Clínica y tratamiento de los linfomas cutáneos de células B

piel (barc).

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PIEL FORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA www.elsevier.es/piel

Revisio´n

Clı´nica y tratamiento de los linfomas cuta´neos de ce´lulas B Clinical manifestations and treatment of cutaneous B-cell lymphoma Montserrat Ferna´ndez Guarino Seccio´n de Dermatologı´a, Hospital Central de la Cruz Roja, Madrid, Espan˜a

Los linfomas cuta´neos de ce´lulas B (LCCB) son un grupo de proliferaciones malignas de estirpe B con diferentes caracterı´sticas clı´nicas, histolo´gicas e inmunohistoquı´micas (IHQ). Se clasifican por sus similitudes histolo´gicas de manera similar a los linfomas no Hodgkin (LNH) primarios nodales de estirpe B, pero a diferencia de estos el prono´stico de los LCCB es muy bueno. Los LCCB por definicio´n se limitan a la piel en el momento del diagno´stico y permanecen en ella largo tiempo o todo su curso. Representan el 25-30% de los linfomas cuta´neos primarios y son el segundo grupo en importancia despue´s de los linfomas cuta´neos primarios de ce´lulas T, con una incidencia aproximada de 3 casos por millo´n de habitantes y an˜o1. Los LCCB se clasifican de acuerdo a la clasificacio´n de la WHO de 2008, que incorpora en gran medida la de la WHOEORTC de 2005 (tabla 1). Estas clasificaciones definen los LCCB de acuerdo a sus caracterı´sticas clı´nicas, morfolo´gicas, inmunofenotı´picas, moleculares y prono´sticas. Las 3 formas ma´s frecuentes de LCCB son el linfoma primario de la zona marginal (LZM; linfoma MALT extranodal), el linfoma folicular primario (LF) y el linfoma difuso de ce´lulas grandes tipo piernas (LDCGTP)1,2.

debe ser representativa, que incluya al menos 4-5 mm de tejido, incluyendo el tejido celular subcuta´neo. Si se trata de un tumor pequen˜o se puede realizar una extirpacio´n completa. Las claves histolo´gicas para el diagno´stico de los LCCB son el patro´n de crecimiento (folicular o difuso), la morfologı´a de las ce´lulas y el inmunofenotipo (IFT) de las mismas. Un paso ma´s en el diagno´stico es la deteccio´n por PCR de reordenamiento clonal de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (IgH). Para diferenciar el LZM del pseudolinfoma B (o hiperplasia linfoide) puede ser u´til la deteccio´n del reordenamiento clonal de las cadenas ligeras de Ig (Ig kappa, Ig lambda). Sin embargo este hallazgo no es definitivo, ya que hay pseudolinfomas que ocasionalmente pueden expresar una poblacio´n B clonal y hay aproximadamente un 20% de LCCB que no expresan clonalidad. Por ello es importante interpretar los resultados obtenidos dentro del conjunto de todos los hallazgos3. En los infiltrados de ce´lulas plasma´ticas, plasmablastos o inmunoblastos es recomendable la deteccio´n del ARN del virus Epstein-Barr (VEB) por hibridacio´n in situ. En el caso del LZM es recomendable pedir serologı´a de Borrelia o intentar detectar ADN de Borrelia en el tumor mediante PCR, especialmente en el inmunocitoma, ya que en este caso curan con tratamiento antibio´tico3.

Diagno´stico

Estadificacio´n

Cuando se sospecha clı´nicamente un LCCB se debe practicar una biopsia como primer paso para el diagno´stico. La biopsia

Debido al solapamiento de los hallazgos histo´logicos y de IFT de los LCCB y otros infiltrados B nodales y extranodales

Introduccio´n

Correo electro´nico: [email protected] http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2014.02.016 0213-9251/# 2013 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.

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Tabla 1 – Clasificacio´n de los LCCB WHO-EORTC (2005) Linfoma Linfoma Linfoma Linfoma

WHO (2008)

de la zona marginal folicular primario B difuso de ce´lula grande, tipo piernas B difuso de ce´lula grande, otros

Linfoma B intravascular de ce´lula grande

Linfoma Linfoma Linfoma Linfoma Linfoma Linfoma

de la zona marginal extranodal (tipo MALT) foliculoce´ntrico primario B difuso de ce´lula grande, tipo piernas B difuso de ce´lula grande, NOS B difuso de ce´lula grande asociado a VEB del anciano B intravascular de ce´lula grande

EORTC: European Organization for Research and Treatment of Cancer; MALT: tejido linfa´tico asociado a mucosas; NOS: no especificado; WHO: World Health Organization. Fuente: Willemze et al.1; Senff et al.2.

(siste´micos), en muchas ocasiones la diferenciacio´n entre uno y otro es solo posible mediante la estadificacio´n3. Para ello en todos los pacientes con sospecha de LCCB se debe realizar una anamnesis dirigida y preguntar por la presencia de sı´ntomas B (fiebre, sudoracio´n nocturna, pe´rdida de peso). Se debe realizar una analı´tica ba´sica con funcio´n hepa´tica y renal, y adema´s incluir LDH, serologı´a de Borrelia y una electroinmunoforesis para excluir una gammapatı´a monoclonal. Se debe realizar una TAC-body y una exploracio´n fı´sica detallada para detectar ganglios aumentados de taman˜o, que en tal caso se deben biopsiar. La tabla 2 resume la estadificacio´n de los LCCB. La necesidad de realizar una biopsia de me´dula o´sea en los pacientes con sospecha de LCCB es controvertida. Segu´n las guı´as de la International society for cutaneous lymphomas (ISCL)EORTC la biopsia de me´dula o´sea debe realizarse en pacientes con linfoma difuso de ce´lula grande y ser opcional en pacientes con LF y LZM4. Sin embargo, en un estudio publicado en el que se analizaron los resultados de la biopsia de me´dula o´sea en 275 pacientes con LCCB se encontro´ que en 22/193 (11%) con LF y en 2/82 (0,03%) con LZM existı´a afectacio´n de me´dula o´sea. Solo en 9 de los 22 LF con afectacio´n de me´dula o´sea se demostro´ afectacio´n extracuta´nea (no a otros niveles) y en este subgrupo de pacientes la supervivencia descendio´ a un 44% a los 5 an˜os (frente al 95% habitual del LF)5. Otros autores sugieren incluir la biopsia de me´dula o´sea en pacientes con LF con lesiones mu´ltiples3.

diferenciacio´n a centrocito (centrofolicular). Afecta generalmente a pacientes mayores (60-70 an˜os) en forma de no´dulos eritematosos o eritematoviola´ceos de consistencia firme. Es ma´s frecuente en la cabeza y el cuello, aunque tambie´n puede aparecer en el tronco. Es tı´pica la presencia de eritema o placas o pa´pulas eritematoedematosas alrededor de las lesiones tumorales. Cuando aparece en la espalda puede producir placas eritematoedematosas con pa´pulas alrededor con una extensio´n centrı´fuga, que cla´sicamente se denominaba «linfoma de Crosti» (fig. 1)1,6. En el LF se distinguen 3 patrones histolo´gicos: folicular, difuso y mixto, siendo el difuso el ma´s frecuente. Se caracteriza por la presencia de infiltrados nodulares en la dermis y el tejido celular subcuta´neo separados de la epidermis por una banda Grenz. El infiltrado esta´ formado por centrocitos, centroblastos o inmunoblastos que expresan marcadores de ce´lulas B como CD19, CD20 y CD79a, ası´ como CD-10. Se detecta la pe´rdida de bcl-6 en el 90% de los casos y el reordenamiento clonal de IgH en el 80%7,8. El prono´stico del LF es excelente, con una supervivencia del 90% a los 5 an˜os. Las recurrencias despue´s del tratamiento tambie´n son frecuentes

Linfoma folicular El LF es el LCCB ma´s frecuente. Se caracteriza por la proliferacio´n de ce´lulas del folı´culo con predominio de

Tabla 2 – Estadificacio´n TNM de los LCCB T1

Lesio´n solitaria en la piel

T2

Mu´ltiples lesiones en la piel limitadas a una zona o a 2 zonas adyacentes Afectacio´n generalizada de la piel con mu´ltiples lesiones en 2 zonas no adyacentes o en ma´s de 3 zonas

T3

N0 N1 N2

No afectacio´n ganglionar clı´nica ni histolo´gica Afectacio´n de una zona ganglionar locorregional Afectacio´n de 2 zonas ganglionares locorregionales

M0 M1

No afectacio´n extracuta´nea aparte de los ganglios linfa´ticos Afectacio´n extracuta´nea aparte de los ganglios linfa´ticos 4

Fuente: Kim et al. .

Figura 1 – Imagen de un linfoma folicular en la espalda de un paciente. Placas eritematoedematosas de extensio´n centrı´fuga (linfoma de Crosti).

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Tabla 3 – Resumen de las caracterı´sticas de los LCCB ma´s frecuentes

Clı´nica

Histologı´a

Inmunohistoquı´mica

Gene´tica

Tratamiento

Supervivencia a los 5 an˜os

LZM

LF

Adulto joven o adultos Placas o no´dulos u´nicos o mu´ltiples en las piernas A veces asociado a infeccio´n por Borrelia burgdorferi Afectacio´n extracuta´nea infrecuente Infiltrado difuso o parcheado de ce´lulas B pequen˜as Incluye ce´lulas de la zona marginal (centrocito-like), ce´lulas linfoplasmocitoides y plasma´ticas CD20+, CD79a+,Bcl-2–, CD10–, ciclina D1–, CD5–, MUM1+ (en ce´lulas plasma´ticas) Reordenamiento clonal IgH (80%) Traslocacio´n (14-18) en un pequen˜o porcentaje Observacio´n Radioterapia o cirugı´a si lesio´n u´nica Doxiciclina 100 mg/d  3 semanas Otros: corticoides, rituximab, interfero´n-alfa. . . > 95%

Adultos Tumores solitarios o agrupados en la cabeza o en el tronco Recaı´da cuta´nea en el 20% Diseminacio´n extracuta´nea en el 5-10%

Tumores u´nicos o mu´ltiples en las piernas; raramente en otras localizaciones Recaı´das cuta´neas frecuentes Diseminacio´n extracuta´nea frecuente

Infiltrado folicular o difuso o ambos Centrocitos y centroblastos

Infiltrado difuso con predominio de centroblastos e inmunoblastos

CD19+, CD20+, CD79a+, Bcl2+, CD10, Bcl6– (90%), MUM1–

CD20+, CD79a+, Bcl-2+, Bcl-6, CD10–, MUM-1+

Reordenamiento clonal IgH (80%) Traslocacio´n (14;18) ausente

Reordenamiento clonal IgH - Traslocacio´n (14,15) ausente

Radioterapia, cirugı´a, INF-a, rituximab Quimioterapia siste´mica reservada para lesiones generalizadas o afectacio´n extracuta´nea

Lesio´n u´nica: cirugı´a o radioterapia Poliquimioterapia (CHOP-R, CHOP)

90%

55%

y aparecen en aproximadamente el 20-53% de los pacientes, sin embargo el prono´stico no depende ni del nu´mero de lesiones ni de las recurrencias. La diseminacio´n extracuta´nea es muy infrecuente1,8. Los tratamientos de primera lı´nea son la radioterapia (RT) o la escisio´n quiru´rgica1. Incluso cuando hay pocas lesiones se puede solo observar al paciente. Cuando se presenta en forma de lesiones mu´ltiples, extensas o en zonas con compromiso este´tico se puede utilizar el rituximab siste´mico o intralesional. El INF-alfa intralesional tambie´n se ha utilizado con buenos resultados. Es muy infrecuente que el LF requiera poliquimioterapia por presentar afectacio´n extracuta´nea; en tal caso el re´gimen recomendado es un CHOP combinado con rituximab (RCHOP)1–3. En ningu´n caso la recaı´da tras el tratamiento implica peor prono´stico.

Figura 2 – Imagen de un linfoma de la zona marginal en el brazo. Presencia de no´dulos subcuta´neos y alopecia en las zonas afectadas.

LCCGTP

Linfoma de la zona marginal El LZM se engloba, en la u´ltima clasificacio´n de la WHO de 2008, dentro del grupo de linfomas extranodales de la zona marginal de tejido MALT. Se trata de un linfoma de bajo grado formado por la proliferacio´n de ce´lulas B pequen˜as. En este grupo se incluye el anterior inmunocitoma y el plasmocitoma, una variante extremadamente infrecuente que debe diferenciarse de la afectacio´n cuta´nea de un mieloma mu´ltiple1–3,8. Se trata del segundo LCCB en frecuencia (representa un 35-40%) y afecta generalmente a adultos entre los 30 y los 50 an˜os (media de 39 an˜os). El 70% comienzan con no´dulos multifocales o no´dulos de lento crecimiento sin ulceracio´n, en general con especial predisposicio´n por los brazos y el tronco (fig. 2). Pueden regresar de forma esponta´nea dejando anetodermia1,8. La histologı´a del LZM se caracteriza por la presencia de infiltrados nodulares formados por linfocitos pequen˜os separados de la epidermis por una banda respetada (Grenz) (figs. 3 y 4). Las ce´lulas tumorales en muchos casos presentan diferenciacio´n plasmocitoide. Caracterı´sticamente se pueden observar infiltrados de ce´lulas plasma´ticas en la periferia. Los linfocitos tumorales expresan marcadores de ce´lulas B como CD20, CD79a y, a diferencia del LF, es negativo para bcl-2 y CD-10. Se puede detectar reordenamiento clonal de IgH en el 80% de los casos3,8. El prono´stico del LZM es excelente con una supervivencia del 95% a los 5 an˜os. Las recurrencias tras el tratamiento son muy frecuentes (50%), pero tampoco se asocian a peor prono´stico. En menos del 10% de los pacientes aparece afectacio´n extracuta´nea.

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Figura 3 – Imagen histolo´gica de un linfoma de la zona marginal. Se aprecia un infiltrado nodular de linfocitos pequen ˜ os con una banda de Grenz (hematoxilinaeosina T 30).

Los tratamientos de eleccio´n son la escisio´n quiru´rgica o la radioterapia5. En el caso de infeccio´n por Borrelia (inmunocitoma) el tratamiento con doxiciclina 100 mg al dı´a durante 3 semanas obtiene buenos resultados en algunos casos3. Algunos autores lo recomiendan incluso como tratamiento de primera lı´nea, aunque la infeccio´n por Borrelia no este´ documentada7. Otra opcio´n, si las lesiones esta´n asintoma´ticas, es no tratar (watchful waiting), debido al buen prono´stico. Existen tambie´n algunos casos con buena respuesta a corticoide oral o intralesional. Cuando las lesiones son mu´ltiples o esta´n en a´reas este´ticamente ma´s sensibles se puede considerar el rituximab o el interfero´n-alfa intralesional. En el caso de afectacio´n extracuta´nea esta´ indicado el

Figura 4 – La misma imagen que en la figura 3, en la que se aprecia positividad del infiltrado para CD20 (CD20 T 30).

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Figura 5 – Imagen histolo´gica de un linfoma cuta´neo de ce´lulas grandes tipo pierna. Se aprecia un denso infiltrado en dermis e hipodermis que respeta una zona de Grenz (hematoxilina-eosina T 30).

tratamiento con poliquimioterapia CHOP. Se puede utilizar rituximab intravenoso como alternativa3,7. Las recaı´das no implican peor prono´stico y deben tratarse de la misma manera.

Linfoma B difuso de ce´lulas grandes tipo piernas Se trata de una neoplasia de linfocitos B activados con morfologı´a de centroblastos o inmunoblastos. Los hallazgos histolo´gicos tı´picos pueden apreciarse en las figs. 5 y 6. Es un LCCB infrecuente en el que es importante el diagno´stico precoz, ya que el prono´stico es pobre en comparacio´n con el LF

Figura 6 – Linfoma cuta´neo de ce´lulas grandes tipo pierna. Se aprecian ce´lulas grandes con predominio de centroblastos e inmunoblastos (hematoxilina-eosina T 50).

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y el LZM, aunque en realidad se trata de un LCCB de prono´stico intermedio. Afecta sobre todo a pacientes an˜osos, en los 70-80 an˜os (media 78 an˜os) y se inicia con no´dulos de ra´pido crecimiento en las piernas con posible ulceracio´n. Raramente se ha descrito en otras localizaciones1,2. El estudio histolo´gico revela la presencia de un infiltrado denso en la dermis y el tejido celular subcuta´neo que deja una zona Grenz y destruye los anejos (fig. 4). El infiltrado esta´ compuesto por ce´lulas grandes (centroblastos e inmunoblastos) que expresan marcadores B como CD19, CD20, CD79a y CD22 con una fuerte expresio´n de bcl-2. En la mayorı´a de los casos se detecta reordenamiento clonal de la cadena pesada de Ig (IgH)3. El LCGTP tiene mal prono´stico, a diferencia del LF y el LZM, con una supervivencia del 55% a los 5 an˜os. Su curso natural es la progresio´n y la diseminacio´n extracuta´nea. Se ha propuesto realizar el ganglio centinela a estos linfomas para valorar la diseminacio´n extracuta´nea9. Se consideran factores de mal prono´stico el inicio con mu´ltiples tumores y la afectacio´n de ambas piernas (supervivencia a los 5 an˜os del 45% si se afecta una pierna, frente al 36% si se afectan las 2 piernas), ası´ como la pe´rdida de la expresio´n de p16 (supervivencia a los 5 an˜os del 45% si la p16 es positiva, frente al 70% si es negativa)10. El tratamiento del LCCGTP es, en el caso de lesiones solitarias, la escisio´n quiru´rgica o la radioterapia. Sin embargo, la mayorı´a de las ocasiones se presenta en forma de lesiones mu´ltiples que son candidatas a tratamiento con poliquimioterapia con o sin rituximab (CHOP, CHOP-R). Se trata de un tratamiento complicado, ya que la mayorı´a de los pacientes son an˜osos, por lo que recientemente se ha sugerido utilizar la combinacio´n de antraciclinas asociadas a rituximab. Otro de los tratamientos posibles es la radioinmunoterapia, que consiste en la inyeccio´n de anticuerpos marcados con iso´topos radiactivos2,3. La tabla 3 resume las caracterı´sticas clı´nicas y el tratamiento de los tres tipos de LCCB ma´s frecuentes.

Otros linfomas primarios cuta´neos de ce´lulas B El Linfoma cuta´neo difuso de ce´lulas B no especificado se trata de una forma muy rara de LCCB que representa solo el 1%. Existen muy pocos casos publicados en la literatura y su presentacio´n clı´nica es en el 50% de los casos en forma de no´dulos en las piernas. La supervivencia es del 50% a los 5 an˜os. Por las caracterı´sticas histolo´gicas y la supervivencia su manejo se aproxima al del LCCGTP1–3. El Linfoma B intravascular de ce´lula grande se caracteriza por la proliferacio´n intravascular de ce´lulas B. Esta proliferacio´n se atribuye a defectos de los receptores de las ce´lulas tumorales (homing receptors), el CD29: beta 1 integrina y el CD54: ICAM-1. Existe una forma cuta´nea y una forma siste´mica, siendo la primera la de mejor prono´stico (supervivencia a los 5 an˜os del 56 frente al 33%). La forma siste´mica muestra especial predileccio´n por los vasos del sistema nervioso central, el pulmo´n y la piel. La clı´nica en la piel es muy polimorfa y puede aparecer en forma de livedo racemosa, lesiones paniculitis-like, telangiectasias dolorosas o no´dulos. La forma siste´mica puede provocar fiebre y focalidad

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neurolo´gica. No existe una pauta de tratamiento recomendada debido a la infrecuencia de este LCCB y la escasez de estudios. En su manejo se recomienda la poliquimioterapia con rituximab2,3. El Linfoma difuso de ce´lulas grandes de la edad asociado a VEB aparece descrito como tal en la u´ltima clasificacio´n de la WHO de 2008. Se caracteriza por la progresio´n ra´pida de no´dulos que se ulceran en personas mayores de 50 an˜os. La proliferacio´n de los linfocitos B esta´ inducida por el VEB que provoca su transformacio´n a ce´lulas grandes B en pacientes an˜osos. No existe un claro protocolo de manejo de estos pacientes por la escasez de casos publicados1,2.

Conclusiones Los LCCB son la segunda forma ma´s frecuente de linfomas cuta´neos. El LF y el LZM son las formas ma´s frecuentes de LCCB y tienen un curso benigno, pero con altas tasas de recaı´das tras los tratamientos. El LCCGTP es ma´s infrecuente y con peor prono´stico, por lo que en su tratamiento se utiliza la poliquioterapia.

Responsabilidades e´ticas Proteccio´n de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigacio´n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicacio´n de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido informacio´n suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artı´culo no aparecen datos de pacientes.

Puntos clave 1. Los LCCB son el segundo grupo de linfomas cuta´neos en frecuencia despue´s de los linfomas cuta´neos de ce´lulas T. 2. La mayorı´a de los LCCB son de curso indolente y buen prono´stico. 3. Salvo el LF en lesio´n u´nica el resto de LCCB precisan de biopsia de me´dula o´sea para confirmar que son linfomas cuta´neos. 4. El tratamiento son terapias locales como exe´resis quiru´rgica, radioterapia, rituximab intralesional, corticoide intralesional o to´pico o incluso las lesiones se pueden no tratar y simplemente observar al paciente, especialmente en formas unilesionales.

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