Essai prospectif comparant rituximab et azathioprine dans le traitement d’entretien des vascularites à ANCA : résultats de l’étude Mainritsan

276

Communications orales / Néphrologie & Thérapeutique 9 (2013) 253–281

Résultats.– L’âge médian était de 63 ans [Q1 51– Q3 75] avec 66 % d’hommes. Parmi les patients, 24 % étaient diabétiques, 69 % hypertendus, et 22 % atteints d’une artériopathie des membres inférieurs. La majorité des patients était prise en charge depuis moins de 10 ans en hémodialyse (HD) avec une médiane de trois ans (1–6). Quatre-vingt quinze pour cent des patients étaient en HD et 5 % étaient en dialyse péritonéale. Soixante-trois pour cent des patients étaient sédentaires avec une médiane quotidienne de 3688 pas (1866–6271). Quatre-vingt-trois pour cent des patients avaient un nombre de pas inférieur à 7500/j (en incluant les patients « peu actifs » avec plus de 5000 et moins de 7500 pas par jour, 20 %). Le nombre de pas quotidien était plus bas les jours de dialyse (2912 ; 1439–5232) comparé aux jours sans dialyse (4054 ; 2136–7108) (p < 0.001). Discussion et conclusion.– Cette enquête, la plus importante jamais réalisée, démontre le caractère extrêmement sédentaire d’une cohorte représentative de la population hémodialysée en France. Le faible niveau d’activité physique souligne la nécessité de programmes ciblés et adaptés d’activité physique. http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2013.07.179

Néphrologie 3 CN15

Peut-on prédire l’âge de survenue de l’insuffisance rénale terminale dans la polykystose rénale autosomique dominante ? Construction d’un nouveau modèle pronostique E. Cornec-Le Gall a , M. Hourmant b , M.P. Morin c , C. Charasse d , R. Perrichot e , E. Renaudineau f , L. Treguer g , B. Whebe h , P. Jousset i , M.P. Audrezet j , C. Ferec j , Y. Le Meur a a Néphrologie-dialyse-transplantation rénale, CHU de Brest, Brest, France b Néphrologie, hémodialyse et transplantation rénale, CHU de Nantes, Nantes, France c Néphrologie, hémodialyse et transplantation rénale, CHU de Rennes, Rennes, France d Néphrologie et hémodialyse, centre hospitalier de Saint-Brieuc, Saint-Brieuc, France e Néphrologie et hémodialyse, centre hospitalier de Bretagne Atlantique, Vannes, France f Néphrologie et hémodialyse, centre hospitalier de Saint-Malo, Saint-Malo, France g Néphrologie et hémodialyse, centre héliomarin de Perharidy, Roscoff, France h Néphrologie et hémodialyse, centre hospitalier, Quimper, France i Néphrologie et hémodialyse, centre hospitaler du Centre Bretagne, Pontivy, France j Unité Inserm 1078, génétique moléculaire et histocompatibilité, CHRU de Brest, Brest, France Introduction.– Alors que les traitements ciblés voient le jour, les patients devant en bénéficier restent à définir. Nous proposons un modèle pronostique afin de cibler les patients à risque d’insuffisance rénale terminale précoce. Patients et méthodes.– Après avoir étudié 26 variables, nous avons sélectionné les critères de progression vers l’insuffisance rénale terminale de 1017 patients de la cohorte Genkyst, puis nous avons construit un modèle pronostique multifactoriel, testé dans un sous-groupe de 255 patients de plus de 60 ans ou ayant atteint l’ insuffisance rénale terminale avant cet âge. Résultats.– La nécessité d’un traitement anti-hypertenseur avant 35 ans et la survenue d’une complication urologique avant 35 ans

(hématurie macroscopique, douleurs liées aux kystes ou infection de kyste), sont chacune associées à une insuffisance rénale terminale significativement plus précoce. L’association d’une hypertension artérielle et d’une complication urologique avant l’âge de 35 ans (groupe 1) correspondait au pronostic rénal le plus défavorable (âge médian 48 ans, HR = 3,8), la présence d’ hypertension artérielle ou d’une complication urologique avant 35 ans (groupe 2) était de sévérité intermédiaire (54,4 ans, HR = 1,9), tandis qu’en l’absence de ces critères (g3), la survie rénale était significativement meilleure (67,9 ans). Les mutations troncatives du gène PKD1 étaient associées à une survie rénale plus défavorable (53,9 ans, HR = 5,2) que les mutations non troncatives du gène PKD1 (62,6 ans, HR = 2,2), et les mutations du gène PKD2 correspondaient au groupe le moins sévère (79,7 ans). Au sein d’un sous-groupe de patients ayant atteint l’insuffisance rénale terminale ou dépassé 60 ans, 96,3 % des patients du groupe 1 contre 79 % des patients du groupe 2 et 44 % des patients du groupe 3 atteignaient l’ insuffisance rénale terminale avant 60 ans (p < 0,05). Au sein des groupes 2 et 3, une proportion significativement plus importante de patients atteignait l’insuffisance rénale terminale avant 60 ans s’ils portaient une mutation troncative de PKD1 (groupe 2 : 90,2 %, groupe 3 : 62 %), qu’une mutation non troncative de PKD1 (groupe 2 : 69,2 % et groupe 3 : 37,1 %) ou une mutation de PKD2 (groupe 2 : 25 %, groupe 3 : 9,4 %, p < 0,05). Discussion et conclusion.– Cet algorithme pronostique basé sur des caractéristiques cliniques simples et stratifié selon le type de mutation en cause pourrait s’avérer utile à la décision thérapeutique personnalisée dans la polykystose rénale autosomique dominante [1]. Nous le validons actuellement dans une cohorte indépendante. Référence [1] Cornec-Le Gall E, Audrézet MP, Chen JM, Hourmant M, Morin MP, Perrichot R, et al. Type of PKD1 mutation influences renal outcome in ADPKD. J Am Soc Nephrol 2013;24(6):1006–13. http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2013.07.180 CN16

Essai prospectif comparant rituximab et azathioprine dans le traitement d’entretien des vascularites à ANCA : résultats de l’étude Mainritsan L. Guillevin a , C. Pagnoux a , A. Karras b , E. Daugas c , P. Gobert d , M. Hamidou e , P.L. Carron f , T. Quemeneur g , O. Decaux h , M. Ducret i , C. Khouatra j , L. Mouthon a , Groupe franc¸ais d’étude des vascularites a Médecine interne, hôpital Cochin, Paris, France b Néphrologie, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris, France c Néphrologie, hôpital Bichat, Paris, France d Néphrologie, hôpital d’Avignon, Avignon, France e Médecine interne, CHU de Nantes, Nantes, France f Néphrologie, CHU de Grenoble, Grenoble, France g Néphrologie, hôpital de Valenciennes, Valenciennes, France h Médecine interne, CHU de Rennes, Rennes, France i Néphrologie, centre hospitalier d’Annecy, Annecy, France j Pneumologie, CHU de Lyon, Lyon, France Introduction.– Le traitement des vascularites associées au ANCA nécessite la mise en rémission par corticoïdes et cyclophosphamide, puis un traitement d’entretien, habituellement par azathioprine. Malgré cela, le taux de rechute reste élevé (25–30 % à 3 ans). Le rituximab a démontré une efficacité comparable au cyclophosphamide, comme traitement d’attaque. L’essai présenté ici est la première étude prospective, controlée et randomisée, comparant rituximab contre azathioprine en tant que traitement d’entretien des vascularites associées au ANCA (MAINRITSAN, NCT00748644). Patients et méthodes.– Après rémission sous-immunosuppresseurs conventionnels (cyclophosphamide), des patients atteints de vas-

Communications orales / Néphrologie & Thérapeutique 9 (2013) 253–281

cularites associées au ANCA ont été randomisés pour recevoir soit 500 mg de rituximab à j1, j15, M6, M12, M18, soit de l’azathioprine pour une durée totale de 22 mois, à la dose initiale de 2 mg/kg. Le critère primaire d’évaluation était la survenue d’une rechute majeure (critères EULAR/ACR) avant M28. L’étude reposait sur l’hypothèse que le rituximab allait permettre une diminution de 50 % des rechutes, sans modifier le profil de tolérance. Résultats.– Cette étude a inclus 117 patients (59 recevant de l’azathioprine contre 58 du rituximab) : ratio homme/femme : 66/51, âge moyen 55 ± 13, dont 89 GPA (Wegener), 23 MPA (micropolyangéïte) et 5 formes limitées au rein. Parmi les manifestations de la vascularite associée au ANCA on notait une atteinte ORL dans 88 cas (77 %), pulmonaire dans 69 (60 %), rénale dans 82 (72 %). La créatininémie moyenne à l’inclusion était de 185 ± 184 mmol/L. Après 28 mois de suivi, des rechutes majeures sont survenues chez 15 patients (25,4 %) du bras azathioprine contre 3 patients (5,4 %) du bras rituximab. Des effets secondaires sévères ont été observés dans 53 cas (29 sous-azathioprine, 24 sous-rituximab) et deux décès sont survenus sous-azathioprine. Discussion et conclusion.– Cette étude démontre qu’une perfusion semestrielle de rituximab pendant 18 mois est plus efficace qu’un traitement par azathioprine, pour la prévention des rechutes de vascularite associée au ANCA. Les effets secondaires et l’incidence des infections étaient comparables dans les deux bras thérapeutiques. http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2013.07.181 CN17

Mise au point d’un test Elisa utilisant un antigène de lapin pour le suivi des anticorps dirigés contre le récepteur des phospholipases A2 sécrétées dans les glomérulonéphrites extramembraneuses B. Seitz-Polski a , C. Payré b , G. Dolla b , S. Benzaken a , V. Esnault c , G. Lambeau b a Laboratoire d’immunologie, CHU de Nice, Nice, France b Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire, CNRS, Valbonne, France c Service de néphrologie, CHU de Nice, Nice, France Introduction.– Les anticorps anti-PLA2R1 sont présents chez 70 % des patients porteurs d’une glomérulonéphrites extramembraneuses de type I [1]. Leur titre est corrélé à l’activité de la maladie. Ils reconnaissent un épitope conformationnel, nécessitant la production d’un antigène natif pour les détecter. PLA2R1 humain (hPLA2R1) a des propriétés cytotoxiques, ce qui rend sa production difficile [2]. Nous avons choisi de produire PLA2R1 de lapin (rbPLA2R1) qui a 85 % d’identité avec hPLA2R1 et n’est pas cytotoxique. Matériels et méthodes.– Nous avons transfecté des cellules HEK293 avec hPLA2R1, rbPLA2R1 et mPLA2R1 (souris), comparé l’expression, puis purifié rbPLA2R1 par affinité. Nous avons testé les performances des antigènes en western blot, IIFT et Elisa sur une cohorte de 109 GEM et 135 contrôles, puis suivi le titre d’anticorps chez des patients traités par rituximab. Résultats.– rbPLA2R1 s’exprimait mieux que hPLA2R1 et sa purification se fait en 1 étape. En western blot, tous les sera positifs pour hPLA2R1 reconnaissaient rbPLA2R1, mais seulement 26 % reconnaissent mPLA2R1. L’Elisa lapin, avec une détection anti-IgG4, était la technique la plus sensible (Se : 64 % contre 61 % pour l’Elisa humain, 56 % pour l’IIFT), Spé : 98 %. La corrélation entre les titres Elisa lapin et humain était bonne (76,5 %). Le titre Elisa lapin était corrélé à la protéinurie et à la réponse au traitement. Sur 5 patients traités par rituximab : 2 entraient en rémission complète et négativaient leur titre ; 1 entre en rémission partielle et garde un titre faiblement positif à 6 mois ; 2 étaient atteints

277

de récidives à 1 an, et celles-ci ont été précédées par un titre augmenté. Discussion et conclusion.– Ces résultats montrent que l’antigène rbPLA2R1, mais pas mPLA2R1, est substituable au hPLA2R1 en western blot et Elisa. Le suivi du titre d’anticorps par Elisa avec rbPLA2R1 est performant. Enfin, la réactivité partielle de mPLA2R1 suggère que les sera de patients contiennent 1 ou 2 anticorps dirigés contre des épitopes distincts. Le premier épitope serait commun aux 3 orthologues de PLA2R1, le second, majoritaire, serait seulement commun aux récepteurs humain et lapin. Références [1] Beck Jr LH, Bonegio RG, Lambeau G, Beck DM, Powell DW, Cummins TD, et al. M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 2009;361:11–21. [2] Augert A, Payré C, de Launoit Y, Gil J, Lambeau G, Bernard D. The M-type receptor PLA2R regulates senescence through the p53 pathway. EMBO Rep 2009;10:271–7. http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2013.07.182 CN18

Atteinte rénale au cours de la maladie associée aux IgG4 M. Zaidan a , M. Ebbo b , A. Grados b , I. Brochériou c , L. Mercadal d , J.M. Halimi e , N. Jourde f , O. Moranne g , N. Schleinitz b , J.J. Boffa h , D. Joly a a Néphrologie-dialyse, hôpital Necker-Enfants–Malades, Paris, France b Médecine interne, CHU Conception, Marseille, France c Anatomopathologie, hôpital Tenon, Paris, France d Néphrologie, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris, France e Néphrologie, CHU de Tours, Tours, France f Néphrologie, CHU Conception, Marseille, France g Néphrologie, CHU de Nice, Nice, France h Néphrologie-dialyse, hôpital Tenon, Paris, France Objectif.– Au cours de la maladie associée aux IgG4, l’atteinte rénale est observée dans plus de 30 % des cas. Cette étude rétrospective visait à étudier les caractéristiques des patients ayant une maladie associée aux IgG4 avec atteinte rénale, définie par des anomalies fonctionnelles et/ou des lésions anatomiques. Résultats.– Seize patients ont été inclus (15 hommes/1 femme, âge médian : 71 ans [22–83]). L’atteinte rénale était le plus souvent inaugurale et était associée à des lésions extrarénales. Au diagnostic, 11 patients (85 %) avaient une insuffisance rénale (DFG médian : 42 mL/min/1,73 m2 [12–87]) ; 69 % avaient une protéinurie, 56 % une hématurie et 33 % une leucocyturie. Le scanner rénal était anormal dans 77 % des cas et montrait une hypertrophie rénale (38 %), des nodules hypodenses (54 %) et/ou une lésion pseudotumorale (8 %). Il existait une hypergammaglobulinémie polyclonale dans tous les cas avec une élévation des IgG (médiane : 23 g/L [10–82]). La concentration sérique des IgG4, mesurée chez 15 patients, était supérieure à 1,35 mg/mL dans 93 % des cas, avec une médiane de 8,14 mg/mL [0,52–63,70]. Une hypocomplémentémie et des AAN étaient observés dans 46 % et 67 % des cas. Toutefois, à l’exception d’un patient ayant une polyarthrite rhumatoïde, aucun ne remplissait les critères de maladie autoimmune. La biopsie rénale, réalisée chez 10 patients, montrait, dans tous les cas, une NTI riche en lymphocytes et plasmocytes, dont une proportion anormalement élevée de plasmocytes IgG4+. Les lésions histologiques incluaient, aussi, la présence d’une fibrose interstitielle, adoptant dans certains cas un aspect typiquement storiform, d’un infiltrat éosinophile, de nodules lymphoïdes et de lésions de tubulite. À l’exception d’un patient ayant uniquement rec¸u des ARA2, la majorité des patients a été traitée par une corticothérapie orale seule (n = 11) ou en association avec du rituximab (n = 1) ou une chimiothérapie dans l’hypothèse initiale d’une hémopathie (n = 2). Un patient a rec¸u du rituximab seul. L’adjonction d’un immunosuppresseur (azathioprine le plus souvent) a été nécessaire chez