Cefuroxime-axetil et pathologie infectieuse des voies aeriennes

Mddecine et Maladies lnfectieuses - - 1989 - - 19 ~ 10 - 462 h 467

CEFUROXIME-AXETIL ET PATHOLOGIE INFECTIEUSE DES VOIES AERIENNES* par J.F. WESTPHAL'" et C. CARBON'" RESUME

Le ctfuroxime-axetil est la premiere ctphalosporine orale disposant d'un spectre large et d'une grande stabilit6 face aux btta-lactamases. I1 s'agit de l'ester du c6furoxime. Par rapport aux ctphalosporines de premiere gtntration, ~ l'trythromycine et aux amino-pdnicillines, cette moltcule poss~de une plus grande activit6 contre les germes le plus souvent responsables d'infections respiratoires et une stabi!it6 aux b~ta-lactamases produites par ces germes et en particulier l'Haemophilus influenzae et la Branhamella catarrhalis. Le spectre antibacttrien associ6 ~ l'efficacit6 clinique dtmontrte par des essais thtrapeutiques et la toltrance du ctfuroxime-axetil font de cette moltcule un antibiotique inttressant dans le traitement des infections respiratoires hautes et basses.

Mots-clts : Ctfuroxime-axetil - Ctphalosporine orale - Btta-lactamases - Sinusite - Angine Otite - Bronchite - Pneumonie. Ctfuroxime-axetill est la premiere ctphalosporine orale spectre large stable aux N3ta-lactamases. Cette propdtt6 jointe h rad&tuation du spectre antibacttrien, ainsi qu'h des proprittts pharmacocinttiques et/l un profil de toltrance favorables, semble appeler ctfuroxime-axetil (CAE) /a occuper une place de choix pour le traitement antibiotique des 6pisodes infccfieux touchant la s~phb~reORL ou les voies respiratoires inftrieures, chez les patients ne prtsentant pas d'immunodtpression grave.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE SUR LES GERMES PATHOGENES RESPIRATOIRES

ptnicillinase de staphylocoque (actuellement produite par 80 h 90 % des souches hospitalibres) et ne subit pratiquement pas d'effet inoculum. Ces caracttristiques dotent CAE d'une activit6 antistaphylococcique supdrieure h celle du ctfaclor. Sur streptococcus pyogenes et S. pneumoniae, l'activit6 de CAE est excellente, comparable ~ celle de l'ampicilline et suptrieure i celle de la ctphalexine, avec des CMI 90 comprises entre 0,01 et 0,5 ~tg/ml. Comme toutes les ctphalosporines, CAE est inactif sttr les streptocoques du groupe D (Enterocoques).

Bacttries /i Gram ntgatif a~robies

Le spectre antibacttrien de ctfuroxime (4, 5, 11, 13, 22, 26) englobe la plapart des germes/l Gram positif ainsi qu'un grand nombre de germes tt Gram ntgatif notamment ceux habituellement/~ l'origine d'infections des voies atriennes suptdeures et inftrieures, et sur lesquels nous focaliserons notre attention.

Bact~ries /~ Gram positif atrobies Les staphylocoques dorts ou S. epidermidis (meti-S.) montrent une bonne sensibilit6 avec des CMI 90 de 0,5 i 2 ~tg/ml. Par ailleurs, CAE n'est pas inactiv6 par la * Acceptation dtfinitive le 10.10.1989. ** Service de Mtdecine Interne, Clin. Mtd. B, Htpital Central, 1 place de rHfpital, F-67000 Strasbourg. *** Service de M&tecine Interne, C.H.U. Bichat, 46 rue Henri Huchard, F-75018 Paris. 1 Zinnat, Laboratoires GLAXO.

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Concernant le genre tlaemophilus, toutes les e s l ~ e s sont sensibles avec des CMI 90 ~tg/ml _< 1, y compris les souches stcrttrices de b0,ta-lactamase, de plus en plus frtquemment isoltes (environ 15 % des souches actuellement). Ces CMI sont inftrieures ~ celles observtes pour ctfaclor, et CAE apparait nettement moins influenc6 par rimportance de rinoculum. L'activit6 de CAE est 6galement excellente sur B. catarrhalis productears ou non de b~ta-laclamase avec des CMI 90 de 0,25 t.tg/ml (4). Klebsiella sp. et E. coli, enttrobacttries incluses darts le spectre clinique de CAE, prtsentent des CMI 90 satisfaisantes, comprises entre 2 et 4 I.tg/ml, y compris les souches sdcrttrices de b~ta-lactamase.

Germes ana~robies CAE est inactif sur Bacteroidesfragilis, mais est efficace sur les germes an_atrobies habituellement rencontrts dans la sphere ORL : Fusobacterium, Peptococcus et Streptopeptococcus.

TABLEAU 'i

Activit~ de c~furoxime sur ies principaux germes pathog~nes respiratoires compar~e h celle d'autres antibiotiques oraux proposes dans ces indications (CMI 90 en txg/ml), (4, 22, 26). Josamycine

Amoxicilline

S. pneumoniae

0,5

0,06

S. aureus (Meti-S)

1 25

H. influenzae B. catarrhalis

C~faclor

C~furoxime

0,25

0,18

Ra

4

2

0,5

2

0,8

1,25

0,25

0,5

0,12 - 0,32

L. pneumophilia

0,25

R

R

R

M. pneumoniae

0,03

R

R

R

a) CMI sup&ieures h 16 p.g/ml

Legionella sp., Mycoplasma pneumoniae et les Chlamydiae sont insensibles 5 CAE comme ~ toutes les b~talactamines. La bacttricidie in vitro de cet antibiotique est bonne avec des CMB 6gales ou suptrieures d'une dilution aux CMI des germes sensibles. La sensibilit6 des germes, isolts d'infections respiratoires, aux difftrents antibiotiques dtj~ disponibles pour ces indications a subit des modifications importantes depuis quelques anntes. Ainsi, environ 20 % des pneumocoques, 15 % des S. aureus et 40 % des souches d'H. influenzae sont actuellement rtsistants aux macrolides. De plus, H. influenzae stcr~te dans plus de 15 % des cas (35 % en milieu hospitalier) une b~ta-lactamase, de m~me que B. catarrhalis dans plus de 60 % des cas (9, 10, 23).

Apr~s rtsorption intestinale, environ 30 % de ctfuroxime sont fixts aux prottines plasmatiques. Le volume de distribution apparent est de l'ordre de 17 litres, valeur grossi~rement 6quivalente au volume liquidien extracellulaire. L'61imination est essentiellement rtnale, sous forme active, par filtration glomtrulaire et s6crttion tubulaire. La quantit6 de ctfuroxime retrouvte dans les urines des 12 heures apr~s ingestion est comprise entre 85 et 95 % de la quantit6 absobte, queue que soit la dose administrte. Le passage biliaire de c6furoxime est relativement faible, 0,13 % de la quantit6 absorb6e (6). La demi-vie d'61imination se situe entre 1,2 et 1,5 heure, indtpendante de la dose (4, 15). L'ensemble des param~tres cin6fiques ne subit pas de modifications lorsque CAE est administr6 chez le malade ou le sujet fig& En revanche, rinsuffisance rtnale (clearance de la crtatinine < 20 ml/min.) impose une adaptation de la posologie unitaire et du nombre de prises.

PHARMAC OCINETIQUE DISTRIBUTION TISSULAIRE CAE est rester 1-acttoxy-tthyl du groupe carboxyl en C4 de ctfuroxime, dont la lipophilie est ainsi accrue. La liaison ester est hydrolyste rapidement durant la rtsorption intestinale par des esttrases non sptcifiques de sorte que seul le ctfuroxime est retrouv6 dans la circulation systtmique. Apr~s administration orale chez le sujet sain, la biodisponibilit6 absolue de ctfuroxime atteint 50 h 58 % lorsque les comprimts sont ingtrts au dtcours immtdiat d'un repas (15, 32). Pour des doses de 250 et 500 mg per os, les pies striques moyens sont respectivement de 4 et 8 gtg/ml, obtenus en 2,5 heures environ. Les concentrations striques moyennes de ctfuroxime sont suptrieures 1 mg/1 et 0,2 mg/1 respectivement ~ 8 heures et 12 heures apr~s prise orale de 500 mg. I1 n'a pas 6t6 observ6 de dose-dtpendance des param~tres de biodisponibilit6 orale de CAE, ni de phtnom~ne d'accumulation apr~s administration rtittrte (4, 13, 15, 33),

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Les 6tudes cinttiques anttrieures, mentes pour c6furoxime injectable, avaient mis en 6vidence une vitesse de distribution rapide suivie de concentrations tissulaires 61evtes dtpassant les CMI des microorganismes habituellement responsables d'infections des voies atriennes. Apr~s administration orale, les taux striques 61ev6s de ctfuroxime, proportionnels aux doses ingtrtes, permettent de prtvoir une distribution tissulaire et, dans les liquides biologiques, comparable h ceUe observte apr~s administration parenttrale. Le pourcentage du pic de concentration s6rique obtenu dans les stcrttions et la muqueuse bronchiques par CAE, 30 % (37, 38), se positionne favorablement parmi ceux que rtalisent les autres antibiotiques oraux proposts dans les infections bronchopulmonaires : 3 ~ 6 % pour ramoxicilline, 7 20 % pour la bacampiciline, 15 h 20 % pour la ctphradine, 28 % pour la josamycine (2, 21). La concentration moyenne rtsiduelle d'antibiotique dans les

s6cr6tions bronchiques 9 heures aprEs ingestion de 500 mg de CAE est importante, supErieure ~ 3 mg/1, exc6dant la CMI des microorganismes responsables d'infections bronchopulmonaires (37). Toutefois, la signification clinique de ces pourcentages de p6n~tration reste mal 6tablie. La mesure de rindex inhibiteur (rapport de la concentration in vivo snr la CMI) dans les s6cr6tions bronchiques est trEs favorable pour CAE, SUlMrieur h celui de l'amoxicilline sur H. influenzae non s6cr6teur de Mta-lactamase (19). La diffusion de CAE dans le tissu amygdalien est satisfaisante avec des concentrations tissulaires moyennes de 0,6 mg/kg 3 heures aprEs une dose de 250 mg d'antibiotique (p6n6tration 30 %), et de 0,3 mg/kg ~t 6 heures, valeur sup6rieure h la CMI des streptocoques du groupe A (18). UTILISATION CLINIQUE DE CAE Compte tenu de son spectre antibact6rien et de ses propriEt6s pharmacocin6tiques, la pathologie infectieuse de la sphere ORL et celle des voies respiratoires inf6rieures repr6sentent les indications 61ectives de cet antibiotique. Infections de la sphere ORL

Les indications prEf6rentielles de CAE au niveau de la sphere ORL sont constitu6es par le traitement des otites et sinusites aiguEs. 80 % des germes responsables d'otites moyennes aiguEs sont repr6sent6s par S. pneumoniae, H. influenzae, S. pyogenes et S. aureus (3, 17). DerniErement, a 6t6 observ6e une incidence croissante de B. catarrhalis, qui atteint 5 % en France actuellement (31). Ces 5 principaux germes sont retrouv6s dans les sinusites aiguEs, H. influenzae et S. pneumoniae 6tant rorigine de plus de 60 % des cas (jusqu'~t 75 % chez l'enfan O. Compte tenu de ces ElEments, et du fait que rantibiothdrapie des infections ORL est essentiellement probabiliste, le choix de CAE paralt licite. Malgr6 les excellentes CMI de c6furoxime sur S. pyogenes (groupe A), et les r6sultats d'efficacit6 th6mpeutique de cette c6phalosporine, identiques h ceux de la p6nicilline, dans les angines et pharyngites bact6riennes aigues (7), la 1MnicillinothErapie reste le traitement initial de cette pathologie. En revanche, les angines r6cidivantes, oh le spectre antibact6rien doit ~tre 61argi h d'autres germes (Haemophilus, staphylocoques, Branhamella, ana6robies), repr6sentent une indication potentiellement int~ressante de CAE.

germes sont frEquemment ~ rorigine de surinfections en cas de virose initiale. Compte tenu de son action constante sur le pneumocoque, et de sa stabilit~ aux b~ta-lactamases de H. influenzae et de S. aureus, CAE pent representer une bonne alternative th&apeutique aux aminolMnicillines et aux macrolides. De surcroit, l'extension du spectre antibact6rien de cette c6phalosporine aux bacilles Gram n6gatif constitue un argument suppl6mentaire puisque la fr6quence des pneumopathies A ent6robact6ries n'est pas n6gligeable, de 1 it 30 % en ville selon les Etudes (60 % en milieu hospitalier) et que K. pneumoniae et E. coli, principaux germes responsables, sont efficacement atteints par CAE. En revanche, lorsque le contexte 6pidEmiologique et les donn6es cliniques ou radiologiques orientent vers une infection h Mycoplasma, Legionnella (dont rincidence varie de 1 h 15 % pour chacun de ces germes) ou Chlamydia (1 h 5 %), la prescription d'un macrolide en premiere intention est la rEgle (20, 21). b) L'6pid6miologie des infections bronchiques reconnait quatre types de germes principaux ~ l'origine d'environ 60 ~t 75 % des cas de bronchites aiguEs ou surinfections de bronchopathie chronique : H. influenzae, S. pneumoniae, S. aureus et les ent6robact6ries (3). On peut adjoindre ~ ce groupe B. catarrhalis (23, 27) qui, ~ l'instar d'H. influenzae, est fr6quemment ~ l'origine de surinfections chez le bronchopathe chronique (dans 5 ~ 15 % des cas), B. catarrhalis est parfois associ6 avec S. pneumoniae. Ce type d'association microbienne a 6t6 pr6sumEe responsable de certains 6checs th6rapeutiques (25), dont le mEcanisme en cause serait le rfle protecteur de la b~talactamase de B. catarrhalis sur S. pneumoniae. Compte tenu de ces 616ments, les infections bronchiques bact6riennes semblent constituer une des meilleures indications th6rapeutiques de CAE. RESULTATS D'EFFICACITE CLINIQUE DE CAE DANS LES INFECTIONS ORL ET RESPIRATOIRES I N F E R I E U R E S

Un grand nombre d'6tudes d'efficacit6 clinique et bact6riologique ont Et6 men6es pour cet antibiotique, puisque plus de 2 000 patients y ont 6t6 inclus. Nous n'en mentionnerons que quelques unes parmi ceUes qui ont 6t6 contrf16es et les mieux document6es, autorisant ainsi une appreciation plus objective de la qualit6 du produit.

Infections des voies a~riennes inf~rieures Infections de la sph6re ORL

a) Les microorganismes pourvoyeurs de pneumopathies aiguEs focales communautaires sont repr6sent6s en premier lieu par S. pneumoniae (plus de 50 % dans toutes les publications), mais aussi par H. influenzae (3 h 20 %) dont rincidence augmente en parficulier chez les patients 6thyliques ou atteints de bronchopathie chronique, et S. aureus (1 h 25 %). Ces deux derniers 464

Les 6tudes comparatives ont inclus plus de 1 000 patients (1, 7, 12, 14, 16, 24, 29, 34, 36) et ont montr6 que CAE 6tait aussi efficace que c6faclor ou amoxicilline/acide clavulanique (AAC) pour le traitement des Episodes aigus d'angine, d'otites ou de sinusites bactEriennes, avec des taux de succEs globaux respectifs de 98, 96, et 91,5 %.

Dans une Etude comparative conduite par Linnet coll. (24) portant sur 215 enfants atteints d'otite moyenne aiguE, CAE (250 mg 2 fois par jour) a pennis un taux de guErison clinique de 92 % versus 80 % sous cEfaclor (40 mg/kg en 3 prises). Stahl et coll. (34) ont compare CAE (2 x 250 mg/j) AAC (2 x 500 mg/j) pour le traitement des infections ORL chez l'adulte. Les 323 malades Evaluables se dEcomposaient en 207 angines bactEriennes dont 20 % d'angines ~ repetition, 41 otites aiguEs dont 20 % d'otites rEcidivantes, et 75 sinusites dont 13 % de sinusites chroniques. L'efficacitE globale des deux traitements a EtE de95 %. Une Etude de Fombeur et coll. (12) a testE l'efficacitE de CAE (2 x 250 mg/j) ~ celle de cEfaclor (3 x 250 mg/j) chez 60 patients atteints de sinusites aiguEs. Le taux de guErison clinique a EtE de 79 % sous CAE versus 68 % sous cEfaclor, difference non significative. Les 2/3 des germes isolEs Etaient reprEsent~s par S. aureus et enttrobact6ries. Infections (VRI)

des

voies

respiratoires

inf~rieures

Une Evaluation fine de refficacitg de CAE dans ce cadre pathologique est rendue difficile car la quasi totalitE des Etudes effectuEes envisage globalement les bronchites aiguEs, les surinfections de bronchopathie chronique et les pneumopathies aiguEs focales. Globalement, les rtsultats cumulEs des essais comparant CAE ~ cEfaclor ou ~ AAC dans les infections des VRI et rassemblant plus de 1 000 patients, concluent h rtquivalence des traitements, CAE obtenant plus de 90 % de succ~s (7, 28, 30, 34). Schleupner et coll. (30) ont EvaluE CAE (2 x 250 mg/j ou 2 x 500 mg/j) versus cEfaclor (3 x 500 mg/j) chez 61 patients atteints d'infections des VRI. A la posologie indicative de 2 x 500 mg/j dans les pneumopathies aiguEs, CAE et cEfaclor ont permis plus de 90 % de guErisons. 88 % des germes isolEs dans ce travail Etaient reprEsentEs par H. influenzae, S. pneumoniae et B. catarrhalis. Dans l'Etude de Stahl et coU. (34) portant sur les infections bronchiques h l'exclusion des pneumopathies chez 165 patients, CAE ~ la posologie de 2 x 250 mg/j obtient 92 % de succ~s versus 97 % pour AAC.

SUMMARY

Pariente et Rochemaure (28) ont compare CAE (2 x 500 mg/j) et cEfaclor (3 x 500 mg/j) sur 100 cas de pneumopathies aiguEs focales. 97 % de succ~s ont EtE obtenus par chacune des molecules. Au plan bactEriologique,-CAE a permis d'Eradiquer le germe dans 100 % des cas (81% des souches isoltes dans ce groupe Etaient du pneumocoque) versus 98 % pour cEfaclor dont le seul 6chec Etait lie ~ K. pneumoniae. TOLERANCE L'ensemble des essais th&apeutiques analysts au plan de la tolerance clinique et biologique a permis d'Evaluer celleo ci sur plus de 2 000 patients. La majoritE des effets secondaires observes concerne la sphere digestive (8). A posologie usuelle (500 mg/j), on retrouve naustes et/ou vomissements 2,2 %, gastralgies 1,3 %, diarrhEes 3,9 %. Du point de vue biologique, n'ont EtE relevEs que de rares cas d'hyperEosinophilie et d'augmentation mineu° reset transitoires des transaminases hEpatiques. La tr~s grande majoritE de ces effets secondaires est d'intensitE mineure et seulement 1,1% des patients traitEs ont dfi interrompre leur traitement du fait de manifestations digestives. Le profil de tolerance de CAE, sur le plan digestif en particulier, apparalt ainsi satisfaisant et se compare favorablement ~ ceux d'autres antibiotiques oraux ~ large spectre, notamment ~ l'association amoxicilline/acide clavulanique oh la presence de rinhibiteur des b~talactamases influe nEgativement sur le profil de tolerance digestive (35). Dans une 6tude comparative mente par Roge et coll. (29), l'incidence des troubles digestifs 6tm~: significativement moindre sous CAE que sous AAC. CONCLUSION Le choix d'un antibiotique repose sur quatre 616ments determinants : le spectre d'activit6 antibacttrienne, les caracttristiques pharmacocinEtiques, le profil de tolerance et le cost du traitement. Cffuroxime-axetil semble &re en adtquation avec ces crit~res et offrir une alternative inttressante darts rantibiothtrapie habituellement probabiliste des Episodes infectieux ORL et bronchopulmonaires.

: CEFUROXIME-AXETIL FOR UPPER AND LOWER RESPIRATORY TRACT INFECTIONS

Cefuroxime-axetil is the first oral broad spectrum cephalosporin with a great stability to betalactamases. It is the ester of the parent antibiotic cefuroxime. Compared with 1st generation cephalosporins, erythromycin and aminopenicillins, this agent has improved in vitro activity against the common respiratory tract pathogens and stability against the betalactamases produced by such organisms, especially H. influenzae and B. catarrhalis. The bacterial spectrum, the 465

therapeutic efficacy assessed by clinical trials, and the safety of cefuroxime make this agent an interesting antibiotic for the treatment of upper and lower respiratory tract infections. : Cefuroxime-axetil - Oral cephalosporin - B~ta-lactams - Sinusitis - Pharyngitis Otitis - Bronchitis - Pneumonia.

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