Bases physiologiques de l'utilisation des antagonistes muscariniques dans les dysplasies bronchopulmonaires

Arch P&iafr (1995) 0 Elsevier. Paris

2, Suppl 2, 163s-171s

Basesphysiologiques de l’utilisation des antagonistesmuscariniques dans les dysplasiesbronchopulmonaires JT Fisher, AB Froese, IU Brundage Dipartement

de physiologic,

d’anesthkie

et de pkdiatrie

de 1’universitP

Queen,

Botterell

Hall, Kingston,

Ontario

K7UN6,

Canada

RCsumC - L’utilisation des antagonistes muscariniques darts les dysplasies bronchopulmonaires (DBP) s’appuie sur les connaissances physiologiques et pharmacologiques concernant les muscles lisses des voies aeriennes, les lesions observees au tours de la DBP et la reponse clinique aux bronchodilatateurs. Les etudes realisees in viva et in vitro sur le muscle lisse respiratoire de nouveau-n& animaux ou humains indiquent que l’innervation vagale efferente des voies aeriennes et (ou) les recepteurs muscariniques sont fonctionnels d&s la naissance, et m&me tres tot au tours de la grossesse. Selon les conceptions actuelles des sous-types de recepteurs muscariniques, les recepteurs M3 tiennent sous leur dependance la contraction musculaire lisse des voies aeriennes, tandis que les recepteurs M2 sont auto-inhibiteurs et limitent la bronchoconstriction induite par la stimulation vagale, et que les recepteurs Ml jouent probablement un role facilitateur dans la transmission ganglionnaire. 11sembleque les sous-types de recepteurs muscariniques soient fonctionnellement exprimes d&s la naissance mais puissent subir une regulation au tours du dtveloppement. On observe chez les nourrissons atteints de DBP une augmentation des resistances pulmonaires s’accompagnant d’une hypertrophie des muscles lisses respiratoires ; d’autre part les agonistes beta-2 entrainent au tours de la DBP une bronchodilatation, au m&me titre que l’atropine chez les nourrissons en voie de guerison d’une DBP severe. Le bromure d’ipratropium (BIP), analogue synthetique de l’atropine, entraine chez les nourrissons atteints de DBP et dependant d’une assistance respiratoire une bronchodilatation dose-dependante. Par voie inhalee, le BIP entraine une diminution des resistances respiratoires qui atteint un maximum de 20% pour la dose de 175 pg. La bronchodilatation observee avec les antagonistes muscariniques suggere qu’une partie de l’augmentation des resistances associee a la DBP est like a une augmentation du tonus muscarinique, vraisemblablement d’origine vagale. Lorsque le BIP est associe au salbutamol (0,04 mg), la reponse est majoree en amplitude et en durte. La diminution des resistances est legerement plus importante (26%) et s’accompagne de plus d’une augmentation de la compliance (20%). L’effet bronchodilatateur dure au moins 4 heures mais disparait en 6 heures. Comme on pouvait s’y attendre, l’utilisation de bronchodilatateurs antimuscariniques et agonistes beta-2, seuls ou en association, n’est pas suftisante pour venir a bout de l’augmentation des resistances observees au tours de la DBP. Chez les memes nourrissons, le traitement par la dexamethasone entraine une amelioration plus importante des parametres mkcaniques ventilatoires. C’est pourquoi l’abolition ou la prevention de la reponse inflammatoire sous-jacente demeurent au tours de la DBP une preoccupation de premier plan. En conclusion, le BIP diminue efficacement les resistances pulmonaires chez les enfants prtmatures. Le developpement des antagonistes muscadniques futurs devra tenir compte de l’existence de differents types de rtkepteurs tenant sous leur dependance la contraction musculaire lisse. dysplasie broncbopulmaire

/ antagonistes

muscariniques

Summary - Physiological basis for the use of muscarinic antagonisrs in bronchopulmonary dysplasia. The rationale for the use of muscarinic antagonists in bronchopulmonaty dysplasia

164s

J Fisher (BPD) is based on the physiology andpharmacology of airway smooth muscle, the pathology of BPD, and the response of infants with BPD to bronchodilators. in vivo and in vitro studies of airway smooth muscle of newborn animals and humans indicate that vagal efferent airway innervation at&or muscarinic receptors are functional at birth, as well as early in gestation. Current concepts regarding muscarinic receptor subtypes suggest that M3 receptors mediate airway smooth muscle contraction, M2 receptors are autoinhibitory and limit vagally-mediated bronchoconstriction, and MI receptors may play a facilitatory role in ganglionic transmission. Muscarinic receptor subtypes appear to be functionally expressed at birth but may undergo developmental regulation. Infants with BPD have an elevated pulmonary resistance that is accompanied by hypertrophy of airway smooth muscle, bz-agonists cause bronchodilation in BPD as does atropine in infants recovering from severe BPD. The synthetic congener of atropine, ipratropium bromide (IPB) causes bronchodilation in ventilator-dependant infants with BPD in a dose-dependent fashion. Nebulized IPB causes a decrease in respiratory resistance that reaches a maximum of 20% at I75 mg. The bronchodilation seen with muscarinic antagonists suggests that part of the elevated resistance associated with BPD is due to increased muscarinic tone, presumably vagal in origin. When IPB is combined with salbutamol(O.04 mg) the response is increased in magnitude and duration ; reaching a slightly larger decrease in resistance (26%) that is now accompanied by an increase in compliance (20%). Bronchodilation lasts at least 4 hours but is lost by 6 hours. Not surprisingly, the use of antimuscarinic and bz agonist bronchodilators, alone or in combination, are not suficient to reverse the elevated resistance of BPD. Dexamethasone therapy in the same infants causes a greater improvement in pulmonary mechanics. Thus, resolution or prevention of the underlying inflammatory response remains a primary concern in BPD. We conclude that IPB is effective in reducing lung resistance in preterm infants and that development of future muscarinic antagonists should take advantage of the receptor subtypes mediating smooth muscle contraction. broncbopulmonary

dysplasia / muscarinic

L’utilisation chez l’adulte des antagonistes cholinergiques pour empecher la bronchoconstriction d’origine vagale s’appuie sur des principes physiologiques bien Ctablis [ 1,2]. Les antagonistes muscariniques non specifiques, comme le BIP, sont des bronchodilatateurs efficaces dont la place est parfaitement reconnue pour le traitement des bronchopneumopathies obstructives chroniques (BPCO) et de l’asthme [2, 51. De surcroit, le BIP a CtCemploye avec succts comme bronchodilatateur chez l’enfant (pour une revue, voir reference [6]). Le clonage de cinq sous-types differents de recepteurs muscariniques a apporte un regain d’int&&t a l’etude biologique de ces recepteurs [5,7-91 et I’etude de leurs antagonistes specifiques a suggere pour ces agents un possible inter&t thtrapeutique. Bien que l’on n’ait que peu de notions physiologiques sur l’ontogenie des fonctions musculaires lisses des voies driennes, l’utilisation des antagonistes muscariniques chez les enfants prtmatures Ctait un developpement logique de l’experience obtenue chez l’adulte. La prtsente revue se propose de rbumer les arguments physiologiques qui servent de fondement rationnel B l’utilisation des antagonistes des recepteurs muscariniques chez le nouveau-k, puis de passer en revue l’expkience actuelle des bronchodilatateurs chez les enfants prtmatures atteints de DBP.

antagonist

INNERVATIONDESVOIESAfiRIENNES ETRJ~EPTEURSMUSCARINIQUES L’innervation vagale des muscles lisses des voies driennes prend son origine dans le bulbe rachidien, a partir de corps cellulaires situ& dans le noyau moteur dorsal du vague et dans le noyau ambigu [ 10, 111. Les fibres preganglionnaires forment synapse dans les ganglions des voies driennes et font relais avec de courtes tibres post-ganglionnaires qui innervent le muscle lisse des voies aeriennes [ 121 (fig 1). L’activation de la voie vagale efferente conduit au relargage de l’acetylcholine (AC) et a la contraction musculaire lisse. L’etude biologique des recepteurs muscariniques a Cte stimulee par le clonage de cinq sous-types differents de recepteurs muscariniques [7,8], dont trois ont et& classes d’apres leurs proprietes pharmacologiques, en raison des effets cardiopulmonaires qu’ils exercent [5, 13, 141. On a montre que les recepteurs Ml, M2 et M3 etaient relies a la voie vagale efferente conduisant au muscle respiratoire lisse (fig 1). Selon certaines donntes, des recepteurs muscariniques seraient presents dans les ganglions des voies respiratoires, darts la rtgion prejonctionnelle des fibres post-ganglionnaires, ainsi que dans le muscle lisserespiratoire (figl) [5,13,14]. Les recepteurs M2 sont tgalement presents sur le tissu

Utilisation

des antagonistes

myocardique et induisent la bradycardie associee a la stimulation vagale. La capacite des antagonistes muscariniques <(selectifs >)a s’opposer preferentiellement aux effets cardiaques plut6t que respiratoires a apporte un outil important pour l’evaluation des actions des rCcepteurs muscariniques et la reconnaissance de leurs antagonistes preferentiels potentiels [ 15-181. Bien que les antagonistes actuellement disponibles montrent une certaine <
165s

muscariniques

I

Effbrences

sow-types

vagales

de rbcepteurs

muscariniques

Muscle lisse Fig 1. Representation schematique de I’innervation vagale efferente du muscle lisse des voies akiennes. Les recepteurs nicotiniques (N) sont necessaires pour la transmission cholinergique vin les ganglions respiratoires. Des rkcepteurs muscariniques de tyRc Ml sont presents darts les ganglions respiratoires de certaines espkes, et pas d’autres (voir texte) et pourraient faciliter l’activation ganglionnaim. Les mcepteurs M2 auto-inhibiteurs sont pn.+jonctionnels et inhibent la liberation d’acetylcholine (AC) a partir des tibres post-ganghonnaires. L.es n%epteurs de type M3 tiennent sous leur dtpendance la contraction musculaire lisse et la secretion de mucus. NANC = innervation inhibitrice non adrenergique non cholinergique, responsable dun rehkhement musculaire lisse chez le nouveau-m? [86].

tion fonctionnelle de cette population de recepteurs demeure actuellement inconnue. FONCTION MUSCULAIRE LISSE DES VOIES AERIENNES CHEZ LE NOUVEAU-NE Les premieres etudes portant sur l’utilisation des bronchodilatateurs chez les enfants ayant un sifflement bronchique expiratoire (<>)ont donnt lieu a des resultats variables. Plusieurs explications sont possibles : ou bien le retrecissement des voies aeriennes repondait pour l’essentiel a une obstruction organique, et non pas a une contraction musculaire lisse ; ou bien encore le muscle lisse respiratoire Ctait encore peu dt-

166s

J Ftsher

veloppe, de sorte que sa contraction n’avait qu’un faible impact fonctionnel sur le calibre des voies atriennes [37-401. Plus recemment, plusieurs etudes menees chez I’animal nouveau-k et chez le nourrisson humain ont montre qu’il existe dbs la naissance une contractilid musculaire lisse ainsi qu’une innervation des voies a& riennes fonctionnelle [4 1,441 (pour une revue, voir [45, 461). De fait, la contraction des muscles lisses des voies aeriennes induite via les recepteurs muscariniques a pu &tre demontree au tours de la gestation pour les voies aeriennes des animaux [47-491. L’existence chewle nouveau-nt humain 2 terme ou premature d’un muscle lisse respiratoire fonctionnel se traduit in ltivo par la deterioration active des parambtres muscariniques pulmonaires induite par l’inhalation de methacholine ou d’histamine [50,5 11, in vitro par la generation de force en reponse a des agonistes excitateurs [52], et enfin en culture organotypique par la diminution de calibre des voies aeriennes en reponse aux agonistes excitateurs [47, 531. Au total, sur la base des etudes realisees chez les nourrissons humains et chez les animaux nouveau-n&, il existe des arguments convaincants pour penser que I’activation des recepteurs muscariniques, Lliu les agonistes cholinergiques et (ou) I’innervation vagale, provoque des la naissance et m&me d&s la periode de vie intra-uterine une contraction du muscle lisse des voies aeriennes et une reduction de leur calibre. On ne dispose d’aucune etude des sous-types de t-ecepteurs muscariniques dans le muscle lisse des voies driennes ntonatales humaines. Cependant, les rest& tats des etudes realisees chez l’animal suggbrent que les rtcepteurs muscariniques sont deja differencies chez des nouveau-n& de mammiferes. Premierement, le bromure de pancuronium modifie de fac;on differente les reponses pulmonaire et cardiaque a l’acetylcholine intraveineuse chez le mouton nouveau-d [54], suggerant I’existence d’une specificid d’organe dans l’expression des recepteurs muscariniques. Deuxiemement, la capacite des antagonistes muscariniques N selectifs >ba inhiber les contractions du muscle lisse tracheal in vivo, ainsi que les resultats des etudes in vitr.0 de liaison aux recepteurs, suggerent pour la trachee de port nouveau-k que les recepteurs M 1 et M3 sont presents et qu’il existe une regulation des systemes de second messager au tours du developpement 1551. En dernier lieu, la comparaison de la capacite de plusieurs antagonistes muscariniques dits selectifs a inhiber de facon differentielle in vivo les evenements cardiaques et respiratoires associes a la stimulation vagale suggere l’existence d’une differentiation des recepteurs M2 et M3 (et peutdtre M 1) presente d&sla naissance darts les voies aeriennes du chien (fig 2) [56,57]. Si ces faits se

verifient pour le muscle lisse respiratoire neonatal humain, alors les antagonistes muscariniques specifiques pourraient se reveler efficaces comme bronchodilatateurs au tours de la DBP, le plus efficace des antagonistes &ant celui qui serait capable de bloquer selectivement la reponse induite par les recepteurs de type M3.

Atropme 0,l flo!Jkg

04

1 0 ,mol/kg 03*

I

Pig 2. A gauche : effet de I’antagoniste M2 selectif AF-DXI 16 sur la reponse des resistances du poumon (RP. ordonnees de gauche) et la fkqucnce cardiaque (FC, ordonkes de droite) a 10 secondes de stimulation vagale (6 et 15 stimuli/s) chez un chien nouveau-nC. L’utilisation d’AF-DX116 a une dose qui inhibe la reponse FC de 50% (au milieu) par comparaison au ttmoin (en haut), s’accompagne d’un maintien ou d’une augmentation de la reponse RP, constatation caracteristique du blocage selectif des recepteurs M2 (voir figure .J et texte pour la description des sites d’action des rkcepteurs M2). A forte concentration, le blocage par AF-DXI 16 perd sa spkcificite, et I’inhibition pork a la fois sur RP et sur FC (en has). Les cercles pleina representent la resistance pulmonaire, cakulee mouvement respiratoire par mouvement respiratoire ; les carres ouverts, la FC temoin : les car& pleins, la FC apres stimulation vagale. 4 droife: effet de I’atropine sur les reponses FC et RP a la stimulation cagale. L’atropine est un antagoniste non spkcifique qui diminue a la fois les reponses FC et RP a la stimulation vagale (au milieu, dosage d’atropine qui inhibe les dew types de reponse d’environ 50%).

Utilisation

des antagonistes

ANTAGONISTES MUSCARINIQUES COMME BRONCHODILATATEURS AU COURS DE LA DYSPLASIE BRONCHOPULMONAIRE Les etudes de la fonction pulmonaire des nourrissons atteints de DBP ont fait ttat d’une augmentation des resistances pulmonaires et d’une diminution de la compliance pulmonaire [58-611, en accord avec les constatations anatomiques qui associent une hyperplasie et une hypertrophie du muscle lisse respiratoire [62,63]. Les constatations anatomopathologiques suggerent la possibilite d’un benefice des bronchodilatateurs dans la DBP, cependant les possibilites de detection des variations de resistance pulmonaire chez les nourrissons dtpendant d’une assistance ventilatoire sont faibles du fait de la resistance ClevCelike au seul tube endotracheal. L’extubation entraine une diminution brutale de la rCsistance qui represente environ 40% de la valeur avant extubation [64] et reflbte l’impact du tube endotracheal sur les mesures mecaniques. Par consequent, les modifications des resistances pulmonaires ou respiratoires que l’on peut attendre en reponse aux bronchodilatateurs seront considerablement plus importantes que celles mesurtes reellement chez des nourrissons dtpendant d’une assistance ventilatoire. 11est Bgalement important de reconnaitre que, malgre les efforts pour determiner le profil de la relation dose-reponse aux bronchodilatateurs, la quantite de mtdicament reellement administree au poumon ne represente qu’une petite fraction de la dose inhalte. De fait, Flavin ef al [65] ont constate qu’apres administration par l’intermediaire d’un ntbuliseur a travers un circuit de ventilation pour nourrissons, la fraction de la solution initiale atteignant effectivement le poumon Ctait seulement de 0,19 a 1,19%. Le problbme de l’administration du medicament demeure entier dans les DBP et les differences entre les methodes employees pour administrer les agents bronchodilatateurs contribuent pour beaucoup a la diversitt des posologies citkes dans la litterature. L’utilisation des bronchodilatateurs dans la DBP a suscite un grand inter&t (pcur une revue voir [58,66]). Toute une serie d’etudes a demontre l’existence d’une reponse bronchodilatatrice aux agonistes Mta-2 inhales chez le nourrisson atteint de DBP, chez le premature a risque de DBP et chez le nourrisson souffrant de wheezing [61,67-721. De plus, le salbutamol suscite chez le nourrisson premature dependant d’une ventilation artilicielle une reponse bronchodilatatrice dont l’importance est like a la dose [61]. Par contraste, l’efficacid des anticholinergiques comme bronchodilatateurs est moins bien documentee. Pour le BIP, l’eflicacite rap-

167s

muscatiniques

port&e chez les enfants atteints de wheezing a Ctt variable, certaines etudes concluant a l’absence d’effet et d’autres a une amelioration [38,73-751. Des effets benefiques du BIP et de l’atropine ont Bte rapport&s dans un petit groupe de nourrissons ventilts pour une DBP [76] et chez des nourrissons en voie de gutrison d’une DBP severe [69,77]. Aucune de ces etudes n’a Cvalut dans la DBP la relation dose-reponse a un antagoniste muscarinique, non plus que I’efficacite des associations d’anticholinergiques et d’agonistes beta-2. Ayant pris connaissance des etudes physiologiques concernant la fonction contractile cholinergique du muscle lisse respiratoire a la naissance, et des donnees de la litterature sur les bronchodilatateurs dans la DBP, nous avons mis sur pied une etude destinee a tvaluer dans un petit groupe de nourrissons (n = 10) atteints de DBP la relation entre la dose de BIP et la reponse [78]. Nous avons tgalement compare la reponse bronchodilatatrice au BIP seul ou en association avec un agoniste b&-2, le salbutamol. La reponse au BIP a ttt CvaluCe grace a la mesure des parambtres mecaniques respiratoires (resistance et compliance) par la technique debitvolume passive (79, 801. La relation dose-reponse au BIP par ntbulisation a CtCmesuree pour trois posologies : 75,125 et 175 pg. La comparaison entre les effets du BIP seul et associe a 0,04 mg de,salbutamol a ete realide pour 125 et 175 pg de BIP. A titre de temoin, nous avons mesure la reponse a un volume identique (1 ml) du solvant, un solute sale. Le schema experimental complet durait 72 heures, a raison de deux sessions par jour ; chaque session comportait un protocole de mesures et de nebulisation pendant 4 heures (fig 3). Un intervalle de 8 heures ttait prevu entre les administrations de medicaments realisees le mCme jour (voir fig 3 pour le protocole complet). Les valeurs de reference des 175 pg de bromure d’ipratmpium

1 ml de solute salb 0

ai,

Jour 1 i

0,

,

0,

,

, .,f,e,

,

75 wg de bromure d’ipratrwium

JourP@t@

0

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125 pg de bromure d’ipratropium

0,

,*,&e,

,*,

175 pg de bromure d’ipratropium + 0.04 mg de salbutamol

125 pg de bromure d’ipratrcpium + 0,04 mg de salbutamol I

Jour3@

te L-L.-AU 0

0

0

,

6

,8,

i 90,

,e, 12 heures

Fig 3. Protocole d’ttude du BIP [78]. Chaque nourrisson a&k &udiC pendant 3 jours. Les cercles ombrks repksentent les pa.ram&txtx ventilatoires m&niques et les flkhes I’administration du bronchodilatateur ou du placebo.

J Fisher

25 ,

I 0 I-2h

Compliance

l 4h

20 15 10 5 0 I

0 , s ‘G 2 k=

-5

1

T Rhsistance

-

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+ b&a

0 l-2h l 4h

/

-10

;

- b&a

175

Bromure d’ipratropium (pg) Fig 4. Pourcentage de modification de la compliance respiratoire et des rksistances respiratoires en r&on% a trois posologies de bromure d’ipratropium (BIP) par voie n6bulisCe. Une relation significative a &k observke entre la dose de BIP et le pourcentage de modification des rkistances (r = 0,98 et 0,99 ii l-2 et 4 heures respectivement, p c 0.05). o : rkponse A l-2 heures apr&s IPB ; l : kponse A4 heures apxi?sIPB;*: significativement diffkrent des valeurs i&ales. D’apnk Brundage et al [78].

pararn~tres ventilatoires, avant administration du mCdicament, sont restCes similaires tout au long de l’Ctude et le solutC salC n’a pas eu d’effet significatif. La figure 4 illustre la rdponse obtenue dans notre Ctude & trois posologies de BIP [78]. 11existait une corrklation significative entre le pourcentage de diminution des rksistances respiratoires totales (RR) et la concentration de BIP (voir fig 4). Cependant, la diminution des r&istances n’atteignait le seuil de significativitC statistique que pour la dose de 175 pg de BIP. L’ipratropium n’a pas eu d’effet significatif sur la compliance respiratoire totale (CR). La figure 5 illustre l’effet bCnCfique de l’association de 125 ou 175 pg de BIP avec 0,04 mg de salbutamol. Le salbutamol a amplifid la rtponse B 125 pg de BIP,

Fig 5. Pourcentage de modification de la compliance (CR) et des rksistancesrespiratoires (RR) en rkponse au bromure d’ipratropium (BIP) nkbulisb seul (- b&a) et en association avec l’agoniste b&a-2 salbutamol (+ b&a). Le salbutamol augmente significativement la r@onse bronchodilatatrice au BIP, aussi bien pour 125 clue pour 175 llg. SymMes : voir Egende de la figure 4 ; ** : p < 0,02. IYap& Brundage er al [78].

faisant passer la diminution des RR au-dessus du seuil de significativitt statistique, aussi bien aprks l-2 qu’aprts 4 heures. La rdponse des RR s’accompagnait d’une augmentation significative de la compliance ti l-2 hems, mais pas B 4 heures. C’est l’association de 175 pg de BIP et de 0,04 mg de salbutamol qui a conduit aux modifications les plus importantes de la rtsistance et de la compliance. La rkponse des RR 3 175 pg de BIP Ctait significativement major& par le salbutamol l-2 et 4 heures aprks l’administration. L’association de l’antagoniste muscarinique et de l’agoniste beta-2 a eu pour effet de modifier la reponse en compliance, transformant une riSponsenon significative en augmentation significative 5 l-2 heures apr&s BIP. L’augmentation de compliance disparaissait au bout de 4 heures tandis que les RR demeuraient diminukes. Le BIP est un bronchodilatateur efficace dans la

169s

Utilisation des antagonistes muscariniques

DBP. Cependant, dans la gamme des posologies de BIP utilides, la bronchodilatation la plus efficace est celle observte lorsque le BIP est associe ti un agoniste beta-2 tel que le salbutamol. Cette constatation est en accord avec d’autres resultats de la littkature chez l’enfant, en ce sens que l’association d’un traitement antimuscarinique et agoniste b&a-2 augmente l’amplitude et la duree de la bronchodilatation [6]. En effet, les moditications de la compliance n’ont Cte significatives que lorsque le BIP Ctait administre conjointement g l’agoniste bCta-2 (fig S), ce qui traduit vraisemblablement le recrutement d’unites pulmonaires prkalablement non ou insuffisamment ventilees. Le fondement rationnel de l’utilisation de BIP et de salbutamol associts s’appuie sur les actions physiologiques de chacun des medicaments : les antagonistes muscariniques sont capables d’annuler la diminution de calibre des voies aeriennes associte au mecanisme cholinergique, tandis que les agonistes beta-2 entrainent une relaxation du muscle lisse respiratoire independamment d’un mtcanisme contractile. 11reste a determiner si des doses plus Blevees de BIP seul seraient capables de susciter des reponses bronchodilatatrices similaires a celles obtenues avec l’association de BIP et de salbutamol. La diminution de resistances observte apres l’administration de BIP seul(20%) et celle de BIP + salbutamol (26%) suggbre que l’augmentation de resistances observees dans la DBP est au moins en partie d’origine vagale, et qu’une combinaison de BIP et d’agonistes beta-2 est le moyen le plus efficace pour aboutir a une bronchodilatation maximale. Dans la mesure oii l’augmentation des resistances et la diminution de la compliance contribuent dans la DBP a prolonger la p&iode de ventilation mecanique, l’utilisation judicieuse de BIP et d’agonistes beta-2 pourrait faciliter l’extubation. Bien que l’on reconnaisse un role pour le BIP dans la reversion de la bronchoconstriction d’origine vagale [2, 3, 51, il est Cgalement important d’examiner l’impact significatif d’autres cellules et mtkliateurs dans la physiopathologie de ce retrecissement. Faute de quoi on tomberait dans le n-avers plaisamment designt par Nadel comme c)[8 11, deformation qui ferait oublier que dans la DBP le rttrtcissement aigu et reversible des voies aeriennes ne forme qu’une des composantes de l’augmentation des resistances. L’inflammation joue un role majeur dans l’ttiologie de la DBP [66, 821 et l’utilisation d’antimuscariniques et de bronchodilatateurs beta-agonistes ne suffit pas a la lever complttement et a normaliser les paramttres ventilatoires. Plusieurs etudes ont signal6 apres traitement par la dexamethasone des modifications de compliance d’amplitude quatre a cinq fois plus tlevee qu’avec les bronchodilateurs [58, 83-851. De la m&me facon, la di-

minution des resistances observee durant le traitement par la dexarnethasone est presque de 50% sup&ieure a celle enregistree avec les bronchodilatateurs [84-851. De fait, pour deux des nourrissons de notre etude personnelle sur les bronchodilatateurs [78], les diminutions de resistance observees aprbs traitement par la dexamtthasone etaient d’amplitude 1,4 et 2 fois plus grande qu’apres l’association de BIP et de salbutamol

P51. CONCLUSION 11existe d’indiscutables arguments montrant que la fonction contractile musculaire lisse respiratoire peut diminuer le diametre des voies aeriennes dbs la naissance, et m&me t&s tot au tours de la grossesse. L’activation du muscle lisse respiratoire represente une composante reversible aigue du r&recissement des voies aeriennes qui contribue pour une part a l’augmentation des rtsistances dans la dysplasie bronchopulmonaire. La bronchodilatation induite par le bromure d’ipratropium suggbre que l’augmentation des resistances passe en partie par une activation des recepteurs muscariniques, probablement par voie vagale. L’administration combinte de BIP et d’un agoniste beta-2, le salbutamol, est plus efficace que le BIP seul. L’utilisation dans la DBP de bronchodilatateurs antimuscariniques et agonistes beta-2 ne suffit pas a normaliser entibrement les rtsistances. Le traitement par la dexamethasone provoque chez les m&mes enfants une amelioration plus franche des parambtres ventilatoires. Au total, l’abolition ou la prevention de la reponse inflammatoire sous-jacente demeure un objectif de premier plan. Dans l’avenir, les perspectives de developpement de bronchodilatateurs muscariniques doivent s’orienter vers la mise au point d’antagonistes selectifs, tirant avantage de l’existence de differents sous-types de recepteurs muscariniques presidant a la contraction musculaire lisse.

REMERCIEMENTS Les travaux de recherche sont r6alisCs dans notre laboratoire

avecle soutien de l’ontario Thoracic Society, du Conseil de recherchesmkdicales du Canada et de l’dsthma Society of Canada. JTF estle bCn&ciaire d’une boursede recherchedu MRC et KLB celui d’une bourse d’etudes du MRC.

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