Citología cervical y conducta práctica en caso de frotis anormal



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Citología cervical y conducta práctica en caso de frotis anormal X. Carcopino Si bien la detección precoz del cáncer de cuello se sigue basando en la realización de un frotis cervicouterino (FCU) cada 3 a˜ nos entre los 25 y los 65 a˜ nos después de dos FCU normales con 1 a˜ no de intervalo, la conducta práctica de los FCU anormales se ha revisado recientemente. La prueba del virus del papiloma humano (VPH) ahora es la única prueba de selección de las anomalías de las células epiteliales descamativas de significado indeterminado (ASCUS) y de las atipias de las células glandulares (AGC), y la colposcopia sólo está indicada en las pacientes positivas para el VPH. En cambio, se recomienda la realización de una colposcopia de entrada después de una citología LSIL (lesiones intraepiteliales de bajo grado), HSIL (lesiones intraepiteliales de alto grado) o ASC-H (lesiones descamativas intraepiteliales de alto grado). Estas nuevas recomendaciones también ofrecen la posibilidad de utilizar la tinción dual p16INK4A /Ki67 para la clasificación de las ASCUS antes de los 30 a˜ nos y la clasificación de las LSIL. Pero sólo se trata de una opción y no de una recomendación; son necesarios otros estudios antes de poder validar la utilización de esta prueba en estas dos indicaciones. En la mujer embarazada, mientras que las anomalías citológicas menores (ASCUS y LSIL) simplemente deben controlarse en el posparto, en caso de FCU HSIL, ASC-H o AGC está indicada la realización de una colposcopia de entrada con control colposcópico 3 meses más tarde para descartar una lesión invasiva y poder diferir el tratamiento hasta el posparto. Finalmente, al recomendar la prueba del VPH como prueba de clasificación en caso de ASCUS y AGC, estas nuevas recomendaciones incitan a realizar ahora los FCU de detección en fase líquida, para permitir la realización de la prueba del VPH sin tener que volver a citar a la paciente para una nueva toma de muestra. © 2019 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Detección precoz; Citología; Colposcopia; Recomendaciones; Lesión intraepitelial

Plan

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Introducción

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Detección precoz citológica del cáncer de cuello uterino Técnica de realización: la superioridad del frotis en fase líquida Terminología de Bethesda

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Herramientas actuales en patología cervical Prueba del VPH Tinción dual p16INK4A /KI67 Colposcopia Terminología histológica

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Tratamiento del frotis ASCUS Prueba del VPH: prueba de clasificación recomendada después de ASCUS Importancia de la edad de las pacientes Tinción dual p16INK4A /Ki67: una opción para nos la clasificación de los FCU ASCUS antes de los 30 a˜

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Tratamiento del frotis de bajo grado (LSIL) Prueba del VPH no indicada Tinción dual p16INK4A /Ki67: una opción para la clasificación de las LSIL

EMC - Ginecología-Obstetricia Volume 55 > n◦ 1 > marzo 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S1283-081X(19)41708-6

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Tratamiento del frotis de alto grado (HSIL) y de las lesiones descamativas intraepiteliales de alto grado (ASC-H) FCU HSIL FCU ASC-H

6 6 6

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Tratamiento de las anomalías glandulares (AGC) 6 Lugar de la prueba del VPH para la clasificación de los FCU 6 AGC Indicación de las exploraciones endouterinas 7

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Tratamiento del FCU anormal durante el embarazo El embarazo, una situación muy particular Tratamiento de las anomalías citológicas menores durante el embarazo: ASCUS y LSIL Tratamiento de las anomalías citológicas mayores durante el embarazo: HSIL, ASC-H y AGC

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Conclusión

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 Introducción Con 2.757 nuevos casos en 2015 en Francia y 1.092 fallecimientos, el cáncer de cuello uterino sigue siendo un reto de salud pública real, sobre todo porque afecta

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a mujeres jóvenes y sigue teniendo un pronóstico reservado [1] . Sin embargo, el cáncer de cuello presenta todas las características que justifican la puesta en marcha de una detección precoz. Es una enfermedad grave y frecuente para la que existe una prueba de detección eficaz, fácilmente aceptable para las pacientes y de coste moderado: nade el hecho el frotis cervicouterino (FCU). A esto se a˜ de que la historia natural de la enfermedad se presta perfectamente a la detección precoz, puesto que es larga, se nos, con existencia de lesioestablece a lo largo de 10 a˜ nes preneoplásicas cuyo tratamiento es simple, eficaz y expone a una morbilidad limitada [2] . La detección citológica del cáncer de cuello uterino, puesta en marcha hace varias décadas ha demostrado su eficacia, al permitir una reducción masiva de la incidencia del cáncer de cuello. Evidentemente, esto pasa por el diagnóstico y el tratamiento de las lesiones intraepiteliales de alto grado, típicamente mediante la realización de una resección con asa diatérmica. Si bien es eficaz, esta detección precoz todavía adolece, por desgracia, de algunas insuficiencias. Todavía no está organizada, a pesar de los compromisos del Plan Cancer 2014-2019 francés [3] . La participación todavía es insuficiente, estimada en alrededor del 60% [4] . Además, se estima que numerosos tratamientos se realizan en exceso y podrían evitarse. Es el caso de las lesiones histológicas de bajo grado, que no deben tratarse debido a la probabilidad muy elevada de curación espontánea, o de los tratamientos realizados en mujeres muy jóvenes, que han iniciado la detección precoz antes de los nos. Estas situaciones exponen a la morbilidad de 25 a˜ la detección precoz del cáncer de cuello y, en especial, a las consecuencias obstétricas de los tratamientos [5–7] . Estos actos exponen al riesgo de parto prematuro, que pasa de cerca del 7% en la población general al 15-20% después de la exéresis de una lesión intraepitelial cernade la morbimortalidad neonatal vical [7] . A esto se a˜ que se desprende [6] . Hay que comprender bien que, si bien las complicaciones potenciales de los tratamientos de exéresis de las lesiones intraepiteliales del cuello uterino pueden aceptarse cuando el acto quirúrgico está indicado para el tratamiento de una lesión intraepitelial de alto grado histológico, son inaceptables cuando el acto terapéutico no está correctamente indicado. También hay que tener en cuenta el riesgo de estenosis del orificio cervical o de la unión no visible, que imposibilita la colposcopia y compromete el seguimiento posterapéutico, sin embargo indispensable [8] . Por lo tanto, es esencial que el control del frotis anormal se gestione de manera óptima. Para empezar, respetando las recomendaciones de la detección citológica y, en especial, los límites de la detección prenos [4] . Pero coz, no realizando frotis antes de los 25 a˜ también seleccionando al máximo las indicaciones terapéuticas para no tratar lesiones intraepiteliales de bajo grado y evitar realizar una conización «blanca». El Instituto Nacional del Cáncer (INCa) francés publicó, a finales de 2016, nuevas recomendaciones para el tratanalar miento de los frotis anormales [9] . Es importante se˜ que, además de actualizar el tratamiento del frotis anormal según los datos recientes de las publicaciones, estas recomendaciones se han redactado con la intención de simplificar el tratamiento inicial de estas pacientes y de optimizar las indicaciones terapéuticas. El objetivo es a la vez permitir un mejor tratamiento de las pacientes, pero también evitar los actos terapéuticos inútiles y nalar que las recomenla morbilidad asociada. Cabe se˜ daciones anteriores databan de 2002 [10] . Se trataba de las recomendaciones elaboradas por la Agence Nationale d’Accréditation et d’Évaluation en Santé (ANAES). Después, la evolución de las prácticas, la puesta en marcha de la vacunación contra el virus del papiloma humano (VPH), la introducción de nuevas pruebas, como la prueba del VPH, las pruebas de genotipificación, la detección del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) y las pruebas de inmunohistoquímica, asociadas al enriquecimiento de

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las publicaciones médicas sobre este tema, imponen un actualización de las recomendaciones.

 Detección precoz citológica del cáncer de cuello uterino A pesar de la demostración incontestable de la superioridad de la prueba del VPH sobre el FCU para la detección precoz del cáncer de cuello uterino, ésta se sigue basando en la citología [4] . Sin embargo, la prueba del VPH ha demostrado una mejor sensibilidad, para una especificidad equivalente, que se traduce en una detección más eficaz y la reducción de la mortalidad asociada al cáncer de cuello uterino [11–14] . Se observa, sobre todo, que la superioridad de la prueba del VPH se explica por su mejor capacidad de detectar lesiones glandulares del cuello uterino para las que el FCU no es eficaz [11] . A esto se a˜ nade que una prueba del VPH negativa permite considerar una prolongación del intervalo entre dos pruebas de nos en lugar de 3 a˜ nos para el FCU, detección hasta 5 a˜ lo cual permite reducir los costes generados [15] . Si bien, por estas razones, es probable que la detección precoz se nos en la prueba del VPH, por desbase en los próximos a˜ gracia todavía no es así. El próximo establecimiento de la detección precoz organizada según el deseo del Plan Cancer 2014-2019 se seguirá basando, al menos en un primer tiempo, en la utilización del FCU [3] .

Técnica de realización: la superioridad del frotis en fase líquida El FCU debe realizarse cada 3 a˜ nos, en todas las mujeres nos después de dos FCU iniciales normales reade 25-65 a˜ nos de intervalo [4] . Se realiza idealmente lizados con 2 a˜ fuera de la regla o de una infección genital, que pueden alterar su lectura y sus resultados. Un punto esencial es que el FCU es únicamente una prueba de detección precoz y, por lo tanto, está dirigido a mujeres asintomáticas. El FCU no es, en ningún caso, una prueba diagnóstica y, por lo tanto, no debe realizarse para la exploración de una sintomatología clínica o de un cuello clínicamente sospechoso. Actualmente, existen dos técnicas para la realización del FCU. La primera es el frotis llamado «convencional», realizado mediante la extensión directa en portaobjetos de la toma de muestra cervicouterina. La otra es el frotis llamado «en fase líquida», que consiste en la suspensión de las células de la muestra en un medio líquido específico y validado que permite la extensión secundaria automatizada y optimizada de las células. Aunque permite una extensión celular óptima y reduce el riesgo de frotis insatisfactorio, el frotis en fase líquida no es superior al frotis convencional en términos de eficacia de detección [16, 17] . En cambio, es el único que permite la realización de pruebas complementarias en la misma muestra. Por ejemplo, una prueba del VPH o una prueba de inmunocitoquímica como la tinción dual p16INK4A /Ki67 no pueden realizarse en un frotis en fase convencional y, por lo tanto, imponen la realización de otra toma de muestra. Por estas razones, el frotis en fase líquida se está generalizando en Francia y es notable que esta técnica sea preferible al FCU convencional para evitar tener que volver a citar a la paciente para una nueva toma de muestra cuando está indicada la prueba del VPH o una tinción dual p16INK4A /Ki67 para la clasificación de una anomalía citológica.

Terminología de Bethesda La terminología de Bethesda, actualizada en 2014, es la que debe utilizarse para la redacción del informe de la citología cervicouterina [18, 19] . Este punto es extremadamente EMC - Ginecología-Obstetricia

Citología cervical y conducta práctica en caso de frotis anormal  E – 44-A-10

Cuadro 1. Terminología de Bethesda: términos que deben figurar en la conclusión de la citología cervicouterina. Calidad de la muestra Satisfactoria para la evaluación No satisfactoria para la evaluación (debe precisarse la razón) a Categorías Negativa para una lesión intraepitelial o maligna b Anomalía de las células epiteliales Anomalías de las células descamativas Células descamativas atípicas de significado indeterminado (ASCUS) Células descamativas atípicas que no permiten descartar una lesión descamativa intraepitelial de alto grado (ASC-H) Lesión descamativa intraepitelial de bajo grado (LSIL) Lesión descamativa intraepitelial de alto grado (HSIL) Lesión descamativa intraepitelial de alto grado con aspectos que hacen sospechar una invasión Carcinoma epidermoide Anomalías de las células glandulares Células cilíndricas (glandulares/endocervicales/endometriales) atípicas sin otra precisión (AGC) Células cilíndricas (glandulares/endocervicales) atípicas a favor de una neoplasia Adenocarcinoma in situ del endocérvix Adenocarcinoma (precisar endocérvix/endometrio/extrauterino/otro sin otra precisión) Otros tumores malignos a

El frotis cervicouterino debe repetirse. La presencia o no de células cilíndricas/endocervicales debe mencionarse obligatoriamente en el informe.

b

importante, puesto que es esencial la homogeneización de las prácticas y la buena aplicación de las recomendaciones actuales. De acuerdo con esta terminología, la conclusión diagnóstica del informe de la citología cervicouterina debe precisar de entrada si la muestra es satisfactoria para la evaluación. En caso contrario, el FCU debe repetirse. Es nalar que, aunque este punto debe figurar en importante se˜ el informe, la ausencia de células endocervicales no significa que el FCU sea insatisfactorio y deba repetirse. Sólo la evaluación del citólogo del carácter satisfactorio o no de la toma de muestra realizada, independientemente de la presencia de células endocervicales, permite llegar a una conclusión. Por ejemplo, un FCU puede ser considerado satisfactorio por el citólogo incluso cuando no hay células endocervicales presentes en la muestra; por lo tanto, este frotis no debe repetirse. Cuando la muestra se considera insatisfactoria para la evaluación por el citólogo, éste debe precisar la razón en el informe. Los resultados del FCU están perfectamente codificados por la terminología de Bethesda. Si bien un frotis normal debe incluir en la conclusión del informe citológico la frase «negativo para una lesión intraepitelial o maligna», deben precisarse todas las anomalías identificadas. La terminología de Bethesda se presenta en detalle en el Cuadro 1. Finalmente, nalar que la presencia de una inflamación, caraccabe se˜ terizada por la presencia de amasijos de linfocitos en la muestra, no significa que el frotis sea anormal y deba repetirse si el citólogo llega a la conclusión de la negatividad de la citología para una lesión intraepitelial o maligna.

 Herramientas actuales en patología cervical Prueba del VPH Consiste en buscar la presencia del virus del papiloma humano, clásicamente a través de la detección de su ácido desoxirribonucleico (ADN). En la práctica, cuando se realiza una prueba del VPH, se busca la presencia de los EMC - Ginecología-Obstetricia

VPH llamados de «alto riesgo» (VPH-AR), es decir, los tipos virales cuya infección persistente expone al riesgo de lesión intraepitelial y de cáncer de cuello uterino [20] . En la actualidad, la International Agency for Research on Cancer (IARC) considera 13 tipos virales llamados de «alto riesgo». Son los VPH de los tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 68 [21] . Existen pruebas que simplemente evidencian la presencia de uno o varios VPH-AR, sin identificar el tipo o tipos de virus presentes. También existen pruebas de genotipificación que permiten, además de la detección de la presencia de uno o varios VPH-AR, identificar el tipo o tipos de virus presentes. Actualmente, aunque los VPH de tipo 16 y 18 se asocian a un riesgo más importante que los otros tipos de VPH-AR, esta diferencia no tiene el impacto suficiente como para indicar una modificación del tratamiento de las pacientes [9, 22] . Por esta razón, las pruebas de genotipificación no se recomiendan. Si bien algunos laboratorios las utilizan, la detección de una infección por VPH-16 no cambiará el tratamiento de las pacientes, que debe ser el mismo que el de las que tienen una prueba del VPH positiva sin identificación del tipo [9] . Con el objetivo de tratar de manera óptima a las pacientes, es esencial que la prueba del VPH se utilice sólo en el marco de las recomendaciones vigentes. Actualmente, la utilización de la prueba del VPH se recomienda en indicaciones precisas: clasificación de los FCU ASCUS (anomalías de las células descamativas de significado indeterminado) y AGC (atipias de las células glandulares) [9] . No se recomiendan para la clasificación de las otras anomalías citológicas y siguen sin recomendarse para la detección primaria del cáncer de cuello uterino. Finalmente, es probable que la prueba del VPH se recomiende próximamente para el seguimiento posterapéutico de las lesiones intraepiteliales del cuello uterino [23, 24] .

Tinción dual p16INK4A /KI67 Se trata de una técnica de inmunohistoquímica que busca, a partir de la toma de muestra del FCU realizada en fase líquida, la presencia de células que presenten un comarcaje para las dos proteínas: la p16INK4A y la KI67. La identificación de la presencia de estas dos proteínas en una misma célula indicaría la existencia de un proceso de transformación celular. En la actualidad, existen publicaciones que demuestran el interés de esta técnica para la nos y para clasificación de los FCU ASCUS antes de los 30 a˜ la clasificación de los FCU LSIL (lesiones intraepiteliales de bajo grado), sea cual sea la edad de la paciente [25, 26] . nalar que esta técnica puede utilizarse de Es importante se˜ forma opcional, pero no es objeto de una recomendación, como se precisa más adelante en este artículo (cf infra) [9] .

Colposcopia La colposcopia sigue siendo el examen de referencia para el diagnóstico y la puesta en marcha de las estrategias terapéuticas de las lesiones del cuello uterino [21] . Está indicada en una citología anormal, en ocasiones completada con una prueba del VPH positiva según los casos. También puede estar indicada en situaciones clínicas especiales, como la detección de un cuello clínicamente anormal y sospechoso o la presencia de metrorragias provocadas, en particular poscoitales. No debe realizarse de entrada para la detección del cáncer de cuello uterino, en el que su rendimiento es malo [27] . La colposcopia consiste en el examen del cuello y la vagina después de aplicación de ácido acético y lugol, que permite evidenciar lesiones cervicovaginales y la realización de biopsias dirigidas para un diagnóstico preciso. Como en otros países europeos, existe en Francia una carta de calidad en colposcopia, propuesta por una comisión que reúne varias sociedades científicas (Société Franc¸aise de Colposcopie et de

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Cuadro 2. Terminología histológica de las lesiones preneoplásicas del cuello uterino de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Tumores epiteliales Lesiones descamativas intraepiteliales Lesión descamativa intraepitelial de bajo grado Lesión descamativa intraepitelial de alto grado Lesiones glandulares Adenocarcinomas in situ

Pathologie Cervico-Vaginale [SFCPCV], Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Franc¸ais [CNGOF], Fédération Nationale des Collèges de Gynécologie Médicale [FNCGM] y Société Franc¸aise de Gynécologie [SFG]) [21] . Está basada en particular en criterios de formación inicial, de formación continua y de práctica regular de la colposcopia que respetan unos umbrales de actividad personal mínimos.

Terminología histológica Los resultados del análisis histológico de las biopsias y las piezas operatorias cervicales deben entregarse utilizando una terminología actualizada en 2014 por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para las lesiones preneoplásicas y neoplásicas del cuello uterino [28] . La clasificación de Richart ya no debe utilizarse y los términos de NIC (neoplasia intraepitelial cervical) deben abandonarse. La terminología de la OMS ahora sólo distingue las lesiones de bajo y de alto grado histológicas. Las lesiones de bajo grado corresponden a las antiguas NIC 1, y las lesiones de alto grado reúnen las NIC 2 y NIC 3, pero sin distinguirlas. Esta terminología se presenta en el Cuadro 2.

 Tratamiento del frotis ASCUS Prueba del VPH: prueba de clasificación recomendada después de ASCUS El FCU ASCUS, que representa un poco menos del 5% de los FCU, es la anomalía citológica más frecuente y su tratamiento es un reto importante de salud pública. Su particularidad es que se trata de un falso positivo en la gran mayoría de los casos, puesto que cerca del 85% de las pacientes que tienen un FCU ASCUS presentan un cuello normal [10] . La probabilidad de lesión intraepitelial de alto grado en caso de ASCUS es pues baja, pero no nula, se acerca al 5-10% [10] . En esta situación, aunque la colposcopia suele ser inútil y potencialmente mórbida, es indispensable sin embargo disponer de un medio para seleccionar a las pacientes en las que es necesaria una colposcopia. Este medio es la prueba del VPH. Ya la recomendaba la ANAES en 2002, y las nuevas recomendaciones INCa 2016 confirman la utilización de la prueba del VPH para la clasificación de los FCU ASCUS (Fig. 1) [9, 10] . Pero, mientras que las antiguas recomendaciones dejaban al médico libertad para elegir entre la repetición del FCU a los 6 meses, la realización de una colposcopia de entrada o la realización de una colposcopia únicamente en caso de prueba del VPH positiva, la prueba del VPH actualmente es la única prueba recomendada para el control de una paciente que tiene un FCU ASCUS, sea cual sea la edad de esta paciente [9] . En esta indicación, la prueba del VPH es efectivamente superior a la repetición del FCU. Es más sensible, con una especificidad comparable [14, 19, 20] . Pero, sobre todo, ofrece un excelente valor predictivo negativo (VPN), superior al 95%, que permite descartar la probabilidad de una lesión intraepitelial y, por lo tanto, prescindir de una colposcopia inútil en estas pacientes [14, 29, 30] . En la práctica, esto permite evitar una colposcopia en una

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mayor proporción de pacientes y dirigir mejor las indicaciones. La repetición del FCU a los 6 meses después un ASCUS se traduce efectivamente por la persistencia de una anomalía citológica en alrededor del 75% de los casos [31] . En comparación, la prueba del VPH es negativa en un 50% de los casos, lo cual permite evitar una colposcopia inútil en la mitad de las pacientes [14, 29] . Así pues, la realización de una prueba del VPH se recomienda para la clasificación de los FCU ASCUS, sea cual sea la edad de la paciente (Fig. 1) [9] . El fuerte VPN de la prueba del VPH en esta indicación permite prescindir de una colposcopia en las mujeres ASCUS/VPH negativas. Por lo tanto, estas pacientes pueden someterse a un seguimiento normal y realizarse su próximo FCU en el plazo nos. La colposcopia sólo debe realizarse en habitual de 3 a˜ las pacientes ASCUS/VPH positivas (Fig. 1). El tratamiento depende, a fin de cuentas, del resultado de la colposcopia. Conviene recordar que una prueba del VPH positiva después de un FCU ASCUS no significa que la paciente tenga una lesión intraepitelial cervical. Efectivamente, una lesión de alto grado sólo se observa en menos de un nalar que tercio de estas pacientes [29] . Finalmente, cabe se˜ esta recomendación privilegia la práctica del FCU en fase líquida, puesto que la prueba del VPH puede realizarse de manera refleja, directamente en la toma de muestra del FCU inicial, mientras que requiere volver a citar a la paciente para una nueva toma de muestra si el FCU inicial se ha realizado de manera convencional, directamente en portaobjetos [9] .

Importancia de la edad de las pacientes La prevalencia de la infección por el VPH depende directamente de la edad de las pacientes. Es más elevada en las mujeres más jóvenes, especialmente antes de los 30 a˜ nos [32] . Pero se trata, en la mayoría de los casos, de infecciones transitorias, sin consecuencias clínicas. Este punto es de gran importancia, porque condiciona el interés de la prueba del VPH en esta indicación. Porque, si bien el VPN es idéntico sea cual sea la edad, la capacidad de la prueba del VPH para evitar una colposcopia disminuye más si la prevalencia de la infección es importante. En la práctica, si bien la probabilidad de que la prueba del VPH sea negativa es del orden del 50%, incluidas todas las edades, es de más nos frente a menos del 50% del 70% después de los 30 a˜ antes de esta edad [31] . A modo de ejemplo, la probabilidad de tener una prueba del VPH positiva en una paciente de nos con un FCU ASCUS es del orden del 60%. Esto 25 a˜ implica que, si bien la prueba del VPH sigue siendo válida sea cual sea la edad, incluidas las mujeres mejores de 30 a˜ nos, es un poco menos interesante en esta franja de edad, porque permite evitar una colposcopia inútil en una proporción finalmente baja de pacientes. Por lo tanto, una nos con un FCU ASCUS tiene más mujer de menos de 30 a˜ riesgo de ser VPH positiva y, por ello, de someterse a una colposcopia injustificada, sin por ello tener un riesgo más importante de lesión intraepitelial cervical subyacente [31] .

Tinción dual p16INK4A /Ki67: una opción para la clasificación de los FCU ASCUS nos antes de los 30 a˜ Si bien la prueba del VPH es la recomendada para la clasificación de los FCU ASCUS, sea cual sea la edad de la paciente, la elevada prevalencia de infecciones por el VPH en las mujeres más jóvenes disminuye la rentabilinos. Utilizada en esta dad de esta prueba antes de los 30 a˜ indicación, la tinción dual p16INK4A /Ki67 realizada a partir de la citología en medio líquido parece presentar un rendimiento diagnóstico elevado, con una sensibilidad y una especificidad del orden del 90 y del 80%, respectivamente [25, 26] . Como en la prueba del VPH, el VPN es muy EMC - Ginecología-Obstetricia

Citología cervical y conducta práctica en caso de frotis anormal  E – 44-A-10

Citología ASCUS inicial Colposcopia y citología repetidas no recomendadas como primera intención

Opcional* únicamente en las mujeres menores de 30 años

Prueba del VPH** Negativo

Positivo

Tinción dual p16/Ki67 refleja Positivo

Colposcopia, con biopsia si es anormal M12

M36

Figura 1. Árbol de decisiones. Tratamiento del frotis ASCUS. Asterisco: posible únicamente si el frotis inicial se ha realizado en fase líquida. Doble asterisco: por prueba refleja si el frotis inicial se ha realizado en fase líquida y después de una nueva toma de muestra en fase líquida si el frotis inicial se ha realizado sobre portaobjetos.

Negativo

Citología a los 12 meses

Citología a los 3 años

elevado, del orden del 99%, y el valor predictivo positivo (VPP) está comprendido entre el 16% y el 56%. Pero, sobre todo, los rendimientos de la tinción dual p16INK4A /Ki67 parecen seguir siendo elevados en las mujeres menores de nos, lo cual permite prever mejores rendimientos que 30 a˜ la prueba del VPH en esta franja de edad. Por ejemplo, nos, la tinción dual p16INK4A /Ki67 tendría antes de los 30 a˜ una sensibilidad comparable a la de la prueba del VPH, pero una especificidad mucho mejor, del orden del 72,474,7% frente al 23,8-47,3% de la prueba del VPH [25, 26] . nade una probabilidad de que la prueba sea A esto se a˜ nos en el 60-70% de los casos, negativa antes de los 30 a˜ frente a solamente el 20-45% de los casos en la prueba del VPH [25, 26] . El elevado valor predictivo negativo de la tinción dual p16INK4A /Ki67 y la baja proporción de pacientes positivas para esta prueba en caso de FCU ASCUS antes de los nos permiten pensar en su utilización como susti30 a˜ tuto de la prueba del VPH en esta franja de edad [9] . En este caso, una colposcopia sería inútil si la tinción dual p16INK4A /Ki67 fuera negativa después de un FCU ASCUS en nos, mientras que estaría indiuna mujer menor de 30 a˜ cada con una prueba positiva (Fig. 1) [21] . Sin embargo, hay que comprender bien que la utilización de la tinción dual p16INK4A /Ki67 para la clasificación de los FCU nos no se recomienda y se proASCUS antes de los 30 a˜ pone de manera opcional [9] . Este punto se explica por el hecho de que estas recomendaciones se han redactado a partir del análisis de los dos únicos estudios que han evaluado el rendimiento de la tinción dual p16INK4A /Ki67 en esta indicación [25, 26] . Es evidente que son necesarios otros estudios para poder validad formalmente el interés de la utilización de esta prueba para la clasificación de los FCU nos en sustitución de la prueba del ASCUS antes de los 30 a˜ VPH.

 Tratamiento del frotis de bajo grado (LSIL) Prueba del VPH no indicada Con respecto al FCU ASCUS, el FCU de bajo grado se asocia a una probabilidad de tener una lesión intraepitelial mucho más elevada, del orden del 50%, y la probabilidad de lesión intraepitelial de alto grado se acerca al 30% [33] . Utilizada en esta indicación, la prueba del VPH tiene un rendimiento elevado, pero no superior a la repetición del EMC - Ginecología-Obstetricia

FCU a los 6 meses: su sensibilidad es mejor, pero su especificidad es inferior [14, 29, 30, 34] . En la práctica, si bien la prueba del VPH conserva un excelente VPN en esta indicación, superior al 90%, su utilización deja de ser interesante debido a que la gran mayoría de las pacientes que tienen una citología de bajo grado poseen una prueba positiva y, por lo tanto, tienen que someterse a una colposcopia. Con una probabilidad de tener una prueba del VPH positiva na minoría de paciendel orden del 80%, sólo una peque˜ tes puede evitar someterse a una colposcopia [29, 34] . Por lo tanto, se comprende que el interés de la prueba del VPH en esta indicación es muy limitado y no se recomienda [21] . Antes, se dejaba al médico la posibilidad de repetir el FCU 6 meses después de una citología LSIL antes de indicar una colposcopia en caso de anomalía del FCU de control [10] . Esta opción ahora ya no se considera y sólo se recomienda la realización de una colposcopia después de un FCU de bajo grado (Fig. 2). Esto se justifica por el hecho de que la mayoría de estas pacientes siempre tienen un FCU anormal 6 meses más tarde y, por lo tanto, deben someterse a nade la probabilidad un examen colposcópico. A esto se a˜ de lesión cervical del orden del 50% y la morbilidad de la paciente de seguir con la incertidumbre de este resultado durante varios meses.

Tinción dual p16INK4A /Ki67: una opción para la clasificación de las LSIL Los datos actuales de las publicaciones sugieren que la tinción dual p16INK4A /Ki67 podría utilizarse como prueba de clasificación después de un FCU de bajo grado [25, 26] . Utilizada en esta indicación, la tinción dual p16INK4A /Ki67 tendría una mejor especificidad que la prueba del VPH con una sensibilidad comparable y un VPN de más del 90%. Además, sólo sería positiva en un poco más del 50% de las pacientes, lo cual permitiría evitar un gran número de colposcopias inútiles [25, 26] . Es importante comprender bien que sólo se dispone de dos publicaciones en la actualidad y que, como para la clasificación de los FCU ASCUS, la utilización de la tinción dual p16INK4A /Ki67 no se recomienda para la clasificación de las LSIL, pero puede utilizarse de manera opcional (Fig. 2) [9] . Esto implica, evidentemente, que el FCU se haya realizado en fase líquida. Utilizada en esta indicación, la colposcopia solo estaría indicada después de un FCU LSIL si la tinción dual p16INK4A /Ki67 fuera positiva. En caso conno más trario, deberá realizarse un FCU de control 1 a˜ tarde.

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Figura 2. Árbol de decisiones. Tratamiento del frotis de bajo grado (lesión descamativa intraepitelial de bajo grado [LSIL]). Asterisco: posible únicamente si el frotis inicial se ha realizado en fase líquida.

Citología LSIL inicial

Opcional*

Prueba del VPH no recomendada como primera intención

Tinción dual p16/Ki67 refleja Positivo

Negativo

Colposcopia, con biopsia si es anormal

M12

Citología a los 12 meses

 Tratamiento del frotis de alto grado (HSIL) y de las lesiones descamativas intraepiteliales de alto grado (ASC-H) FCU HSIL El tratamiento del FCU HSIL se explica por la elevada probabilidad de que estas pacientes tengan una lesión intraepitelial cervical y por el hecho de que casi todas ellas son VPH positivas. En la práctica, la probabilidad de tener un cuello normal con un FCU HSIL es del orden del 20%. Cerca del 70% tendrá una lesión intraepitelial de alto grado histológico y, sobre todo, el riesgo de cáncer se acerca al 10% [33] . Es inútil y peligroso repetir una segunda citología, a causa del riesgo de pasar por alto una lesión más grave y de dejarla evolucionar hacia la invasión. La realización de una prueba del VPH para la clasificación de las lesiones descamativas intraepiteliales de alto grado (HSIL) carece de interés y se recomienda que estas pacientes se sometan a un examen colposcópico de entrada (Fig. 3) [9] . Éste debe ser atento y se recomienda realizar una biopsia ante la menor anomalía. Un punto importante es que, en caso de examen colposcópico satisfactorio y normal, hay que realizar un examen cuidadoso de la vagina para descartar una posible neoplasia intraepitelial de la vagina (NIV), que podría ser la causa del FCU anormal [9] . Finalmente, después de un FCU HSIL, una colposcopia insatisfactoria (unión no totalmente visible) indica la realización de una conización diagnóstica [9] .

FCU ASC-H El tratamiento de los FCU ASC-H es similar al de los FCU HSIL. Con un riesgo de lesión intraepitelial de alto grado histológico que puede llegar al 40%, también debe realizarse una colposcopia de entrada en esta situación [9] .

 Tratamiento de las anomalías glandulares (AGC) Según la clasificación de Bethesda, un FCU AGC indica la presencia de células cilíndricas (glandulares/endocervicales/endometriales) atípicas [18] . El tratamiento de este tipo de FCU anormal constituye un auténtico reto para los médicos. Primero, porque se trata de anomalías citológicas raras. Pero también porque la

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Citología HSIL inicial

Colposcopia

Colposcopia satisfactoria*

Colposcopia no satisfactoria*

Biopsia

Colposcopia de control y examen de la vagina

CP adaptada

Examen vaginal normal y colposcopia no satisfactoria

Otras situaciones

Conisation diagnostique

CP adaptada

Figura 3. Árbol de decisiones. Tratamiento del frotis de alto grado (lesión descamativa intraepitelial de alto grado [HSIL]). CP: conducta práctica. Asterisco: el examen de la vagina debe ser sistemático, tanto si la colposcopia es satisfactoria como si no.

colposcopia a menudo es normal y la detección de anomalías glandulares cervicales es especialmente difícil en colposcopia. Porque la probabilidad de lesión cervical subyacente es relativamente baja, del orden del 25%, y la prevalencia de las lesiones glandulares cervicales todavía es más baja, inferior al 10% [35, 36] . Finalmente, porque este tipo de anomalía en el frotis puede poner de manifiesto un amplio espectro de lesiones subyacentes, que van desde una lesión epidermoide intraepitelial de alto grado (LIEHG) hasta las lesiones del endometrio, pasando por auténticas lesiones glandulares del cuello uterino [35, 36] . Paradójicamente, la lesión que se identifica con mayor frecuencia en caso de FCU AGC no es una lesión glandular cervical, sino una LIEHG [36, 37] . Estas lesiones se observan en el 15-20% de los casos.

Lugar de la prueba del VPH para la clasificación de los FCU AGC Con el paso de los a˜ nos, se ha demostrado el rendimiento de la prueba del VPH para la clasificación de los EMC - Ginecología-Obstetricia

Citología cervical y conducta práctica en caso de frotis anormal  E – 44-A-10

Citología AGC inicial

Prueba del VPH* Negativa

Si > 45 años

Positiva

Colposcopia y raspado endocervical

Resultados normales

Exploración endouterina**

Figura 4. Árbol de decisiones. Tratamiento de las anomalías citológicas glandulares (frotis AGC). AGC: atipia de las células glandulares. Asterisco: por prueba refleja si el frotis inicial se ha realizado en fase líquida y después de una nueva toma de muestra en fase líquida si el frotis inicial se ha realizado sobre portaobjetos. Doble asterisco: ecografía pélvica y biopsia de endometrio realizadas además de la prueba del VPH si la paciente tiene más de 45 a˜ nos.

Al menos un resultado anormal

Tratamiento según recomendaciones Prueba del VPH a los 12 meses

M12 M36

Citología a los 3 años

frotis de tipo ASCUS, esencialmente porque su extraordinario valor predictivo negativo permite descartar la presencia de una LIEHG subyacente y evitar una colposcopia inútil [29] . Utilizada como detección primaria, la prueba del VPH también ha demostrado su superioridad sobre el frotis. Pero esta superioridad no se basa en una diferencia real para prevenir el cáncer invasivo de tipo epidermoide, sino el cáncer de tipo glandular (adenocarcinoma) [11] . Si bien estos resultados incitan a indicar la práctica de una prueba del VPH para la clasificación de los FCU AGC, los estudios citados anteriormente no centran exactamente el valor de la prueba del VPH en esta indicación. Debido a que las anomalías citológicas glandulares son raras, por desgracia existen pocos estudios publicados. Actualmente, se pueden considerar esencialmente dos estudios que han evaluado el valor de la prueba del VPH en esta indicación [35, 38] . Si bien estos dos estudios se basan en un escaso número de pacientes estudiadas (respectivamente, 179 y 108 pacientes), los dos muestran el excelente valor predictivo negativo de la prueba del VPH utilizada en esta indicación, del orden del 95% [35, 38] . Por lo tanto, después de una citología AGC, el rendimiento de la prueba del VPH permite no indicar la realización de una colposcopia de entrada. La prueba del VPH parece ser el mejor medio para clasificar estas anomalías citológicas raras, y una colposcopia sólo está indicada si la prueba del VPH es positiva (Fig. 4) [21] .

Indicación de las exploraciones endouterinas La justificación de la realización de una exploración endouterina después de un FCU AGC se basa en la posibilidad de una auténtica lesión endometrial detectada por este tipo de anomalía citológica [35, 36] . Pero la prevalencia de este tipo de anomalía varía de manera importante con la edad de las pacientes. Considerando todas las edades, la prevalencia de las neoplasias endometriales en las mujeres con una citología AGC es de menos del 30% [36–39] . Pero la mediana de edad de los casos de cáncer de endonos (ampliada de 41 a 87 a˜ nos) [36] . Y, metrio sería de 56 a˜ sobre todo, una proporción más importante de lesiones endometriales se diagnostican en las mujeres mayores de nos con respecto a las mujeres más jóvenes [37–39] . Por 50 a˜ EMC - Ginecología-Obstetricia

estas razones, actualmente se admite que, si bien la realización de una exploración endouterina no está justificada nos, ésta debe realizarse sistemáticamente antes de los 45 a˜ después de esta edad y, evidentemente, sean cuales sean los resultados de la prueba del VPH (Fig. 4) [9] .

 Tratamiento del FCU anormal durante el embarazo El embarazo, una situación muy particular El embarazo es una situación privilegiada para la detección de las lesiones cervicales, porque es la ocasión de detectar a las pacientes que no se someten a un seguimiento ginecológico regular y escapan habitualmente a la detección precoz [40] . En lo referente al rendimiento del FCU, no parece que se vea alterado durante el embarazo. Aunque los datos actuales de las publicaciones a veces son discordantes sobre este tema, se puede considerar que el rendimiento del FCU en la mujer embarazada es equivalente al observado en la población general [41–45] . Por lo tanto, el FCU es una excelente herramienta en la mujer embarazada y debe realizarse al principio del embarazo en todas las pacientes cuyo plazo de realización del último FCU indique su realización. El rendimiento de la colposcopia en la mujer embarazada, en cambio, es mucho más discutible. Las modificaciones fisiológicas del embarazo producen modificaciones del aspecto del cuello. Éste es más grueso, está más vascularizado, a menudo edematoso, con una frecuente reacción de deciduosis en el seno del epitelio naden las cervical que modifica su aspecto [46] . A esto se a˜ frecuentes dificultades de exposición del cuello debidas al abombamiento de las paredes vaginales. Sin embargo, los datos de las publicaciones no demuestran diferencias significativas de rendimiento de la colposcopia, tanto si se realiza durante como fuera del embarazo [42, 47–49] . No obstante, hay que considerar estos resultados con precaución. Estos estudios son, para empezar, muy poco no número numerosos y siempre se realizan en un peque˜ de pacientes, insuficiente para evidenciar una diferencia que, sin embargo, parecen sugerir los resultados. Otro punto importante es que estos estudios ilustran la

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E – 44-A-10  Citología cervical y conducta práctica en caso de frotis anormal

Figura 5. Árbol de decisiones. Tratamiento de los frotis HSIL, ASC-H y AGC durante el embarazo. Lesión histológica: lesión histológica descamativa intraepitelial según biopsia. RCP: reunión de concertación pluridisciplinaria. Asterisco: se recomienda realizar una nueva biopsia.

Citología ASC-H, AGC o HSIL durante el embarazo

Colposcopia

Colposcopia satisfactoria y normal o no satisfactoria

Colposcopia satisfactoria y anomalía

Biopsia

Colposcopia 3 meses más tarde

Sin sospecha de invasión

Sospecha de invasión*

Lesión histológica

Carcinoma invasivo

RCP o consulta a experto

Citología y colposcopia en los 2 a 3 meses posteriores al parto

tendencia de la colposcopia a sobrestimar la gravedad de las lesiones durante el embarazo. En la práctica, las dificultades de la colposcopia en la mujer embarazada son muy reales e imponen que la realice un colposcopista experimentado. También conviene recordar que es más eficaz si se realiza temprano durante el embarazo, idealmente en el primer trimestre, durante el cual el impacto de la impregnación hormonal sobre el cuello todavía es limitado [50] . A fin de comprender bien las indicaciones de la colposcopia, conviene tener presente lo que se espera de ella y considerar la historia natural de las lesiones cervicales durante el embarazo. Hay que recordar que, en el caso de una citología anormal descubierta durante el embarazo, la situación es especial, porque no se propone ningún tratamiento, excepto si se sospecha una lesión invasiva en la colposcopia o la biopsia [9] . Esto se justifica por el riesgo casi nulo para una paciente que tiene una lesión intraepitelial cervical, incluso de alto grado, de desarrollar un cáncer invasivo durante el plazo de embarazo [42, 47, 50–56] . En estas pacientes, está indicada una vigilancia simple, y el tratamiento se deja para después del parto. En este contexto, el papel y la indicación de la colposcopia es, más que diagnosticar la presencia de una lesión intraepitelial de alto grado histológico, asegurarse de la ausencia de invasión, para permitir a la paciente llegar al final de su embarazo y no preocuparse del tratamiento hasta después del parto. En lo referente a la prueba del VPH, los datos de las publicaciones sugieren, en primer lugar, que la prevalencia de la infección por el VPH en la mujer embarazada sería equivalente a la observada en la franja de edad correspondiente [57, 58] . Sin embargo, algunos estudios sugieren que, a edad equivalente, la prevalencia sería un poco más elevada que en la población general [59, 60] . Además, si bien los datos de las publicaciones no permiten recomendar una utilización diferente de la prueba del VPH en la mujer embarazada, no existen estudios que hayan evaluado su valor para la clasificación de las anomalías citológicas durante el embarazo. Por lo tanto, combinados con los retos específicos del embarazo, los datos actuales no incitan a recomendar la utilización de la prueba del VPH en esta indicación [9] .

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Pospart

Tratamiento de las anomalías citológicas menores durante el embarazo: ASCUS y LSIL Mientras que, en caso de detección de la menor anomalía citológica durante el embarazo, antes estaba indicada la realización de una colposcopia sistemática de entrada, ésta ahora ya no está indicada en caso de FCU ASCUS o LSIL [9, 50] . Ante la baja prevalencia de las lesiones intraepiteliales de alto grado y el riesgo casi nulo de cáncer invasivo asociados a la ausencia de datos sobre la utilización de la prueba del VPH en esta indicación y la elevada probabilidad de prueba del VPH positiva en estas pacientes jóvenes, está indicada la realización de un simple control del FCU después del parto [9] . Por lo tanto, el tratamiento de la paciente depende únicamente del resultado de este FCU de control.

Tratamiento de las anomalías citológicas mayores durante el embarazo: HSIL, ASC-H y AGC En cambio, ante la prevalencia más importante de lesiones intraepiteliales de alto grado histológico y el riesgo real de pasar por alto un cáncer invasivo, está indicada la realización sistemática de una colposcopia de entrada después de una citología HSIL, ASC-H o AGC (Fig. 5) [9] . El objetivo de la colposcopia es descartar una lesión invasiva, que impondría un tratamiento inmediato. La menor anomalía debe biopsiarse para garantizar un diagnóstico histológico óptimo. En ausencia de lesión invasiva, está indicada una colposcopia de control 3 meses más tarde, para asegurarse de la ausencia de empeoramiento de las lesiones identificadas y de la ausencia de invasión. Esta colposcopia de control a los 3 meses también está indicada si la colposcopia inicial no encuentra anomalías. En ausencia de invasión, la detección de una lesión intraepitelial del cuello uterino induce a posponer el tratamiento a después del parto. Pero, antes de cualquier acto quirúrgico, estas pacientes deben someterse a un FCU de control EMC - Ginecología-Obstetricia

Citología cervical y conducta práctica en caso de frotis anormal  E – 44-A-10

y a una colposcopia en un plazo de 2-3 meses después del parto. El tratamiento depende después del resultado de estos exámenes.

 Bibliografía [1]

 Conclusión

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Las nuevas recomendaciones dictadas por el INCa a finales de 2016 permiten una simplificación del tratamiento inicial de las pacientes, al optimizar las indicaciones de la colposcopia con el objetivo de limitar el riesgo de tratamientos inútiles y la morbilidad que se desprende de ellos. Por ello, el tratamiento de los FCU ASCUS y los FCU AGC ya sólo se basa en la práctica de la prueba del VPH, y la colposcopia sólo está indicada en las pacientes con una prueba del VPH positiva. En cambio, se recomienda la realización de una colposcopia de entrada después de una citología LSIL, HSIL o ASC-H. Estas nuevas recomendaciones también ofrecen la posibilidad de utilizar la tinción dual p16INK4A /Ki67 para la clasificación de nos y la clasificación de los FCU ASCUS antes de los 30 a˜ los FCU LSIL. Pero convienen recordar que sólo se trata de una opción y no de una recomendación; son necesarios otros estudios antes de poder validar la utilización de esta prueba en estas dos indicaciones. En la mujer embarazada, mientras que las anomalías citológicas menores (ASCUS y LSIL) simplemente deben controlarse en el posparto, en caso de FCU HSIL, ASC-H o AGC está indicada la realización de una colposcopia de entrada con control colposcópico 3 meses más tarde para descartar una lesión invasiva y poder diferir el tratamiento hasta el posparto. Finalmente, al recomendar la prueba del VPH como prueba de clasificación en caso de FCU ASCUS y AGC, estas nuevas recomendaciones incitan a realizar ahora los FCU de detección en fase líquida, para permitir la realización de estas pruebas de manera refleja, directamente en la muestra inicial, sin tener que volver a citar a la paciente para una nueva toma de muestra.

[3]

“ Puntos esenciales • La detección del cáncer de cuello uterino se basa en la práctica del frotis cervicouterino realizado cada 3 a˜ nos en las mujeres de 25-65 a˜ nos después de dos frotis iniciales normales realizados con 1 a˜ no de intervalo. • El tratamiento del frotis anormal ha sido objeto de nuevas recomendaciones nacionales dictadas por el INCa en 2016. • El tratamiento de un frotis ASCUS impone la realización de una prueba del VPH; la colposcopia sólo está indicada si ésta es positiva. • Un frotis de bajo grado (LSIL), ASC-H o de alto grado (HSIL) impone la realización de una colposcopia; la realización de una prueba del VPH no está indicada en este caso. • El tratamiento de un frotis AGC impone la realización de una prueba del VPH; la colposcopia sólo está indicada si ésta es positiva. • Después de un frotis AGC, se recomienda una exploración endouterina después de los 45 a˜ nos y sea cual sea el resultado de la prueba del VPH. • El tratamiento de un frotis ASCUS o de bajo grado (LSIL) en la mujer embarazada requiere la realización de un frotis de control en el posparto; un frotis ASC-H, AGC o de alto grado (HSIL) impone la realización de una colposcopia durante el embarazo.

EMC - Ginecología-Obstetricia

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X. Carcopino, MD, PhD ([email protected]). Service de gynécologie obstétrique, Hôpital Nord, AP–HM, chemin des Bourrely, 13015 Marseille, France. Aix-Marseille université, Université Avignon, CNRS, IRD, IMBE UMR 7263, 13397 Marseille, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Carcopino X. Citología cervical y conducta práctica en caso de frotis anormal. EMC - Ginecología-Obstetricia 2019;55(1):1-11 [Artículo E – 44-A-10].

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