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Rituximab versus azathioprine pour le maintien de la rémission au cours des vascularites associées aux ANCA (essai Mainritsan) : suivi à 60 mois
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74e Congrès franc¸ais de médecine interne – Deauville, 8 au 10 décembre 2016 / La Revue de médecine interne 37 (2016) A62–A140
Conclusion L’ajout de 4 perfusions de TCZ à un traitement par prednisone au cours de l’ACG permet de diminuer rapidement la dose de corticoïdes tout en maintenant la rémission après 6 mois de traitement chez 75 % des patients. Cependant, une rechute survient dans les 50 % des cas dans un délai de 9 mois après l’arrêt du TCZ. Une meilleure connaissance des mécanismes d’action du TCZ au cours de l’ACG et l’identification de facteurs prédictifs de rechute chez les patients traités par cette biothérapie sont donc nécessaires. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Villiger PM, Adler S, Kuchen S, Wermelinger F, Dan D, Fiege V, et al. Tocilizumab for induction and maintenance of remission in giant-cell arteritis: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2016. [2] Seror R, Baron G, Hachulla E, Debandt M, Larroche C, Puechal X, et al. Adalimumab for steroid sparing in patients with giant-cell arteritis: results of a multicentre randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2016.10.092 CO085
Comparaison de deux stratégies d’administration du rituximab dans les vascularites associées aux ANCA : résultats de l’essai Mainritsan 2 P. Charles 1,∗ , B. Terrier 2 , P. Cohen 3 , S. Faguer 4 , A. Huart 5 , M. Hamidou 6 , C. Agard 6 , B. Bonnotte 7 , M. Samson 7 , A. Karras 8 , N. Jourde-Chiche 9 , L. Guillevin 10 , Groupe franc¸ais d’étude des vascularites 1 Médecine interne, hôpital Cochin, Paris, France 2 Médecine interne, hôpital Cochin, rue du Faubourg-Saint-Jacques, Paris, France 3 Centre de référence des maladies auto-immunes et systémiques rares, hôpital Cochin, AP–HP, Paris, France 4 Département de néphrologie et transplantation d’organes, 1, avenue Jean-Poulhes, 31059 Toulouse, France 5 Département de néphrologie et de transplantation d’organes, hôpital Rangueil, Toulouse, France 6 Médecine interne, CHU Hôtel-Dieu, Nantes, France 7 Médecine interne et immunologie clinique, CHU de Dijon, Dijon, France 8 Néphrologie, HEGP, 15, rue Louis-Blanc, 75015 Paris, France 9 Service de néphrologie, CHU de la Conception, Marseille, France 10 Centre de référence des maladies systémiques auto-immunes rares, hôpital Cochin, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Charles) Introduction Le rituximab a montré une efficacité équivalente au cyclophosphamide dans le traitement d’induction des vascularites à ANCA et a montré sa supériorité par rapport à l’azathioprine pour le maintien de la rémission. Pris individuellement, ni la positivité ou le titre des ANCA, ni la présence de lymphocytes B circulants ne sont prédictifs de la rechute. Cependant, il a été montré que les rechutes sont très rares si les ANCA sont négatifs et que les lymphocytes B CD19 ne sont pas détectables dans le sang. Dans cette étude, nous avons évalué une stratégie personnalisée de perfusion de rituximab, adaptée à la présence et au titre des ANCA ainsi qu’à la présence des lymphocytes B CD19, pour maintenir la rémission des patients ayant une vascularite associée aux ANCA. Matériels et méthodes Les patients atteints de granulomatose avec polyangéite (GPA) ou de polyangéite microscopique (PAM) en rémission après leur traitement d’induction ont été inclus dans un essai ouvert, multicentrique, randomisé comparant une stratégie personnalisée de perfusion de rituximab, adaptée à la présence et au titre des ANCA ainsi qu’à la présence des lymphocytes B CD19, à des injections systématiques de rituximab. Dans
le groupe expérimental, les patients recevaient une dose fixe de 500 mg de rituximab à j0 et recevaient 500 mg de rituximab tous les 3 mois jusqu’à M18 si les ANCA se repositivaient ou si leur titre augmentait ou si les lymphocytes CD19 étaient supérieurs à 0/mm3 . Dans le groupe contrôle, les patients recevaient 500 mg de rituximab à j0, j15, M6, M12 et M18. Le critère de jugement principal était le nombre de rechutes (définie par l’aggravation ou la réapparition de symptômes en rapport avec la vascularite avec un BVAS > 0) à M28. Ce critère de jugement a été évalué par un comité d’adjudication indépendant, en aveugle du bras de traitement. Cette étude est enregistrée dans ClinicalTrials.gov avec le numéro NCT01731561. Résultats Cent-soixante-deux patients ont été inclus, 81 (50 %) dans le bras expérimental, 81 (50 %) dans le bras systématique. Cent dix-sept (72,2 %) patients avaient une GPA et 45 (27,8 %) avaient une PAM. Ils avaient rec¸u comme traitement d’induction du cyclophosphamide (100 patients, 61,7 %), du rituximab (46 patients, 37,6 %) et du méthotrexate (1 patient, 0,7 %). À M28, 22 rechutes ont été observées chez 21 patients (13 %) : 14 rechutes chez 13 patients (17 %) dans le groupe expérimental contre 8 rechutes chez 8 patients (10 %) dans le groupe contrôle (p = 0,20). Dans le groupe contrôle, les patients ont rec¸u une médiane de 3 injections de rituximab (intervalle interquartile [IQR] 2–4) contre une médiane de 5 injections (IQR 5–5) dans le groupe contrôle. Quatre patients sont décédés pendant l’étude dont un d’une complication infectieuse. Conclusion Dans cet essai, nous n’avons pas mis en évidence de différence significative d’efficacité entre une stratégie d’administration du rituximab selon les paramètres biologiques (ANCA et CD19) et une stratégie d’administration systématique. Cependant, l’administration à la demande a permis une réduction du nombre de perfusion chez la majorité des patients. Déclaration de liens d’intérêts Le rituximab de l’étude a été fourni par le laboratoire Roche. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2016.10.093 CO086
Rituximab versus azathioprine pour le maintien de la rémission au cours des vascularites associées aux ANCA (essai Mainritsan) : suivi à 60 mois B. Terrier 1,∗ , C. Pagnoux 2 , E. Perrodeau 3 , A. Karras 4 , C. Khouatra 5 , O. Aumaître 6 , F. Maurier 7 , O. Decaux 8 , H. Desmurs 9 , T. Quéméneur 10 , P. Ravaud 3 , L. Guillevin 11 1 Médecine interne, hôpital Cochin, rue du Faubourg-Saint-Jacques, Paris, France 2 Rhumatologie, Mont Sinai Hospital, Toronto, Canada 3 Épidémiologie clinique, hôpital Hôtel-Dieu, Paris, France 4 Néphrologie, HEGP, 15, rue Louis-Blanc, 75015 Paris, France 5 Pneumologie, hôpital Édouard-Herriot, Lyon, France 6 Médecine interne, CHU Gabriel-Montpied, Clermont-Ferrand, France 7 Service de médecins interne, hôpital Belle-Isle, Metz, France 8 Médecine interne, centre hospitalier universitaire de Rennes, Rennes, France 9 Médecine interne, hôpital Édouard-Herriot, Lyon, France 10 Néphrologie-médecine interne, centre hospitalier de Valenciennes, Valenciennes, France 11 Centre de référence des maladies systémiques auto-immunes rares, hôpital Cochin, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (B. Terrier) Introduction L’essai prospectif, randomisé et contrôlé Mainritsan a comparé le rituximab (RTX) et l’azathioprine (AZA) pour maintenir la rémission après traitement d’induction par corticoïdes et cyclophosphamide chez les patients avec vascularites associées aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA). Les patients étaient randomisés pour recevoir soit des perfusions
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de 500 mg de RTX à j1, j15, M6, M12 et M18, soit de l’AZA pour une durée de 22 mois à une dose initiale de 2 mg/kg/j. Cet essai a montré la supériorité à 28 mois de suivi du RTX comparativement à l’AZA pour maintenir la rémission. Nous rapportons dans cette étude les résultats du suivi initialement prévu à 60 mois. Patients et méthodes Les événements survenant chez les patients ont été recueillis de manière prospective. Les données sur la survie globale, les rechutes mineures et majeures, la survenue de cancers, la morbidité cardiovasculaire et d’autres événements indésirables graves ont été recueillies. Tous les patients ont été analysés en fonction du groupe de randomisation initial. Une analyse du temps passé en l’absence de symptômes et toxicité (Quality-adjusted time without symptoms and toxicity, Q-TWiST) a été effectuée, dans le but de mieux discerner l’impact thérapeutique en termes de toxicité du traitement (événements graves indésirables, EIG) et d’activité de la maladie (rechute). Résultats Les données de 60 mois de suivi étaient disponibles pour 110 (96 %) des 115 participants initialement randomisés. On notait dans les groupes traités par RTX et AZA la survenue de 0 et 4 décès, respectivement, avec un taux de survie globale à 60 mois significativement meilleur dans le groupe RTX (100 % versus 93,0 % [IC 95 % 86,7–99,9 %], p = 0,045). Le taux de survie sans rechute mineure ou majeure à 60 mois était de 57,9 % (IC 95 % 46,4–72,2 %) dans le bras RTX et de 37,2 % (IC 95 % 26,5–52,2 %) dans le bras AZA (p = 0,012), tandis que le taux de survie sans rechute majeure était de 71,9 % (IC 95 % 61,2–84,6 %) et 49,4 % (IC 95 % 38,0–64,3 %), respectivement (p = 0,003). En revanche, il n’était observé aucune différence entre les groupes pour la survie sans événement indésirable grave (p = 0,95) et la dose cumulée de corticoïdes rec¸us (p = 0,11) à 60 mois. Pour les patients traités par RTX, la positivité initiale des ANCA anti-PR3 et la persistance des ANCA 12 mois après le début du traitement d’entretien étaient associés à un taux de rechute plus élevé. Enfin, pendant les 60 mois de suivi, les patients traités par RTX et AZA avaient des quantités similaires de temps passé avec des EIG (p = 0,21), tandis que ceux traités par RTX passaient 9,7 mois de moins avec des rechutes majeures (p < 0,001) et 12,6 mois en plus sans rechute ou toxicité (p < 0,001). L’analyse du temps passé en l’absence de symptômes et toxicité (période Q-TWiST) montrait qu’elle était significativement plus longue dans le bras RTX que dans le bras AZA (55,2 contre 47,95 mois, respectivement, p < 0,001). Conclusion Cette analyse à long terme montre que, en dépit de rechutes tardives après la période de suivi initiale de 28 mois, le traitement d’entretien avec RTX reste nettement supérieur à l’AZA pour maintenir la rémission à 60 mois, et était associé à une meilleure survie globale et un temps passé sans symptômes ou toxicité des traitements plus long. La surveillance ANCA semble être pertinente pour orienter la durée du traitement. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2016.10.094 CO087
EXPLORER : une nouvelle perspective sur d’anciennes données M. Scherlinger 1 , C. Carcaud 2,∗ , T. Barnetche 1 , E. Lazaro 2 , C. Richez 1 1 Rhumatologie, CHU–Hôpitaux de Bordeaux, Bordeaux, France 2 Médecine interne, CHU–Hôpitaux de Bordeaux, Bordeaux, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Carcaud) Introduction Les études contrôlées randomisées LUNAR et EXPLORER ayant étudié l’efficacité du rituximab dans le lupus érythémateux systémique (LES) n’ont pas apporté la preuve de son efficacité [1,2]. Pourtant, le ressenti des cliniciens est tout autre avec de vrais succès thérapeutiques et une volonté au travers de nouveaux essais cliniques de démontrer son efficacité. L’objectif de notre travail était de réaliser une nouvelle analyse des données de
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l’étude EXPLORER à la lumière des nouveaux critères d’efficacité du LES récemment développés. Matériels et méthodes Ce travail est une ré-analyse pré-spécifiée des données de l’étude prospective randomisée EXPLORER. Les patients inclus dans EXPLORER étaient atteints de LES actif défini par au moins un score BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) A ou de BILAG B malgré un traitement immunosuppresseur. Les patients ayant une forme rénale ou neurologique sévère de LES étaient exclus. Les patients étaient randomisés en 2/1 pour recevoir 2 perfusions de rituximab 1 g espacées de 15 jours et renouvelées à 6 mois ou un placebo. Le traitement standard du LES était par ailleurs poursuivi. Les patients recevaient de manière stratifiée une corticothérapie entre 0,5 mg et 1 mg/kg selon la sévérité de leur poussée avec un objectif de sevrage rapide. Le critère de jugement principal était une évaluation de la réponse clinique à 52 semaines selon un critère composite reposant sur le BILAG. Pour cette nouvelle analyse, l’efficacité du rituximab a été évaluée à 52 semaines selon 3 critères : le SRI-4 (Systemic Lupus Erythematosus Responder Index), le BICLA (based Combined Lupus Assessment [BILAG]) et le LLDAS (Lupus Low Disease Activity Score) [3]. Les SRI-5, SRI-6, SRI-7 et SRI-8 ont également été calculés. Résultats Les données des 257 patients étaient disponibles. Il s’agissait de 234 femmes (91 %) d’un âge moyen de 40,3 ans dont 177 recevaient de l’hydroxychloroquine (69 %). À 52 semaines, les taux de réponse des patients traités par rituximab versus (vs) ceux avec le placebo étaient respectivement les suivants : 27,2 % vs 22,7 % (p = 0,43) pour le SRI-4, 16 % vs 12,5 % (p = 0,46) pour le LLDAS et 15,4 % vs 15,9 % (p = 0,91) pour le BICLA. Cette même analyse ne retrouvait pas de différence significative en termes de SRI-5 (23,1 % vs 15,9 %), SRI-6 (21,3 % vs 14,8 %), SRI-7 (14,9 % vs 10,2 %) et SRI-8 (13 % vs 10,2 %). L’analyse en sous-groupe des patients BILAG AB à l’inclusion a montré que les patients traités par rituximab et qui présentaient une atteinte hématologique (n = 38), une vascularite (n = 61), ou sans atteinte cutanéomuqueuse (n = 72) avaient un taux de réponse SRI-4, versus ceux avec le placebo, statistiquement meilleur : respectivement 28,6 % vs 5,3 % (p = 0,047) ; 39,3 % vs 0 % (p = 0,037) ; 29,8 % vs 4 % (p = 0,013). Une tendance statistique en faveur du rituximab était aussi retrouvée pour le LLDAS dans ces sous-groupes : 26,2 % vs 5,3 % (p = 0,082), 21,4 % vs 0 % (p = 0,168) et 21,3 % vs 4 % (p = 0,084), ce qui n’était pas le cas pour le BICLA. Chez les patients d’ethnies noir américaine et hispanique une tendance statistique en faveur du rituximab était retrouvée selon le critère d’efficacité LLDAS : 25,7 % vs 10,3 % (p = 0,053) mais non pour le SRI4 (31,1 % vs 23,1 %, p = 0,367) ou le BICLA. Les doses cumulées de corticothérapie dans la population en intention de traiter ne montraient pas de différence statistiquement significative : 4 223 mg pour le rituximab vs 4390 mg dans le groupe traité (p = 0,649). Conclusion Cette analyse de l’étude EXPLORER à l’aide des nouveaux critères d’efficacité du LES confirme les résultats initiaux. Elle suggère un intérêt du rituximab chez les patients avec une atteinte hématologique ou une vascularite, et un moindre interêt chez ceux avec une atteinte cutanéomuqueuse sévère. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Rovin BH, Furie R, Latinis K, et al. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study. Arthritis Rheum 2012;64(4):1215–26. [2] Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222–33. [3] Franklyn K, Lau CS, Navarra SV, et al. Definition and initial validation of a Lupus Low Disease Activity State (LLDAS). Ann Rheum Dis 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2016.10.095
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Conclusion L’ajout de 4 perfusions de TCZ à un traitement par prednisone au cours de l’ACG permet de diminuer rapidement la dose de corticoïdes tout en maintenant la rémission après 6 mois de traitement chez 75 % des patients. Cependant, une rechute survient dans les 50 % des cas dans un délai de 9 mois après l’arrêt du TCZ. Une meilleure connaissance des mécanismes d’action du TCZ au cours de l’ACG et l’identification de facteurs prédictifs de rechute chez les patients traités par cette biothérapie sont donc nécessaires. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Villiger PM, Adler S, Kuchen S, Wermelinger F, Dan D, Fiege V, et al. Tocilizumab for induction and maintenance of remission in giant-cell arteritis: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2016. [2] Seror R, Baron G, Hachulla E, Debandt M, Larroche C, Puechal X, et al. Adalimumab for steroid sparing in patients with giant-cell arteritis: results of a multicentre randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2016.10.092 CO085
Comparaison de deux stratégies d’administration du rituximab dans les vascularites associées aux ANCA : résultats de l’essai Mainritsan 2 P. Charles 1,∗ , B. Terrier 2 , P. Cohen 3 , S. Faguer 4 , A. Huart 5 , M. Hamidou 6 , C. Agard 6 , B. Bonnotte 7 , M. Samson 7 , A. Karras 8 , N. Jourde-Chiche 9 , L. Guillevin 10 , Groupe franc¸ais d’étude des vascularites 1 Médecine interne, hôpital Cochin, Paris, France 2 Médecine interne, hôpital Cochin, rue du Faubourg-Saint-Jacques, Paris, France 3 Centre de référence des maladies auto-immunes et systémiques rares, hôpital Cochin, AP–HP, Paris, France 4 Département de néphrologie et transplantation d’organes, 1, avenue Jean-Poulhes, 31059 Toulouse, France 5 Département de néphrologie et de transplantation d’organes, hôpital Rangueil, Toulouse, France 6 Médecine interne, CHU Hôtel-Dieu, Nantes, France 7 Médecine interne et immunologie clinique, CHU de Dijon, Dijon, France 8 Néphrologie, HEGP, 15, rue Louis-Blanc, 75015 Paris, France 9 Service de néphrologie, CHU de la Conception, Marseille, France 10 Centre de référence des maladies systémiques auto-immunes rares, hôpital Cochin, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Charles) Introduction Le rituximab a montré une efficacité équivalente au cyclophosphamide dans le traitement d’induction des vascularites à ANCA et a montré sa supériorité par rapport à l’azathioprine pour le maintien de la rémission. Pris individuellement, ni la positivité ou le titre des ANCA, ni la présence de lymphocytes B circulants ne sont prédictifs de la rechute. Cependant, il a été montré que les rechutes sont très rares si les ANCA sont négatifs et que les lymphocytes B CD19 ne sont pas détectables dans le sang. Dans cette étude, nous avons évalué une stratégie personnalisée de perfusion de rituximab, adaptée à la présence et au titre des ANCA ainsi qu’à la présence des lymphocytes B CD19, pour maintenir la rémission des patients ayant une vascularite associée aux ANCA. Matériels et méthodes Les patients atteints de granulomatose avec polyangéite (GPA) ou de polyangéite microscopique (PAM) en rémission après leur traitement d’induction ont été inclus dans un essai ouvert, multicentrique, randomisé comparant une stratégie personnalisée de perfusion de rituximab, adaptée à la présence et au titre des ANCA ainsi qu’à la présence des lymphocytes B CD19, à des injections systématiques de rituximab. Dans
le groupe expérimental, les patients recevaient une dose fixe de 500 mg de rituximab à j0 et recevaient 500 mg de rituximab tous les 3 mois jusqu’à M18 si les ANCA se repositivaient ou si leur titre augmentait ou si les lymphocytes CD19 étaient supérieurs à 0/mm3 . Dans le groupe contrôle, les patients recevaient 500 mg de rituximab à j0, j15, M6, M12 et M18. Le critère de jugement principal était le nombre de rechutes (définie par l’aggravation ou la réapparition de symptômes en rapport avec la vascularite avec un BVAS > 0) à M28. Ce critère de jugement a été évalué par un comité d’adjudication indépendant, en aveugle du bras de traitement. Cette étude est enregistrée dans ClinicalTrials.gov avec le numéro NCT01731561. Résultats Cent-soixante-deux patients ont été inclus, 81 (50 %) dans le bras expérimental, 81 (50 %) dans le bras systématique. Cent dix-sept (72,2 %) patients avaient une GPA et 45 (27,8 %) avaient une PAM. Ils avaient rec¸u comme traitement d’induction du cyclophosphamide (100 patients, 61,7 %), du rituximab (46 patients, 37,6 %) et du méthotrexate (1 patient, 0,7 %). À M28, 22 rechutes ont été observées chez 21 patients (13 %) : 14 rechutes chez 13 patients (17 %) dans le groupe expérimental contre 8 rechutes chez 8 patients (10 %) dans le groupe contrôle (p = 0,20). Dans le groupe contrôle, les patients ont rec¸u une médiane de 3 injections de rituximab (intervalle interquartile [IQR] 2–4) contre une médiane de 5 injections (IQR 5–5) dans le groupe contrôle. Quatre patients sont décédés pendant l’étude dont un d’une complication infectieuse. Conclusion Dans cet essai, nous n’avons pas mis en évidence de différence significative d’efficacité entre une stratégie d’administration du rituximab selon les paramètres biologiques (ANCA et CD19) et une stratégie d’administration systématique. Cependant, l’administration à la demande a permis une réduction du nombre de perfusion chez la majorité des patients. Déclaration de liens d’intérêts Le rituximab de l’étude a été fourni par le laboratoire Roche. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2016.10.093 CO086
Rituximab versus azathioprine pour le maintien de la rémission au cours des vascularites associées aux ANCA (essai Mainritsan) : suivi à 60 mois B. Terrier 1,∗ , C. Pagnoux 2 , E. Perrodeau 3 , A. Karras 4 , C. Khouatra 5 , O. Aumaître 6 , F. Maurier 7 , O. Decaux 8 , H. Desmurs 9 , T. Quéméneur 10 , P. Ravaud 3 , L. Guillevin 11 1 Médecine interne, hôpital Cochin, rue du Faubourg-Saint-Jacques, Paris, France 2 Rhumatologie, Mont Sinai Hospital, Toronto, Canada 3 Épidémiologie clinique, hôpital Hôtel-Dieu, Paris, France 4 Néphrologie, HEGP, 15, rue Louis-Blanc, 75015 Paris, France 5 Pneumologie, hôpital Édouard-Herriot, Lyon, France 6 Médecine interne, CHU Gabriel-Montpied, Clermont-Ferrand, France 7 Service de médecins interne, hôpital Belle-Isle, Metz, France 8 Médecine interne, centre hospitalier universitaire de Rennes, Rennes, France 9 Médecine interne, hôpital Édouard-Herriot, Lyon, France 10 Néphrologie-médecine interne, centre hospitalier de Valenciennes, Valenciennes, France 11 Centre de référence des maladies systémiques auto-immunes rares, hôpital Cochin, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (B. Terrier) Introduction L’essai prospectif, randomisé et contrôlé Mainritsan a comparé le rituximab (RTX) et l’azathioprine (AZA) pour maintenir la rémission après traitement d’induction par corticoïdes et cyclophosphamide chez les patients avec vascularites associées aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA). Les patients étaient randomisés pour recevoir soit des perfusions
74e Congrès franc¸ais de médecine interne – Deauville, 8 au 10 décembre 2016 / La Revue de médecine interne 37 (2016) A62–A140
de 500 mg de RTX à j1, j15, M6, M12 et M18, soit de l’AZA pour une durée de 22 mois à une dose initiale de 2 mg/kg/j. Cet essai a montré la supériorité à 28 mois de suivi du RTX comparativement à l’AZA pour maintenir la rémission. Nous rapportons dans cette étude les résultats du suivi initialement prévu à 60 mois. Patients et méthodes Les événements survenant chez les patients ont été recueillis de manière prospective. Les données sur la survie globale, les rechutes mineures et majeures, la survenue de cancers, la morbidité cardiovasculaire et d’autres événements indésirables graves ont été recueillies. Tous les patients ont été analysés en fonction du groupe de randomisation initial. Une analyse du temps passé en l’absence de symptômes et toxicité (Quality-adjusted time without symptoms and toxicity, Q-TWiST) a été effectuée, dans le but de mieux discerner l’impact thérapeutique en termes de toxicité du traitement (événements graves indésirables, EIG) et d’activité de la maladie (rechute). Résultats Les données de 60 mois de suivi étaient disponibles pour 110 (96 %) des 115 participants initialement randomisés. On notait dans les groupes traités par RTX et AZA la survenue de 0 et 4 décès, respectivement, avec un taux de survie globale à 60 mois significativement meilleur dans le groupe RTX (100 % versus 93,0 % [IC 95 % 86,7–99,9 %], p = 0,045). Le taux de survie sans rechute mineure ou majeure à 60 mois était de 57,9 % (IC 95 % 46,4–72,2 %) dans le bras RTX et de 37,2 % (IC 95 % 26,5–52,2 %) dans le bras AZA (p = 0,012), tandis que le taux de survie sans rechute majeure était de 71,9 % (IC 95 % 61,2–84,6 %) et 49,4 % (IC 95 % 38,0–64,3 %), respectivement (p = 0,003). En revanche, il n’était observé aucune différence entre les groupes pour la survie sans événement indésirable grave (p = 0,95) et la dose cumulée de corticoïdes rec¸us (p = 0,11) à 60 mois. Pour les patients traités par RTX, la positivité initiale des ANCA anti-PR3 et la persistance des ANCA 12 mois après le début du traitement d’entretien étaient associés à un taux de rechute plus élevé. Enfin, pendant les 60 mois de suivi, les patients traités par RTX et AZA avaient des quantités similaires de temps passé avec des EIG (p = 0,21), tandis que ceux traités par RTX passaient 9,7 mois de moins avec des rechutes majeures (p < 0,001) et 12,6 mois en plus sans rechute ou toxicité (p < 0,001). L’analyse du temps passé en l’absence de symptômes et toxicité (période Q-TWiST) montrait qu’elle était significativement plus longue dans le bras RTX que dans le bras AZA (55,2 contre 47,95 mois, respectivement, p < 0,001). Conclusion Cette analyse à long terme montre que, en dépit de rechutes tardives après la période de suivi initiale de 28 mois, le traitement d’entretien avec RTX reste nettement supérieur à l’AZA pour maintenir la rémission à 60 mois, et était associé à une meilleure survie globale et un temps passé sans symptômes ou toxicité des traitements plus long. La surveillance ANCA semble être pertinente pour orienter la durée du traitement. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2016.10.094 CO087
EXPLORER : une nouvelle perspective sur d’anciennes données M. Scherlinger 1 , C. Carcaud 2,∗ , T. Barnetche 1 , E. Lazaro 2 , C. Richez 1 1 Rhumatologie, CHU–Hôpitaux de Bordeaux, Bordeaux, France 2 Médecine interne, CHU–Hôpitaux de Bordeaux, Bordeaux, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Carcaud) Introduction Les études contrôlées randomisées LUNAR et EXPLORER ayant étudié l’efficacité du rituximab dans le lupus érythémateux systémique (LES) n’ont pas apporté la preuve de son efficacité [1,2]. Pourtant, le ressenti des cliniciens est tout autre avec de vrais succès thérapeutiques et une volonté au travers de nouveaux essais cliniques de démontrer son efficacité. L’objectif de notre travail était de réaliser une nouvelle analyse des données de
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l’étude EXPLORER à la lumière des nouveaux critères d’efficacité du LES récemment développés. Matériels et méthodes Ce travail est une ré-analyse pré-spécifiée des données de l’étude prospective randomisée EXPLORER. Les patients inclus dans EXPLORER étaient atteints de LES actif défini par au moins un score BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) A ou de BILAG B malgré un traitement immunosuppresseur. Les patients ayant une forme rénale ou neurologique sévère de LES étaient exclus. Les patients étaient randomisés en 2/1 pour recevoir 2 perfusions de rituximab 1 g espacées de 15 jours et renouvelées à 6 mois ou un placebo. Le traitement standard du LES était par ailleurs poursuivi. Les patients recevaient de manière stratifiée une corticothérapie entre 0,5 mg et 1 mg/kg selon la sévérité de leur poussée avec un objectif de sevrage rapide. Le critère de jugement principal était une évaluation de la réponse clinique à 52 semaines selon un critère composite reposant sur le BILAG. Pour cette nouvelle analyse, l’efficacité du rituximab a été évaluée à 52 semaines selon 3 critères : le SRI-4 (Systemic Lupus Erythematosus Responder Index), le BICLA (based Combined Lupus Assessment [BILAG]) et le LLDAS (Lupus Low Disease Activity Score) [3]. Les SRI-5, SRI-6, SRI-7 et SRI-8 ont également été calculés. Résultats Les données des 257 patients étaient disponibles. Il s’agissait de 234 femmes (91 %) d’un âge moyen de 40,3 ans dont 177 recevaient de l’hydroxychloroquine (69 %). À 52 semaines, les taux de réponse des patients traités par rituximab versus (vs) ceux avec le placebo étaient respectivement les suivants : 27,2 % vs 22,7 % (p = 0,43) pour le SRI-4, 16 % vs 12,5 % (p = 0,46) pour le LLDAS et 15,4 % vs 15,9 % (p = 0,91) pour le BICLA. Cette même analyse ne retrouvait pas de différence significative en termes de SRI-5 (23,1 % vs 15,9 %), SRI-6 (21,3 % vs 14,8 %), SRI-7 (14,9 % vs 10,2 %) et SRI-8 (13 % vs 10,2 %). L’analyse en sous-groupe des patients BILAG AB à l’inclusion a montré que les patients traités par rituximab et qui présentaient une atteinte hématologique (n = 38), une vascularite (n = 61), ou sans atteinte cutanéomuqueuse (n = 72) avaient un taux de réponse SRI-4, versus ceux avec le placebo, statistiquement meilleur : respectivement 28,6 % vs 5,3 % (p = 0,047) ; 39,3 % vs 0 % (p = 0,037) ; 29,8 % vs 4 % (p = 0,013). Une tendance statistique en faveur du rituximab était aussi retrouvée pour le LLDAS dans ces sous-groupes : 26,2 % vs 5,3 % (p = 0,082), 21,4 % vs 0 % (p = 0,168) et 21,3 % vs 4 % (p = 0,084), ce qui n’était pas le cas pour le BICLA. Chez les patients d’ethnies noir américaine et hispanique une tendance statistique en faveur du rituximab était retrouvée selon le critère d’efficacité LLDAS : 25,7 % vs 10,3 % (p = 0,053) mais non pour le SRI4 (31,1 % vs 23,1 %, p = 0,367) ou le BICLA. Les doses cumulées de corticothérapie dans la population en intention de traiter ne montraient pas de différence statistiquement significative : 4 223 mg pour le rituximab vs 4390 mg dans le groupe traité (p = 0,649). Conclusion Cette analyse de l’étude EXPLORER à l’aide des nouveaux critères d’efficacité du LES confirme les résultats initiaux. Elle suggère un intérêt du rituximab chez les patients avec une atteinte hématologique ou une vascularite, et un moindre interêt chez ceux avec une atteinte cutanéomuqueuse sévère. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Rovin BH, Furie R, Latinis K, et al. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study. Arthritis Rheum 2012;64(4):1215–26. [2] Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum 2010;62(1):222–33. [3] Franklyn K, Lau CS, Navarra SV, et al. Definition and initial validation of a Lupus Low Disease Activity State (LLDAS). Ann Rheum Dis 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2016.10.095