Colangitis biliar primaria

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Colangitis biliar primaria Albert Parés Unidad de Hepatología, Hospital Clinic, Universidad de Barcelona, IDIBAPS, CIBERehd, Barcelona, Espa˜ na

información del artículo

r e s u m e n

Historia del artículo: Recibido el 25 de noviembre de 2017 Aceptado el 18 de diciembre de 2017 On-line el xxx

La colangitis (cirrosis) biliar primaria es una enfermedad colestásica crónica de predominio claramente ˜ y femenino. Se caracteriza por una inflamación de los conductos biliares intrahepáticos de pequeno mediano calibre, y puede progresar hasta una cirrosis. La mayoría de los pacientes permanecen asintomáticos y se diagnostican por el hallazgo fortuito de una colestasis bioquímica anictérica con aumento de fosfatasa alcalina. La patogenia es desconocida y de presunto origen autoinmune en sujetos con una predisposición genética. La presencia de anticuerpos antimitocondriales de tipo M2 y de anticuerpos antinucleares específicos (gp210 y Sp100) es típica de la enfermedad. La positividad de estos anticuerpos y una colestasis bioquímica son suficientes para el diagnóstico, sin necesidad de biopsia hepática. El ácido ursodeoxicólico es el tratamiento específico, con una excelente respuesta en más del 60% de los pacientes. Cuando no se observa esta óptima respuesta se puede combinar con nuevos agentes, pero los que han mostrado eficacia son los que mejoran la colestasis, como los fibratos y el ácido obeticólico.

Palabras clave: Colestasis Ácido ursodeoxicólico Prurito Osteoporosis

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Primary biliary cholangitis a b s t r a c t Keywords: Cholestasis Ursodeoxicolic acid Pruritus Osteoporosis

Primary cholangitis (cirrhosis) is a chronic cholestatic disease with an unquestionable female predominance. It is characterised by inflammation of the small and medium size bile ducts, and can eventually progress to cirrhosis. Most patients remain asymptomatic and are diagnosed by the casual finding of an anicteric biochemical cholestasis with increased alkaline phosphatase. The pathogenesis is unknown and of presumed autoimmune origin in genetic susceptible subjects. M2-type antimitochondrial antibodies, and specific antinuclear antibodies (gp210 and Sp100) are typical and specific of the disease. The positivity of these antibodies and a biochemical cholestasis are sufficient for diagnosis, without the need for liver biopsy. Ursodeoxycholic acid is the specific treatment with an excellent response in more than 60% of patients. When this optimal response is not observed, it can be combined with new agents, but those that have shown to be effective are those that improve cholestasis such as fibrates and obeticholic acid. ˜ S.L.U. All rights reserved. © 2018 Elsevier Espana,

Introducción La colangitis biliar primaria (CBP) es una enfermedad colestásica crónica que afecta preferentemente a mujeres en la edad media de la vida y que se caracteriza por una alteración del epitelio de los ˜ y mediano calibre con una inflamaconductos biliares de pequeno ción progresiva que puede conducir al final a una cirrosis hepática. Las manifestaciones clínicas y de laboratorio son propias de una

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colestasis1,2 . Como consecuencia de los cambios en la forma de presentación y curso de la enfermedad, que en pocos casos llega a cirrosis, recientemente se ha propuesta el cambio de nombre y se ha sustituido el término de ‘cirrosis’ por ‘colangitis’, con lo cual se mantiene el mismo acrónimo3 . Epidemiología La CBP es una enfermedad rara y su prevalencia es variable de un país a otro o incluso en distintas áreas de un mismo país. La prevalencia de CBP varía de 1,91 a 40,20 casos por 100.000 personas y ha aumentado con el tiempo4 . La mayor prevalencia es quizá

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atribuible a una combinación de un mayor reconocimiento de la enfermedad, un mejor registro de datos y una mayor supervivencia después de que se inició el tratamiento con ácido ursodeoxicólico (AUDC). Se han reportado alta prevalencias en algunas ciudades e incluso con agregaciones en ciertas áreas de la misma ciudad5,6 . No ˜ pero hay estudios epidemiológicos notables realizados en Espana, en una encuesta Delphi se ha estimado que la incidencia y la prevalencia de la enfermedad pueden ser de 3 y 35 casos por 100.000 habitantes, respectivamente, datos muy similares a los referidos en estudios epidemiológicos realizados en otras áreas geográficas7 . Un hecho relevante es que alrededor del 90% de los pacientes son mujeres1 . La CBP se ha descrito en todos los grupos étnicos y existe una predisposición familiar. Alrededor del 5% de los casos ocurre entre hermanos, y también entre madre e hijas. El riesgo relativo en un familiar de primer grado de un paciente con CBP es 11 (IC 95%: 4,2-27,3)8 . No hay ninguna evidencia de que la enfermedad sea de tipo hereditario o de que esté limitada a ciertos grupos sociales o étnicos9 . Etiopatogenia La etiopatogenia de la CBP es desconocida, pero el mayor predominio en mujeres, la asociación con enfermedades de carácter autoinmune, así como la presencia de alteraciones tanto de la inmunidad celular como de la humoral y la relación con los anticuerpos antimitocondriales (AMA) M2 indica que tiene una patogenia autoinmune en sujetos con una predisposición genética9 . Hay una indiscutible asociación con antígenos del sistema de histocompatibilidad10,11 . Los alelos DRB1*08, DR3, DPB1*0301, DRB1*08-DQA1*0401-DQB1*04 están asociados con mayor susceptibilidad al trastorno, mientras que los DRB1*11 y DRB1*13 conferirían cierta protección11 . También se ha hallado relación con polimorfismos de IL12A, IL12RB2 y, con menor intensidad, con el STAT412,13 . Un hecho relevante es la estrecha asociación con los AMA. Así, en primer lugar, la aparición de AMA antes de la enfermedad hepática indica que la pérdida de tolerancia al autoantígeno mitocondrial es un hecho temprano y podría ser independiente del desarrollo de enfermedad hepática. En segundo lugar, aunque el autoantígeno está presente de forma generalizada en todas las células nucleadas, la respuesta inmune se restringe a las células epiteliales de los conductos biliares intrahepáticos y, en menor grado, a las células de las glándulas salivales y lagrimales. Y, en tercer lugar, debe contemplarse que la célula epitelial del conducto biliar es la diana básica pero no exclusiva del paciente con una CBP ya que la enfermedad puede reaparecer después del trasplante en un hígado que anteriormente tenía otras células epiteliales14 . Estos AMA se dirigen frente a una familia de enzimas mitocondriales, los complejos de 2-oxo-ácido deshidrogenasa, que incluyen piruvato deshidrogenasa , 2-oxo-ácido deshidrogenasa de cadena ramificada y ácido 2-oxo-glutárico deshidrogenasa15 y podrían originarse por mimetismo molecular16 . Se ha propuesto que un agente etiológico desconocido sería el iniciador de la alteración del epitelio biliar y se ha observado la presencia de reactividad cruzada entre los AMA y ciertas bacterias gramnegativas y micobacterias16 . También se ˜ ha senalado la posible participación de virus17 y de xenobióticos ambientales18 como desencadenantes del proceso. Una hipótesis plausible es que el agente etiológico afectara inicialmente a los colangiocitos y a partir de ahí se iniciara la respuesta inflamatoria que se manifestara por toda la pléyade de alteraciones inmunológicas que, a su vez, lesionarían el conducto biliar. Se considera que la lesión inicial se produce por mecanismos inmunológicos debidos a una pérdida de la inmunotolerancia9 . Hay linfocitos T citotóxicos dirigidos contra antígenos no

caracterizados, expresados en la membrana de las células ductales junto a antígenos del sistema HLA. La deficiente función de los linfocitos T supresores permitiría la persistencia de la agresión sobre el epitelio de los conductos biliares. La lesión biliar se produciría de modo continuado, con destrucción de los conductos e interrupción de la secreción biliar. La incapacidad de los conductos biliares para regenerarse explica la irreversibilidad de la lesión histológica y la acumulación progresiva en los hepatocitos de sustancias tóxicas, como ciertos ácidos biliares, que contribuyen en la lesión del parénquima hepático. El paso final es el desarrollo de fibrosis debida a la persistencia de la inflamación y la colestasis, que finalmente produce una cirrosis. Una hipótesis alternativa sería que la enfermedad se originara por una lesión directa del epitelio biliar y que los fenómenos inflamatorios considerados autoinmunes fueran la consecuencia y no la causa de esta lesión colestásica inicial. La ausencia de correlación entre el título de AMA y la intensidad de la lesión y la ineficacia de los distintos agentes inmunomoduladores encaminados a modificar la inflamación, a diferencia de los buenos resultados del tratamiento con fármacos que están orientados a modificar la colestasis tales como el AUDC, el ácido obeticólico (AOC) o los fibratos, apoyaría esta hipótesis alternativa19 . Anatomía patológica La lesión histológica fundamental consiste en una inflamación por células mononucleadas y en la destrucción de los conductos ˜ intermedio, de ahí el nombre de colangitis desbiliares de tamano tructiva no supurativa. Los conductos biliares afectos se encuentran rodeados por un infiltrado de linfocitos y células plasmáticas y, a menudo, también por un granuloma epitelioide no caseificante20 . Esta lesión hepática florida puede estar presente en todos los estadios de la enfermedad. A medida que la enfermedad progresa, se produce inflamación y necrosis de los hepatocitos periportales y se inicia una fibrosis portal y periportal, para más tarde formar tabiques fibrosos interportales, hasta constituirse la cirrosis. En los estadios avanzados es característica la desaparición de los conductos biliares en los espacios porta. Existe una forma ductopénica que no requiere necesariamente llegar a fase de cirrosis21 . Clásicamente la enfermedad se divide en 4 estadios, desde el estadio I caracterizado por una lesión portal, hasta el estadio IV, caracterizado por una cirrosis con nódulos de regeneración22,23 . Los estadios intermedios II y III se describen por una lesión periportal y fibrosis septal, respectivamente. La biopsia hepática es un elemento importante en el proceso diagnóstico y para observar lesiones tales la ductopenia, la intensidad y extensión de la fibrosis y la presencia de otras lesiones como la hiperplasia nodular regenerativa24 . Sin embargo, como se considera que no es un procedimiento necesario para el diagnóstico cuando hay AMA y colestasis bioquímica, en la actualidad hay una tendencia a clasificar a los pacientes en enfermedad inicial (que incluye los estadios I y II) y enfermedad avanzada (que incluye los estadios III y IV). Manifestaciones clínicas y alteraciones analíticas La enfermedad afecta preferentemente a mujeres (90% de los ˜ 1 . A veces se puede observar tras un casos) entre los 40 y los 60 anos episodio de colestasis gravídica. No se manifiesta en la infancia. Más del 60% de los casos son asintomáticos y se diagnostican de forma casual por un aumento de la actividad fosfatasa alcalina sérica25 (fig. 1). Además, hay algunos pacientes que tienen solo AMA y no manifiestan síntomas ni cambios bioquímicos de colestasis (forma silente)1 . En las formas sintomáticas las manifestaciones típicas son las propias de una colestasis crónica con prurito, ictericia, xantomas

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Pre

AMA, Gp210, Sp100

Positivo

FA

Normal

Bilirrubina

Asintomático

3

Sintomático

Fin

Elevada

Normal

Elevada Prurito

Síntomas

Astenia A E Histología Años

Desde la lesión ductal a la cirrosis 6

10

20

A, ascitis; AMA, anticuerpos antimitocondriales; FA: Fosfatsa alcalina E, encefalopatía; Fin, Etapa terminal

Figura 1. Historia natural de la colangitis esclerosante primaria. La mayoría de los pacientes se mantienen asintomáticos con una colestasis bioquímica y positividad de los anticuerpos antimitocondriales. El prurito es el síntoma más frecuente y en las fases terminales hay síntomas relacionados con la hipertensión portal: ascitis (A) y encefalopatía hepática (E). Algún paciente solo tiene anticuerpos antimitocondriales, lo que constituye la forma silente de la enfermedad.

y xantelasmas, y alteraciones bioquímicas con aumento de la fosfatasa alcalina, ␥-glutamiltransferasa, colesterol y bilirrubina. Se ha descrito que la astenia sería un síntoma propio de la enfermedad, pero existen comorbilidades como anemia, hipotiroidismo y rasgos depresivos que, en parte, podrían explicar este síntoma. El prurito suele afectar a las extremidades, pero puede genera˜ 26 . La lizarse y ser tan intenso que pueda impedir conciliar el sueno causa del prurito es desconocida y se supone debida a la incapacidad de eliminación biliar de una sustancia pruritógena o a su recirculación enterohepática. Existen datos indicativos de que el prurito estaría relacionado con el ácido lisofosfatídico como producto de la hidrólisis de la lisofosfatidilcolina por la enzima autotaxina, ya que esta enzima está claramente aumentada en los pacientes con prurito. Es posible, sin embargo, que existan otros factores que contribuyen a la presencia de prurito, tales como niveles aumentados de algunos ácidos biliares. Cuando la enfermedad progresa no es infrecuente que el prurito desaparezca. En algunos casos hay hiperpigmentación intensa (melanodermia). Debido a las lesiones de rascado y posiblemente a deficiencias vitamínicas puede observarse un engrosamiento cutáneo. La ictericia suele aparecer después del prurito. Al comienzo suele ser fluctuante, para luego ir aumentando de forma paulatina, al mismo tiempo que progresa la CBP, con un aumento rápido e intenso en las fases terminales. Pueden observarse xantomas planos, distribuidos en las palmas de las manos, en las plantas de los pies y en el tronco, así como xantomas tuberosos que se observan particularmente en los codos, rodillas y en el tendón de Aquiles. Asimismo, pueden observarse xantelasmas. Es frecuente apreciar una hepatomegalia cuando la enfermedad progresa. La esplenomegalia es menos frecuente y suele indicar la existencia de hipertensión portal, que en las fases iniciales puede estar presente y es de tipo presinusoidal27 . La hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas y el desarrollo de ascitis, así como la encefalopatía hepática, aparecen en las fases avanzadas de la enfermedad. Además, puede haber signos correspondientes a enfermedades asociadas como fenómeno de Raynaud, calcinosis cutis y telangiectasias. Cuando la colestasis es importante y de larga duración puede haber esteatorrea. La osteopenia y la osteoporosis son otras de las manifestaciones frecuentes de la CBP28 . Este trastorno se asocia con la menopausia, la intensidad de la colestasis y con la duración de la enfermedad29 . La osteomalacia es muy poco frecuente en la CBP y solo se ha descrito en casos de colestasis exagerada y duradera. Como consecuencia de la osteoporosis y de la osteopenia, son frecuentes las fracturas vertebrales por fragilidad que se manifiestan

Tabla 1 Enfermedades autoinmunes asociadas a la colangitis biliar primaria (resultados expresados en porcentaje)

Síndrome de Sjögren Tiroiditis Síndrome de Raynaud CREST LES Artritis reumatoide Vasculitis Dermatopatías Celiaquía Otras Alguna enfermedad

Barcelona N = 545

Padua N = 371

40,4 14,6 14,7 8,3 2,0 2,0 0,5 3,2 1,5 2,5 57,9

36,5 18,6 20,0 6,2 2,2 5,9 2,4 5,1 1,4 7,0 61,8

CREST: calcinosis, fenómeno de Raynaud, dismotilidad esofágica, esclerodactilia y telangiectasias; LES: lupus eritematoso sistémico.

˜ por dolor. Se ha senalado una incidencia de cálculos biliares, que suelen ser pigmentarios, relativamente alta. La incidencia de carcinoma hepatocelular es similar a la observada en cirrosis de otra etiología, pero solo en los estadios avanzados de la enfermedad30,31 . La incidencia de procesos neoplásicos de origen extrahepático es similar a la de la población general32 . La prevalencia de alguna enfermedad autoinmune es frecuente (60%). El síndrome de Sjögren es el más prevalente y está presente entre el 35 y el 53% de los casos. La esclerodermia asociada a la CBP es moderada y, en general, limitada a esclerodactilia. El hipotiroidismo con o sin signos de tiroiditis autoinmune se presenta en alrededor del 16% de los pacientes. Los dolores articulares con o sin cambios inflamatorios se observan ocasionalmente y la prevalencia de artritis reumatoide franca es del 4%. También puede asociarse a dermatomiositis, polimiositis, enfermedad mixta del tejido conectivo y lupus eritematoso sistémico (tabla 1). Las pruebas de laboratorio muestran una colestasis bioquímica, en la mayoría de los casos anictérica. Hay aumento de fosfatasa alcalina así como de ␥-glutamil transferasa. La bilirrubina es normal al comienzo de la enfermedad, y solo aumenta cuando progresa y en las formas ductopénicas. Los indicadores de síntesis hepática como la albuminemia y la tasa de protrombina son normales. Solo se deterioran en las fases terminales de la enfermedad y, a veces, la tasa de protrombina puede estar disminuida debido a malabsorción de vitamina K. Entre el 75 y el 95% de los pacientes con CBP tienen

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hiperlipidemia relacionada con la colestasis y se considera que no representa un aumento de riesgo de enfermedad cardiovascular. La alteración inmunológica más característica es la presencia de AMA, tipo M2, en casi todos los pacientes1,25,33 . Igualmente, es frecuente la presencia de anticuerpos antinucleares. El patrón de anillo nuclear (gp210)34 y de punteado nuclear múltiple (Sp100) de los anticuerpos antinucleares es específico de la enfermedad y permite diagnosticar a los pacientes sin AMA. Pueden detectarse otros autoanticuerpos, si bien estos no son específicos de la CBP. Recientemente se han descrito los anticuerpos antihexocinasa 1 y frente al péptido kelch L 12, con una elevada especificidad para la CBP, que podrían tener utilidad diagnóstica en los pacientes sin positividad de los AMA35 . El aumento de los niveles de IgM y de IgG, pero particularmente de la primera, es otro de los elementos característicos de esta enfermedad. Diagnóstico Se basa en la presencia de 2 de los siguientes elementos, una vez descartada la colestasis extrahepática, generalmente por ecografía25,36 : a) colestasis bioquímica con aumento de fosfatasa alcalina (como mínimo 1,5 veces el límite alto de normalidad); b) positividad de AMA o anticuerpos antinucleares específicos de la enfermedad (anti-gp210 o anti-Sp100); c) biopsia hepática compatible. Es decir, la biopsia hepática no es necesaria cuando se cumplen los 2 primeros criterios. Sin embargo, esta prueba puede ser conveniente en casos dudosos, o cuando hay una sospecha de solapamiento con hepatitis autoinmune, y es necesaria para el diagnóstico ante la ausencia de los anticuerpos típicos (menos del 5% de casos). Cuando la histología es compatible con hepatitis autoinmune se considera que hay un síndrome de solapamiento. En concreto, debe sospecharse en pacientes con niveles anormalmente elevados de transaminasas o cuando hay una muy mala respuesta al tratamiento estándar con AUDC37 . La prevalencia del síndrome de solapamiento o variante de hepatitis autoinmune es del 6-10%. No hay unos criterios diagnósticos definitivos, pero se ha propuesto que el diagnóstico se establece por la presencia de 2 criterios de CBP y simultáneamente 2 criterios de hepatitis autoinmune. La elastografia hepática permite estimar el grado de fibrosis y, por extensión, la progresión de la enfermedad38 . La elastografía ayuda a definir si los pacientes están en fases iniciales de la enfermedad o cuando ya hay una cirrosis. Tiene más del 90% de sensibilidad y especificidad para detectar fibrosis avanzada y es una buena herramienta para establecer la respuesta al tratamiento. No obstante, esta prueba puede ser menos precisa para estimar la intensidad de la fibrosis y el estadio cuando hay una intensa colestasis. Historia natural y pronóstico La CBP suele progresar de forma lenta y las manifestaciones ˜ clínicas pueden permanecer inmodificadas durante varios anos, para acelerarse en las fases finales, cuando se observa un marcado aumento de los niveles de bilirrubina y aparecen manifestaciones de hipertensión portal1 . En esta fase terminal también puede observarse hipoalbuminemia y descenso de la tasa de protrombina, así como una disminución de los niveles de lípidos y de colesterol. Las demás alteraciones bioquímicas e inmunológicas suelen permanecer inmodificadas o con mínimos cambios. La enfermedad tiene peor pronóstico en pacientes menores de ˜ y en varones39 . La supervivencia estimada en las series más 50 anos recientes, que incluyen un mayor número de pacientes en esta˜ después del dios iniciales, es de hasta el 80% a los 15 o 20 anos diagnóstico40 . Además, desde que los pacientes se tratan con AUDC

el curso y la historia natural de la enfermedad han mejorado sensiblemente. En una cohorte internacional de más de 4.000 pacientes la probabilidad de supervivencia libre de trasplante en los pacientes tratados fue del 88, 77 y 63% y en los no tratados con AUDC del ˜ 79, 59 y 32%, a los 5, 10 y 15 anos, respectivamente41 . La bilirrubina sérica es el mejor índice pronóstico. La hipoalbuminemia, la baja tasa de protrombina y la presencia de hepatomegalia, edema, ascitis y encefalopatía hepática también son variables indicadoras de mal pronóstico1 . La existencia de colestasis centrolobulillar y de cirrosis son datos histológicos asociados a un mal pronóstico. El desarrollo de varices esofágicas también es una manifestación que implica un mal pronóstico. Recientemente se ha establecido el GLOBE-score, un excelente baremo pronóstico que incluye la edad, la fosfatasa alcalina, la bilirrubina y el recuento ˜ de tratamiento con AUDC42 . La obtención de plaquetas tras un ano de un resultado igual o inferior a 0,30 indica que la probabilidad de supervivencia del paciente es similar a la observada en la población general y, en consecuencia, tiene un excelente pronóstico. Existe otro baremo evaluado en Reino Unido, el UK-PBC, que obtiene resultados similares en cuanto al pronóstico43 y, en menor medida, el APRI score, que incluye niveles de transaminasas y plaquetas44 .

Tratamiento ˜ El tratamiento de la CBP está orientado a corregir el dano hepático debido a la inflamación de las vías biliares mediante tratamientos específicos y también a atenuar la sintomatología y las consecuencias de la colestasis crónica. El tratamiento específico consiste en la administración de AUDC a dosis de 13-16 mg/kg45 . Tiene efectos favorables sobre la bioquímica hepática, impide la progresión histológica de la enfermedad y alarga la supervivencia. Hay un descenso significativo de la bilirrubina, fosfatasa alcalina, ␥-glutamiltransferasa, colesterol e IgM. El efecto sobre los síntomas o evitar la aparición de manifestaciones propias de la hipertensión portal no es tan constante. Hay un enlentecimiento de la progresión del estadio histológico y una mejoría de la necrosis parcelar periférica, inflamación portal y necrosis lobulillar46 . El tratamiento con AUDC tiene menor eficacia en pacientes con enfermedad más avanzada, con niveles elevados de bilirrubina y con signos de insuficiencia hepática. El AUDC también retrasa el desarrollo de carcinoma hepatocelular en la CBP, ya que disminuye la progresión de la enfermedad31 y, como consecuencia, reduce la probabilidad de desarrollar cirrosis. No existen recomendaciones específicas sobre la utilización de AUDC en pacientes embarazadas, aunque no se han descrito efectos adversos ni acción teratógena en recién nacidos de madres con enfermedades colestásicas crónicas que tomaron AUDC durante el embarazo. Estudios de seguimiento a muy largo plazo de pacientes con CBP tratados con AUDC demuestran una clara eficacia del tratamiento sobre la supervivencia cuando se compara con la de la población estándar de la misma edad y sexo. Una respuesta bioquímica excelente al tratamiento, definida por una normalización o una disminución del 40% de la fosfatasa alcalina al cabo de un ˜ de tratamiento, tiene una probabilidad de supervivencia comano parable a la de la población general40 (fig. 2). Se han propuesto otras definiciones de respuesta bioquímica óptima al AUDC y aproximadamente el 40% de los pacientes cumplen al menos uno de los criterios de respuesta bioquímica incompleta47-51 (tabla 2). Estos pacientes tienen un mayor riesgo de progresión de la enfermedad y menor supervivencia. Por lo tanto, los pacientes con respuesta bioquímica subóptima al AUDC definen el grupo de pacientes que precisan otros tratamientos solos o combinados con AUDC. En estos pacientes se han evaluado tratamientos combinados, entre los que destaca un nuevo ácido biliar sintético

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Probabilidad de supervivencia o trasplante

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0 0

4

8

12

16

20

Años Figura 2. La respuesta bioquímica al tratamiento con ácido ursodeoxiciólico, considerada excelente, representa que la probabilidad de supervivencia libre de trasplante (línea gris claro) es similar a la de la población estándar (línea gris oscuro)19 . Tabla 2 Criterios bioquímicos de respuesta al ácido ursodeoxicólico Criterio

Tiempo

Respuesta bioquímica insuficiente al tratamiento con ácido ursodeoxicólico

Barcelona46 París I47

˜ 1 ano ˜ 1 ano

Róterdam48 Toronto49 París II50

˜ 1 ano ˜ 2 ano ˜ 1 ano

Pekín51

6 meses

FA >1 × LAN o descenso de FA ≤ 40% FA ≥ 3 × LAN y AST ≥ 2 × LAN y bilirrubina > 1 mg/dL Bilirrubina o albúmina anormal FA > 1,67 × LAN FA ≥ 1,5 × LAN y AST ≥ 1,5 × LAN y bilirrubina > 1 mg/dL FA > 3 LAN, bilirrubina aumentada, albúmina baja

AST: aspartato amino transferasa; FA: fosfatasa alcalina; LAN: límite alto de la normalidad.

—agonista del receptor nuclear farnesoide X—, el ácido obeticólico (6-etil-quenodeoxicólico). Este agente, generalmente asociado al tratamiento con AUDC, tiene efectos favorables sobre los

Placebo

5

indicadores bioquímicos de colestasis, así como sobre otros de inflamación. El tratamiento con AOC reduce los niveles de fosfatasa alcalina, de las transaminasas y GGT así como de la IgM y de C4, un marcador de la síntesis de ácidos biliares52,53 (fig. 3). La dosis recomendada en pacientes sin ictericia y sin enfermedad avanzada es de 5 a 10 mg/día, con lo cual se consigue mantener menor colestasis, pero todavía no hay evidencias sobre el efecto a largo plazo y sobre si este tratamiento reduce la progresión de la enfermedad en cuanto a estabilizar o impedir la progresión de la fibrosis. La monoterapia con AOC también ha mostrado resultados similares54 . No se han reportado efectos adversos graves, pero debe contemplarse que este tratamiento induce prurito. Sin embargo, a largo plazo el prurito, si aparece, es soportable y similar en intensidad al que se observa en los pacientes que tomaron placebo. El bezafibrato y el fenofibrato que son agonistas de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (también tienen efectos favorables cuando se administran en combinación con AUDC. Tras los resultados reportados en series de pocos pacientes en Japón, se ha demostrado la eficacia en series más extensas de países occidentales. La administración de bezafibrato (400 mg/día) junto con AUDC mejora claramente la colestasis bioquímica a los pocos meses de tratamiento y el efecto permanece durante periodos prolongados, específicamente, en pacientes con enfermedad inicial55 . Además, el tratamiento con bezafibrato se asocia a una clara disminución o desaparición de prurito (fig. 4), por lo cual podría considerarse que este fármaco podría ser el tratamiento de primera línea para este síntoma56 . Un reciente ensayo clínico controlado en comparación con placebo ha confirmado estos efectos beneficiosos. Se están evaluando nuevos fármacos agonistas de los receptores proliferadores de peroxisomas y FXR19 . La budesonida, un glucocorticoide con menos efectos secundarios que la prednisona, también puede ser de utilidad en los pacientes con respuesta insuficiente al AUDC. Los resultados de los estudios realizados hasta la actualidad son poco homogéneos y un ensayo clínico en comparación con placebo indicaría que podría tener algunos efectos beneficiosos mejorando la colestasis, pero no

Ácido obeticólico, 5-10 mg

Ácido obeticólico, 10 mg

Fase doble ciego

Fase abierta

100

5 mg

Ajuste de dosificación

Pacientes con respuesta (%)

80

60

40

20

0 0,5

3

6

9

Meses en la fase doble ciego

12

3

6

9

12

Meses en la fase abierta

Figura 3. Resultados del tratamiento con ácido obeticólico en la colangitis biliar primaria. La mayoría de los pacientes tomaban también ácido ursodeoxicólico. La respuesta terapéutica se observa en los 2 grupos de tratamiento durante la fase ciega del ensayo, y también durante la fase abierta, en este caso con respuesta en los pacientes que inicialmente tomaron placebo53 .

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10

10

9

9

8

8

Escala analógica visual (EAV)

Escala analógica visual (EAV)

6

7 6 5 4 3

7 6 5 4 3

2

2

2

1

6

1 0

0 No

Sí

6 No

Bezafibrato

Sí

Bezafibrato

Figura 4. La administración de bezafibrato se asoció a una clara mejoría o total desaparición del prurito (panel izquierdo) y tras la retirada del fármaco reapareció el prurito (panel derecho)56 .

hay datos que sustenten un efecto claro sobre la progresión histológica de la CBP. La combinación de AUDC con budesonida podría ser beneficiosa, especialmente en los casos de solapamiento con hepatitis autoinmune19 . Otros tratamientos de AUDC combinados con colchicina y metrotexato no muestran eficacia, y algunos fármacos inmuno˜ moduladores o antifibrogénicos que se utilizaron hace anos no tuvieron efectos favorables. Tampoco los estudios recientes sobre el efecto de agentes biológicos como el rituximab, el ustekenimab o el abatecept han mostrado ser eficaces. Tampoco hay resultados favorables claros de la administración de diferentes antivirales, tratamiento que se basa en la supuesta etiología vírica de la CBP19 . Cuando no se consigue detener el curso de la enfermedad, el tratamiento final es el trasplante hepático, que consigue unas tasas de ˜ supervivencia que superan el 75% a los 5 anos. Se considera que la indicación para trasplante se cumpliría en los pacientes con enfermedad avanzada y manifestaciones de hipertensión portal o cuando se alcanzan niveles de bilirrubina de 6 mg/dl o una escala MELD igual o superior a 12. Se ha descrito la reaparición de la CBP en el hígado trasplantado. Tratamiento de los síntomas relacionados con la colestasis Además del tratamiento específico deben tratarse los síntomas y las complicaciones de la colestasis crónica25 . El tratamiento del prurito se realiza de forma escalonada. Inicialmente se utiliza colestiramina (hasta 16 g/d) o colestipol y cuando no hay una buena respuesta se puede utilizar la rifampicina (150-300 mg/día), que es más eficaz que el fenobarbital57,58 . Se han utilizado muchos otros agentes con resultados inciertos, aunque la utilización de naltrexona (hasta 50 mg/día) y la sertralina59 permite controlar el prurito en casos rebeldes al resto de los fármacos. Datos preliminares indicarían que el bezafibrato reduce el prurito de la colestasis56 . Cuando todo falla, la diálisis con albúmina ha mostrado su eficacia en la mayoría de los pacientes60 . Para prevenir las deficiencias vitamínicas y minerales ocasionadas por la malabsorción, se prescriben 260 ␮g de 25 hidroxicolecalciferol cada 2 semanas, y suplementos de calcio, tales como 3 g/día de gluconato cálcico, que representan 1.500 mg de calcio elemento. En los pacientes con colestasis muy intensa, con

hiperbilirrubinemia, se recomienda la administración de 50.000 UI de vitamina A cada 15 días para prevenir la hemeralopia y también vitamina K por vía intramuscular (10 mg a la semana) cuando hay una disminución de la tasa de protrombina45 . También se aconseja suplementar con 200 mg/día de vitamina E. Cuando hay una notable desnutrición se deben prescribir triglicéridos de cadena media. A pesar de los suplementos con calcio y vitamina D los pacientes pierden masa ósea. Cuando hay una osteopenia se aconseja administrar fármacos que mejoren la masa ósea, especialmente bifosfonatos orales28,45 . Más recientemente se ha propuesto la utilización de ácido zoledrónico. En las mujeres posmenopáusicas, el tratamiento hormonal sustitutivo también puede ser una alternativa, aunque actualmente está superado por los bisfosfonatos. Estos ˜ de efectos adversos importantes tratamientos no se acompanan generales, ni relacionados con la enfermedad hepática28 . Conclusiones La CBP es una enfermedad colestásica crónica de presunta patogenia autoinmune que predominantemente afecta a mujeres en la edad media de la vida. La forma asintomática, con colestasis bioquímica anictérica y positividad de los AMA es la más frecuente. En las últimas décadas se han producido notables avances en su tratamiento, de tal forma que en la actualidad la mayoría de los pacientes tienen una esperanza de vida similar a la de la población general. Casi nunca se llega a una cirrosis, lo cual ha dado lugar a cambiar esta denominación indicativa de enfermedad hepática avanzada por colangitis. Sin embargo, todavía hay un grupo de pacientes con respuesta insuficiente al tratamiento estándar con AUDC, y están apareciendo nuevas propuestas terapéuticas que se asocian a una clara mejoría bioquímica y que probablemente representarán un paso todavía más importante para vencer la enfermedad. A pesar de ello, se desconocen los mecanismos patogénicos y el futuro, aparte de mejorar el curso y el pronóstico, debe orientarse a hallar la etiología y la patogenia. Financiación Financiado en parte por el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd) y por

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el proyecto PI15/0797 del Instituto de Salud Carlos III y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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