies biliaires extrahépatiques chez un homme de 73 ans, révélé par des douleurs abdominales, un ictère et un amaigrissement. Le scanner et la cholangiographie rétrograde endoscopique montraient une tumeur sténosante de la voie biliaire principale. La cytologie sur brossage révélait des cellules tumorales. L’examen anatomopathologique de la voie biliaire réséquée montrait un carcinome à grandes cellules de haut grade de malignité, avec une morphologie évocatrice d’une différenciation endocrine confirmée par une positivité pour la chromogranine A. Cette composante était mêlée à un contingent minime de cellules adénocarcinomateuses. Malgré une polychimiothérapie, la tumeur évoluait en quelques mois vers un tableau multimétastatique. Nous discutons ici l’histogenèse de cette tumeur ainsi que sa place nosologique dans le spectre des tumeurs endocrines et des tumeurs mixtes des voies biliaires. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Summary We report a case of a poorly differentiated endocrine large cell carcinoma of the extrahepatic bile ducts in a 73-year-old man, revealed by abdominal pain, jaundice and weight loss. Computed tomography and endoscopic retrograde cholangiography found tumoral stenosis of the main bile duct. Brush cytology detected tumor cells. Pathological examination of the resected bile duct disclosed a high-grade large cell carcinoma with morphological endocrine features and positivity for chromogranin A. This tumor was associated with a minor component of adenocarcinomatous cells. Despite polychemotherapy, the patient had widely metastatic disease a few months later. We discuss here the histogenesis of this tumor as well as its nosological position among the endocrine and mixed tumors of bile ducts. © 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
∗
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Thirot-Bidault).
0399-8320/$ – see front matter © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.gcb.2009.01.005
Carcinome endocrine peu différencié à grandes cellules des voies biliaires
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Introduction Les tumeurs endocrines des voies biliaires sont très rares, représentant moins de 1 % des tumeurs des voies biliaires et 0,1 à 0,2 % des tumeurs endocrines du tube digestif [1]. Les variantes dans cette localisation sont les tumeurs endocrines bien différenciées (ou carcinoïdes) et les carcinomes endocrines peu différenciés correspondant aux seuls carcinomes à petites cellules [2]. Une troisième entité est représentée par le carcinome mixte endocrine—exocrine où deux contingents endocrine et glandulaire, généralement un carcinome à petites cellules et un adénocarcinome bien différencié, sont associés en proportions à peu près égales au sein de la même tumeur [2,3]. Le carcinome endocrine peu différencié à grandes cellules, bien individualisé dans la classification des tumeurs pulmonaires [4], est exceptionnel dans les voies biliaires avec une seule observation bien documentée dans la littérature [5]. Il s’agissait d’un patient de 68 ans qui avait une tumeur de 2 cm du cholédoque intrapancréatique, avec un contingent endocrine à grandes cellules de 80 % et une petite composante adénocarcinomateuse de 20 %. Le patient décédait cinq mois après la duodénopancréatectomie céphalique des suites d’une insuffisance hépatocellulaire sur foie métastatique, la chimiothérapie s’étant avérée peu efficace. Nous rapportons ici un second cas de carcinome endocrine peu différencié des voies biliaires extrahépatiques, associé à une minime composante exocrine.
Cas clinique Un homme de 73 ans, atteint d’une polyarthrite rhumatoïde, avait en juillet 2006 des douleurs brutales de l’hypochondre droit sans fièvre. Deux semaines plus tard, apparaissait un ictère cutanéomuqueux associé à un amaigrissement rapide et à la persistance des douleurs abdominales. La biologie montrait une cholestase sans cytolyse : bilirubine totale 269 mol/L, bilirubine conjuguée 201 mol/L, phosphatases alcalines 201 UI/L, gamma glutamyltransférase 127 UI/L. Le scanner abdominal avec injection mettait en évidence une formation tissulaire à centre nécrotique du hile hépatique, à l’origine d’une sténose de la voie biliaire principale. La cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique montrait une sténose de la voie biliaire principale au niveau de la convergence avec dilatation des voies biliaires intrahépatiques en amont. Deux prothèses plastiques étaient mises en place, permettant un bon drainage biliaire. La cytologie du brossage mettait en évidence de nombreuses cellules atypiques, certaines vacuolisées évoquant un adénocarcinome, d’autres monomorphes et disposées en placards peu cohésifs, faisant discuter un contingent endocrine. L’étude immunocytochimique complémentaire n’était pas réalisée. Le scanner abdominal avec injection de produit de contraste montrait une masse de 3 cm de plus grand axe, centrée sur le tiers supérieur de la voie biliaire principale avec une dilatation des voies biliaires en amont (Fig. 1), compatible avec le diagnostic de cholangiocarcinome de la voie biliaire principale. Le diagnostic de tumeur de Klatskin de stade 2 était posé. Le bilan d’extension scannographique (thorax, abdomen, pelvis) ne révélait pas de lésion à distance.
Figure 1 Tomodensitométrie abdominale en reconstruction multiplanaire dans un plan coronal avec injection de produit de contraste : tumeur de 3 cm centrées sur le tiers supérieur de la voie biliaire principale.
En août 2006, une résection chirurgicale était décidée. En peropératoire, il était constaté une infiltration de 2 à 3 cm, prédominant au bord droit du pédicule hépatique, englobant le collet vésiculaire et la partie adjacente de la capsule du segment 4, ainsi qu’un envahissement de l’artère hépatique droite. En raison de l’extension constatée en peropératoire, il était réalisé une exérèse de la convergence des canaux hépatiques droit et gauche, de l’artère hépatique droite, de la vésicule biliaire et d’une partie de la voie biliaire principale, suivie d’une anastomose biliojéjunale terminolatérale sur anse en Y. L’examen macroscopique montrait une tumeur friable et grisâtre de 3 cm de grand axe, centrée sur la convergence des voies biliaires. Elle s’étendait en manchon autour du canal cystique et de la voie biliaire principale. L’étude histopathologique montrait une tumeur constituée à 90 % de grandes cellules agencées en travées, en lobules avec quelques formations pseudoglandulaires. Les cellules tumorales étaient assez uniformes, avec un cytoplasme abondant, éosinophile et un noyau irrégulier souvent excentré (Fig. 2). Les noyaux avaient une chromatine granuleuse ou dense avec de rares nucléoles. On dénombrait 18 mitoses pour dix champs × 40. Soixante-dix pour cent des cellules exprimaient la chromogranine A (Fig. 3) alors que la synaptophysine et CD56 étaient diffusément exprimés. L’index prolifératif (Ki67) était d’environ 50 %. Par endroit, au sein de ce contingent prédominant, émergeaient des petits secteurs minoritaires (10 %) de nids de cellules atypiques renfermant une vacuole de mucus intracytoplasmique colorée par le periodic acid schiff et le bleu alcian. Ces cellules adénocarcinomateuses s’égrainaient parfois dans des flaques de mucus (Fig. 4). Elles n’exprimaient pas les marqueurs neuroendocrines, mais étaient fortement positives pour MUC1. L’expression de MUC1 était restreinte
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Figure 2 Nid de grandes cellules tumorales monomorphes, plasmacytoïdes, peu cohésives avec nécrose marquée (× 200 hématoxyline-éosine-safran).
Figure 3 Positivité de nombreuses cellules tumorales pour la chromogranine A (× 200).
C. Demoreuil et al. au seul contingent exocrine. La tumeur infiltrait la paroi des voies biliaires sur toute leur épaisseur, de la muqueuse jusqu’au tissu conjonctif périfibromusculaire. Elle était associée à des plages nécrotiques évaluées à 25 %, à des engrainements périnerveux, à des emboles lymphatiques et veineux. Deux ganglions lymphatiques péricholédociens étaient envahis par le seul contingent endocrine. Le collet vésiculaire était le siège d’une réaction inflammatoire xanthogranulomateuse liée à la proximité de la tumeur, mais il n’était pas envahi. Les trois recoupes chirurgicales (canaux hépatiques droit et gauche, voie biliaire principale) étaient focalement atteintes. La muqueuse biliaire non ulcérée et située en regard de la tumeur ne montrait pas d’éventuelles lésions précurseurs (adénome, néoplasies intraépithéliales, néoplasie biliaire papillaire intracanalaire). Le diagnostic histopathologique de carcinome endocrine peu différencié à grandes cellules des voies biliaires extrahépatiques était retenu. La chromogranine A plasmatique dosée en postopératoire était normale à 46 ng/mL. Le scanner postopératoire révélait des adénopathies cœliomésentériques dont l’une de 30 × 10 mm. Il existait une fixation pararénale droite sur l’octréoscan. En raison de l’exérèse chirurgicale incomplète, le patient recevait une chimiothérapie par VP16 et cisplatine à partir de novembre 2006. Le cisplatine était interrompu après trois cycles suite à l’apparition d’une insuffisance rénale (clairance de la créatinine à 38 mL par minute) et était remplacé par du carboplatine. Le scanner d’évaluation avec injection après hyperhydratation montrait l’apparition de deux lésions pulmonaires et d’un nodule de carcinose péritonéale. L’octréoscan montrait un foyer d’hyperfixation pulmonaire en plus du foyer pararénal droit. Le CA19-9 était augmenté à 88 U/mL. Une deuxième ligne de chimiothérapie par folfiri était débutée en février 2007. Le scanner thoracoabdominopelvien réalisé après quatre cycles montrait une disparition de l’un des deux nodules pulmonaires avec stabilité du deuxième, une stabilité du nodule de carcinose peritonéale et des adénopathies rétropéritonéales. Le dosage de la chromogranine A était à 94 ng/mL (N < 100) et le CA 19-9 à 209 U/mL. En raison de la réponse scannographique, le traitement par folfiri était poursuivi. En juin 2007, après huit cures de folfiri, le scanner thoracoabdominopelvien montrait une augmentation en taille du nodule de carcinose péritonéale ainsi que des adénopathies rétropéritonéales. De même le CA19-9, augmentait à 1019 U/mL. En raison de la progression du contingent adénocarcinomateux, une troisième ligne de chimiothérapie était proposée par gemox. Le malade recevait deux cures sans efficacité avec progression rapide de la carcinose péritonéale et apparition d’un syndrome occlusif et d’une compression urétérale gauche. Le patient décédait en août 2007.
Discussion
Figure 4 Cellules atypiques mucosécrétantes dispersées dans des flaques de mucus (× 400 hématoxyline-éosine-safran).
Dans le tube digestif, la classification OMS ne reconnaît que trois types de tumeurs endocrines : les tumeurs endocrines bien différenciées, les carcinomes endocrines bien différenciés, tous deux anciennement regroupés sous le terme « carcinoïde » et les carcinomes endocrines peu différenciés à petites cellules. La variante carcinome endocrine peu
Carcinome endocrine peu différencié à grandes cellules des voies biliaires différencié à grandes cellules n’est pas mentionnée, à l’exception de sa localisation colorectale. Les caractéristiques histopathologiques de ces tumeurs ne sont pas bien définies dans le tube digestif car les cas rapportés sont extrêmement rares. Les critères diagnostiques ont donc été établis à partir des carcinomes endocrines peu différenciés à grandes cellules d’origine pulmonaire, plus fréquents et mieux connus [2]. Dans le tube digestif, le rectum [6] et l’ampoule de Vater [7] sont les sites atteints les plus mentionnés dans la littérature, les autres étant exceptionnellement touchés. La tumeur décrite dans cette observation répond aux critères diagnostiques du carcinome endocrine peu différencié à grandes cellules, tel qu’il est décrit dans le poumon [4] : une architecture tumorale évocatrice d’une différenciation endocrine avec une disposition organoïde des cellules en lobules, en travées, en palissades ou en rosettes ; des cellules de grande taille, avec un bas rapport nucléocytoplasmique, une chromatine fine ou vésiculeuse souvent nucléolée ; un index mitotique de plus de dix mitoses sur dix champs × 40 ; la présence de zones de nécrose tumorale ; l’expression d’au moins un marqueur neuroendocrine incluant la chromogranine A, la synaptophysine et l’énolase neurospécifique. Cette tumeur est aisément distinguée des tumeurs endocrines bien différenciées bénignes, et des carcinomes endocrines bien différenciées, tumeurs indolentes de faible grade de malignité, par un index mitotique supérieur à dix mitoses sur dix champs, par des atypies cellulaires plus marquées et par une nécrose tumorale étendue [1,2,8,9]. L’index prolifératif est beaucoup plus élevé, dépassant 15 % [9]. Les carcinomes à petites cellules des voies biliaires ont les mêmes caractéristiques que leurs homologues pulmonaires et se différencient des carcinomes endocrines peu différenciés à grandes cellules par la petite taille des cellules (taille inférieure au diamètre de trois lymphocytes), un haut rapport nucléocytoplasmique, des noyaux se moulant les uns contre les autres, une chromatine finement granuleuse sans nucléole et de fréquents artéfacts d’écrasement [1,2,4]. Dans notre observation, la présence d’un contingent exocrine minoritaire n’a pas fait classer cette lésion en tumeur composite où chaque contingent doit représenter au moins 30 % de l’ensemble de la tumeur [5]. Pour les tumeurs mixtes des voies biliaires rapportées dans la littérature, le contingent adénocarcinomateux est presque toujours associé à un carcinome à petites cellules [5]. Une tumeur amphicrine, définie par la présence d’une seule population cellulaire tumorale ayant une double différenciation, a été également écartée par une technique couplant sur la même section tissulaire une coloration des mucines (periodic acid schiff) et un marquage avec la chromogranine A [10]. L’hypothèse d’une tumeur de collision entre deux clones tumoraux indépendants, d’origine différente et coexistant fortuitement, n’a pas été retenue car le contingent exocrine était minime et les deux composantes observées étaient étroitement mêlées avec des formes de passage de l’une à l’autre [5]. L’histogenèse des tumeurs mixtes est bien décrite [11]. De rares cellules endocrines dispersées sont présentes à l’état normal dans l’épithélium biliaire [8]. Elles sont d’autant plus nombreuses qu’il existe une métaplasie intestinale des voies biliaires, consécutive à une inflammation
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chronique [1,8]. Elles appartiennent au système endocrinien diffus, ne provenant pas de précurseurs issus de la crête neurale mais se formant sur place, à partir de la même cellule souche dont dérivent les autres types de cellules épithéliales qui les entourent [11]. Ces précurseurs communs aux cellules endocrines et aux autres cellules épithéliales expliquent le développement de tumeurs ayant une différenciation hétérogène avec plusieurs contingents cellulaires [3,10,11]. Au cours de l’histoire naturelle de la tumeur, ces composantes évoluent parallèlement mais certaines peuvent en supplanter d’autres [10]. Sur le plan clinique, les carcinomes endocrines peu différenciées à grandes cellules sont de haut grade de malignité et métastatiques d’emblée dans un tiers des cas [7,12]. À cinq ans, la survie est de l’ordre de 25 %, avec une médiane de survie inférieure à un an [7,12]. Ils sont révélés par un syndrome tumoral et par une altération de l’état général. Dans cette localisation, il n’a pas été décrit de syndrome fonctionnel clinique pour ces tumeurs de haut grade de malignité, qu’elles soient à petites ou grandes cellules mais parfois un syndrome paranéoplasique (syndrome de Cushing) [2]. La recherche d’une synthèse d’hormones peptidiques par immunohistochimie s’avère presque toujours négative [5,12]. Le traitement réalisé était similaire à celui employé pour les carcinomes endocrines peu différenciés, fondé sur une polychimiothérapie combinant cisplatine, étoposide et CPT-11. Cependant, il semblerait que la progression au delà de la deuxième ligne de chimiothérapie soit plutôt attribuable au contingent adénocarcinomateux (ascension importante du CA19-9). C’est pourquoi un traitement par Gemzar et oxaliplatine à été débuté en troisième ligne. En conclusion, nous avons rapporté le second cas de carcinome endocrine peu différencié à grandes cellules des voies biliaires extrahépatiques. Dans ses localisations extrapulmonaires, biliaire entre autres, il est très mal connu et sa prise en charge est souvent calquée sur son homologue pulmonaire. Si cette tumeur est dans l’avenir bien individualisée, selon des critères précis, parmi les autres tumeurs endocrines et les carcinomes indifférenciés, il sera possible d’étudier sur de plus grandes séries ses caractéristiques cliniques, évolutives, moléculaires et de rechercher les thérapeutiques les mieux adaptées.
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CAS CLINIQUE
Carcinome endocrine peu différencié à grandes cellules des voies biliaires extrahépatiques Poorly differentiated large cell endocrine carcinoma of the extrahepatic bile ducts C. Demoreuil a, A. Thirot-Bidault a,∗, C. Dagher b, R. Bou-Farah a, C. Benbrahem c, T. Lazure b, F. Gayral c, C. Buffet a a
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Résumé Nous rapportons un cas de carcinome endocrine peu différentié à grandes cellules des voies biliaires extrahépatiques chez un homme de 73 ans, révélé par des douleurs abdominales, un ictère et un amaigrissement. Le scanner et la cholangiographie rétrograde endoscopique montraient une tumeur sténosante de la voie biliaire principale. La cytologie sur brossage révélait des cellules tumorales. L’examen anatomopathologique de la voie biliaire réséquée montrait un carcinome à grandes cellules de haut grade de malignité, avec une morphologie évocatrice d’une différenciation endocrine confirmée par une positivité pour la chromogranine A. Cette composante était mêlée à un contingent minime de cellules adénocarcinomateuses. Malgré une polychimiothérapie, la tumeur évoluait en quelques mois vers un tableau multimétastatique. Nous discutons ici l’histogenèse de cette tumeur ainsi que sa place nosologique dans le spectre des tumeurs endocrines et des tumeurs mixtes des voies biliaires. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Summary We report a case of a poorly differentiated endocrine large cell carcinoma of the extrahepatic bile ducts in a 73-year-old man, revealed by abdominal pain, jaundice and weight loss. Computed tomography and endoscopic retrograde cholangiography found tumoral stenosis of the main bile duct. Brush cytology detected tumor cells. Pathological examination of the resected bile duct disclosed a high-grade large cell carcinoma with morphological endocrine features and positivity for chromogranin A. This tumor was associated with a minor component of adenocarcinomatous cells. Despite polychemotherapy, the patient had widely metastatic disease a few months later. We discuss here the histogenesis of this tumor as well as its nosological position among the endocrine and mixed tumors of bile ducts. © 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
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Carcinome endocrine peu différencié à grandes cellules des voies biliaires
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Introduction Les tumeurs endocrines des voies biliaires sont très rares, représentant moins de 1 % des tumeurs des voies biliaires et 0,1 à 0,2 % des tumeurs endocrines du tube digestif [1]. Les variantes dans cette localisation sont les tumeurs endocrines bien différenciées (ou carcinoïdes) et les carcinomes endocrines peu différenciés correspondant aux seuls carcinomes à petites cellules [2]. Une troisième entité est représentée par le carcinome mixte endocrine—exocrine où deux contingents endocrine et glandulaire, généralement un carcinome à petites cellules et un adénocarcinome bien différencié, sont associés en proportions à peu près égales au sein de la même tumeur [2,3]. Le carcinome endocrine peu différencié à grandes cellules, bien individualisé dans la classification des tumeurs pulmonaires [4], est exceptionnel dans les voies biliaires avec une seule observation bien documentée dans la littérature [5]. Il s’agissait d’un patient de 68 ans qui avait une tumeur de 2 cm du cholédoque intrapancréatique, avec un contingent endocrine à grandes cellules de 80 % et une petite composante adénocarcinomateuse de 20 %. Le patient décédait cinq mois après la duodénopancréatectomie céphalique des suites d’une insuffisance hépatocellulaire sur foie métastatique, la chimiothérapie s’étant avérée peu efficace. Nous rapportons ici un second cas de carcinome endocrine peu différencié des voies biliaires extrahépatiques, associé à une minime composante exocrine.
Cas clinique Un homme de 73 ans, atteint d’une polyarthrite rhumatoïde, avait en juillet 2006 des douleurs brutales de l’hypochondre droit sans fièvre. Deux semaines plus tard, apparaissait un ictère cutanéomuqueux associé à un amaigrissement rapide et à la persistance des douleurs abdominales. La biologie montrait une cholestase sans cytolyse : bilirubine totale 269 mol/L, bilirubine conjuguée 201 mol/L, phosphatases alcalines 201 UI/L, gamma glutamyltransférase 127 UI/L. Le scanner abdominal avec injection mettait en évidence une formation tissulaire à centre nécrotique du hile hépatique, à l’origine d’une sténose de la voie biliaire principale. La cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique montrait une sténose de la voie biliaire principale au niveau de la convergence avec dilatation des voies biliaires intrahépatiques en amont. Deux prothèses plastiques étaient mises en place, permettant un bon drainage biliaire. La cytologie du brossage mettait en évidence de nombreuses cellules atypiques, certaines vacuolisées évoquant un adénocarcinome, d’autres monomorphes et disposées en placards peu cohésifs, faisant discuter un contingent endocrine. L’étude immunocytochimique complémentaire n’était pas réalisée. Le scanner abdominal avec injection de produit de contraste montrait une masse de 3 cm de plus grand axe, centrée sur le tiers supérieur de la voie biliaire principale avec une dilatation des voies biliaires en amont (Fig. 1), compatible avec le diagnostic de cholangiocarcinome de la voie biliaire principale. Le diagnostic de tumeur de Klatskin de stade 2 était posé. Le bilan d’extension scannographique (thorax, abdomen, pelvis) ne révélait pas de lésion à distance.
Figure 1 Tomodensitométrie abdominale en reconstruction multiplanaire dans un plan coronal avec injection de produit de contraste : tumeur de 3 cm centrées sur le tiers supérieur de la voie biliaire principale.
En août 2006, une résection chirurgicale était décidée. En peropératoire, il était constaté une infiltration de 2 à 3 cm, prédominant au bord droit du pédicule hépatique, englobant le collet vésiculaire et la partie adjacente de la capsule du segment 4, ainsi qu’un envahissement de l’artère hépatique droite. En raison de l’extension constatée en peropératoire, il était réalisé une exérèse de la convergence des canaux hépatiques droit et gauche, de l’artère hépatique droite, de la vésicule biliaire et d’une partie de la voie biliaire principale, suivie d’une anastomose biliojéjunale terminolatérale sur anse en Y. L’examen macroscopique montrait une tumeur friable et grisâtre de 3 cm de grand axe, centrée sur la convergence des voies biliaires. Elle s’étendait en manchon autour du canal cystique et de la voie biliaire principale. L’étude histopathologique montrait une tumeur constituée à 90 % de grandes cellules agencées en travées, en lobules avec quelques formations pseudoglandulaires. Les cellules tumorales étaient assez uniformes, avec un cytoplasme abondant, éosinophile et un noyau irrégulier souvent excentré (Fig. 2). Les noyaux avaient une chromatine granuleuse ou dense avec de rares nucléoles. On dénombrait 18 mitoses pour dix champs × 40. Soixante-dix pour cent des cellules exprimaient la chromogranine A (Fig. 3) alors que la synaptophysine et CD56 étaient diffusément exprimés. L’index prolifératif (Ki67) était d’environ 50 %. Par endroit, au sein de ce contingent prédominant, émergeaient des petits secteurs minoritaires (10 %) de nids de cellules atypiques renfermant une vacuole de mucus intracytoplasmique colorée par le periodic acid schiff et le bleu alcian. Ces cellules adénocarcinomateuses s’égrainaient parfois dans des flaques de mucus (Fig. 4). Elles n’exprimaient pas les marqueurs neuroendocrines, mais étaient fortement positives pour MUC1. L’expression de MUC1 était restreinte
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Figure 2 Nid de grandes cellules tumorales monomorphes, plasmacytoïdes, peu cohésives avec nécrose marquée (× 200 hématoxyline-éosine-safran).
Figure 3 Positivité de nombreuses cellules tumorales pour la chromogranine A (× 200).
C. Demoreuil et al. au seul contingent exocrine. La tumeur infiltrait la paroi des voies biliaires sur toute leur épaisseur, de la muqueuse jusqu’au tissu conjonctif périfibromusculaire. Elle était associée à des plages nécrotiques évaluées à 25 %, à des engrainements périnerveux, à des emboles lymphatiques et veineux. Deux ganglions lymphatiques péricholédociens étaient envahis par le seul contingent endocrine. Le collet vésiculaire était le siège d’une réaction inflammatoire xanthogranulomateuse liée à la proximité de la tumeur, mais il n’était pas envahi. Les trois recoupes chirurgicales (canaux hépatiques droit et gauche, voie biliaire principale) étaient focalement atteintes. La muqueuse biliaire non ulcérée et située en regard de la tumeur ne montrait pas d’éventuelles lésions précurseurs (adénome, néoplasies intraépithéliales, néoplasie biliaire papillaire intracanalaire). Le diagnostic histopathologique de carcinome endocrine peu différencié à grandes cellules des voies biliaires extrahépatiques était retenu. La chromogranine A plasmatique dosée en postopératoire était normale à 46 ng/mL. Le scanner postopératoire révélait des adénopathies cœliomésentériques dont l’une de 30 × 10 mm. Il existait une fixation pararénale droite sur l’octréoscan. En raison de l’exérèse chirurgicale incomplète, le patient recevait une chimiothérapie par VP16 et cisplatine à partir de novembre 2006. Le cisplatine était interrompu après trois cycles suite à l’apparition d’une insuffisance rénale (clairance de la créatinine à 38 mL par minute) et était remplacé par du carboplatine. Le scanner d’évaluation avec injection après hyperhydratation montrait l’apparition de deux lésions pulmonaires et d’un nodule de carcinose péritonéale. L’octréoscan montrait un foyer d’hyperfixation pulmonaire en plus du foyer pararénal droit. Le CA19-9 était augmenté à 88 U/mL. Une deuxième ligne de chimiothérapie par folfiri était débutée en février 2007. Le scanner thoracoabdominopelvien réalisé après quatre cycles montrait une disparition de l’un des deux nodules pulmonaires avec stabilité du deuxième, une stabilité du nodule de carcinose peritonéale et des adénopathies rétropéritonéales. Le dosage de la chromogranine A était à 94 ng/mL (N < 100) et le CA 19-9 à 209 U/mL. En raison de la réponse scannographique, le traitement par folfiri était poursuivi. En juin 2007, après huit cures de folfiri, le scanner thoracoabdominopelvien montrait une augmentation en taille du nodule de carcinose péritonéale ainsi que des adénopathies rétropéritonéales. De même le CA19-9, augmentait à 1019 U/mL. En raison de la progression du contingent adénocarcinomateux, une troisième ligne de chimiothérapie était proposée par gemox. Le malade recevait deux cures sans efficacité avec progression rapide de la carcinose péritonéale et apparition d’un syndrome occlusif et d’une compression urétérale gauche. Le patient décédait en août 2007.
Discussion
Figure 4 Cellules atypiques mucosécrétantes dispersées dans des flaques de mucus (× 400 hématoxyline-éosine-safran).
Dans le tube digestif, la classification OMS ne reconnaît que trois types de tumeurs endocrines : les tumeurs endocrines bien différenciées, les carcinomes endocrines bien différenciés, tous deux anciennement regroupés sous le terme « carcinoïde » et les carcinomes endocrines peu différenciés à petites cellules. La variante carcinome endocrine peu
Carcinome endocrine peu différencié à grandes cellules des voies biliaires différencié à grandes cellules n’est pas mentionnée, à l’exception de sa localisation colorectale. Les caractéristiques histopathologiques de ces tumeurs ne sont pas bien définies dans le tube digestif car les cas rapportés sont extrêmement rares. Les critères diagnostiques ont donc été établis à partir des carcinomes endocrines peu différenciés à grandes cellules d’origine pulmonaire, plus fréquents et mieux connus [2]. Dans le tube digestif, le rectum [6] et l’ampoule de Vater [7] sont les sites atteints les plus mentionnés dans la littérature, les autres étant exceptionnellement touchés. La tumeur décrite dans cette observation répond aux critères diagnostiques du carcinome endocrine peu différencié à grandes cellules, tel qu’il est décrit dans le poumon [4] : une architecture tumorale évocatrice d’une différenciation endocrine avec une disposition organoïde des cellules en lobules, en travées, en palissades ou en rosettes ; des cellules de grande taille, avec un bas rapport nucléocytoplasmique, une chromatine fine ou vésiculeuse souvent nucléolée ; un index mitotique de plus de dix mitoses sur dix champs × 40 ; la présence de zones de nécrose tumorale ; l’expression d’au moins un marqueur neuroendocrine incluant la chromogranine A, la synaptophysine et l’énolase neurospécifique. Cette tumeur est aisément distinguée des tumeurs endocrines bien différenciées bénignes, et des carcinomes endocrines bien différenciées, tumeurs indolentes de faible grade de malignité, par un index mitotique supérieur à dix mitoses sur dix champs, par des atypies cellulaires plus marquées et par une nécrose tumorale étendue [1,2,8,9]. L’index prolifératif est beaucoup plus élevé, dépassant 15 % [9]. Les carcinomes à petites cellules des voies biliaires ont les mêmes caractéristiques que leurs homologues pulmonaires et se différencient des carcinomes endocrines peu différenciés à grandes cellules par la petite taille des cellules (taille inférieure au diamètre de trois lymphocytes), un haut rapport nucléocytoplasmique, des noyaux se moulant les uns contre les autres, une chromatine finement granuleuse sans nucléole et de fréquents artéfacts d’écrasement [1,2,4]. Dans notre observation, la présence d’un contingent exocrine minoritaire n’a pas fait classer cette lésion en tumeur composite où chaque contingent doit représenter au moins 30 % de l’ensemble de la tumeur [5]. Pour les tumeurs mixtes des voies biliaires rapportées dans la littérature, le contingent adénocarcinomateux est presque toujours associé à un carcinome à petites cellules [5]. Une tumeur amphicrine, définie par la présence d’une seule population cellulaire tumorale ayant une double différenciation, a été également écartée par une technique couplant sur la même section tissulaire une coloration des mucines (periodic acid schiff) et un marquage avec la chromogranine A [10]. L’hypothèse d’une tumeur de collision entre deux clones tumoraux indépendants, d’origine différente et coexistant fortuitement, n’a pas été retenue car le contingent exocrine était minime et les deux composantes observées étaient étroitement mêlées avec des formes de passage de l’une à l’autre [5]. L’histogenèse des tumeurs mixtes est bien décrite [11]. De rares cellules endocrines dispersées sont présentes à l’état normal dans l’épithélium biliaire [8]. Elles sont d’autant plus nombreuses qu’il existe une métaplasie intestinale des voies biliaires, consécutive à une inflammation
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chronique [1,8]. Elles appartiennent au système endocrinien diffus, ne provenant pas de précurseurs issus de la crête neurale mais se formant sur place, à partir de la même cellule souche dont dérivent les autres types de cellules épithéliales qui les entourent [11]. Ces précurseurs communs aux cellules endocrines et aux autres cellules épithéliales expliquent le développement de tumeurs ayant une différenciation hétérogène avec plusieurs contingents cellulaires [3,10,11]. Au cours de l’histoire naturelle de la tumeur, ces composantes évoluent parallèlement mais certaines peuvent en supplanter d’autres [10]. Sur le plan clinique, les carcinomes endocrines peu différenciées à grandes cellules sont de haut grade de malignité et métastatiques d’emblée dans un tiers des cas [7,12]. À cinq ans, la survie est de l’ordre de 25 %, avec une médiane de survie inférieure à un an [7,12]. Ils sont révélés par un syndrome tumoral et par une altération de l’état général. Dans cette localisation, il n’a pas été décrit de syndrome fonctionnel clinique pour ces tumeurs de haut grade de malignité, qu’elles soient à petites ou grandes cellules mais parfois un syndrome paranéoplasique (syndrome de Cushing) [2]. La recherche d’une synthèse d’hormones peptidiques par immunohistochimie s’avère presque toujours négative [5,12]. Le traitement réalisé était similaire à celui employé pour les carcinomes endocrines peu différenciés, fondé sur une polychimiothérapie combinant cisplatine, étoposide et CPT-11. Cependant, il semblerait que la progression au delà de la deuxième ligne de chimiothérapie soit plutôt attribuable au contingent adénocarcinomateux (ascension importante du CA19-9). C’est pourquoi un traitement par Gemzar et oxaliplatine à été débuté en troisième ligne. En conclusion, nous avons rapporté le second cas de carcinome endocrine peu différencié à grandes cellules des voies biliaires extrahépatiques. Dans ses localisations extrapulmonaires, biliaire entre autres, il est très mal connu et sa prise en charge est souvent calquée sur son homologue pulmonaire. Si cette tumeur est dans l’avenir bien individualisée, selon des critères précis, parmi les autres tumeurs endocrines et les carcinomes indifférenciés, il sera possible d’étudier sur de plus grandes séries ses caractéristiques cliniques, évolutives, moléculaires et de rechercher les thérapeutiques les mieux adaptées.
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