- Email: [email protected]
CO35 La diminution de la masse osseuse dans la maigreur constitutionnelle n’est pas expliquée par le turn-over osseux
Congrès de la SFE – Montpellier 2006
CO33 VARIATIONS D’EXPRESSION DU RÉCEPTEUR AUX MÉLANOCORTINES DE TYPE 4 (MC4-R) ET ALTÉRATIONS MÉTABOLIQUES DUES À L’OBÉSITÉ MATERNELLE CHEZ LA SOURIS J. Gout, J. Tirard, M. Begeot, D. Naville INSERM U449, INRA UMR1235, UCBL, Paris.
396
L’obésité s’accompagne de troubles du métabolisme glucidique, d’une dyslipidémie et de complications cardio-vasculaires avec le tableau du syndrome métabolique. Chez les rongeurs, une suralimentation maternelle en lipides pendant la gestation et la lactation s’accompagne d’une obésité et du syndrome métabolique chez les descendants. Chez l’homme, les enfants nés avec un poids élevé et qui ont été exposés au diabète ou à l’obésité maternelle, présentent un risque plus élevé de développer un syndrome métabolique dès leur enfance. Parmi les signaux directement impliqués dans le contrôle de la prise alimentaire se trouve le système mélanocortinergique hypothalamique, avec notamment le récepteur aux mélanocortines de type 4 (MC4-R). Dans cette étude, nous utilisons un modèle d’obésité induite par un régime hyperlipidique (Diet-Induced Obesity ou DIO), développé dans l’équipe et caractérisé par des altérations métaboliques. Des souris femelles contrôles (C) et DIO (5 semaines de régime) sont accouplées avec des mâles C. Les régimes standard et DIO sont maintenus pendant la gestation, l’allaitement, ainsi qu’après sevrâge chez les descendants. Dès la naissance, les descendants DIO présentent un poids significativement plus élevé que les C. Dès 4 semaines de régime après sevrâge, la glycémie à jeun des souris DIO est significativement plus élevée que celle des C. A 8 et 16 semaines de régime après sevrâge, la proportion de masse grasse des descendants DIO est significativement supérieure à celle des C. Toutes ces altérations métaboliques semblent amplifiées chez les descendants DIO par rapport au modèle DIO adulte. Une augmentation significative de l’expression hypothalamique du gène codant MC4-R est observée chez les souris nées de mères DIO, dès leur naissance et après 4 et 8 semaines de ce même régime après sevrâge, contrairement au modèle adulte où une différence significative n’est observée qu’après 16 semaines de régime. Financement JG : Société Française de Nutrition.
CO34 LE RÉCEPTEUR DES MINÉRALOCORTICOÏDES JOUE UN RÔLE DÉTERMINANT DANS L’ADIPOGENÈSE M. Caprio (1), B. Fève (2), A. Claes (1), S. Viengchareun (2), M. Lombès (2), M.-C. Zennaro (1) (1) INSERM U772, Collège de France, Paris. (2) INSERM U693, Le Kremlin-Bicêtre. Le récepteur des minéralocorticoïdes (MR) est bien connu comme relais des effets de l’aldostérone sur l’équilibre hydroélectrolytique. Le MR est également exprimé et fonctionnel dans des tissus non épithéliaux. Nous avons montré récemment que dans l’adipocyte brun, l’activation du MR favorise l’adipogenèse et inhibe la thermogenèse. Dans ce travail, nous avons examiné l’implication du MR dans la différenciation des adipocytes blancs. Des approches pharmacologiques et d’ARN interférence (ARNi) ont été employées sur les lignées préadi-
Ann. Endocrinol. pocytaires murines 3T3-L1 et 3T3-F442A. Au cours de la différenciation des cellules 3T3-L1 survient une induction modérée de l’ARNm et de la protéine du MR. Dans un milieu dépourvu de stéroïdes, l’addition d’aldostérone induit l’expression des marqueurs morphologiques, biochimiques et moléculaires de l’adipogenèse. Dans ces conditions, la dexamethasone exerce un effet limitant sur ce processus. L’effet de l’aldostérone sur la différenciation s’accompagne d’une induction de l’expression du gène du PPAR-gamma, qui est bloquée par la spironolactone, antagoniste du MR. Dans les cellules 3T3F442A, l’aldostérone provoque également une induction de l’adipogenèse temps-, dose-, et MR-dépendante. Dans des conditions de culture permissives pour la différenciation, la réduction spécifique de l’expression du MR par 2 ARNi distincts inhibe la différenciation des cellules 3T3-L1, illustré par de profondes différences dans le morphotype, ainsi que dans les marqueurs biochimiques et moléculaires. Cette régulation négative du MR est également associée avec une réduction de l’expression des ARNm de PPAR-gamma et C/EBP-alpha. Par contre, la répression spécifique de l’expression du GR n’altère pas significativement la différenciation adipocytaire. Ces résultats démontrent que le MR représente un facteur transcriptionnel proadipogénique important. Il pourrait relayer les effets des glucocorticoïdes sur le développement du tissu adipeux, et avoir une signification physiopathologique dans des désordres métaboliques humains.
CO35 LA DIMINUTION DE LA MASSE OSSEUSE DANS LA MAIGREUR CONSTITUTIONNELLE N’EST PAS EXPLIQUÉE PAR LE TURN-OVER OSSEUX B. Galusca (1,2), N. Germain (1), M. Kadem (1), A. Nicolau (1), C. Bossu (1), B. Estour (1) (1) Service d’Endocrinologie, CHU Saint Etienne. (2) Service d’Endocrinologie, UMF Iasi, Roumanie. La maigreur constitutionnelle (MC) est un état non pathologique caractérisé par un IMC < 18 kg/m2, des règles physiologiques et un profil hormonal normal. Ce tableau s’oppose à celui de l’anorexie mentale (AM), où il a été décrit une diminution de la masse osseuse. Le but du travail a été d’évaluer la masse osseuse et les marqueurs de métabolisme osseux dans ces deux catégories de maigreurs. Sujets et méthodes : 13 MC et 19 AM appariées par l’âge et l’IMC (< 16,5 kg/m2) ont été comparées à 11 témoins de même âge (âge moyen 22,7 ans, intervalle 16-32 ans). Les paramètres suivants sont évalués : la densité minérale osseuse (DMO) lombaire et fémorale et la composition corporelle par DEXA, les cycles circadiens des marqueurs osseux (ostéocalcine (BGP), crosslaps (CTX)) et des paramètres hormonaux et nutritionnels : GH, IGF-I, leptine, 17beta estradiol, cortisol et ghreline. Résultats : La DMO (g/cm2) des MC est plus basse que celle des témoins au niveau lombaire 0,853 ± 0,02 vs. 0,986 ± 0,03, p < 0,002) et fémoral (0,809 ± 0,02 vs. 0,951 ± 0,02, p <0,0003), et similaire à celle des AM. La BGP (μg/ml) des MC est supérieure aux témoins (21,1 ± 2,1 vs. 15,4 ± 1,6, p < 0,05), qui est supérieure aux AM (9,8 ± 1,3, p < .00l). Le CTX (pmol/l) des MC (5 100 ± 752) est intermédiaire entre les témoins (3 215 ± 433) et les AM (8 013 ± 1 300). BGP et CTX sont for-
Vol. 67, n° 5, 2006 tement corrélés dans le group des MC (r = 0,82, p < 0,001) et des témoins (r = 0,60, p = 0,02). Cette corrélation n’est pas présente chez les AM. Dans les models de régression, la DMO des MC est corrélée avec le IMC et la composition corporelle mais pas avec les paramètres hormonaux.
Congrès de la SFE – Montpellier 2006 Conclusions : La MC présente une perte de masse osseuse similaire à celle des AM, mais sans les anomalies hormonales. Cette perte est associée à une augmentation de turn-over osseux par opposition au découplâge décrit dans l’AM. Pour expliquer cette ostéopénie on fait l’hypothèse d’une composante génétique.
397
CO33 VARIATIONS D’EXPRESSION DU RÉCEPTEUR AUX MÉLANOCORTINES DE TYPE 4 (MC4-R) ET ALTÉRATIONS MÉTABOLIQUES DUES À L’OBÉSITÉ MATERNELLE CHEZ LA SOURIS J. Gout, J. Tirard, M. Begeot, D. Naville INSERM U449, INRA UMR1235, UCBL, Paris.
396
L’obésité s’accompagne de troubles du métabolisme glucidique, d’une dyslipidémie et de complications cardio-vasculaires avec le tableau du syndrome métabolique. Chez les rongeurs, une suralimentation maternelle en lipides pendant la gestation et la lactation s’accompagne d’une obésité et du syndrome métabolique chez les descendants. Chez l’homme, les enfants nés avec un poids élevé et qui ont été exposés au diabète ou à l’obésité maternelle, présentent un risque plus élevé de développer un syndrome métabolique dès leur enfance. Parmi les signaux directement impliqués dans le contrôle de la prise alimentaire se trouve le système mélanocortinergique hypothalamique, avec notamment le récepteur aux mélanocortines de type 4 (MC4-R). Dans cette étude, nous utilisons un modèle d’obésité induite par un régime hyperlipidique (Diet-Induced Obesity ou DIO), développé dans l’équipe et caractérisé par des altérations métaboliques. Des souris femelles contrôles (C) et DIO (5 semaines de régime) sont accouplées avec des mâles C. Les régimes standard et DIO sont maintenus pendant la gestation, l’allaitement, ainsi qu’après sevrâge chez les descendants. Dès la naissance, les descendants DIO présentent un poids significativement plus élevé que les C. Dès 4 semaines de régime après sevrâge, la glycémie à jeun des souris DIO est significativement plus élevée que celle des C. A 8 et 16 semaines de régime après sevrâge, la proportion de masse grasse des descendants DIO est significativement supérieure à celle des C. Toutes ces altérations métaboliques semblent amplifiées chez les descendants DIO par rapport au modèle DIO adulte. Une augmentation significative de l’expression hypothalamique du gène codant MC4-R est observée chez les souris nées de mères DIO, dès leur naissance et après 4 et 8 semaines de ce même régime après sevrâge, contrairement au modèle adulte où une différence significative n’est observée qu’après 16 semaines de régime. Financement JG : Société Française de Nutrition.
CO34 LE RÉCEPTEUR DES MINÉRALOCORTICOÏDES JOUE UN RÔLE DÉTERMINANT DANS L’ADIPOGENÈSE M. Caprio (1), B. Fève (2), A. Claes (1), S. Viengchareun (2), M. Lombès (2), M.-C. Zennaro (1) (1) INSERM U772, Collège de France, Paris. (2) INSERM U693, Le Kremlin-Bicêtre. Le récepteur des minéralocorticoïdes (MR) est bien connu comme relais des effets de l’aldostérone sur l’équilibre hydroélectrolytique. Le MR est également exprimé et fonctionnel dans des tissus non épithéliaux. Nous avons montré récemment que dans l’adipocyte brun, l’activation du MR favorise l’adipogenèse et inhibe la thermogenèse. Dans ce travail, nous avons examiné l’implication du MR dans la différenciation des adipocytes blancs. Des approches pharmacologiques et d’ARN interférence (ARNi) ont été employées sur les lignées préadi-
Ann. Endocrinol. pocytaires murines 3T3-L1 et 3T3-F442A. Au cours de la différenciation des cellules 3T3-L1 survient une induction modérée de l’ARNm et de la protéine du MR. Dans un milieu dépourvu de stéroïdes, l’addition d’aldostérone induit l’expression des marqueurs morphologiques, biochimiques et moléculaires de l’adipogenèse. Dans ces conditions, la dexamethasone exerce un effet limitant sur ce processus. L’effet de l’aldostérone sur la différenciation s’accompagne d’une induction de l’expression du gène du PPAR-gamma, qui est bloquée par la spironolactone, antagoniste du MR. Dans les cellules 3T3F442A, l’aldostérone provoque également une induction de l’adipogenèse temps-, dose-, et MR-dépendante. Dans des conditions de culture permissives pour la différenciation, la réduction spécifique de l’expression du MR par 2 ARNi distincts inhibe la différenciation des cellules 3T3-L1, illustré par de profondes différences dans le morphotype, ainsi que dans les marqueurs biochimiques et moléculaires. Cette régulation négative du MR est également associée avec une réduction de l’expression des ARNm de PPAR-gamma et C/EBP-alpha. Par contre, la répression spécifique de l’expression du GR n’altère pas significativement la différenciation adipocytaire. Ces résultats démontrent que le MR représente un facteur transcriptionnel proadipogénique important. Il pourrait relayer les effets des glucocorticoïdes sur le développement du tissu adipeux, et avoir une signification physiopathologique dans des désordres métaboliques humains.
CO35 LA DIMINUTION DE LA MASSE OSSEUSE DANS LA MAIGREUR CONSTITUTIONNELLE N’EST PAS EXPLIQUÉE PAR LE TURN-OVER OSSEUX B. Galusca (1,2), N. Germain (1), M. Kadem (1), A. Nicolau (1), C. Bossu (1), B. Estour (1) (1) Service d’Endocrinologie, CHU Saint Etienne. (2) Service d’Endocrinologie, UMF Iasi, Roumanie. La maigreur constitutionnelle (MC) est un état non pathologique caractérisé par un IMC < 18 kg/m2, des règles physiologiques et un profil hormonal normal. Ce tableau s’oppose à celui de l’anorexie mentale (AM), où il a été décrit une diminution de la masse osseuse. Le but du travail a été d’évaluer la masse osseuse et les marqueurs de métabolisme osseux dans ces deux catégories de maigreurs. Sujets et méthodes : 13 MC et 19 AM appariées par l’âge et l’IMC (< 16,5 kg/m2) ont été comparées à 11 témoins de même âge (âge moyen 22,7 ans, intervalle 16-32 ans). Les paramètres suivants sont évalués : la densité minérale osseuse (DMO) lombaire et fémorale et la composition corporelle par DEXA, les cycles circadiens des marqueurs osseux (ostéocalcine (BGP), crosslaps (CTX)) et des paramètres hormonaux et nutritionnels : GH, IGF-I, leptine, 17beta estradiol, cortisol et ghreline. Résultats : La DMO (g/cm2) des MC est plus basse que celle des témoins au niveau lombaire 0,853 ± 0,02 vs. 0,986 ± 0,03, p < 0,002) et fémoral (0,809 ± 0,02 vs. 0,951 ± 0,02, p <0,0003), et similaire à celle des AM. La BGP (μg/ml) des MC est supérieure aux témoins (21,1 ± 2,1 vs. 15,4 ± 1,6, p < 0,05), qui est supérieure aux AM (9,8 ± 1,3, p < .00l). Le CTX (pmol/l) des MC (5 100 ± 752) est intermédiaire entre les témoins (3 215 ± 433) et les AM (8 013 ± 1 300). BGP et CTX sont for-
Vol. 67, n° 5, 2006 tement corrélés dans le group des MC (r = 0,82, p < 0,001) et des témoins (r = 0,60, p = 0,02). Cette corrélation n’est pas présente chez les AM. Dans les models de régression, la DMO des MC est corrélée avec le IMC et la composition corporelle mais pas avec les paramètres hormonaux.
Congrès de la SFE – Montpellier 2006 Conclusions : La MC présente une perte de masse osseuse similaire à celle des AM, mais sans les anomalies hormonales. Cette perte est associée à une augmentation de turn-over osseux par opposition au découplâge décrit dans l’AM. Pour expliquer cette ostéopénie on fait l’hypothèse d’une composante génétique.
397