- Email: [email protected]
antagonistes dans les stimulations pour FIV : les données de FIVNAT 2001–2002
Gynécologie Obstétrique & Fertilité 32 (2004) 737–740 www.elsevier.com/locate/gyobfe
9es Journées de la FFER (Paris, 2004)
Comparaison agonistes / antagonistes dans les stimulations pour FIV : les données de FIVNAT 2001–2002 Comparison of agonists versus antagonists for IVF stimulation : the French FIVNAT survey 2001–2002 FIVNAT a, J.-L. Pouly b,*, A. Bachelot a, J. de Mouzon a, A. Devaux c a
b
FIVNAT et unité INSERM U569, CHU Bicêtre, 82, avenue du Général Leclerc, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, France Unité de fécondation in vitro, polyclinique de l’Hôtel-Dieu, CHU de Clermont-Ferrand, avenue Charles de Gaulle, BP 69, 63003 Clermont-Ferrand, France c Département d’histologie, CHU Saint-Antoine–Université Paris VI, 27, rue de Chaligny, 75012 Paris, France Reçu le 5 juillet 2004 ; accepté le 20 juillet 2004 Disponible sur internet le 25 août 2004
Résumé FIVNAT a poursuivi sur 2002 son étude sur l’usage des protocoles de stimulation avec antagonistes en FIV et en ICSI. La première partie de l’étude a montré qu’en 2002 les protocoles antagonistes ont été utilisés toujours dans des cas un peu plus péjoratifs mais de façon moindre qu’en 2001. Parallèlement l’usage des antagonistes s’est largement accru en 2002, représentant 19 % des cas contre 13 % en 2001. Cet accroissement s’est fait uniquement au détriment des agonistes en protocole long. Sur l’ensemble de la population, la diminution du taux de grossesse sous antagonistes, observée en 2001, est confirmée en 2002. FIVNAT a ensuite sélectionné un groupe favorable (âge inférieur à 35 ans et rang de tentative inférieur ou égal à 2) soit 17532 cycles agonistes et 3229 cycles avec antagonistes. La comparaison entre les protocoles avec antagonistes (Anta) et les protocoles longs avec agonistes (Ago) montre des taux de grossesse par ponction en FIV de 20,8 % (Anta) versus 29,4 % (Ago) (p<0,001), et, en ICSI, de 21,9 % (Anta) versus 2,4 % (Ago) (p<0,001). Par ailleurs, la différence ne s’est pas réduite entre 2001 et 2002 laissant penser que cette différence n’est pas liée à un effet d’apprentissage. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract In 2002, FIVNAT has continued its study on the use and the results of the ovarian stimulation protocols using GnRH antagonist for IVF and ICSI. The first part of this study demonstrates that the antagonist protocols were still used in more pejorative cases than the long agonist protocols but with a smaller difference compared to 2001. So far, the frequency of the antagonist protocols has jumped from 13% to 19% from 2001 to 2002. This increase was mainly at the expense of the long agonist protocols. In the overall population, the lower pregnancy rate per ovum pick-up with antagonists, demonstrated in 2001, has been confirmed. In the second part of the study, FIVNAT has selected a good prognosis group (women’s age less than 35 years and attempts rank lower than 3). This group includes 17 532 cycles with agonists and 3229 cycles with antagonists. A comparison of all the biological and clinical data was made. Finally, the pregnancy rate per ovum pick-up was significantly reduced when the stimulation was done with an antagonist protocol (Anta) rather than with a long agonist protocol (Ago). In IVF these rates were 20.8% (Anta) versus 25.8% (Ago) (P < 0.001). In ICSI they were 21.9% (Anta) versus 29.4% (Ago) (P < 0.001). Moreover, the absolute and relative differences were the same in 2001 and 2002, suggesting that the learning curve effect does not explain the differences. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Antagonistes du GnRH ; Agonistes du GnRH ; FIV ; ICSI Keywords: GnRH antagonists; GnRH agonists; IVF; ICSI
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J.-L. Pouly). 1297-9589/$ - see front matter © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.gyobfe.2004.07.011
738
J.-L. Pouly et al. / Gynécologie Obstétrique & Fertilité 32 (2004) 737–740
1. Introduction
3. Résultats
Les antagonistes sont apparus dans les stimulations pour FIV en 2000. Depuis leur mise sur le marché, la discussion s’est ouverte sur leur efficacité, comparée à celle des agonistes du GnRH en protocole long. En effet, les études de phase III concernant tous les analogues commercialisés ont laissé planer un doute. Elles montrent toutes des résultats moindres sans qu’aucune différence n’atteigne la significativité, essentiellement par manque de puissance. L’an dernier, FIVNAT avait publié un rapport montrant une utilisation préférentielle des antagonistes dans les cas péjoratifs. Cependant, dans une analyse multivariée, l’efficacité des protocoles antagonistes, en termes de chance de grossesse par ponction, s’était avérée plus faible que celle des protocoles agonistes longs (odd ratio de 0,819). En conséquence, FIVNAT a décidé de poursuivre cette étude par l’adjonction des données 2002 et de données 2001 non utilisées à l’époque.
3.1. Particularité de l’usage des antagonistes
2. Patientes et méthodes Tous les cycles d’AMP réalisés en 2001 et 2002 ont été pris en compte. L’exclusion des données de certains centres a été effectuée sur la base de la cohérence des données. Nous avons ensuite classé les cycles réalisés en quatre groupes, selon le protocole utilisé : agonistes, en protocole long ou en protocole court ; ou antagonistes ; ou, enfin, sans analogues. Au total, cette première partie a porté sur 63550 cycles, dont 10235 sous antagonistes (16,1 %). L’usage des antagonistes a été plus important en ICSI qu’en FIV (17,5 % contre 14,7 %). Dans une deuxième partie, nous avons sélectionné des cycles avec des caractéristiques très favorables, un âge inférieur à 35 ans et un rang de tentative de 1 ou 2. L’étude a alors porté sur la comparaison de deux groupes, ceux traités par antagonistes et ceux traités par agonistes en protocole long. Finalement, cette deuxième partie a permis de comparer 17532 cycles agonistes avec 3229 cycles avec antagonistes. Ces cas correspondent respectivement à 9826 FIV et 10935 ICSI.
L’usage des antagonistes a progressé entre 2001 et 2002 passant globalement de 13,8 % à 19,0 %. Cette progression s’est faite entièrement au détriment des protocoles longs qui ont vu leur fréquence d’utilisation passer de 66,1 % à 60,0 %. L’usage des protocoles avec analogues a été plus fréquent en ICSI qu’en FIV dans les deux années étudiées à savoir dans 13,0 % des cas en FIV contre 14,7 % en ICSI pour 2001 (p<0,05). En 2002, la différence a été plus nette avec respectivement 16,9 % et 21,1 % (p<0,001). L’âge des patientes est plus élevé dans le groupe antagoniste que dans le groupe agoniste long : 34,4 ± 4,7 versus 33,5 ± 4,6 (p<0,001). Cependant la différence a été moindre en 2002 qu’en 2001 (Tableau 1). Le rang de tentative est plus élevé dans les protocoles avec antagonistes qu’en protocole long : 2,57 ± 1,71 versus 2,09 ± 1,1 (p
Tableau 1 Particularités de l’usage des différents protocoles de stimulation en 2001 et 2002 parmi 63550 cycles Protocole de stimulation Fréquence en 2001 ( %) Fréquence en 2002 ( %) 2001 FIV ICSI ( %) 2002 FIV ICSI ( %) Age 2001 2002 Rang moyen 2001 Rang moyen 2002 Ovulation normale 2001 ( %) Ovulation normale 2002 ( %)
Court 12,0 11,5 10,9 13,1 11,0 12,0 35,5 ± 4,7 35,4 ± 4,6 35,7 ± 4,7 2,4 ± 1,6 2,5 ± 1,7 75,8 75,8
* (p<0,05 (comparaison protocole long et protocole antagoniste)
Long 66,1 60,0 68,1 64,1 62,2 57,9 33,5 ± 4,6 33,5 ± 4,5 33,6 ± 4,7 2,0 ± 1,4 2,1 ± 1,4 72,1 73,2
Antagoniste 13,8 19,0 13,0 14,7 16,9 21,1* 34,4 ± 4,7 * 34,6 ± 4,7 * 34,2 ± 4,7* 2,5 ± 1,7* 2,6 ± 1,7* 69,5 70,4
Autres 8 9,5 8 8,1 9,9 9,1 34,4 ± 4,8 34,4 ± 4,6 34,5 ± 5,0 2,2 ± 1,5 2,1 ± 1,5 71,9 67,3
J.-L. Pouly et al. / Gynécologie Obstétrique & Fertilité 32 (2004) 737–740 Tableau 2 Taux de grossesse par ponction selon le type de stimulation en 2001 et 2002 et selon la tranche d’âge Protocole de stimulation FIV + ICSI 2001 et 2002 FIV 2001 et 2002 FIV 2001 FIV 2002 ICSI 2001 et 2002 ICSI 2001 ICSI 2002 Tranche d’âge <25 Tranche d’âge 25 29 Tranche d’âge 30 34 Tranche d’âge 35 37 Tranche d’âge 38 39 Tranche d’âge 40 41 Tranche d’âge 42 44 Tranche d’âge > 44
Court 17,4 16,2 17,1 15,0 18,8 18,9 18,8 21,3 23,0 20,9 18,3 17,1 10,3 9,1 3,8
Long 24,1 22,5 21,7 23,7 25,6 24,6 27,0 27,3 27,7 26,5 23,9 19,3 16,8 10,5 3,3
Antagoniste 18,8* 17,1* 16,9* 17,4* 20,1* 19,8* 20,4* 21,3* 21,4* 21,3* 19,9* 17,0* 12,6* 7,3 3,5
Autres 14,9 12,0 12,4 11,5 20,8 21,7 19,8 21,4 18,0 17,7 14,3 12,6 8,3 4,1 2,4
*p<0,05 (comparaison entre les protocole long et protocole antagoniste)
Finalement, sur l’ensemble des années 2001–2002, la différence absolue, en termes de grossesses par ponction, s’est établie à 5,4 % (5,4 % en FIV et 5,5 % en ICSI). La différence relative a été de 22 % pour l’ensemble du groupe (24 % en FIV et 21,5 % en ICSI). 3.3. Les résultats pour le groupe favorable Ce groupe comprend les femmes de moins de 35 ans pour leur première et deuxième tentative. L’ensemble des résultats est rapporté au Tableau 3. Ils confirment les données déjà classiques pour les antagonistes : • un nombre abaissé d’ovocytes collectés ;
739
• un nombre abaissé d’ovocytes matures ; • des taux de fécondation similaires que ce soit en FIV ou en ICSI ; • un nombre abaissé d’embryons ; • un nombre légèrement abaissé d’embryons transférés ; • un taux de transfert discrètement abaissé ; • un taux de congélation et un nombre moyen d’embryons congelés par ponction plus faibles ; • une stimulation légèrement plus courte ; • des taux d’œstradiol beaucoup plus bas ; • une consommation de FSH/HMG légèrement réduite ; • mais surtout des taux de grossesse par ponction ou par transfert sensiblement plus bas, quel que soit le produit ou le mode d’administration puisque cette étude ne relève aucune différence entre les trois grands types de protocole (Ganérélix®, Cétrorélix® multidose et Cétrorélix® dose unique -3 mg). Le Tableau 4 montre des différences relatives entre protocole long et protocole antagoniste selon l’année et la technique utilisée. Il faut surtout noter que les différences relatives sont légèrement plus importantes en ICSI qu’en FIV et qu’il n’y a pas de réduction de la différence absolue entre 2001 et 2002, ce qui va à l’encontre du concept d’effet d’apprentissage. Finalement les études portant sur le devenir des grossesses et les embryons congelés ont été à ce jour partielles mais confirmaient les données antérieures, à savoir : • pas de différence dans le devenir des grossesses ; • des taux de grossesse équivalents avec les embryons congelés mais en gardant à l’esprit que le nombre moyen d’embryons congelés et que le taux de congélation sont plus faibles avec antagonistes, notamment en ICSI.
Tableau 3 Comparaison des données d’AMP dans le groupe favorable (rang de tentative 1 ou 2 et âge inférieur à 35 ans) entre les protocoles longs et les protocoles antagonistes et selon la technique utilisée Protocole de stimulation Nombre de cas Gonadotrophines Durée de stimulation Œstradiol Ovocytes Ovocytes utilisés Embryons obtenus Embryon/ovocytes Taux de transfert Embryons transférés Taux de congélation Emb. Congelés / ponct. Echec de fécondation Tx de congélation % grossesse par ponct. % grossesse par transf. avec Cétrorélix® multi avec Cétrorélix® uni avec Ganérelix®
Agoniste Long 8298 2204 ± 1028 11,9 ± 2,2 2305 ±1341 10,3 ± 5,9 10,0 ± 5,8 5,6 ± 4,6 54 ± 31 83,9 2,06 ± 0,57 32,1 1,4 ± 2,6 10,3 32,1 25,8 31,3
* p<0,05 (comparaison protocole long et protocole antagoniste)
FIV Antagoniste 1528 2126 ± 1075* 11,6 ± 2,1 1774±1235 9,2 ± 5,8* 8,9 ± 5,7* 5,2 ± 4,4 56 ± 31 82,7 2,02 ± 0,56* 31,1 1,3 ± 2,5 10,8 31,1 20,8* 25,6* 18,1 22,1 20
Agoniste Long 9234 2146 ± 935 11,9 ± 2,0 2451 ± 1498 11,1 ± 5,9 8,7 ± 4,9 5,5 ± 3,7 51 ± 25 94,3 2,10 ± 0,56 36,0 1,4 ± 2,4 3,3 36,0 29,4 31,2
ICSI Antagoniste 1701 2054 ± 934* 11,5 ± 2,0 1932 ± 1372 10,0 ± 5,7* 7,9 ± 4,8* 4,9 ± 3,6* 51 ± 25 92,2 * 2,03 ± 0,60* 29,3* 1,1 ± 2,1* 5,2* 29,3* 23,2* 25,2* 22,2 25,0 20,1
740
J.-L. Pouly et al. / Gynécologie Obstétrique & Fertilité 32 (2004) 737–740
Tableau 4 Taux de grossesse par ponction selon l’année la technique et le type de stimulation et différence absolue et relative des taux de grossesse Année Technique Stimulation Gr/ponction
2001 Long 24,8 %
Différence absolue Différence relative
FIV + ICSI 5,6 % 20,8 %
FIV Anta 20,7 %
2002
Long 28,0 %
ICSI Anta 21,9 %
Long 27,3 %
FIV 4,1 % 16,5 %
ICSI 6,1 21,8 %
FIV + ICSI 6,8 % 23,1 %
4. Discussion Le dilemme antagonistes / agonistes est l’objet d’un débat depuis plusieurs années. L’an dernier, FIVNAT publiait la première grande cohorte et montrait des résultats peu favorables pour les protocoles antagonistes. Ces résultats ont fait l’objet de controverses, même s’ils allaient dans le sens de la méta-analyse Cochrane [1] et qu’ils étaient similaires dans le registre allemand. La répétition des mêmes conclusions avec un nombre de cas beaucoup plus important ne peut pas laisser indifférent. Une nouvelle méta-analyse de la Cochrane devrait paraître prochainement, incluant dix études prospectives randomisées, et elle devrait confirmer les chiffres de la première. Les résultats allemands (http://www.deutsches-ivfregister.de/) pour 2002 montrent toujours une différence significative avec respectivement des taux de grossesse par ponction de 21,5 % en FIV et de 24,3 % en ICSI avec les antagonistes et respectivement de 24,3 % et 27,7 % avec les agonistes (p<0,001). Malheureusement, les caractéristiques des patientes ne sont pas rapportées dans cette étude et ne permettent donc pas de pondérer la différence des résultats en fonction du type de patiente. Durant le récent congrès de l’ESHRE (Berlin, 27–30 juin 2004), un consensus se dégageait pour considérer cette donnée comme très probable et les communications se concentraient bien davantage sur les moyens de prévenir la perte d’implantation (protocole flexible, critères de déclenchement, programmation etc.) [2]. FIVNAT n’est pas en mesure d’évaluer correctement le moment d’introduction des antagonistes ni les critères de déclenchement. Cela étant, les données les plus récentes laissent penser que le moment d’introduction a peu d’impact sur le résultat. Les promoteurs de l’introduction à j1 sont largement revenus sur leur pas en considérant que ceci ne change rien aux résultats. Les données concernant une introduction souple en fonction de la taille des follicules à 14 ou 16 millimètres ne sont pas très convaincants. Or il est certain que, au cours de l’année 2002, cette façon de faire s’est largement répandue dans les centres français et que ceci n’a pas eu d’impact positif sur le résultat.
FIV Anta 20,9 %
Long 31.6 %
ICSI Anta 24.3 %
FIV 6,4 % 23,4 %
ICSI 7,3 % 23,1 %
Les critères de déclenchement sont sûrement une piste plus prometteuse dans la mesure où ils prennent en compte des critères différents de ceux des protocoles longs avec, en particulier, l’injection d’HCG dès que les follicules atteignent 17 millimètres. Dans ces conditions, il est tout à fait évident que l’usage des analogues doit rester sous surveillance. Une enquête comme celle de FIVNAT évalue l’efficacité d’une thérapeutique en usage quotidien. Elle est un complément aux études contrôlées randomisées qui situent la question dans un contexte optimalisé. Le grand nombre de cas collectés autorise des analyses multivariées qui permettent d’éliminer des facteurs de confusion comme le rang de la tentative, l’effet centre etc. Le fait que nos conclusions soient superposables à celles des méta-analyses est une preuve de l’intérêt scientifique des registres en complément des études randomisées. Par ailleurs, il faut noter que, dans les données de FIVNAT, le bénéfice économique attendu d’une moindre consommation de FSH/HMG apparaît beaucoup plus limité que dans les études contrôlées puisque la différence n’est que de 78 unités de gonadotrophines, ce qui correspond globalement à 40 Euros de différence.
5. Conclusion L’usage des protocoles antagonistes pour les FIV et ICSI a beaucoup augmenté en France entre 2001 et 2002. La tendance à les utiliser plus fréquemment dans les cas de mauvais pronostic relatif s’est en partie estompée. Il n’en reste pas moins que, à patiente égale, dans l’usage quotidien, ils ont procuré un taux de grossesse sensiblement plus faible que celui que l’on aurait attendu avec des protocoles agonistes longs.
Références [1] [2]
Al-Inany H, Aboulghar M. GnRH antagonist in assisted reproduction: a Cochrane review. Hum Reprod 2002 Apr;17(4):874–85. Kolibaniakis E. Can we optimize stimuation for IVF with GnRH antagonists. Eshre 2004; Berlin 27-30 June 2004.
9es Journées de la FFER (Paris, 2004)
Comparaison agonistes / antagonistes dans les stimulations pour FIV : les données de FIVNAT 2001–2002 Comparison of agonists versus antagonists for IVF stimulation : the French FIVNAT survey 2001–2002 FIVNAT a, J.-L. Pouly b,*, A. Bachelot a, J. de Mouzon a, A. Devaux c a
b
FIVNAT et unité INSERM U569, CHU Bicêtre, 82, avenue du Général Leclerc, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, France Unité de fécondation in vitro, polyclinique de l’Hôtel-Dieu, CHU de Clermont-Ferrand, avenue Charles de Gaulle, BP 69, 63003 Clermont-Ferrand, France c Département d’histologie, CHU Saint-Antoine–Université Paris VI, 27, rue de Chaligny, 75012 Paris, France Reçu le 5 juillet 2004 ; accepté le 20 juillet 2004 Disponible sur internet le 25 août 2004
Résumé FIVNAT a poursuivi sur 2002 son étude sur l’usage des protocoles de stimulation avec antagonistes en FIV et en ICSI. La première partie de l’étude a montré qu’en 2002 les protocoles antagonistes ont été utilisés toujours dans des cas un peu plus péjoratifs mais de façon moindre qu’en 2001. Parallèlement l’usage des antagonistes s’est largement accru en 2002, représentant 19 % des cas contre 13 % en 2001. Cet accroissement s’est fait uniquement au détriment des agonistes en protocole long. Sur l’ensemble de la population, la diminution du taux de grossesse sous antagonistes, observée en 2001, est confirmée en 2002. FIVNAT a ensuite sélectionné un groupe favorable (âge inférieur à 35 ans et rang de tentative inférieur ou égal à 2) soit 17532 cycles agonistes et 3229 cycles avec antagonistes. La comparaison entre les protocoles avec antagonistes (Anta) et les protocoles longs avec agonistes (Ago) montre des taux de grossesse par ponction en FIV de 20,8 % (Anta) versus 29,4 % (Ago) (p<0,001), et, en ICSI, de 21,9 % (Anta) versus 2,4 % (Ago) (p<0,001). Par ailleurs, la différence ne s’est pas réduite entre 2001 et 2002 laissant penser que cette différence n’est pas liée à un effet d’apprentissage. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract In 2002, FIVNAT has continued its study on the use and the results of the ovarian stimulation protocols using GnRH antagonist for IVF and ICSI. The first part of this study demonstrates that the antagonist protocols were still used in more pejorative cases than the long agonist protocols but with a smaller difference compared to 2001. So far, the frequency of the antagonist protocols has jumped from 13% to 19% from 2001 to 2002. This increase was mainly at the expense of the long agonist protocols. In the overall population, the lower pregnancy rate per ovum pick-up with antagonists, demonstrated in 2001, has been confirmed. In the second part of the study, FIVNAT has selected a good prognosis group (women’s age less than 35 years and attempts rank lower than 3). This group includes 17 532 cycles with agonists and 3229 cycles with antagonists. A comparison of all the biological and clinical data was made. Finally, the pregnancy rate per ovum pick-up was significantly reduced when the stimulation was done with an antagonist protocol (Anta) rather than with a long agonist protocol (Ago). In IVF these rates were 20.8% (Anta) versus 25.8% (Ago) (P < 0.001). In ICSI they were 21.9% (Anta) versus 29.4% (Ago) (P < 0.001). Moreover, the absolute and relative differences were the same in 2001 and 2002, suggesting that the learning curve effect does not explain the differences. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Antagonistes du GnRH ; Agonistes du GnRH ; FIV ; ICSI Keywords: GnRH antagonists; GnRH agonists; IVF; ICSI
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J.-L. Pouly). 1297-9589/$ - see front matter © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.gyobfe.2004.07.011
738
J.-L. Pouly et al. / Gynécologie Obstétrique & Fertilité 32 (2004) 737–740
1. Introduction
3. Résultats
Les antagonistes sont apparus dans les stimulations pour FIV en 2000. Depuis leur mise sur le marché, la discussion s’est ouverte sur leur efficacité, comparée à celle des agonistes du GnRH en protocole long. En effet, les études de phase III concernant tous les analogues commercialisés ont laissé planer un doute. Elles montrent toutes des résultats moindres sans qu’aucune différence n’atteigne la significativité, essentiellement par manque de puissance. L’an dernier, FIVNAT avait publié un rapport montrant une utilisation préférentielle des antagonistes dans les cas péjoratifs. Cependant, dans une analyse multivariée, l’efficacité des protocoles antagonistes, en termes de chance de grossesse par ponction, s’était avérée plus faible que celle des protocoles agonistes longs (odd ratio de 0,819). En conséquence, FIVNAT a décidé de poursuivre cette étude par l’adjonction des données 2002 et de données 2001 non utilisées à l’époque.
3.1. Particularité de l’usage des antagonistes
2. Patientes et méthodes Tous les cycles d’AMP réalisés en 2001 et 2002 ont été pris en compte. L’exclusion des données de certains centres a été effectuée sur la base de la cohérence des données. Nous avons ensuite classé les cycles réalisés en quatre groupes, selon le protocole utilisé : agonistes, en protocole long ou en protocole court ; ou antagonistes ; ou, enfin, sans analogues. Au total, cette première partie a porté sur 63550 cycles, dont 10235 sous antagonistes (16,1 %). L’usage des antagonistes a été plus important en ICSI qu’en FIV (17,5 % contre 14,7 %). Dans une deuxième partie, nous avons sélectionné des cycles avec des caractéristiques très favorables, un âge inférieur à 35 ans et un rang de tentative de 1 ou 2. L’étude a alors porté sur la comparaison de deux groupes, ceux traités par antagonistes et ceux traités par agonistes en protocole long. Finalement, cette deuxième partie a permis de comparer 17532 cycles agonistes avec 3229 cycles avec antagonistes. Ces cas correspondent respectivement à 9826 FIV et 10935 ICSI.
L’usage des antagonistes a progressé entre 2001 et 2002 passant globalement de 13,8 % à 19,0 %. Cette progression s’est faite entièrement au détriment des protocoles longs qui ont vu leur fréquence d’utilisation passer de 66,1 % à 60,0 %. L’usage des protocoles avec analogues a été plus fréquent en ICSI qu’en FIV dans les deux années étudiées à savoir dans 13,0 % des cas en FIV contre 14,7 % en ICSI pour 2001 (p<0,05). En 2002, la différence a été plus nette avec respectivement 16,9 % et 21,1 % (p<0,001). L’âge des patientes est plus élevé dans le groupe antagoniste que dans le groupe agoniste long : 34,4 ± 4,7 versus 33,5 ± 4,6 (p<0,001). Cependant la différence a été moindre en 2002 qu’en 2001 (Tableau 1). Le rang de tentative est plus élevé dans les protocoles avec antagonistes qu’en protocole long : 2,57 ± 1,71 versus 2,09 ± 1,1 (p
Tableau 1 Particularités de l’usage des différents protocoles de stimulation en 2001 et 2002 parmi 63550 cycles Protocole de stimulation Fréquence en 2001 ( %) Fréquence en 2002 ( %) 2001 FIV ICSI ( %) 2002 FIV ICSI ( %) Age 2001 2002 Rang moyen 2001 Rang moyen 2002 Ovulation normale 2001 ( %) Ovulation normale 2002 ( %)
Court 12,0 11,5 10,9 13,1 11,0 12,0 35,5 ± 4,7 35,4 ± 4,6 35,7 ± 4,7 2,4 ± 1,6 2,5 ± 1,7 75,8 75,8
* (p<0,05 (comparaison protocole long et protocole antagoniste)
Long 66,1 60,0 68,1 64,1 62,2 57,9 33,5 ± 4,6 33,5 ± 4,5 33,6 ± 4,7 2,0 ± 1,4 2,1 ± 1,4 72,1 73,2
Antagoniste 13,8 19,0 13,0 14,7 16,9 21,1* 34,4 ± 4,7 * 34,6 ± 4,7 * 34,2 ± 4,7* 2,5 ± 1,7* 2,6 ± 1,7* 69,5 70,4
Autres 8 9,5 8 8,1 9,9 9,1 34,4 ± 4,8 34,4 ± 4,6 34,5 ± 5,0 2,2 ± 1,5 2,1 ± 1,5 71,9 67,3
J.-L. Pouly et al. / Gynécologie Obstétrique & Fertilité 32 (2004) 737–740 Tableau 2 Taux de grossesse par ponction selon le type de stimulation en 2001 et 2002 et selon la tranche d’âge Protocole de stimulation FIV + ICSI 2001 et 2002 FIV 2001 et 2002 FIV 2001 FIV 2002 ICSI 2001 et 2002 ICSI 2001 ICSI 2002 Tranche d’âge <25 Tranche d’âge 25 29 Tranche d’âge 30 34 Tranche d’âge 35 37 Tranche d’âge 38 39 Tranche d’âge 40 41 Tranche d’âge 42 44 Tranche d’âge > 44
Court 17,4 16,2 17,1 15,0 18,8 18,9 18,8 21,3 23,0 20,9 18,3 17,1 10,3 9,1 3,8
Long 24,1 22,5 21,7 23,7 25,6 24,6 27,0 27,3 27,7 26,5 23,9 19,3 16,8 10,5 3,3
Antagoniste 18,8* 17,1* 16,9* 17,4* 20,1* 19,8* 20,4* 21,3* 21,4* 21,3* 19,9* 17,0* 12,6* 7,3 3,5
Autres 14,9 12,0 12,4 11,5 20,8 21,7 19,8 21,4 18,0 17,7 14,3 12,6 8,3 4,1 2,4
*p<0,05 (comparaison entre les protocole long et protocole antagoniste)
Finalement, sur l’ensemble des années 2001–2002, la différence absolue, en termes de grossesses par ponction, s’est établie à 5,4 % (5,4 % en FIV et 5,5 % en ICSI). La différence relative a été de 22 % pour l’ensemble du groupe (24 % en FIV et 21,5 % en ICSI). 3.3. Les résultats pour le groupe favorable Ce groupe comprend les femmes de moins de 35 ans pour leur première et deuxième tentative. L’ensemble des résultats est rapporté au Tableau 3. Ils confirment les données déjà classiques pour les antagonistes : • un nombre abaissé d’ovocytes collectés ;
739
• un nombre abaissé d’ovocytes matures ; • des taux de fécondation similaires que ce soit en FIV ou en ICSI ; • un nombre abaissé d’embryons ; • un nombre légèrement abaissé d’embryons transférés ; • un taux de transfert discrètement abaissé ; • un taux de congélation et un nombre moyen d’embryons congelés par ponction plus faibles ; • une stimulation légèrement plus courte ; • des taux d’œstradiol beaucoup plus bas ; • une consommation de FSH/HMG légèrement réduite ; • mais surtout des taux de grossesse par ponction ou par transfert sensiblement plus bas, quel que soit le produit ou le mode d’administration puisque cette étude ne relève aucune différence entre les trois grands types de protocole (Ganérélix®, Cétrorélix® multidose et Cétrorélix® dose unique -3 mg). Le Tableau 4 montre des différences relatives entre protocole long et protocole antagoniste selon l’année et la technique utilisée. Il faut surtout noter que les différences relatives sont légèrement plus importantes en ICSI qu’en FIV et qu’il n’y a pas de réduction de la différence absolue entre 2001 et 2002, ce qui va à l’encontre du concept d’effet d’apprentissage. Finalement les études portant sur le devenir des grossesses et les embryons congelés ont été à ce jour partielles mais confirmaient les données antérieures, à savoir : • pas de différence dans le devenir des grossesses ; • des taux de grossesse équivalents avec les embryons congelés mais en gardant à l’esprit que le nombre moyen d’embryons congelés et que le taux de congélation sont plus faibles avec antagonistes, notamment en ICSI.
Tableau 3 Comparaison des données d’AMP dans le groupe favorable (rang de tentative 1 ou 2 et âge inférieur à 35 ans) entre les protocoles longs et les protocoles antagonistes et selon la technique utilisée Protocole de stimulation Nombre de cas Gonadotrophines Durée de stimulation Œstradiol Ovocytes Ovocytes utilisés Embryons obtenus Embryon/ovocytes Taux de transfert Embryons transférés Taux de congélation Emb. Congelés / ponct. Echec de fécondation Tx de congélation % grossesse par ponct. % grossesse par transf. avec Cétrorélix® multi avec Cétrorélix® uni avec Ganérelix®
Agoniste Long 8298 2204 ± 1028 11,9 ± 2,2 2305 ±1341 10,3 ± 5,9 10,0 ± 5,8 5,6 ± 4,6 54 ± 31 83,9 2,06 ± 0,57 32,1 1,4 ± 2,6 10,3 32,1 25,8 31,3
* p<0,05 (comparaison protocole long et protocole antagoniste)
FIV Antagoniste 1528 2126 ± 1075* 11,6 ± 2,1 1774±1235 9,2 ± 5,8* 8,9 ± 5,7* 5,2 ± 4,4 56 ± 31 82,7 2,02 ± 0,56* 31,1 1,3 ± 2,5 10,8 31,1 20,8* 25,6* 18,1 22,1 20
Agoniste Long 9234 2146 ± 935 11,9 ± 2,0 2451 ± 1498 11,1 ± 5,9 8,7 ± 4,9 5,5 ± 3,7 51 ± 25 94,3 2,10 ± 0,56 36,0 1,4 ± 2,4 3,3 36,0 29,4 31,2
ICSI Antagoniste 1701 2054 ± 934* 11,5 ± 2,0 1932 ± 1372 10,0 ± 5,7* 7,9 ± 4,8* 4,9 ± 3,6* 51 ± 25 92,2 * 2,03 ± 0,60* 29,3* 1,1 ± 2,1* 5,2* 29,3* 23,2* 25,2* 22,2 25,0 20,1
740
J.-L. Pouly et al. / Gynécologie Obstétrique & Fertilité 32 (2004) 737–740
Tableau 4 Taux de grossesse par ponction selon l’année la technique et le type de stimulation et différence absolue et relative des taux de grossesse Année Technique Stimulation Gr/ponction
2001 Long 24,8 %
Différence absolue Différence relative
FIV + ICSI 5,6 % 20,8 %
FIV Anta 20,7 %
2002
Long 28,0 %
ICSI Anta 21,9 %
Long 27,3 %
FIV 4,1 % 16,5 %
ICSI 6,1 21,8 %
FIV + ICSI 6,8 % 23,1 %
4. Discussion Le dilemme antagonistes / agonistes est l’objet d’un débat depuis plusieurs années. L’an dernier, FIVNAT publiait la première grande cohorte et montrait des résultats peu favorables pour les protocoles antagonistes. Ces résultats ont fait l’objet de controverses, même s’ils allaient dans le sens de la méta-analyse Cochrane [1] et qu’ils étaient similaires dans le registre allemand. La répétition des mêmes conclusions avec un nombre de cas beaucoup plus important ne peut pas laisser indifférent. Une nouvelle méta-analyse de la Cochrane devrait paraître prochainement, incluant dix études prospectives randomisées, et elle devrait confirmer les chiffres de la première. Les résultats allemands (http://www.deutsches-ivfregister.de/) pour 2002 montrent toujours une différence significative avec respectivement des taux de grossesse par ponction de 21,5 % en FIV et de 24,3 % en ICSI avec les antagonistes et respectivement de 24,3 % et 27,7 % avec les agonistes (p<0,001). Malheureusement, les caractéristiques des patientes ne sont pas rapportées dans cette étude et ne permettent donc pas de pondérer la différence des résultats en fonction du type de patiente. Durant le récent congrès de l’ESHRE (Berlin, 27–30 juin 2004), un consensus se dégageait pour considérer cette donnée comme très probable et les communications se concentraient bien davantage sur les moyens de prévenir la perte d’implantation (protocole flexible, critères de déclenchement, programmation etc.) [2]. FIVNAT n’est pas en mesure d’évaluer correctement le moment d’introduction des antagonistes ni les critères de déclenchement. Cela étant, les données les plus récentes laissent penser que le moment d’introduction a peu d’impact sur le résultat. Les promoteurs de l’introduction à j1 sont largement revenus sur leur pas en considérant que ceci ne change rien aux résultats. Les données concernant une introduction souple en fonction de la taille des follicules à 14 ou 16 millimètres ne sont pas très convaincants. Or il est certain que, au cours de l’année 2002, cette façon de faire s’est largement répandue dans les centres français et que ceci n’a pas eu d’impact positif sur le résultat.
FIV Anta 20,9 %
Long 31.6 %
ICSI Anta 24.3 %
FIV 6,4 % 23,4 %
ICSI 7,3 % 23,1 %
Les critères de déclenchement sont sûrement une piste plus prometteuse dans la mesure où ils prennent en compte des critères différents de ceux des protocoles longs avec, en particulier, l’injection d’HCG dès que les follicules atteignent 17 millimètres. Dans ces conditions, il est tout à fait évident que l’usage des analogues doit rester sous surveillance. Une enquête comme celle de FIVNAT évalue l’efficacité d’une thérapeutique en usage quotidien. Elle est un complément aux études contrôlées randomisées qui situent la question dans un contexte optimalisé. Le grand nombre de cas collectés autorise des analyses multivariées qui permettent d’éliminer des facteurs de confusion comme le rang de la tentative, l’effet centre etc. Le fait que nos conclusions soient superposables à celles des méta-analyses est une preuve de l’intérêt scientifique des registres en complément des études randomisées. Par ailleurs, il faut noter que, dans les données de FIVNAT, le bénéfice économique attendu d’une moindre consommation de FSH/HMG apparaît beaucoup plus limité que dans les études contrôlées puisque la différence n’est que de 78 unités de gonadotrophines, ce qui correspond globalement à 40 Euros de différence.
5. Conclusion L’usage des protocoles antagonistes pour les FIV et ICSI a beaucoup augmenté en France entre 2001 et 2002. La tendance à les utiliser plus fréquemment dans les cas de mauvais pronostic relatif s’est en partie estompée. Il n’en reste pas moins que, à patiente égale, dans l’usage quotidien, ils ont procuré un taux de grossesse sensiblement plus faible que celui que l’on aurait attendu avec des protocoles agonistes longs.
Références [1] [2]
Al-Inany H, Aboulghar M. GnRH antagonist in assisted reproduction: a Cochrane review. Hum Reprod 2002 Apr;17(4):874–85. Kolibaniakis E. Can we optimize stimuation for IVF with GnRH antagonists. Eshre 2004; Berlin 27-30 June 2004.