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Comparaison des glucocorticoïdes plus rituximab versus glucocorticoïdes plus placebo dans le traitement des vascularites cryoglobulinémiques mixtes actives non infectieuses : résultats d’un essai randomisé contrôlé en double aveugle
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80e Congrès de médecine interne – Limoges du 11 au 13 décembre 2019 / La Revue de médecine interne 40 (2019) A30–A104
CO042
Comparaison des glucocorticoïdes plus rituximab versus glucocorticoïdes plus placebo dans le traitement des vascularites cryoglobulinémiques mixtes actives non infectieuses : résultats d’un essai randomisé contrôlé en double aveugle B. Terrier 1,∗ , J. London 2 , F. Bonnet 3 , D. Cerruti 4 , N. Costedoat-Chalumeau 1 , E. Diot 5 , Y. Ferfar 6 , A. Hummel 7 , G. Kaplanski 8 , I. Marie 9 , T. Quéméneur 10 , P. Rullier 11 , P. Senet 12 , N. Le Gouellec 10 , S. David 13 , P. Cacoub 13 1 Médecine interne, hôpital Cochin, Paris 2 Centre de référence maladies auto-immunes et systémiques rares, service de médecine interne, hôpital Cochin, AP–HP, Paris 3 Médecine interne, hôpital Saint-André, Bordeaux 4 Médecine interne, CH, Toulon 5 Médecine interne, CHU de Tours, Tours 6 Service de médecine interne et immunologie clinique, groupe hospitalier universitaire Pitié-Salpêtrière, Paris 7 Néphrologie, hôpital Necker-Enfants–Malades, Paris 8 Service de médecine interne, CHU de la Conception, Marseille 9 Médecine interne, 1, rue de Germont, Rouen 10 Néphrologie-médecine interne, centre hospitalier de Valenciennes, Valenciennes 11 Département de médecine interne, vasculaire et addictologie, hôpital Saint-Éloi, Montpellier 12 Service de dermatologie, hôpital Tenon, Paris 13 Service de médecine interne 2, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (B. Terrier) Introduction Une étude rétrospective antérieure a suggéré une supériorité des glucocorticoïdes (GC) plus rituximab (RTX) par rapport aux GC seuls pour induire une réponse clinique complète au cours des vascularites cryoglobulinémiques non infectieuses (VasCryo). Cependant, la combinaison de GC et RTX était associée à des infections sévères plus fréquentes, alors que le taux de mortalité ne différaient pas entre les schémas thérapeutiques. L’essai ESBAM (NCT02556866) visait à évaluer l’efficacité et la tolérance de RTX en association aux GC pour le traitement de VasCryo mixtes actives non infectieuses. Patients et méthodes Nous avons mené un essai multicentrique randomisé, en double aveugle, de supériorité du RTX par rapport au placebo pour l’induction de la rémission au cours des VasCryo mixtes actives non infectieuses. Pour être inclus, les patients devaient avoir un VasCryo active définie par une cryoglobuline sérique positive et une vascularite active, et devaient être des patients naïfs ou en rechute. Les patients étaient randomisés pour recevoir la prednisone plus le RTX administrée par perfusion intraveineuse à 375 mg/m2 aux jours (j) 1, 8, 15 et 22 ou la prednisone plus placebo administrée selon le même calendrier. Les GC étaient réduits progressivement de manière protocolaire. Le critère d’évaluation principal était la rémission de la VasCryo sans prednisone à la semaine (S) 24. Il était initialement prévu que cette étude inclut 79 patients par groupe. Résultats Entre juillet 2015 et juillet 2017, 15 patients ont été inclus dans l’essai ESBAM et 14 ont été randomisés (un patient est décédé avant la randomisation) : 5 pour recevoir RTX et 9 pour le groupe placebo. L’âge médian était de 62 ans [45 ; 71], 73 % étaient des femmes et 73 % étaient des patients en rechute. Les principales manifestations de la VasCryo incluaient : purpura (71 %), neuropathie (43 %), arthralgies (36 %) et glomérulonéphrite (29 %). Les caractéristiques des patients étaient comparables entre les groupes. À la semaine 24, 4/5 (80 %) avaient une vascularite inactive dans le groupe RTX contre 6/8 (75 %) dans le groupe placebo. Une rémission sans prednisone était obtenue chez 1/5 (20 %) dans le groupe RTX
contre 0/8 dans le groupe placebo. Les doses cumulées de GC à S24 et à S48 étaient comparables entre les deux groupes. Au cours du suivi jusqu’à 48 semaines, 7 rechutes de vascularite sont survenues, 3 dans le groupe RTX et 4 dans le groupe placebo. Les taux de survie sans rechute à S48 étaient de 40,0 % [IC 13,7–100 %] dans le groupe RTX contre 41,7 % [IC 15,9–100 %] dans le groupe placebo. Le score de santé physique du SF-36 s’est significativement amélioré dans le groupe RTX par rapport au groupe placebo, en particulier à S36 et à S48 (p = 0,02 et p = 0,04, respectivement). La cryoglobulinémie est restée positive dans les deux groupes pour la majorité des patients, et l’évolution de la fraction C4 du complément était comparable entre les groupes au cours des 48 semaines. Vingt événements indésirables graves ont été enregistrés, dont une infection sévère patiente dans le groupe RTX et 2 dans le groupe placebo. Aucun patient n’est décédé après la randomisation. Conclusion L’association de glucocorticoïdes plus rituximab, comparativement aux glucocorticoïdes plus placebo, semble induire des taux de rémission similaires à la 24e semaine au cours des VasCryo mixtes actives non infectieuses. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.10.051 CO043
Étude du risque de saignements, hors hémorragies cérébrales, sous statines à partir de la Base nationale de pharmacovigilance et de la revue systématique de la littérature J. Béné 1,∗ , M.R. Pokeerbux 2 , C. Yelnick 2 , D. Laugier-Castellan 3 , M. Lepelley 4 , G. Miremont 5 , S. Gautier 1 , M. Lambert 2 1 Centre régional de pharmacovigilance, CHU de Lille, Lille 2 Médecine interne, CHU de Lille, Lille 3 Centre régional de pharmacovigilance, AP–HM, Marseille 4 Centre régional de pharmacovigilance, CHU de Grenoble-Alpes, La Tronche 5 Centre régional de pharmacovigilance, CH universitaire de Bordeaux, Bordeaux ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Béné) Introduction Le profil d’effets indésirables des statines, inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, est à ce jour bien décrit, avec notamment un risque de toxicité musculaire ou hépatique. L’observation d’un cas d’épistaxis sous rosuvastatine, à la chronologie très évocatrice, nous a interrogé sur un risque hémorragique. Les monographies franc¸aises des statines ne mentionnent pas de risque de saignement. Il est même précisé dans la monographie franc¸aise de la simvastatine que celle-ci n’a pas été associée à des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne prenant pas d’anticoagulants. Plusieurs études ont rapporté un sur-risque d’hémorragie cérébrale sous statines. Les autres types d’hémorragie survenant sous statines n’ont cependant pas fait l’objet d’une revue systématique de la littérature. L’objectif de ce travail était donc de décrire les cas de saignements, hors hémorragies cérébrales, impliquant une statine, enregistrés dans la Base nationale de pharmacovigilance (BNPV) et de réaliser une revue systématique de la littérature. Matériels et méthodes Une requête a été effectuée dans la BNPV permettant de croiser les cas de saignements (SMQ hémorragie, au sens large) et les statines (code ATC C10AA). Seuls les cas où la statine était le seul médicament suspecté ont été retenus. Nous avons réalisé une revue systématique de la littérature à partir de la requête MEDLINE (« Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors »[Mesh]) AND « Hemorrhage »[Mesh]. Résultats Un total de 67 cas de saignements sous statines a été retenu. Le sex-ratio était de 1,23. Les patients étaient âgés de 18 à
80e Congrès de médecine interne – Limoges du 11 au 13 décembre 2019 / La Revue de médecine interne 40 (2019) A30–A104
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Comparaison des glucocorticoïdes plus rituximab versus glucocorticoïdes plus placebo dans le traitement des vascularites cryoglobulinémiques mixtes actives non infectieuses : résultats d’un essai randomisé contrôlé en double aveugle B. Terrier 1,∗ , J. London 2 , F. Bonnet 3 , D. Cerruti 4 , N. Costedoat-Chalumeau 1 , E. Diot 5 , Y. Ferfar 6 , A. Hummel 7 , G. Kaplanski 8 , I. Marie 9 , T. Quéméneur 10 , P. Rullier 11 , P. Senet 12 , N. Le Gouellec 10 , S. David 13 , P. Cacoub 13 1 Médecine interne, hôpital Cochin, Paris 2 Centre de référence maladies auto-immunes et systémiques rares, service de médecine interne, hôpital Cochin, AP–HP, Paris 3 Médecine interne, hôpital Saint-André, Bordeaux 4 Médecine interne, CH, Toulon 5 Médecine interne, CHU de Tours, Tours 6 Service de médecine interne et immunologie clinique, groupe hospitalier universitaire Pitié-Salpêtrière, Paris 7 Néphrologie, hôpital Necker-Enfants–Malades, Paris 8 Service de médecine interne, CHU de la Conception, Marseille 9 Médecine interne, 1, rue de Germont, Rouen 10 Néphrologie-médecine interne, centre hospitalier de Valenciennes, Valenciennes 11 Département de médecine interne, vasculaire et addictologie, hôpital Saint-Éloi, Montpellier 12 Service de dermatologie, hôpital Tenon, Paris 13 Service de médecine interne 2, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (B. Terrier) Introduction Une étude rétrospective antérieure a suggéré une supériorité des glucocorticoïdes (GC) plus rituximab (RTX) par rapport aux GC seuls pour induire une réponse clinique complète au cours des vascularites cryoglobulinémiques non infectieuses (VasCryo). Cependant, la combinaison de GC et RTX était associée à des infections sévères plus fréquentes, alors que le taux de mortalité ne différaient pas entre les schémas thérapeutiques. L’essai ESBAM (NCT02556866) visait à évaluer l’efficacité et la tolérance de RTX en association aux GC pour le traitement de VasCryo mixtes actives non infectieuses. Patients et méthodes Nous avons mené un essai multicentrique randomisé, en double aveugle, de supériorité du RTX par rapport au placebo pour l’induction de la rémission au cours des VasCryo mixtes actives non infectieuses. Pour être inclus, les patients devaient avoir un VasCryo active définie par une cryoglobuline sérique positive et une vascularite active, et devaient être des patients naïfs ou en rechute. Les patients étaient randomisés pour recevoir la prednisone plus le RTX administrée par perfusion intraveineuse à 375 mg/m2 aux jours (j) 1, 8, 15 et 22 ou la prednisone plus placebo administrée selon le même calendrier. Les GC étaient réduits progressivement de manière protocolaire. Le critère d’évaluation principal était la rémission de la VasCryo sans prednisone à la semaine (S) 24. Il était initialement prévu que cette étude inclut 79 patients par groupe. Résultats Entre juillet 2015 et juillet 2017, 15 patients ont été inclus dans l’essai ESBAM et 14 ont été randomisés (un patient est décédé avant la randomisation) : 5 pour recevoir RTX et 9 pour le groupe placebo. L’âge médian était de 62 ans [45 ; 71], 73 % étaient des femmes et 73 % étaient des patients en rechute. Les principales manifestations de la VasCryo incluaient : purpura (71 %), neuropathie (43 %), arthralgies (36 %) et glomérulonéphrite (29 %). Les caractéristiques des patients étaient comparables entre les groupes. À la semaine 24, 4/5 (80 %) avaient une vascularite inactive dans le groupe RTX contre 6/8 (75 %) dans le groupe placebo. Une rémission sans prednisone était obtenue chez 1/5 (20 %) dans le groupe RTX
contre 0/8 dans le groupe placebo. Les doses cumulées de GC à S24 et à S48 étaient comparables entre les deux groupes. Au cours du suivi jusqu’à 48 semaines, 7 rechutes de vascularite sont survenues, 3 dans le groupe RTX et 4 dans le groupe placebo. Les taux de survie sans rechute à S48 étaient de 40,0 % [IC 13,7–100 %] dans le groupe RTX contre 41,7 % [IC 15,9–100 %] dans le groupe placebo. Le score de santé physique du SF-36 s’est significativement amélioré dans le groupe RTX par rapport au groupe placebo, en particulier à S36 et à S48 (p = 0,02 et p = 0,04, respectivement). La cryoglobulinémie est restée positive dans les deux groupes pour la majorité des patients, et l’évolution de la fraction C4 du complément était comparable entre les groupes au cours des 48 semaines. Vingt événements indésirables graves ont été enregistrés, dont une infection sévère patiente dans le groupe RTX et 2 dans le groupe placebo. Aucun patient n’est décédé après la randomisation. Conclusion L’association de glucocorticoïdes plus rituximab, comparativement aux glucocorticoïdes plus placebo, semble induire des taux de rémission similaires à la 24e semaine au cours des VasCryo mixtes actives non infectieuses. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.10.051 CO043
Étude du risque de saignements, hors hémorragies cérébrales, sous statines à partir de la Base nationale de pharmacovigilance et de la revue systématique de la littérature J. Béné 1,∗ , M.R. Pokeerbux 2 , C. Yelnick 2 , D. Laugier-Castellan 3 , M. Lepelley 4 , G. Miremont 5 , S. Gautier 1 , M. Lambert 2 1 Centre régional de pharmacovigilance, CHU de Lille, Lille 2 Médecine interne, CHU de Lille, Lille 3 Centre régional de pharmacovigilance, AP–HM, Marseille 4 Centre régional de pharmacovigilance, CHU de Grenoble-Alpes, La Tronche 5 Centre régional de pharmacovigilance, CH universitaire de Bordeaux, Bordeaux ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Béné) Introduction Le profil d’effets indésirables des statines, inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, est à ce jour bien décrit, avec notamment un risque de toxicité musculaire ou hépatique. L’observation d’un cas d’épistaxis sous rosuvastatine, à la chronologie très évocatrice, nous a interrogé sur un risque hémorragique. Les monographies franc¸aises des statines ne mentionnent pas de risque de saignement. Il est même précisé dans la monographie franc¸aise de la simvastatine que celle-ci n’a pas été associée à des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne prenant pas d’anticoagulants. Plusieurs études ont rapporté un sur-risque d’hémorragie cérébrale sous statines. Les autres types d’hémorragie survenant sous statines n’ont cependant pas fait l’objet d’une revue systématique de la littérature. L’objectif de ce travail était donc de décrire les cas de saignements, hors hémorragies cérébrales, impliquant une statine, enregistrés dans la Base nationale de pharmacovigilance (BNPV) et de réaliser une revue systématique de la littérature. Matériels et méthodes Une requête a été effectuée dans la BNPV permettant de croiser les cas de saignements (SMQ hémorragie, au sens large) et les statines (code ATC C10AA). Seuls les cas où la statine était le seul médicament suspecté ont été retenus. Nous avons réalisé une revue systématique de la littérature à partir de la requête MEDLINE (« Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors »[Mesh]) AND « Hemorrhage »[Mesh]. Résultats Un total de 67 cas de saignements sous statines a été retenu. Le sex-ratio était de 1,23. Les patients étaient âgés de 18 à