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acide clavulanique dans le traitement des sinusites chroniques
Mdd Mal Infect. 1 9 9 3 ; 2 3 , Special : 8 1 3
Etude comparative de la ciprofloxacine et de amox cmmelaa0.e clavulanique dans le traitement des sinusites chroniques !
•
.11.
/
.1
F. L E G E N T * , P h . B O R D U R E * et C. B E A U V I L L A I N *
RESUME
Sur une p&riode de 10 mois, 251 patients ages de 45 ans en moyenne, pr&sentant une sinusite chronique, ont ~t& inclus dans une 6rude multicentrique, en double aveugle, visant a comparer l'efficacit&d'un traitement de 9 jours par la ciprofloxacine 1000 mg/jour en 2 prises (n = 122) ~ celle d'un traitement de la m~me dur~e par l'association amoxicilline/acide clavulanique 1500 mg/jour en 3 prises (n = 129). Le diagnostic de sinusite chronique &tait ~voqu~ cliniquement sur la persistance de signes cliniques depuis au moins 3 mois. II &tait confirm& par la tomodensitom&trie et/ou la sinusoscopie. Les patients pr~sentaient, a l'inclusion, une rhinorrh~e mucopurulente ou puru]ente. Un pr&l&vement de pus au niveau du m&at moyen a &t6 r&alis&avant traitement ; les principaux germes retrouv&s &taient : Staphylococcus aureus (n = 45), Haernophilus influenzae (n = 35) et Streptococcus pneumoniae (n = 32). En fin de traitement, les taux de gu~rison clinique et d'6radication bact~riologique sont respectivement de 58,6% vs 51,2% et 88,9% vs 90,5% sous ciprofloxacine et amoxicilline/acide clavulanique, ces differences n'&tant pas significatives. La tol&rance clinique a ~t~ significativement meilleure avec la ciprofloxacine (p = 0,012). Cette difference provient essentiellement du nombre 4lev~ d'effets ind~sirables digestifs constat&s dans le groupe amoxicilline/acide clavulanique (n = 35). La ciprofloxacine s'est averse ainsi comme un traitement au moins aussi efficace que l'association amoxicilline/acide clavulanique. La tol4rance clinique significativement meilleure de la ciprofloxacine dans cette 4tude ainsi que la simplification du traitement, en 2 prises par jour, conduisent consid&rer ce produit comme une alternative th&rapeutique int~ressante dans le traitement des sinusites chroniques. Mots-cl/~s : Sinusite chronique - Ciprofloxacine - Amoxicilline/acide clavulanique.
Les sinusites chroniques repr~sentent des infections ORL tr&s polymorphes par leurs aspects a n a t o m o pathologiques. Les fr~quences respectives des causes rhinog~nes et dentaires sont diversement appr~ci~es.
- bacilles ~ Gram n~gatif : Haemophilus influenzae, ent~robact&ries et Pseudomonas sp. - cocci ~ Gram positif : Staphylococcus aureus et diff~rentes esp~ces de streptocoques.
L'antibiotique utilis& lors des pouss~es de surinfection doit avoir une tr~s bonne diffusion tissulaire et @ire adapts aux germes les plus fr4quemment rencontres
Certains de ces g e r m e s s6cr&tant de plus en plus fr~quemment une b@ta-lactamase, l'antibiotique utilis& doit r~sister ~ l'hydrolyse par ces enzymes. La justification de l'utilisation d'une nouvelle fluoroquinolone et en particulier de ]a ciprofloxacine dans les sinusites chroniques repose sur des arguments bact~riologiques, pharmacocin&tiques et cliniques.
(1,2,3)
:
* Service d'Oto-1~nino-La~ngo]ogie, H6pita] H6teI-Dieu, Nantes.
Le spectre antibact&rien de la ciprofloxacine couvre la majorit& des g e r m e s ~ Gram n&gatif et n o m b r e de cocci ~ Gram positif (4), bien que son activit~ sur les streptocoques soit moindre. La ciprofloxacine a une excellente diffusion tissulaire, tant au niveau des s&cr~tions nasales dans lesquelles la concentration de l'antibiotique est 0,6 h 0,9 fois la concentration s~rique (5) que dans la muqueuse du sinus maxillaire avec des taux jusqu'~ 3 fois plus &levis que dans le s~rum (6). La ciprofloxacine parait donc, en th~orie, adapt~e au traitement des pouss~es de surinfection de sinusite chronique. L'objectif de cet essai a ~t& de comparer l'efficacit~ et la tol&rance, dans le traitement des sinusites chroniques, de la ciprofloxacine h l'association amoxicilline/acide clavulanique, antibiotique ayant d&jh prouv& son efficacit~ dans cette indication (7). Les polyposes naso-sinusiennes ont &t&exclues car leur traitement ne peut relever d'une antibioth&rapie isol~e.
Un bilan clinique ~tait pratiqu~ en fin de traitement (J10), ainsi qu'un bilan bact~riologique Iorsque la rhinorrh~e persistait. Une ~valuation post-th~rapeutique (J40) ~tait r~alis~e uniquement chez les patients gu~ris ou am~lior~s ~ l'issue du traitement. • Le crit~re principal d'~valuation clinique ~tait l'~volution de la rhinorrh~e sous traitement. L'~valuation clinique ~tait ~galement appr6ci~e en fin de traitement par l'investigateur, sur l'~volution de la symptomatoIogie : gu~rison devant l'absence de rhinorrh~e et de symptomatologie fonctionnelle pr~existante, am~lioration devant l'existence d'une rhinorrh~e muqueuse isol~e, ~ c h e c devant la persistance d'une rhinorrh~e purulente ou muco-purulente et/ou d'une symptomatologie fonctionnelle ~vocatrice. • Le crit~re de succ~s bact,~riologique ~tait l'obtention d ' u n e ~radication du (ou des) germe(s) isol~(s) Iors du pr~l~vement initial.
MATERIEL ET METHODES II s'agit d'une &tude multicentrique, comparant en doubleaveugle et double-placebo, deux groupes parall~les de patients randomis&s, trait~s soit par la ciprofloxacine, soit par l'amoxicilline/acide clavulanique. Les patients inclus ~taient des sujets adultes, des deux sexes, pr~sentant une sinusite chronique ~ l'exclusion des polyposes naso-sinusiennes, uni ou bilat~rale, de localisation le plus souvent maxillaire, ethmofdale ou ethmo'fdo-maxillaire, avec ~ventuelle extension au sinus frontal e t / o u sph~no'fdal. II existait dans tousles cas une r h i n o r r h ~ e m u c o - p u r u l e n t e ou purulente ant~rieure e t / o u post~rieure. Une symptomatologie fonctionnelle pouvait ~tre associ~e : pesanteur faciale et/ou obstruction nasale. Le bilan initial comportait un examen clinique avec pr~l~vement au niveau du m~at m o y e n pour recueil bact~riologique, ainsi q u ' u n e endoscopie sinusienne ou ~ d~faut, un examen tomodensitom~trique des sinus datant de moins de trois mois. Les patients qui avaient regu une antibioth~rapie par fluoroquinolone ou p~nicilline dans le mois pr~c~dant l'inclusion ne pouvaient ~tre admis dans l'~tude. Le traitement antibiotique ~tait attribu~ par tirage au sort : soit ciprofloxacine 1000 mg/jour en 2 prises, soit amoxicilline/acide clavulanique 1500 mg/jour en 3 prises. L'utilisation de vasoconstricteurs Iocaux ~tait autoris~e. La dur~e du traitement ~tait dans les 2 cas de 9 jours.
• La tol~rance clinique a ~galement ~t~ appr~ci~e ~ la fin de la p~riode de traitement. • 4 semaines apr~s la fin du traitement (J40), l'~valuation globale de l'efficacit~ permettait d'affirmer la stabilit~ des r~sultats observes ~ l'issue du traitement.
RESULTATS D/~finition de la population Sur une p~riode de 10 mois, 53 investigateurs ont inclus 251 patients dans l'~tude, d o n t 122 dans le groupe ciprofloxacine et 129 dans le groupe amoxicilline/acide clavulanique. La p o p u l a t i o n ~valuable ~ J 1 0 c o m p r e n a i t 241 patients, 118 dans le g r o u p e c i p r o f l o x a c i n e et 123 dans le groupe amoxicilline/acide clavulanique, 10 patients ayant ~t~ exclus : 3 ne pr~sentaient pas de rhinorrh~e ~ J0, et dans les 7 autres cas, la rhinorrh~e n'~tait pas ~valuable, (perdus de vue, retrait de consentement, patients n'ayant pas pris le traitement).
Caract~ristiques de la population Les caract~ristiques de la population concernant les donn~es d~mographiques, les antecedents ORL et respiratoires et les facteurs favorisants, sont r~sum~es dans le tableau I.
Evaluation
initiale sinusite : le diagnostic t o p o g r a p h i q u e de la
La nature et la fr~quence des principaux germes isol~s sont d~taill~es dans le tableau III.
sinusite chronique est d~taill~e dans le tableau II. • L a b a c t ~ r i o l o g i e : le pr~l~vement bact~riologique s'est r~v~l~ positif chez 8 2 / 1 2 2 (67,2 %) patients du groupe ciprofloxacine et 8 9 / 1 2 9 (69 %) patients du groupe amoxicilline/acide clavulanique.
Sur l'ensemble des souches isol~es au cours de l'~tude, 7 sohches r~sistantes ~ l'antibiotique test~ ont ~t~ mises en ~vidence dans le groupe ciprofloxacine et 14 dans le groupe amoxicilline/acide clavulanique.
• La
10
Analyse de l'efficacit~ a J10
L'analyse des ~checs cliniques ~ JlO chez les patients document,s bact~riologiquement a mis en ~vidence :
La rhinorrh~e, crit~re principal d'~valuation, a disparu chez 7 1 / 1 1 8 (60,2%) patients dans le g r o u p e ciprofloxacine et chez 6 9 / 1 2 3 (56,1%) patients dans le groupe amoxicilline/acide clavulanique. Un succ~s clinique global fi JlO a ~t~ observ~ dans 58,6% des cas trait~s par ciprofloxacine et dans 5 1 , 2 % des cas trait~s par amoxicilline/acide clavulanique.
• pour les 11 patients du groupe ciprofloxacine, document,s ~ JO et consid~r~s comme un ~chec, une ~radication bact~rienne chez 4 patients, une persistance du g e r m e initial chez 2 patients (S. aureus), une surinfection chez 4 patients (Streptococcus spp.) ; dans 1 cas, l'~valuation n'~tait pas possible en raison d'un arr~t pr~matur~ de traitement.
Le tableau IV donne l'~volution des symptOmes dans les deux groupes th~rapeutiques.
• pour les 13 patients du groupe amoxicilline/acide clavulanique, document,s 8 JO et consid~r~s comme un ~chec, une ~radication chez 7 d'entre eux, une persistance du g e r m e initial dans 3 cas (2 souches de S. aureus et 1 souche de P. aeruginosa) et une surinfection chez 3 patients (1 souche de S. aureus et 2 souches de M. catarrhalis).
Analyse de l'efficacit~ a J40 L'~valuation globale de l'efficacit~ 4 semaines apr~s la fin du traitement a montr~ respectivement sous ciprofloxacine et amoxicilline/acide clavulanique la persistance d'une gu~rison chez 7 4 / 9 5 (77,9%) et 6 5 / 9 5 (68,4%) patients, d ' u n e amelioration chez 1 6 / 9 5 (16,8%) et 2 7 / 9 5 (28,4%) patients et un ~chec, en raison d'une rechute clinique e t / o u bact~riologique, dans 5 / 9 5 (5,3%) et 3 / 9 5 (3,2%) cas. L'endoscopie de contr61e ~ JlO a montr~ que l'~coulement purulent ou muco-purulent au niveau du m~at moyen avait disparu dans un nombre de cas significativement plus ~lev~ (p = 0,05) dans le groupe ciprofloxacine par rapport au groupe amoxicilline/acide clavulanique : 107/118 (90,7O/o)versus 100/122 (82%). En revanche, la r~action inflammatoire, constat~e l'endoscopie, avait disparu de fagon significativement plus fr~quente (p -- 0,04) dans le groupe amoxicilline (73/117, 62,4%) par rapport au groupe ciprofloxacine (49/107, 45,8%).
L'analyse a montr~ que chez les patients qui avaient un pr61~vement bact~riologique positif 8 l'inclusion, le taux de gu~rison ~ J40 s'est av~r~ significativement supSrieur dans le groupe ciprofloxacine : 5 5 / 6 6 (83,3%) par rapport au groupe amoxicilline/acide clavulanique 4 6 / 6 8 (67,6%), (p = 0,043).
Analyse de tolerance La tol~rance clinique de la ciprofloxacine a ~t~ significativement meilleure que celle de l'amoxicilline/acide clavulanique (p = 0,012), si l'on consid~re le nombre de patients chez lesquels est survenu au moins un effet ind~sirable : 3 1 / 1 2 4 (25%) dans le groupe amoxicilline/acide clavulanique contre 15/121 (12,4%) dans le groupe ciprofloxacine; les effets ind~sirables les plus frequents dans les 2 groupes ~taient d'ordre digestif (n = 35 pour l'amoxicilline/acide clavulanique et n -- 9 pour la ciprofloxacine).
L'efficacit~ bact~riologique ~ JlO a ~t~ ~valu~e chez 72 patients sous ciprofloxacine et 74 patients sous amoxicilline/acide clavulanique. Une ~radication du ou des germes initiaux a ~t~ obtenue chez 6 4 / 7 2 (88,9%) patients du g r o u p e ciprofloxacine et chez 6 7 / 7 4 (90~5%) patients du groupe amoxicilline/acide clavulanique Une persistance du germe a ~t~ observ~e chez 3 patients dans chaque groupe et une surinfection a ~t~ observ~e chez respectivement 5 / 7 2 et 4 / 7 4 patients des groupes ciprofloxacine et amoxicilline/ acide clavulanique.
Le nombre d'arr@ts pr~matur~s du traitement a ~t~ tr~s faible dans les 2 groupes : il a concern~ 4 des 121 patients dans le groupe ciprofloxacine et 6 des 11
124 patients dans le g r o u p e a m o x i c i l l i n e / a c i d e clavulanique.
vulanique (7), concernaient indiff~remment des infections aigu~s et des infections chroniques. Les taux de r~sultats favorables dans ces ~tudes sont sup~rieurs 80% mais n'ont pas une grande signification d a n s la mesure oO l'~volution des sinusites aigu~s est souvent spontan~ment favorable.
Tousles effets ind~sirables constat~s ont ~t~ spontan~ment r~versibles ~ l'arr~t du traitement, ~ l'exception d'un cas d'allergie sous ciprofloxacine qui a n~cessit~ la prescription d'une corticoth~rapie.
Sur le plan bact~riologique, il existait une bonne activit~ in vitro de la ciprofloxacine : sur les 189 souches isol~es sur l'ensemble des patients de l'~tude, seules 7 souches ~taient r~sistantes in vitro. Pour l'amoxiciF line/acide clavulanique, on d~nombrait 14 souches r~sistantes. Cette activit~ in vitro est confirm~e par une efficacit~ bact~riologique tr~s satisfaisante puisqu'un taux d'~radication de pr&s de 90 % a ~t~ observ~ quel que soit le groupe de traitement.
DISCUSSION Les sinusites chroniques que les th~rapeutes de ville sont amends fi rencontrer, repr~sentent une affection polymorphe tant sur le plan clinique que bact~riologique. Les patients inclus dans cette ~tude sont repr~sentatifs de ce polymorphisme. La n~cessit~ d'inclure un nombre ~lev~ de sujets (plus de 200), jointe aux difficult~s de recrutement des patients r~pondant strictement aux crit~res du protocole (exclusion notamment des polyposes naso-sinusiennes) font que le nombre de centres impliqu~s dans la r~alisation de cette ~tude ~tait important : 53.
Enfin, il faut signaler que la tol~rance clinique est apparue significativement meilleure avec la ciprofloxacine qu'avec l'amoxicilline/acide clavulanique.
L'anciennet~ de la pathologie sinusienne des patients de l'~tude est ~ remarquer puisque l'apparition des premiers sympt6mes remontait en m o y e n n e ~ plus de 7 ans et que le diagnostic avait ~t~ port~ en moyenne pros de 5 ans avant l'inclusion. Par ailleurs, une intervention chirurgicale avait d~j~ ~t~ pratiqu~e dans plus d'un tiers des cas.
Les r6sultats de cette ~tude c o m p a r a t i v e p o r t a n t sur 251 patients, m o n t r e n t que la ciprofloxacine administr~e pendant 9 jours ~ raison de 2 x 500 mg/jour est un traitement efficace des sinusites chroniques, les r~sultats obtenus avec la ciprofloxacine ~tant comparables ~ ceux retrouv~s avec l'association amoxicilline/acide clavulanique.
Le taux de gu~rison clinique en fin de traitement a ~t~ de 58,6% dans le groupe ciprofloxacine et de 51,2% dans le g r o u p e a m o x i c i l l i n e / a c i d e clavulanique. Toutefois, les r~sultats observes dans cette ~tude sont difficilement comparables avec ceux de la litt~rature car tous les essais cliniques r~alis~s ~ ce jour, tant avec la ciprofloxacine (8) qu'avec l'amoxicilline/acide cla-
La tol~rance clinique significativement meilleure de la ciprofloxacine, ainsi que la simplification du traitement, grSce ~ un rythme d'administration biquotidien, conduisent ~ consid~rer que la ciprofloxacine repr~sente une alternative th~rapeutique int~ressante dans le traitement des pouss~es de surinfection des sinusites chroniques.
SUMMARY
CONCLUSION
COMPARATIVE STUDY OF CIPROFLOXACIN AND AMOXICILLINCLAVULANIC ACID IN THE TREATMENT OF CHRONIC SINUSITIS
Over a ten months period, 251 patients with a mean age of 45 years, presenting with a chronic sinusitis, have been included in a multicenter, double-blind study. Its aim was to compare efficacy of 500 mg ciprofloxacin b.i.d. (122 patients) and 500 mg amoxicillin-clavulanic acid t.i.d. (129 patients), administered for 9 days. The diagnosis of chronic sinusitis (persistence of clinical symptoms for at least 3 months) was confirmed by C.T. scan and~or sinusoscopy. Patients, at inclusion, had purulent or muco-purulent rhinorrhoea. Bacteriological sample was made, prior treatment, at middle meatus ; the most frequent pathogens were : Staphylococcus aureus (n = 45), 12
H a e m o p h i l u s influenzae (n ~- 35) and Streptococcus p n e u m o n i a e (n = 32). A t the end of treatment,
the clinical cure rate and the bacteriological eradication rate are respectively 5 8 . 6 % vs 5 1 . 2 % and 8 8 . 9 % vs 9 0 . 5 % in ciprofloxacin and amoxicillin-clavulanic acid groups (no statiscally significant difference). Clinical safety a p p e a r e d to be significantly better with ciprofloxacin (p -~ 0.012). This difference is mainly the result of a higher n u m b e r of digestive side effects in the amoxicillin-clavulanic acid group (n = 35). Ciprofloxacin was at least as effective as amoxicillinclavulanic acid. Due to a significantly better tolerance and to a simplification of treatment owing to a b.i.d, regimen, it can be considered that ciprofloxacin is an interesting alternative treatment of chronic sinusitis.
Key-words : Chronic sinusitis ~ Ciprofloxacin ~Amoxicillin-clavulanic acid.
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Etude comparative de la ciprofloxacine et de amox cmmelaa0.e clavulanique dans le traitement des sinusites chroniques !
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RESUME
Sur une p&riode de 10 mois, 251 patients ages de 45 ans en moyenne, pr&sentant une sinusite chronique, ont ~t& inclus dans une 6rude multicentrique, en double aveugle, visant a comparer l'efficacit&d'un traitement de 9 jours par la ciprofloxacine 1000 mg/jour en 2 prises (n = 122) ~ celle d'un traitement de la m~me dur~e par l'association amoxicilline/acide clavulanique 1500 mg/jour en 3 prises (n = 129). Le diagnostic de sinusite chronique &tait ~voqu~ cliniquement sur la persistance de signes cliniques depuis au moins 3 mois. II &tait confirm& par la tomodensitom&trie et/ou la sinusoscopie. Les patients pr~sentaient, a l'inclusion, une rhinorrh~e mucopurulente ou puru]ente. Un pr&l&vement de pus au niveau du m&at moyen a &t6 r&alis&avant traitement ; les principaux germes retrouv&s &taient : Staphylococcus aureus (n = 45), Haernophilus influenzae (n = 35) et Streptococcus pneumoniae (n = 32). En fin de traitement, les taux de gu~rison clinique et d'6radication bact~riologique sont respectivement de 58,6% vs 51,2% et 88,9% vs 90,5% sous ciprofloxacine et amoxicilline/acide clavulanique, ces differences n'&tant pas significatives. La tol&rance clinique a ~t~ significativement meilleure avec la ciprofloxacine (p = 0,012). Cette difference provient essentiellement du nombre 4lev~ d'effets ind~sirables digestifs constat&s dans le groupe amoxicilline/acide clavulanique (n = 35). La ciprofloxacine s'est averse ainsi comme un traitement au moins aussi efficace que l'association amoxicilline/acide clavulanique. La tol4rance clinique significativement meilleure de la ciprofloxacine dans cette 4tude ainsi que la simplification du traitement, en 2 prises par jour, conduisent consid&rer ce produit comme une alternative th&rapeutique int~ressante dans le traitement des sinusites chroniques. Mots-cl/~s : Sinusite chronique - Ciprofloxacine - Amoxicilline/acide clavulanique.
Les sinusites chroniques repr~sentent des infections ORL tr&s polymorphes par leurs aspects a n a t o m o pathologiques. Les fr~quences respectives des causes rhinog~nes et dentaires sont diversement appr~ci~es.
- bacilles ~ Gram n~gatif : Haemophilus influenzae, ent~robact&ries et Pseudomonas sp. - cocci ~ Gram positif : Staphylococcus aureus et diff~rentes esp~ces de streptocoques.
L'antibiotique utilis& lors des pouss~es de surinfection doit avoir une tr~s bonne diffusion tissulaire et @ire adapts aux germes les plus fr4quemment rencontres
Certains de ces g e r m e s s6cr&tant de plus en plus fr~quemment une b@ta-lactamase, l'antibiotique utilis& doit r~sister ~ l'hydrolyse par ces enzymes. La justification de l'utilisation d'une nouvelle fluoroquinolone et en particulier de ]a ciprofloxacine dans les sinusites chroniques repose sur des arguments bact~riologiques, pharmacocin&tiques et cliniques.
(1,2,3)
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* Service d'Oto-1~nino-La~ngo]ogie, H6pita] H6teI-Dieu, Nantes.
Le spectre antibact&rien de la ciprofloxacine couvre la majorit& des g e r m e s ~ Gram n&gatif et n o m b r e de cocci ~ Gram positif (4), bien que son activit~ sur les streptocoques soit moindre. La ciprofloxacine a une excellente diffusion tissulaire, tant au niveau des s&cr~tions nasales dans lesquelles la concentration de l'antibiotique est 0,6 h 0,9 fois la concentration s~rique (5) que dans la muqueuse du sinus maxillaire avec des taux jusqu'~ 3 fois plus &levis que dans le s~rum (6). La ciprofloxacine parait donc, en th~orie, adapt~e au traitement des pouss~es de surinfection de sinusite chronique. L'objectif de cet essai a ~t& de comparer l'efficacit~ et la tol&rance, dans le traitement des sinusites chroniques, de la ciprofloxacine h l'association amoxicilline/acide clavulanique, antibiotique ayant d&jh prouv& son efficacit~ dans cette indication (7). Les polyposes naso-sinusiennes ont &t&exclues car leur traitement ne peut relever d'une antibioth&rapie isol~e.
Un bilan clinique ~tait pratiqu~ en fin de traitement (J10), ainsi qu'un bilan bact~riologique Iorsque la rhinorrh~e persistait. Une ~valuation post-th~rapeutique (J40) ~tait r~alis~e uniquement chez les patients gu~ris ou am~lior~s ~ l'issue du traitement. • Le crit~re principal d'~valuation clinique ~tait l'~volution de la rhinorrh~e sous traitement. L'~valuation clinique ~tait ~galement appr6ci~e en fin de traitement par l'investigateur, sur l'~volution de la symptomatoIogie : gu~rison devant l'absence de rhinorrh~e et de symptomatologie fonctionnelle pr~existante, am~lioration devant l'existence d'une rhinorrh~e muqueuse isol~e, ~ c h e c devant la persistance d'une rhinorrh~e purulente ou muco-purulente et/ou d'une symptomatologie fonctionnelle ~vocatrice. • Le crit~re de succ~s bact,~riologique ~tait l'obtention d ' u n e ~radication du (ou des) germe(s) isol~(s) Iors du pr~l~vement initial.
MATERIEL ET METHODES II s'agit d'une &tude multicentrique, comparant en doubleaveugle et double-placebo, deux groupes parall~les de patients randomis&s, trait~s soit par la ciprofloxacine, soit par l'amoxicilline/acide clavulanique. Les patients inclus ~taient des sujets adultes, des deux sexes, pr~sentant une sinusite chronique ~ l'exclusion des polyposes naso-sinusiennes, uni ou bilat~rale, de localisation le plus souvent maxillaire, ethmofdale ou ethmo'fdo-maxillaire, avec ~ventuelle extension au sinus frontal e t / o u sph~no'fdal. II existait dans tousles cas une r h i n o r r h ~ e m u c o - p u r u l e n t e ou purulente ant~rieure e t / o u post~rieure. Une symptomatologie fonctionnelle pouvait ~tre associ~e : pesanteur faciale et/ou obstruction nasale. Le bilan initial comportait un examen clinique avec pr~l~vement au niveau du m~at m o y e n pour recueil bact~riologique, ainsi q u ' u n e endoscopie sinusienne ou ~ d~faut, un examen tomodensitom~trique des sinus datant de moins de trois mois. Les patients qui avaient regu une antibioth~rapie par fluoroquinolone ou p~nicilline dans le mois pr~c~dant l'inclusion ne pouvaient ~tre admis dans l'~tude. Le traitement antibiotique ~tait attribu~ par tirage au sort : soit ciprofloxacine 1000 mg/jour en 2 prises, soit amoxicilline/acide clavulanique 1500 mg/jour en 3 prises. L'utilisation de vasoconstricteurs Iocaux ~tait autoris~e. La dur~e du traitement ~tait dans les 2 cas de 9 jours.
• La tol~rance clinique a ~galement ~t~ appr~ci~e ~ la fin de la p~riode de traitement. • 4 semaines apr~s la fin du traitement (J40), l'~valuation globale de l'efficacit~ permettait d'affirmer la stabilit~ des r~sultats observes ~ l'issue du traitement.
RESULTATS D/~finition de la population Sur une p~riode de 10 mois, 53 investigateurs ont inclus 251 patients dans l'~tude, d o n t 122 dans le groupe ciprofloxacine et 129 dans le groupe amoxicilline/acide clavulanique. La p o p u l a t i o n ~valuable ~ J 1 0 c o m p r e n a i t 241 patients, 118 dans le g r o u p e c i p r o f l o x a c i n e et 123 dans le groupe amoxicilline/acide clavulanique, 10 patients ayant ~t~ exclus : 3 ne pr~sentaient pas de rhinorrh~e ~ J0, et dans les 7 autres cas, la rhinorrh~e n'~tait pas ~valuable, (perdus de vue, retrait de consentement, patients n'ayant pas pris le traitement).
Caract~ristiques de la population Les caract~ristiques de la population concernant les donn~es d~mographiques, les antecedents ORL et respiratoires et les facteurs favorisants, sont r~sum~es dans le tableau I.
Evaluation
initiale sinusite : le diagnostic t o p o g r a p h i q u e de la
La nature et la fr~quence des principaux germes isol~s sont d~taill~es dans le tableau III.
sinusite chronique est d~taill~e dans le tableau II. • L a b a c t ~ r i o l o g i e : le pr~l~vement bact~riologique s'est r~v~l~ positif chez 8 2 / 1 2 2 (67,2 %) patients du groupe ciprofloxacine et 8 9 / 1 2 9 (69 %) patients du groupe amoxicilline/acide clavulanique.
Sur l'ensemble des souches isol~es au cours de l'~tude, 7 sohches r~sistantes ~ l'antibiotique test~ ont ~t~ mises en ~vidence dans le groupe ciprofloxacine et 14 dans le groupe amoxicilline/acide clavulanique.
• La
10
Analyse de l'efficacit~ a J10
L'analyse des ~checs cliniques ~ JlO chez les patients document,s bact~riologiquement a mis en ~vidence :
La rhinorrh~e, crit~re principal d'~valuation, a disparu chez 7 1 / 1 1 8 (60,2%) patients dans le g r o u p e ciprofloxacine et chez 6 9 / 1 2 3 (56,1%) patients dans le groupe amoxicilline/acide clavulanique. Un succ~s clinique global fi JlO a ~t~ observ~ dans 58,6% des cas trait~s par ciprofloxacine et dans 5 1 , 2 % des cas trait~s par amoxicilline/acide clavulanique.
• pour les 11 patients du groupe ciprofloxacine, document,s ~ JO et consid~r~s comme un ~chec, une ~radication bact~rienne chez 4 patients, une persistance du g e r m e initial chez 2 patients (S. aureus), une surinfection chez 4 patients (Streptococcus spp.) ; dans 1 cas, l'~valuation n'~tait pas possible en raison d'un arr~t pr~matur~ de traitement.
Le tableau IV donne l'~volution des symptOmes dans les deux groupes th~rapeutiques.
• pour les 13 patients du groupe amoxicilline/acide clavulanique, document,s 8 JO et consid~r~s comme un ~chec, une ~radication chez 7 d'entre eux, une persistance du g e r m e initial dans 3 cas (2 souches de S. aureus et 1 souche de P. aeruginosa) et une surinfection chez 3 patients (1 souche de S. aureus et 2 souches de M. catarrhalis).
Analyse de l'efficacit~ a J40 L'~valuation globale de l'efficacit~ 4 semaines apr~s la fin du traitement a montr~ respectivement sous ciprofloxacine et amoxicilline/acide clavulanique la persistance d'une gu~rison chez 7 4 / 9 5 (77,9%) et 6 5 / 9 5 (68,4%) patients, d ' u n e amelioration chez 1 6 / 9 5 (16,8%) et 2 7 / 9 5 (28,4%) patients et un ~chec, en raison d'une rechute clinique e t / o u bact~riologique, dans 5 / 9 5 (5,3%) et 3 / 9 5 (3,2%) cas. L'endoscopie de contr61e ~ JlO a montr~ que l'~coulement purulent ou muco-purulent au niveau du m~at moyen avait disparu dans un nombre de cas significativement plus ~lev~ (p = 0,05) dans le groupe ciprofloxacine par rapport au groupe amoxicilline/acide clavulanique : 107/118 (90,7O/o)versus 100/122 (82%). En revanche, la r~action inflammatoire, constat~e l'endoscopie, avait disparu de fagon significativement plus fr~quente (p -- 0,04) dans le groupe amoxicilline (73/117, 62,4%) par rapport au groupe ciprofloxacine (49/107, 45,8%).
L'analyse a montr~ que chez les patients qui avaient un pr61~vement bact~riologique positif 8 l'inclusion, le taux de gu~rison ~ J40 s'est av~r~ significativement supSrieur dans le groupe ciprofloxacine : 5 5 / 6 6 (83,3%) par rapport au groupe amoxicilline/acide clavulanique 4 6 / 6 8 (67,6%), (p = 0,043).
Analyse de tolerance La tol~rance clinique de la ciprofloxacine a ~t~ significativement meilleure que celle de l'amoxicilline/acide clavulanique (p = 0,012), si l'on consid~re le nombre de patients chez lesquels est survenu au moins un effet ind~sirable : 3 1 / 1 2 4 (25%) dans le groupe amoxicilline/acide clavulanique contre 15/121 (12,4%) dans le groupe ciprofloxacine; les effets ind~sirables les plus frequents dans les 2 groupes ~taient d'ordre digestif (n = 35 pour l'amoxicilline/acide clavulanique et n -- 9 pour la ciprofloxacine).
L'efficacit~ bact~riologique ~ JlO a ~t~ ~valu~e chez 72 patients sous ciprofloxacine et 74 patients sous amoxicilline/acide clavulanique. Une ~radication du ou des germes initiaux a ~t~ obtenue chez 6 4 / 7 2 (88,9%) patients du g r o u p e ciprofloxacine et chez 6 7 / 7 4 (90~5%) patients du groupe amoxicilline/acide clavulanique Une persistance du germe a ~t~ observ~e chez 3 patients dans chaque groupe et une surinfection a ~t~ observ~e chez respectivement 5 / 7 2 et 4 / 7 4 patients des groupes ciprofloxacine et amoxicilline/ acide clavulanique.
Le nombre d'arr@ts pr~matur~s du traitement a ~t~ tr~s faible dans les 2 groupes : il a concern~ 4 des 121 patients dans le groupe ciprofloxacine et 6 des 11
124 patients dans le g r o u p e a m o x i c i l l i n e / a c i d e clavulanique.
vulanique (7), concernaient indiff~remment des infections aigu~s et des infections chroniques. Les taux de r~sultats favorables dans ces ~tudes sont sup~rieurs 80% mais n'ont pas une grande signification d a n s la mesure oO l'~volution des sinusites aigu~s est souvent spontan~ment favorable.
Tousles effets ind~sirables constat~s ont ~t~ spontan~ment r~versibles ~ l'arr~t du traitement, ~ l'exception d'un cas d'allergie sous ciprofloxacine qui a n~cessit~ la prescription d'une corticoth~rapie.
Sur le plan bact~riologique, il existait une bonne activit~ in vitro de la ciprofloxacine : sur les 189 souches isol~es sur l'ensemble des patients de l'~tude, seules 7 souches ~taient r~sistantes in vitro. Pour l'amoxiciF line/acide clavulanique, on d~nombrait 14 souches r~sistantes. Cette activit~ in vitro est confirm~e par une efficacit~ bact~riologique tr~s satisfaisante puisqu'un taux d'~radication de pr&s de 90 % a ~t~ observ~ quel que soit le groupe de traitement.
DISCUSSION Les sinusites chroniques que les th~rapeutes de ville sont amends fi rencontrer, repr~sentent une affection polymorphe tant sur le plan clinique que bact~riologique. Les patients inclus dans cette ~tude sont repr~sentatifs de ce polymorphisme. La n~cessit~ d'inclure un nombre ~lev~ de sujets (plus de 200), jointe aux difficult~s de recrutement des patients r~pondant strictement aux crit~res du protocole (exclusion notamment des polyposes naso-sinusiennes) font que le nombre de centres impliqu~s dans la r~alisation de cette ~tude ~tait important : 53.
Enfin, il faut signaler que la tol~rance clinique est apparue significativement meilleure avec la ciprofloxacine qu'avec l'amoxicilline/acide clavulanique.
L'anciennet~ de la pathologie sinusienne des patients de l'~tude est ~ remarquer puisque l'apparition des premiers sympt6mes remontait en m o y e n n e ~ plus de 7 ans et que le diagnostic avait ~t~ port~ en moyenne pros de 5 ans avant l'inclusion. Par ailleurs, une intervention chirurgicale avait d~j~ ~t~ pratiqu~e dans plus d'un tiers des cas.
Les r6sultats de cette ~tude c o m p a r a t i v e p o r t a n t sur 251 patients, m o n t r e n t que la ciprofloxacine administr~e pendant 9 jours ~ raison de 2 x 500 mg/jour est un traitement efficace des sinusites chroniques, les r~sultats obtenus avec la ciprofloxacine ~tant comparables ~ ceux retrouv~s avec l'association amoxicilline/acide clavulanique.
Le taux de gu~rison clinique en fin de traitement a ~t~ de 58,6% dans le groupe ciprofloxacine et de 51,2% dans le g r o u p e a m o x i c i l l i n e / a c i d e clavulanique. Toutefois, les r~sultats observes dans cette ~tude sont difficilement comparables avec ceux de la litt~rature car tous les essais cliniques r~alis~s ~ ce jour, tant avec la ciprofloxacine (8) qu'avec l'amoxicilline/acide cla-
La tol~rance clinique significativement meilleure de la ciprofloxacine, ainsi que la simplification du traitement, grSce ~ un rythme d'administration biquotidien, conduisent ~ consid~rer que la ciprofloxacine repr~sente une alternative th~rapeutique int~ressante dans le traitement des pouss~es de surinfection des sinusites chroniques.
SUMMARY
CONCLUSION
COMPARATIVE STUDY OF CIPROFLOXACIN AND AMOXICILLINCLAVULANIC ACID IN THE TREATMENT OF CHRONIC SINUSITIS
Over a ten months period, 251 patients with a mean age of 45 years, presenting with a chronic sinusitis, have been included in a multicenter, double-blind study. Its aim was to compare efficacy of 500 mg ciprofloxacin b.i.d. (122 patients) and 500 mg amoxicillin-clavulanic acid t.i.d. (129 patients), administered for 9 days. The diagnosis of chronic sinusitis (persistence of clinical symptoms for at least 3 months) was confirmed by C.T. scan and~or sinusoscopy. Patients, at inclusion, had purulent or muco-purulent rhinorrhoea. Bacteriological sample was made, prior treatment, at middle meatus ; the most frequent pathogens were : Staphylococcus aureus (n = 45), 12
H a e m o p h i l u s influenzae (n ~- 35) and Streptococcus p n e u m o n i a e (n = 32). A t the end of treatment,
the clinical cure rate and the bacteriological eradication rate are respectively 5 8 . 6 % vs 5 1 . 2 % and 8 8 . 9 % vs 9 0 . 5 % in ciprofloxacin and amoxicillin-clavulanic acid groups (no statiscally significant difference). Clinical safety a p p e a r e d to be significantly better with ciprofloxacin (p -~ 0.012). This difference is mainly the result of a higher n u m b e r of digestive side effects in the amoxicillin-clavulanic acid group (n = 35). Ciprofloxacin was at least as effective as amoxicillinclavulanic acid. Due to a significantly better tolerance and to a simplification of treatment owing to a b.i.d, regimen, it can be considered that ciprofloxacin is an interesting alternative treatment of chronic sinusitis.
Key-words : Chronic sinusitis ~ Ciprofloxacin ~Amoxicillin-clavulanic acid.
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