Céfixime versus amoxicilline-acide clavulanique dans le traitement des surinfections de bronchopathies chroniques chez des patients à risque

THERAPEUTIQUE

M6d Mal Infect. 1997 ; 27 : 603-10

C6fixime versus amoxicilline-acide clavulanique dans le traitement des surinfections de bronchopathies chroniques chez des patients risque* E Z U C K * * , Y. R I O * * * , A . T R I N H * * * * , R D E L A V A U L T * * * *

et le g r o u p e d ' d t u d e

RESUME

Cet essai comparatif multicentrique, ouvert, randomis6 a eu pour but de comparer l'efficacit6 et la toldrance du c6fixime (CFM : 200 mg, deux fois par jour pendant 8 jours) h celles de l'association amoxicilline-acide clavulanique (AAC : 500 rag, trois fois par jour pendant 8 jours) dans le traitement des surinfections de bronchopathies chroniques chez des patients ~ risque. Soixante dix mddecins g6n6ralistes ont 6t6 recmtds pour cet essai, aux c6t6s de 4 pneumologues hospitaliers. Deux cent quarante cinq patients ont 6t6 inclus darts cet essai, soit 120 darts le groupe CFM et 125 darts le groupe AAC. Cent cinquante et un examens cytobactdriologiques de l'expectoration valides selon les crit6res de Murray-Washinghton ont pu 8tre obtenus. Pour 48/151 (32 %) pr616vements, un inoculum d'au moins 107 UFC/ml 6tait retrouv6, avec au total 42 germes isol6s considdrds pathog6nes : Haemophilus influenzae (24; 57 %), Streptococcuspneumoniae (12; 29 %), Moraxella sp (5; 12 %), Staphylococcus aureus (1; 2 %). L'analyse de l'efficacit6 clinique r6alis6e en intention de traiter pour le critSre principal de jugement (efficacit6 clinique jugde ~ la visite de fin de traitement) ne retrouve pas de taux de succSs significativement diffdrents entre les groupes avec 111/120 (93 %) succ~s pour CFM vs 113/124 (91%) pour AAC (p = 0, 69). Darts le groupe CFM, 2/109 (2 %) patients ont pr6sent6 une rechute contre 4/111 (4 %) patients dans le groupe AAC (p = 0, 42). La rdtrocession des sympt6mes (volume de l'expectoration, purulence, dyspnde) a 6t6 rapportde pour 66/104 (64 %) patients sous CFM et 72/107 (67 %) patients sous AAC. Les ddlais mddians de r6trocession des sympt6mes ont 6t6 de 7 (CFM) et de 8 jours (AAC) (Log rank, p = 0,95). L'analyse de la tol6rance a rdv616 que 16/120 (13 %) patients du groupe CFM et 29/124 (23 %) patients du groupe AAC ont pr6sent6 au moins un 6vdnement intercurrent sur la pdriode globale de l'essai (p = 0,04). Les taux des patients ayant pr6sent6 au moins un 6vdnement intercurrent imputable au traitement (relation possible ou probable) 6taient de 3 % (4/120) dans le groupe CFM et de 13 % (16/124) darts le groupe AAC (p = 0, 006). La majorit6 des 6v6nements intercurrents recensds darts le groupe AAC 6tait d'origine digestive. Un arrOt pr6matur6 du traitement pour 6vdnement intercurrent a 6t6 nots pour 2 patients du groupe CFM et 5 patients du groupe AAC. En conclusion, le c6fixime constitue un traitement efficace dans la prise en charge des surinfections de bronchopathies chroniques. Le meilleur profil de tol6rance du c6fixime et la commodit6 de son administration biquotidienne peuvent contribuer ~ l'observance du traitement. Mots-el~s : Bronchite chronique - Surinfection - CritSres d'Anthonisen - C6fixime - Coamociclav - Patients risque. En France, le hombre de patients atteints de bronchite chronique est estim6 ~ 3 millions. Ces patients prdsentent en moyenne de un 5 quatre 6pisodes d'exacerbation par an (1). Les critbres ddcrits par Anthonisen (2) permettent d' appr6cier la gravit6 de l'exacerbation, fi partir des signes respiratoires * Regu le 30.1.97. Acceptation ddfinitive le 14.5.97. ** Service de Mddecine interne-Pneumologie, H6pital Notre Dame de Bon Secours, 1 place Philippe de Vigneulles, BP 1065F F-57038 Metz Gedex 1. *** Laboratoire de Bactdriologie, Centre Hospitalier Rdgional, BP 81065, 1 place Philippe de Vigneulles - F-57038 Metz Cedex 1. **** Laboratoires Rh6ne-Poulenc Rorer, 15 rue de la Vanne F-92545 Montrouge Cedex. 603

tels que l'aggravation de la dyspn6e, l'augmentation du volume de l'expectoration et l'augmentation de la purulence de celle-ci. L'dtude d'Anthonisen a montr6, chez les patients porteurs de bronchopathie chronique, un b6n6fice rdel du traitement antibiotique lorsque deux des trois sympt6mes prdc6demment d6crits 6taient prdsents. Encore faut-il prdciser que les antibiofiques utilisds au cours de cette 6tude 6taient le sulfam6thoxazole-trimdthoprime, une cycline ou une ampicilline, c'est-g-dire des mol6cules qui ne sont pratiquement plus utilis6es dans cette indication. Les exacerbations peuvent ~tre li6es ~ une infection virale ou bact6rienne (3), 6tiologie dont il est difficile d'dtablir la preuve en mddecine de ville, faute de crit6res cliniques sp6'

cifiques et de m6thode sensible, sp6cifique d'identification microbiologique. La prescription d'un antibiotique (4) se fonde sur l'am61ioration plus rapide de la symptomatologie et la sup6riorit6 d'efficacit6 ddmontr6e par rapport au placebo pour les stades 1 et 2 d'Anthonisen (2). De plus, cette antibiothdrapie serait susceptible de limiter les complications court et ~ long terme ainsi que la fr6quence des hospitalisations (1, 2, 6). Le choix de l'antibioth6rapie demeure probabiliste singuli6rement en mddecine de ville (4), guid6 par l'activit6 prdsum6e des antibiotiques sur les bact6ries les plus souvent en cause dans ces surinfections telles que Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae et Moraxella catarrhalis (6). L'incidence croissante des souches d'H. influenzae et de M. catarrhalis darts les surinfections bronchiques et l'incidence croissante de la production de bStalactamases chez ces deux espSces (7), motive l'6valuation de l'efficacit6 et de la tol6rance du cdfixime (Oroken®), c6phalosporine de troisi~me g6n6ration, comme alternative potentielle h l'association amoxicilline-acide clavulanique (Augmentin®), dont l'efficacit6 a ddj~ 6t6 6valu6e dans ce registre d'infections (8-10). MATERIEL ET METHODES I1 s'agit d'un essai comparatif multicentrique randomist, ouvert, sur deux groupes parall~les de patients. Soixante quatorze investigateurs ont 6t6 recrutts pour cet essai, exer~ant tous en cabinet de ville, ~t l'exception de quatre investigateurs pneumologues hospitaliers. Pour l'inclusion, les patients des deux sexes devaient 8tre ~gts d'au moins 35 ans, prtsenter une bronehite chronique ~ l'ttat basal dtfinie par la prtsence d'une toux avec expectoration quotidienne pendant au moins trois mois par an depuis au moins 2 anntes constcutives. Les crit~res de surinfection faisaient rtftrence aux classes 1 et 2 d'Anthonisen. Les patients devalent en parallSle prtsenter au moins l'un des crit~res suivants : ~ge suptrieur ou 6gal 65 ans, tabagisme en cours d'au moins 10 paquets-auntes, diab~te, 6thylisme, dtnutrition, toxicomanie, insuffisance cardiaque, insuffisance respiratoire ou intervention chirurgicale dans le mois qui prtctdait l'inclusion potentielle. L'inclusion du patient n'ttait rendue possible qu'apr~s signature du consentement 6clairt. Les crit~res de non-inclusion renvoyaient h la notion d'allergie connue aux bStalactamines, une grossesse en cours ou a l'allaitement, a une insuffisance htpatique ou rtnale stv~re, ~ une immunodtpression, ~ une affection bronchopulmonaire 6volutive, a une dtcompensation cardio-respiratoire ntcessitant une hospitalisation, a une suspicion clinique de pneumopathie, ~ une infection par les virus du groupe herpts, ~ la notion de prise concomitante d'antibiotiques ou d'un traitement interdit (salicylts, paracttamol, anti-inflammatoires sttro'fdiens, allopurinol et probtntcide). La prise d'antibiotique an cours des 72 derni~res heures interdisait l'inclusion, sauf en cas d'tchec de cette antibiothtrapie. L'attribution de l'un on l'autre des traitements ~ l'essai s'est faite ~ partir d'une liste de randomisation prt-ttablie : amoxicilline-acide clavulanique (AAC), ~ la posologie d'un corn604

prim6 ~ 500 mg trois fois par jour pendant 8 jours ou c6fixime (CFM) h la posologie d'un comprim6 ~ 200 mg, deux fois par jour pendant 8 jours. Les patients ont 6t6 consid6r6s observants lorsque le hombre de comprim6s r6ellement pris 6tait sup6rieur ou 6gal ~ 75 % du nombre de comprim6s pr6vus pour un traitement complet. La dur6e pr6vue du suivi 6tait de 32 jours (_+ 2) pour chaque patient inclus. Quatre visites 6taient pr6vues, la premi6re ~t J1, la seconde ~t J4 + 1 (t616phonique ou physique), une troisi~me visite dite de fin de traitement 6tait pr6vue ~ J10 _+ 2. Enfin, une derni6re visite 6tait pr6vue, ~ J32 ± 2. Un carnet d'auto6valuation 6tait remis au patient, destin6 au recueil du ddlai de rdtrocession des sympt6mes suivants : dyspn6e (absente ou ldg6re), volume de l'expectoration (faible), aspect-de l'expectoration (expectoration muqueuse). Le recueil de l'expectoration 6tait obligatoire h la visite d'inclusion (J1) et lorsqu'un 6chec ou une r6cidive/rechute de l'infection 6talent constatds. Les prdlbvements acheminds dans un ddlai infdrieur fi 4 heures, dont l'examen direct (x 250) montrait plus de 25 polynucl6aires et moins de 10 cellules 6pithdliales, ont 6t6 ensemencds (11). Pour les souches ~ num6ration _> 107 UFC/ml, un antibiogramme a 6t6 r6alis6 en testant systdmatiquement amoxicilline + acide clavulanique, c6fixime + 6rythromycine selon les recommandations du Comit6 de l'Antibiogramme (12). La r6sistance de S. pneumoniae vis-a-vis de la pdnicilline (avec CMI compl6mentaire 6ventuelle) a 6t6 recherchde ainsi que la f3-1actamase d'Haemophilus sp et Moraxella sp. Le crit6re principal de jugement a fait rdfdrence h l'6valuation clinique en fin de traitement. La gudrison 6tait d6finie par la disparition des signes g6ndraux et fonctionnels en rapport avec la surinfection, l'amdlioration par l'6volution favorable de ces signes rendant inutile la poursuite de l'antibioth6rapie, l'6chec par la persistance, voire 1' aggravation de ces signes, n6cessitant une modification ou une prolongation de l'antibioth6rapie a l'essai ou une hospitalisation. Les modifications de l'antibioth6rapie ~ l'essai pour effet inddsirable, l'in6valuabilit6 des patients, 6taient considdr6es comme des situations d'6chec. Tout 6chec clinique imposait un bilan radiologique et un examen cytobact6riologique de l'expectoration. Le crit6re secondaire de jugement a fait rdfdrence l'efficacit6 clinique 6valu6e ~t distance, en distinguant le succ6s (6volufion clinique rendant inutile toute nouvelle antibioth6rapie), de l'6chec ddfini comme un nouvel 6pisode d'infection respiratoire basse n6cessitant une nouvelle antibioth6rapie. L'dvaluation de la tol6rance des deux traitements a repos6 sur la prise en compte des 6v6nements intercurrents pendant le traitement ~ l'essai et apr6s ce traitement avec 6valuation de leur s6vdrit6 et de leur imputabilit6 au traitement. Le calcul du nombre de sujets n6cessaire a repos6 sur l'hypothbse d'une diff6rence entre les deux traitements sur le crit6re principal 6gal fi 10 %, dans le cadre d'une approche bilat6rale, avec = 0,05 et B = 0,20, soit 133 patients 6valuables par groupe et 266 au total. L'analyse statistique a 6t6 rdalis6e ~ l'aide du logiciel SAS ®, version 6.08. Les tests r6alisds pour les para-

m~tres qualitatifs ont 6t6 le test du ~2 (chi-2) de Pearson et le test de Fischer. Les param6tres quantitatifs ou semi-quantitatifs ont 6t6 6tudi6s h l'aide de l'analyse de variance (ANOVA). Le ddlai de s6dation des sympt6mes a 6t6 analys6 par le test du Log Rank. RESULTATS

L'essai s'est ddroul6 entre le 15 ddcembre 1994 et le 4 juillet 1996. Deux cent quarante cinq patients ont 6t6 inclus, soit 120 dans le groupe CFM et 125 dans le groupe AAC. Un

TABLEAU

patient du groupe AAC a 6t6 exclu de la population analysde en intention de traiter car on ne disposait d'aucune information post6rieure ~t l'inclusion, suite au non-remplissage du cahier d'observation. Les caract6ristiques des patients l'inclusion ont montr6 que les groupes 6taient comparables sur l'ensemble des param6tres 6tudids (tableau I). Le taux de patients 6thyliques 6tait toutefois plus 61ev6 dans le groupe AAC (p = 0,03). La moiti6 des patients des 2 groupes pr6sentait une bronchopneumopathie chronique obstructive authentifide par les param6tres spiromdtriques, et 106/119 (89 %) patients du groupe CFM, 108/124 (87 %) patients du

I : D e s c r i p t i o n d e la p o p u l a t i o n

CFM

AAC

120 120 120 111 120

125 125 124 114 124

Age (anndes) M _+ 1 ET (n = 244) Extremes

63,5_+ 11,5 36-86

63,3_+ 12,7 36-88

NS

Poids (kg) M _+ 1 ET Extrames (n = 244)

70,0_+ 13, 8 36-117

73,3_+ 16,9 39-130

NS

89 (74 %) 31 (26 %)

86 (69 %) 38 (31%)

NS

BPCO document6e

58 (50 %)

57 (49 %)

NS

Notion de surinfections dans les 12 mois prdc6dents

106 (89 %)

108 (87 %)

NS

7 (6%)

6 (5 %)

NS

37°,9 _+0,7 36 ° ,2-39 ° ,8

37°,8 _+0,7 36o-40 ° , 1

NS

Etat g6n6ral • Bon • Alt6r6 • Trbs alt6r6

57 (48 %) 61 (51%) 2 (2 %)

55 (44 %) 67 (54 %) 2 (2 %)

NS

Classes d'Anthonisen • Classe 1 • Classe 2

100 (83 %) 20 (17 %)

110 (89 %) 13 (11%)

NS

4 (3 %)

4 (3 %)

NS

Nombre de patients • Randomisds • Traitds • Evaluables en ITT • Evaluables en per-protocole • Evalu6s pour la toldrance

Sexe

-M -F

n (%) n (%)

D6compensation respiratoire dans les 12 derniers mois Temp6rature (°C) h l'inclusion M + 1 ET Extremes

Echec d'une antibioth6rapie ant6rieure pour l'6pisode d'inclusion Facteurs de risque • Age > 65 ans • Diabbte • Ethylisme • D6nutrition • Insuffisance cardiaque • Insuffisdnce respiratoire • Tabagisme en cours h l'inclusion - Nb de paquets-ann6es (M + 1 ET) - Extremes

61 9 17 7

605

(51%) (8 %) (14 %) (6 %)

64 15 31 6

(52 %) (12 %) (25 %) (5 %)

12 (lO %)

14 (11%)

70 (58 %) 52 (43 %) 33, 6 _+20, 6 10-90

67 (54 %) 50 (40 %) 29, 2 + 14, 8 10-60

p

NS NS 0,03 NS NS NS NS NS

T A B L E A U II : Evaluation de l'efficacit~ clinique (analyse en intention de traiter) Evaluation en fin de traitement

C F M (n = 120)

Gu6risons

63 (53 %)

A A C (n = 124) 70 (56 %)

111 (93 %) Am61iorations Echecs Effectif

48 (40 %) 9 (8 %) 120 (100 %)

Evaluation h distance

113 ( 9 1 % ) 43 (35 %) 11 (9 %) 124 (100 %)

C F M (n = 109)

Rechutes

p

0,69

A A C (n = 111)

2 (2 %)

4 (4 %)

0,42

T A B L E A U III: Description des 4ehecs Groupe

Pr61~vement

Validit6 pr61~vement

Bact6riologie

Num6ration (UFC/ml)

Motif de l'6valuation en 6chec

CFM

• Inclusion • Post-inclusion

oui oui

H. infiuenzae Streptococcus sp.

3.107 106

Inefficacit~ th6rapeutique Inefficacit6 th6rapeutique

CFM

• Inclusion

non

Inefficacit6 th6rapeutique

CFM

• Inclusion

non

Inefficacit6 thdrapeutique

CFM

• Inclusion

non

Inefficacit6 th6rapeutique

CFM

• Inclusion

non

ArrSt du traitement pour inefficacit4 th6rapeutique

CFM

• Inclusion

non

ArrSt du traitement pour inefficacit6 thdrapeutique

CFM

• Inclusion

oui

H. influenzae

CFM

• Inclusion

oui

Culture n~gative

CFM

• Inclusion

oui

Culture n6gative

AAC

• Inclusion

non

Inefficacit6 th6rapeutique

AAC

• Inclusion

non

Inefficacit6 th6rapeutique

AAC

• Inclusion

non

AAC

• Inclusion

oui

• Post-inclusion

oui

l0 7

E. intercurrent (EI) ArrSt du traitement pour EI Grave (EIG) EIG

Inefficacit6 thdrapeutique

S. pneumoniae Serratia liquefasciens S. pneumoniae Serratia liquefasciens

105

Inefficacit4 thdrapeutique

l06 107 106

Culture ndgative

Inefficacit6 thdrapeutique

AAC

• Inclusion

oui

AAC

• Inclusion

non

AAC

• Inclusion

non

AAC

• Inclusion

oui

Streptococcus sp

6. 106

Non 6valuable ArrSt du traitement fi J2 pour EIG

AAC

• Inclusion

non

H. influenzae E. coli

107 106

ArrSt du traitement pour EI

AAC

• Inclusion

non

AAC

• Inclusion

oui

Inefficacit6 thdrapeutique Inefficacit6 thdrapeutique

ArrSt prdmaturd du traitement pour EI Culture n6gative

606

ArrSt prdmatur6 du traitement pour EI

TABLEAU

IV : Evolution

des sympt6mes

- extremes Toux - absente - mod6r6e

en rapport

avec

Visite initiale

Crit6res

Temp6rature - moyenne (_+ 1 ET)

initiaux

l'exaeerbation

Visite fin de traitement CFM AAC (n = 120) (n = 124)

CFM (n = 120)

AAC (n = 124)

37,9_+0,74

37,8_+0,72

37, 1_+0,32

37,3_+0,38

(36, 2-39, 8)

(36, 5-40, 1)

(35, 8-38, 5)

(36, 2-39, 2)

25 (21%)

32 (26 %)

1 (1%)

40 (33 %)

39 (31%)

86 (72 %)

82 (66 %)

79 (66 %)

85 (69 %)

9 (8 %)

10 (8 %)

Dyspnde - absente

4 (3 %)

4 (3 %)

24 (20 %)

35 (28 %)

- 16g~re

21 (18 %)

14 (11%)

61 (51%)

64 (52 %)

- moddrde

58 (48 %)

66 (53 %)

29 (24 %)

20 (16 %)

37 (31%)

40 (32 %)

6 (5 %)

5 (4 %)

-

-

importante

importante

Expectoration • Volume - peu important - moyenn t imp t

11 (9 %)

13 (10 %)

91 (76 fro)

101 (82 %)

62 (52 %)

65 (52 %)

26 (22 %)

18 (15 %)

important

47 (39 %)

46 (37 %)

3 (3 %)

4 (3 %) (1 d. m.*)

-

• Aspect - muqueux

103 (87 %)

109 (89 %)

-

mucopurulent

89 (74 %)

82 (66 %)

16 (13 %)

12 (10 fro)

-

purulent

30 (25 %)

38 (31%)

(1 d.m.)

2 (2 %) (1 d. m.)

1 (1%)

4 (3

%)

* d.m. : donn6e manquante.

groupe AAC avaient pr6sent6 de un ~ dix 6pisodes de surinfections au cours des 12 derniers mois. A l'inclusion, la majorit6 des patients des 2 groupes prdsentait les signes de la classe 1 d'Anthonisen soit 100/120 (83 %) patients sous CFM et 110/123 (89 %) patients sous AAC. Le taux des patients compliants a 6t6 de 115/120 (96 %) pour CFM et de 119/124 (96 %) pour le groupe AAC (p = "0,95). Les rdsultats de l'analyse en intention de traiter portant sur le crit6re principal d'efficacit6 (tableau II) rdv61ent que les taux de succ6s ne diff6rent pas significativement entre les 2 groupes avec 111/120 (93 %) pour CFM et 113/124 (91%) pour AAC (p -- 0, 69). La diff6rence entre les taux de succ6s dans les 2 groupes est de 1, 4 % en faveur de CFM (IC95 % = [-5,5 %; 8,2 %]). Les motifs de l'6valuation des patients en "6chec" sont pr6cis6s dans le tableau III. L'dvolution apr~s traitement des sympt6mes initiaux en rapport avec l'exacerbation (temp6rature, toux, expectoration, dyspn6e) est pr6sent6e dans le tableau IV. Les rdsultats obtenus sur la population dire per-protocole (n -- 225) (tableau V) sont de 104/111 (94 %) succ6s pour CFM et de 107/114 (94 %) pour AAC (p = 0,95). L'efficacit6 clinique h distance a pu ~tre

607

TABLEAU

V : Motifs pour

de la nonls61ection

l'analyse

des patients

per-protocole

CFM

AAC Total

n

n

n

Non respect des crit6res de sdlection

2

3

5

Absence d'6valuation du crit6re principal

0

3

3

Observance < 75 % du traitement l'6tude pour autre raison que l'inefficacit6 thdrapeutique

2

6

8

Patients avec d6calage dans la visite de fin de traitement (en dehors des 6checs th6rapeutiques)

7

6

13

1

1

11

20

Patients inclus h tort Total* des patients non s61ectionn6s

9

* certains patients prdsentent plusieurs motifs de non-sdlection.

T A B L E A U VI : DonnGes microbiologiques inhGrentes aux rechutes documentGes Groupe

AAC

AAC

CFM

T A B L E A U VII : TolGrance des 2 modalitGs thGrapeutiques

PrGl~vements validds

BactGriologie

NumGration (UFC/ml)

Initial

10v 107

A distance

H. influenzae S. pneumoniae M. catarrhalis

Initial

Non documental

A distance

H. influenzae

Initial

Non documental

A distance

M. catarrhalis

Nombre d'EI par patient pour la pGriode d' essai

7.107

107

7.107

CFM (n = 120)

AAC (n = 124)

p

0

104 (87 %)

95 (77 %)

1

12 (10 %)

21 (17 %)

0,04

>2

4 (3 %)

8 (6 %)

(test pour l'incidence globale)

Patients avec El* imputables au traitement 4 (3 %) 16 (13 %)

6valu6e sur un effectif de 220 patients en intention de traiter. Dans le groupe CFM, 2/109 (2 %) patients ont prdsent6 une rechute contre 4/111 (4 %) dans le groupe AAC (p = 0,42). Tousles patients ayant prdsent6 une rechute ont b6n6fici6 d'un examen cytobact6riologique de l'expectoration, l'exception d'un patient trait6 par CFM (tableau VI). Les rdsultats de cette m~me analyse sur la population dite per-protocole (n = 208) montrent un taux de rechute de 2/102 (2 %) pour CFM et de 4/106 (4 %) pour AAC (p = 0,43). L' analyse du dGlai de rGtrocession des symptGmes a pu etre rGalisGe ~ partir de 210 carnets d'auto-dvaluation jugds exploitables. Les patients pour lesquels une rdtrocession des symptGmes a 6t6 rapportGe sont au nombre de 66/103 (64 %) pour CFM et de 72/107 (67 %) pour AAC. Les dGlais mGdians de rGtrocession estimGs selon lamGthode de KaplanMeier sont de 7 et 8 jours pour CFM et AAC respectivement (Log rank, p = 0,95) (figure 1). L'analyse de la toldrance des traitements rdvGle que 45/244 (18 %) patients ont prdsent6 au moins un 6vGnement intercurrent pendant le traitement ou apr~s la visite de fin de traitement, soit 16/120 (13 %) pour CFM et 29/124 (23 %) pour AAC, avec 61 6%nements intercurrents recensds (p = 0,04) (tableau VII). Pour ces m~mes pdriodes, une imputabilit6 au traitement (relation possible ou probable) a 6t6 rapportde chez 8 % (20/244) des patients, soit 3 % (4/120) dans le groupe CFM et 13 % (16/124) des patients dans le groupe AAC (p = 0,006). La majorit6 des 6vdnements intercurrents du groupe AAC 6tait d'ordre digestif avec 19/40 (47,5 %) 6vGnements dont 16/19 (84,2 %) jugGs imputables au traitement, contre 7/21 (33,3 %) pour le groupe CFM dont 4/7 (57 %) imputables au traitemerit. Un arret prGmatur6 du traitement consdcutif ~ la survenue d'un 6vdnement intercurrent a 6t6 observ6 pour 7 patients (2 sous CFM, 5 sous AAC). Le taux des patients ayant prdsent6 au moins un 6vGnement grave est de 4 % (5/120) pour CFM et de 3 % (4/124) pour AAC (p -- 0,69). Un dGc~s est survenu dans le groupe AAC, li6 ~ une cardiothyrGose et jug6 non imputable au traitement. Un prdlGvement de l'expectoration a pu ~tre rdalis6 ~ l'inclusion pour les 245 patients inclus conduisant ~ 151 prdlGvemerits valides selon les critGres de Murray-Washington. 608

0, 006

Patients avec arr~t prdmatur6 du traitement pour EI 2 (1, 7 %) 5 (4 %) Patients avec au moins un EIG** 5 (4 %) EIG ayant motiv6 une sortie d'essai 1

4 (3 %)

0,69

1

Nombre d'EI digestifs 7/21 (33 %) 19/40 (47 %) • imputables au traitement 4/7 (57 %)

16/19 (84 %)

*EI : Evdnement Intercurrent; **EIG • Evdnement Intercurrent Grave. Aucun germe n'a pu atre retrou% pour 42/151 (28 %) prG16vements. Pour 61/151 (40 %) prdlGvements, un germe au moins 6tait isol6 avec moins de 107 UFC/ml. Un inoculum d'au moins 107 UFC/ml a pu atre retrouv6 pour 48/151 (32 %) prGl~vements. Ces derniers prdlGvements ont permis d'isoler 42 germes reconnus pathog~nes ?~l'inclusion parmi lesquels H. influenzae (24/42; 57 %), S. pneumoniae (12/42; 29 %), Moraxella sp (5/42; 12 %), S. aureus (1/42; 2 %). % non amdlior6 1.0 0.9

I +

0.8 0.70,@

I

0.5 0.4,3, 0.2 0.1 0.~

3 6 9 Nombre de jours nGcessaires 5 la sddation AAC @ (n = 107) versus c6fixime * (n = 103) Fig. 1 : Intention de traiter : ddlai de sddation des symptGmes

12

Pour H. influenzae, 22/24 (92 %) souches 6taient sensibles AAC et 2/24 (8 %) souches prrsentaient une sensibilit6 intermrdiaire. Toutes ces souches 6taient sensibles h CFM. Parmi ces 24 souches d'H. influenzae, 5 (21%) 6taient productrices de b~talactamases. Pour S. pneumoniae, les 12 souches iso16es 6taient sensibles h AAC, tandis que 4/12 (33 %) souches 6taient rrsistantes ~ CFM. Aucun des patients correspondants n'avait re~u de b~talactamines dans les 6 mois qui prdcrdaient l'inclusion. DISCUSSION Cet essai s'intrgre dans le cadre de l'~valuation thrrapeutique prdconisre par certains auteurs visant a comparer dans des situations cliniques bien drfinies avec prdsence de facteurs de risque, l'efficacit6 d'antibiotiques actifs sur les germes ~ l'origine d'exacerbations (13). De plus, la mdthodologie de cet essai rdpond bien aux recommandations formuldes pour l'6valuation des anti-infectieux dans ce registre nosologique (14). L'antibiothrrapie dans les exacerbations de bronchite chronique demeure un sujet de controverse. Ainsi, les conclusions des essais peuvent-elles appara~tre divergentes du fait de l'hrtdrogdndit6 des entitrs nosologiques prises en compte

(15). Toutefois, il est admis qu'une antibiothrrapie est justifide pour les exacerbations correspondant aux classes 1 et 2 d'Anthonisen (6) singuli~rement en cas de facteurs de risque surajoutrs. Ainsi cet essai s'inscrit-il dans le cadre des exacerbations justiciables d'une antibiothdrapie, et son caractrre "pragmatique" devrait rendre les rrsultats facilement "extrapolables" ~ la pratique clinique. Le crfixime prrsente donc une efficacit6 thdrapeutique dquivalente (zone d'dquivalence, ~ = 9 %) ~ celle de l'association amoxicilline-acide clavulanique, compte tenu de la valeur des bornes de l'intervalle de confiance centr6 sur la diffdrence entre les taux de succ6s pour les 2 groupes. Le ddlai mrdian de rdtrocession des symptrmes pour les patients traitds par c6fixime est superposable ~ celui obtenu pour les patients traitds par l'association amoxicilline-acide clavulanique. Le c6fixime prdsente de manirre significative un meilleur profil de toldrance que le traitement comparateur, avec notamment une frrquence plus importante d'dvdnements intercurrents imputables au traitement dans le groupe de patients traitrs par l'association amoxicilline-acide clavulanique. La majorit6 des 6vrnements intercurrents du groupe AAC concerne la sphrre digestive (tableau V). Sur le plan 6piddmiologique, les rrsultats de cet essai viennent corroborer les donndes de la littrrature : H. influenzae, S. pneumoniae'et M. catarrhalis sont au premier rang des surinfections bactdriennes des bronchopathies chroniques mais le tiers des cas n'a pas de documentation bactdriologique. 609

La documentation microbiologique des 6pisodes d'exacerbation reste difficile, singuli~rement en pratique de ville (10, 16, 17). Pourtant dans cet essai, nous avons obtenu 151 prd16vements exploitables selon les critbres de MurrayWashinghton (11) sans recours ~t des techniques invasives de documentation microbiologique, non rralisables dans le contexte de notre essai (18, 19). Ces techniques invasives eussent pu ~tre plus performantes dans le cadre de la documentation bactrriologique des rrcidives ou rechutes. Bien que le nombre de souches d'H. influenzae et de M. catarrhalis isolres soit faible, la frrquence des souches productrices de brtalactamases retrouvde dans cet essai reste ~t souligner et rappelle qu'il est ndcessaire de prendre en compte ce param~tre 6pidrmiologique pour la prescription empirique d'une antibiothrrapie dans le cadre des surinfections de bronchopathies chroniques. Dans cette perspective, l'association amoxicilline-acide clavulanique et le crfixime restent actifs sur de telles souches (7). CONCLUSION Les rrsultats de cet essai rralis6 sur une population bien drfinie et justiciable d'une antibiothrrapie ddmontrent que le c6fixime constitue une molrcule de choix dans le traitement des surinfections de bronchopathies chroniques. Le meilleur profil de toldrance du crfixime mis en 6vidence dans cet essai, associ6 ~t la commodit6 d'une administration biquotidienne sont des atouts dans ce type d'infection off l'observance peut conditionner l'efficacit6 thrrapeutique, singulibrement en mrdecine de ville.

Remerciements au groupe d'dtude : investigateurs des rdgions de Metz, Eaubonne, La Ciotat, La Rochelle, Nevers, Pezenas, Saint Etienne, Thionville, Vesoul et de la Rdgion Parisienne : I. Petitfrrre, J.L. Claude, C. Croce, F. Caubel, R. Dovan, J.M. Grossier, D. Henlr, C. Koch, D. Muller, C. Perrein, J. Pien'on, T. Prime, D. Richter, E. Roszak, D. Moniez, P. Dournovo, N. Monteau, B. Cavalier, C. Allrgrini, J.F. Grimaldi, P. Gudrin, J.P. Guiraud, A. Puget, M. Ldonardelli, M. Alfidri-Siadous, C. Beracassat, J. Davignon, D. Girard, M. Pelletier, G. Naudin, J. Vincent, J. Ferru, J.P. Abitbol, A. Avakian, B. Benevise, J.B. Connan, D. de Valmont, O. Sautereau, D. Helrnan, M. Lauby, C. Baltus, J.R. Gaillard, P. Plan, C. Rolland, E.L. Tauril-Pibre, M. Vidal, L. Garcin, F. Lieb, C. Lieb-Bazile, P. Auriol, P. Causse, C. Dadolle, Y. Partrat, T. Prieur, J.M. Vergnon, A. Ros, P. Hanrion, P. Planel, A. Beraud, Y. Houppert, B. Dupont, J.L. Fouchard, M. Mantovani, C. Silvain, D. Debieuvre, P. Chantelat, F. Blanchon, J.P. Grignet, E. Royer, P. Amar, R. Bensoussan, D. Bismuth, F. Brillaux, M. Dorfmann, G. Duclos, M. Fontaine, G. Garcon, P. Girard, P.C. Guth, S. Kichelewski, D. Levy, P. Nedelec, G. Vasseur, P. Walter, A. Beauce, V.T. Tran, J. Labescat. D. Compan, A. Scheimberg, G. Mouret, A. de Peufeilhoux, R. Menzel (Laboratoires Rhrne-Poulenc Rorer).

SUMMARY

CEFIXIM VERSUS AMOXICILLIN-CLAVULANATE IN THE TREATMENT OF ACUTE EXACERBATION OF CHRONIC BRONCHITIS, IN PATIENTS WITH RISK FACTORS

This multicenter open, randomised trial had for aim to compare clinical efficacy and safety of Cefixim (CFM; 200 mg b.i.d, for 8 days) to these of Amoxicillin-clavulanate (ACA; 500 mg t.i.d, for 8 days) in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchopathies in patients with risk factors. This trial was carried out by 70 general practitioners with 4 hospital pneumologists. 245 patients were enrolled in this trial, 120 treated with CFM and 125 treated with ACA. 151 sputum samples, responding to the Murray - Washington criteria were obtained at inclusion. 48/151 (32 %) samples were associated with an inoculum size of at least 107 CFU/ml. 42 strains considered as pathogenic were isolated: Haemophilus influenzae (24; 57 %), Streptococcus pneumoniae (12; 29 %), Moraxella sp (5; 12 %), Staphylococcus aureus (1; 2 %). The intent-to-treat analysis of the main assessment criteria (i.e. the clinical efficacy assessed at end of treatment) showed that the rates of successfull clinical outcomes were comparable for both groups, with 111/120 (93 %) success rate for CFM and 113/124 (91%) for ACA (p = 0.69). A clinical relapse occured for 2/109 (2 %) patients treated with CFM and 4/111 (4 %) patients treated with ACA (p = 0.42). Retrocession of symptoms (dyspnea, sputum volume and appearance) was reported for 66/104 (64 %) patients treated with CFM and for 72/107 (67 %) patients treated with ACA. Average time for the occurrence of symptom retrocession was of 7 and 8 days for CFM and ACA respectively (Log rank, p = 0.95). 16/120 (13 %) patients in the CFM group and 29/124 (23 %) patients in the ACA group experienced at least one adverse event during the course of the trial (p = 0.04). Patients with at least one adverse event related to the treatment were 4/120 (3 %) in the CFM group and 16/124 (13 %) in the ACA group (p = 0.006). Treatment discontinuations for adverse event were noted for 2 and 5 patients in CFM and ACA groups respectively. Cefixime was demonstrated to be as effective and better tolerated than Amoxicillin-clavulanate, in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis in patients with risk factors. Key-words: Chronic bronchitis - Acute exacerbations - Anthonisen criteria - Cefixim - Coamoxiclav - Patients with risk factors. REFERENCES 1.

GAILLAT J., MICOUD M. - Surinfections bronchiques des bronchopathies chroniques : quels choix thrrapeutiques ? Lettre Infectiol. 1988 ; 3 : 459-66. 2. ANTHONISEN N.R., MANFREDA J., WARREN P.W., HERSHFIELD E.S., HARDING G.K.M., NELSON N.A. - Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med. 1987 ; 106 : 196-204. 3. GUMP D.W., PHILIPS C.A., FORSYTH B.R. - Role of infection in chronic bronchitis. Am Rev Resp Dis. 1976 ; 113 : 465-74. 4. CHAUVIN P., PETITPREZ P., BRAI A., FOURNIER M., FLAHAULT A., NEUKIRSH F., VALLERON A.J. - Prise en charge des 6pisodes infectieux bronchiques en mrdecine grnrrale. Rev Mal Resp. 1996 ; 13 : 397-404. 5. MUIR J.F., GUERIN J.C., LEOPHONTE P., TAYTARD A., LEBEAU B. - Antibiothrrapie dans les poussres de surinfection de bronchite chronique. Etude comparative en double aveugle de la doxycycline et de la josamycine. Mrd Mal Infect. 1986 ; 16 : 626-30. 6. SPILF - Les infections des voies respiratoires. Quatrirme Confrrence de Consensus en thrrapeutique anti-infectieuse de la Socirt6 de Pathologic Infectieuse de Langue Frangaise. Lille, 199t. Mrd Mal Infect. 1992 ; 22, Numrro Special. 7. BENOIT C., MULLER-SERIEYS C., BERGOGNE-BEREZIN E. Place des bactrries productrices de b~ta-lactamases dans les surinfections bronchiques. Mrd Mal Infect. 1994 ; 24 : 16-20. 8. BENARD Y., BRAMBILLA C., BONNAUD F., GUERIN J.C., AUBERTIN J. - Etude comparative du crfadroxil et de l'association amoxicilline-acide clavulanique dans le traitement des surinfections aigurs de broncbopneumopathies chroniques de l'adulte. Mrd Mal Infect. 1991 ; 21 : 350-8. 9. PERITI P., NOVELLI A., SCHIDWATCHER G. - Comparative study of the efficacy and tolerance of cefpodoxime and amoxicillin plus clavulanic acid on the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis. ICID. Poster. Montreal, Canada, 1990. 10. GAILLAT J., LEROYERC., LEDUC D., MULLER P., PARENT B., BROUSSE P., RAMI M., CLAVIER J., MOTTIER D., ROMAND Ph. - Crfaclor versus amoxicilline-acide clavulanique au cours des poussres de surinfection de bronchite chronique. Mrd Mal Infect.

610

1994 ; 24, Sprcial : 29-35. 11. MURRAY P.R., WASHINGTON J.A. - Microscopic and bactrriologic analysis of expectorated sputum. Mayo Clinic Proc. 1975 ; 50 : 339-44. 12. Comit6 de l'Antibiogxamme de la Socirt6 Fran~aise de Microbiologie Communiqu6 1994. Path Biol. 1994 ; 42 : I-VIII. 13. MAYAUD C., TREMOLIERES F. et le groupe de travail SPILF Recommandations pour la prise en charge anti-infectieuse des exacerbations de bronchite chronique. Mrd Mal Infect. 1996 ; 26 : 344-7. 14. TREMOLIERES F . - Critrres d'inclusion et critrres de jugement dans les infections respiratoires basses. In C. Chastang, B. Regnier, G. Thomas, "Actualitrs mrthodologiques : biostatistiques, aspects mrthodologiques de l'rvaluation des anti-infectieux". Recherche Clinique et D6cision Thrrapeutique (C. Caulin, C. Chastang), Paris, Springer-Verlag, 1993 : 153-64. 15. SAINT S., BENT S., VITTINGHOFF E., GRADY D. - Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. A meta-analysis. JAMA. 1995 ; 273 ; 957-60. 16. LEOPHONTE P., CHAUVIN J.P. - Comparaison de l'efficacit6 et de la tolrrance de la clarithromycine et du cefpodoxime proxrtil darts le traitement des surinfections aigurs de broncho-pneumopathies chroniques obstructives. Mrd Mal Infect. 1996 ; 26 : 846-54. 17. BRAMBILLA C., BENHAMOU D., GUERIN J.C., KELKEL E., MUIR J.F., PRUD'HOMME A., TAYTARD A., FAUCHE A. - Essai comparatif de l'efficacit6 et de la tolrrance clinique entre le crfatrizine (Crfaprros®) et le cefpdoxime proxrtil (Orrlox®) dans les surinfections des bronchopneumopathies chroniques obstructives de I'aldulte en mrdecine de ville. Path Biol. 1995 ; 43 : 815-24. 18. FAGON J.Y., CHASTRE J., TROUILLET J.L., DOMART Y., DOMBRET M . C . , B O R N E T M . , G I B E R T C . - Characterization of distal bronchial microflora during acute exacerbation of chronic bronchitis. Use of the protected specimen brash technique in 54 mechanically ventilated patients. Am Rev Respir Dis. 1990 ; 142 : 1004-8. 19. MONSO E., RUIZ J., ROSELL A., MANTEROLLA J., FIZ J., MORERA J., AUSINA V. - Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. A study of stable and exacerbated outpatients using the protected specimen brash. Am J Respir Crit Care Med. 1995 ; 152 : 1316-20.