Traitement des vascularites systémiques ANCA positives par les immunoglobulines intraveineuses

Rev Med Interne 1999 ; 20 Suppl4 : 431 -5 © Elsevier, Paris

Mise au point

Traitement des vascularites systemiques ANCA positives par les immunoglobulines intraveineuses L. Mouthon Service de medecine inteme, hOpitalAvicenne, universite Paris-Nord, 125, route de Stalingrad, 93009 Bobigny; lnserm U430, hopital Broussais, 96, rue Didot, 75014 Paris, France

Resume Propos, - Les vascularites anti-antigenes cytoplasmiques de polynucleaire neutrophile (ANCA) positives regroupent la maladie de Wegener, au cours de laquelle des pANCA antiproteinase 3 sont retrouves dans plus de 90 % des cas, la rnicropolyangeite et Ie syndrome de Churg et Strauss, dans lesquels les cANCA sont mis en evidence dans respectivement 40 a 80 % et 25 a 60 % des cas, de specificite aruirnyeloperoxydase Ie plus souvent. Le traitement de reference de la maladie de Wegener et de la micropolyangeite associe la prednisone et Ie cyclophosphamide et permet d'obtenir une remission clinique dans 70 ~ 90 % des cas. Cependant, 10 a 30 % des malades rechutent et un traitement corticoYdes et immunosuppresseurs prolonge est quelquefois mal tolere. Panni les alternati ves therapeutiques, les immunoglobulines intraveineuses (lgIV), qui sont extrememem bien tolerees et indiquees dans un nombre croissant de maladies auto-immunes et inflammatoires chroniques, constituent un candidat prometteur. Points forts, - In vitro, les IgIV ontla capacite d'inhiber de maniere spec ifique l'activite des ANCA, du fait de la presence d'anticorps antiidiotypiques anti-ANCA dans les IgIV. Ainsi , dans plusieurs etudes ouvertes, des malades ayant une maladie de Wegener ou une micropolyangeite ont ete traites en premiere ou deuxierne intention par les IglV, avec des resultats variables, tres prometteurs dans certaines etudes et decevants dans une autre . Seule une etude controlee devr ait permettre de mieux definir la place des IgIV dans Ie traitement des vascularites ANCA positives. Perspectives et projets. - II apparait ainsi necessaire de realiser une etude controlee prospective randomisee evaluant l'efflcaclte des IglV dans Ie traitement des vascularites ANCA positives en echec du traitement conventionnel etlou en premiere intention chez des malades ages ou ayant une contre-indication aux immunosuppresseurs. Une telle etude est en cours d'elaboration dans Ie service de medecine interne du professeur Guillevin (hOpital Avicenne, Bobigny). Les mecani smes d'action, les result ats des etudes cliniques et la tolerance des IgIV au cours des vascularites ANCA positives seront successivement discutes dan s cette revue generale. © 1999 Elsevier, Paris micropolyangelte I maladie de Wegener I vascularite Ilmmunogiobulines intraveineuses I ANCA Summary - Treatment of ANCA positive vasculitides with Intravenous Immunoglobulin. Purpose, - ANCA positive systemic vasculitis comprises Wegener granulomatosis (WG), microscopic polyangiitis (MPA) and Churg Strauss syndrome (CSS). In WG, anti-Pr3 ANCA are present in 90% of the cases, whereas in MPA and CSS ANCA are present in 40 to 80% and 25 to 60% of the cases, respectively, with anti-Ml'O specificity. The treatment of WG and MPA associates prednisone and cyclophosphamide, and clinical remission is obtained in 70 to 90% of the cases. However, relapses occur in 10 to 30% of the patients and tolerance of corticosteroids and immunosuppressive therapy is not always good. State of the art, - Intravenous immunoglobulins (IV/g) are well tolerated and indicated in a large number of autoimmune and systemic inflammatory diseases. In vitro [V/g specifically inhibit ANCA activity through V-region dependent interaction of anti·ANCA anti-idiotypic antibodies with ANCA. Several open studies and a few case reports of patients with WG or MPA treated with IV/g were published in the past seven years, with various results. Projects. - A prospective controlled multicenter study is necessa ry to evaluate the efficacy of [Vlg in the treatment of ANCA positive vasculitides. © 1999 Elsevier, Paris microscopic polyangiitis I Wegener granulomatosis I vasculitis I Intravenous Immunoglobulin I ANCA

INTRODUCTION

Les ANCA positives regroupent la maladie de Wegener. la rnicropolyangeite et Ie syndrome de Churg et Strauss. Le maladie de Wegener est une vascularite

granulomateuse des vaisseaux de petit calibre qui se caracterise par l'association d'une atteinte des sinus de la face, des poumons et une atteinte glomerulaire sous forme d'une glornerulonephrite extracapillaire rI]. Au cours de cette maladie, des pANCA antipro-

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teinase 3 (Pr3) sont retrouves dans plus de 90 % des cas . La micropolyangeite est une vascularite du groupe de la periarterite noueuse (PAN) qui se singularise par I'existence d'atteintes pulmonaires et d'une glomerulonephrite extracapillaire [2, 3], alors que le syndrome de Churg et Strauss associe un asthme avec hypereosinophilie a une vascularite du groupe de la PAN [4]. Dans ces pathologies, des cANCA sont mis en evidence dans respectivement 40 a 80 % des cas et 25 a 60 % des cas, de specificite antimyeloperoxydase (anti-MPO) Ie plus souvent [5]. Le traitement de reference de la maladie de Wegener et de la micropolyangeite repose sur I'association de corticoides et de cyclophosphamide qui ameli ore significativement la survie des patients [1]. Cependant, la reponse au traitement est sou vent lente et incomplete, et entre 10 et 30 % des patients atteints de maladie de Wegener ou de micropolyangeite rechutent [1]. Un traitement prolonge est souvent mal tolere, responsable de complications infectieuses et rnetaboliques dans le cas des corticoides et de cystites, de cancers de vessie et dhemopathies malignes dans le cas du cyclophosphamide. Cela amene a envisager des solutions therapeutiques alternatives, parmi lesquelles les IgIV, qui sont generalement bien tolerees et indiquees dans le traitement d'un nombre croissant de maladies auto-immunes et inflammatoires systemiques [6, 7]. Depuis 1986, l' efficacite des IgIV a ete demon tree dans Ie traitement d'une vascularite des vaisseaux de gros et de moyen calibres, la maladie de Kawasaki, au cours de laquelle, en association a I'acide acetylsalicylique a forte dose, elles previennent Ie developpement d'anevrismes des arteres coronaires [8]. Plus recernment, la mise en evidence in vitro d'anticorps anti-idiotypiques diriges vis-a-vis des ANCA dans les IgIV [9] a permis de proposer les IgIV dans le traitement des vascularites ANCA positives. Ainsi, depuis le debut des annees 1990, quatre etudes ouvertes et quelques cas isoles incluant une cinquantaine de patients atteints du syndrome de Churg et Strauss ou de micropolyangeite ont ete traires par les IgIV, avec des resultats tres favorables dans les etudes de Jayne et al. [10] et plutot decevants dans I'etude de Richter et al. [II]. Les mecanismes d'action des IgIV au cours des vascularites ANCA positives, Ies resultats des etudes cliniques et la tolerance de ce traitement seront successivement discutes. UTILISATION DES IgIV AU COURS DE LA MALADIE DE KAWASAKI La maladie de Kawasaki est une vascularite du petit enfant touchant les arteres de moyen et de gros calibre, avec une predilection pour les arteres coronaires. Les signes cliniques associent de la fievre, un

rash cutane avec desquamation, une inflammation cutaneomuqueuse, des cedernes peripheriques, une conjonctivite et une polyadenopathie cervicale. La maladie de Kawasaki est probablement d'origine infectieuse. L'hypothese qu'un superantigene bacterien, une enterotoxine staphylococcique, soit a I'origine de la maladie demande a etre confirmee [12]. En l'absence de traitement, des anevrismes coronaires, qui peuvent se compliquer de thrombose ou de rupture, surviennent dans 20 a 25 % des cas. II a ere dernontre dans plusieurs etudes controlees que I' association des IgIV (0,4 g/kg/j pendant cinq jours, ou 2 g/kg/j en une journee) a l'acide acetylsalicylique dans les dix premiers jours suivant Ie diagnostic de la maladie de Kawasaki prevenait la survenue des anevrismes coronaires. A la fin des annees 1980, plusieurs etudes ont fait etat de la detection d'une frequence elevee d' ANCA au cours de la maladie de Kawasaki. Compte tenu de I'efficacite des IgIV dans la maladie de Kawasaki, au cours de laquelle un des mecanismes proposes etait la neutralisation des ANCA, il etait logique de proposer ce traitement dans des vascularites ANCA positives. Cependant, il a depuis ere mis en evidence que la frequence reelle des ANCA au cours de la maladie de Kawasaki etait inferieure a 10 % [12] et que les IgIV agissaient par d'autres mecanismes, plus particulierement par la modulation de la synthese et de la liberation des cytokines pro-inflammatoires et de leurs antagonistes naturels [13]. PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MALADIE DE WEGENER ET DE LA MICROPOLYANGEITE La physiopathologie des vascularites met en jeu des auto-anticorps, des complexes immuns circulants, des cellules T, et un environnernent cytokinique favorable. La pathogenie des vascularites ANCA positives est maintenant relativement bien connue [2, 5]. Dans la maladie de Wegener, les ANCA activent les polynucleaires neutrophiles (PNN) et facilitent leur adhesion aux cellules endotheliales ; ils stimulent egalement les PNN qui ont ete actives par le facteur necrosant des tumeurs (TNF) a lyser les cellules endotheliales en culture. Les cytokines pro-inflammatoires (interleukines 1 et TNF-a) peuvent initier ou au moins augmenter Ies lesions endotheliales en activant les cellules endotheliales et les PNN. Les cytokines pro-inflammatoires induisent l' expression de molecules d' adhesion (lCAM-l, ELAM-I) qui permettent un contact etroit entre le PNN et la cellule endotheliale, Elles agissent en synergie pour induire la translocation de la Pr3 de l'Interieur des granules vers la membrane des PNN.

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Cependant, a l'heure actuelle, la responsabilite des ANCA anti-Pr3 et anti-MPO dans la survenue des lesions de vascularite reste a preciser [5]. MECANISMES D'ACTION DES IgIV AU COURS DES VASCULARITES ANCA POSITIVES Les mecanisrnes d'action des IgIV au cours des maladies auto-immunes et inflammatoires systemiques peuvent dependre des region variables etlou des regions constantes des IgIV perfusees, Les IgIV contiennent des anticorps diriges contre des antigenes exterieurs, des auto-anticorps et des anticorps anti-idiotypiques [14]. La presence d'anticorps antiidiotypiques dans les preparations d'IgIV a ete mise en evidence pour la premiere fois suite a I'observation apres perfusion d'IgIV d'une chute rapide de l' activite detectable des auto-anticorps antifacteur VIII dans le plasma de sujets atteints de maladie auto-immune avec anticorps antifacteur VIII [15]. Les fragments F(ab)'2 des IgIV etaient capables de neutraliser l' acti vite fonctionnelle des auto-anticorps antifacteur VIII des patients in vitro. Depuis, I'inhibition de I'activite auto-anticorps par les regions variables des IgIV in vitro a ere mise en evidence vis-a-vis des anticorps antithyroglobuline, anti-ADN, antifacteur intrinseque, antinerf peripherique, antiGPIIblIIIa (antiplaquette), anti-antigene S (auto-antigene retinien), ANCA [14]. Ainsi, les IgIV contiennent des anti corps anti-idiotypes diriges vis-a-vis d' ANCA retrouves dans le serum des patients ayant une maladie de Wegener [9]. De la meme maniere, des anticorps anti-idiotypiques diriges vis-a-vis des ANCA ont ete detectes en remission complete de la maladie de Wegener [9]. Ces anticorps anti-idiotypiques sont capables de neutraliser les ANCA presents dans le serum du malade au moment du diagnostic de la maladie. En particulier, des Ac anti-idiotypiques d'isotype IgM diriges vis-a-vis des ANCA IgG anti-Pr3 ont ete mis en evidence [9]. Dans les etudes de Jayne et al., une correlation entre l'efficacite des IgIV au cours des vascularites ANCA positives, la diminution du titre des ANCA in vivo et la neutralisation de I'activite ANCA par les fragments F(ab)' 2 d'IgIV in vitro a ere mise en evidence, suggerant un mecanisme idiotypique anti-idiotypique a l' origine de l' efficacite de ce traitement [10]. Ces resultats n'ont pas ete retrouves par Richter et al. qui n' ont pas mis en evidence de correlation entre les resultats in vitro et l'efficacite des IgIV in vivo [11]. Ainsi, d'autres mecanisrnes pourraient intervenir pour expliquer l' effet benefique des IgIV au cours des vascularites ANCA positives. Parmi ceux-ci, la solubilisation des complexes immuns et la

Tableau I. Traitement des vascularites ANCA positives par les immunoglobulines intraveineuses : etudes cliniques. Etude

Malades inclus

Traitement prealable

Reponse au traitement

Jayne et al.

7 malades 3MW 3MPA I VR

5RT 2 PI

6RC I reponse transitoire

Tusoet al. [19]

2MW

2RT

2RP

Jayne et al. [20]

26 malades 14MW II MPA I VR

17RT 9PI

13 RC 13RP 6 rechutes II un an

Richter et al. [II]

15 malades 14MW IMPA

14RT I PI

6RP 9 echecs

Jayne et al. [18]

6 malades 3MW 3MPA

6PI

4RC 2 rechutes

[10]

MW = maladie de Wegener; MPA = micropolyangeite ; VR = vascularite rhumato'ide; RT = resistant au traitement de reference associant cyclophosphamide-prednisone; PI = traitement de premiere intention; RC = remission complete; RP = remission partielle.

modulation de la production et de la liberation des cytokines pro-inflammatoires pourraient jouer un role important [16]. IgIV DANS LE TRAITEMENT DES VASCULARITES ANCA POSITIVES: RESULTATS DES ETUDES CLINIQUES Quatre etudes principales ont teste l' efficacite des IgIV dans le traitement des vascularites ANCA positives (tableau I) [10, II, 17, 18]. Quarante-sept malades en tout ont ere traites, plus quelques cas individuels [19]. En 1991, Jayne et al. ont d'abord rapporte une etude ouverte portant sur sept malades, cinq ayant deja recu un traitement conventionnel et deux n'ayant recu aucun traitement. Chez six patients, une remission prolongee a ere obtenue, tandis que chez un malade, l' amelioration n' a ete que transitoire [10]. Trois de ces malades avaient une atteinte glornerulaire. Chez deux d'entre eux, la creatinine est restee stable, tandis que chez Ie troisierne la creatinine a augmente dans les semaines qui ont suivi Ie traitement [10]. Une augmentation de la concentration des ANCA immediatement apres la perfusion a ere observee, explicable par la presence d'anticorps naturels ANCA dans les IgIV ou par le deplacement d' ANCA fixes sur les tissus par les anticorps anti-idiotypiques

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diriges vis-a-vis des ANCA contenus dans les IgIV. Dans cette etude de Jayne et al., I'activite ANCA etait inhibee par les fragments F(ab)'2 des IgIV dans tous les serums pretraiternent, et l'inhibition observee in vitro etait correlee avec la diminution du titre des ANCA apres traitement par les IgIV [10]. Trois patients ont rechute (deux maladies de Wegener et une micropolyangeite), deux d 'entre eux ayant une atteinte renale. Les quatre autres malades etaient encore en remission a un an. Ces auteurs ont rapporte ensuite une etude non controlee sur 26 patients incluant les sept precedemment publies [20]. II s' agissait de 14 maladies de Wegener, 11 micropolyangeites et une vascularite rhumatoi'de. Six au moins des malades avaient une atteinte renale, mais cette donnee est mal precisee, Dix-sept d'entre eux avaient recu un traitement associant cyclophosphamide et prednisone, tandis que neuf ont ete traites en premiere intention. Treize malades ont ete mis en remission complete et chez treize autres, une remission partielle a ete observee [20] . Avec un an de recul, 18 malades etaient en remission de leur maladie, un etait stable, six avaient rechute et un etait decede. Dans une autre etude non controlee, Richter et al. ont traite par IgIV 15 patients ayant une vascularite ANCA positive. II s'agissait de 14 maladies de Wegener et d'une micropolyangeite. Cinq avaient des formes localisees, les autres avaient des formes systemiques, Un seul de ces malades avait une atteinte renale, Ces malades etaient mauvais repondeurs aux traitements conventionnels et avaient recu un ou plusieurs cycles d'IgIV a la dose de 30 g/j pendant cinq jours [II]. Six patients se sont ameliores. L'effet benefique etait observe vis-a-vis d'une atteinte viscerale (peau, localisations ORL), tandis qu' aucune amelioration n' etatt observee concernant la sclerite, la pericardite ou l'atteinte glomerulaire. Aucune remission complete n'a ete observee. L'efficacite des perfusions repetees n'etait pas meilleure qu'une seule injection. Rien ne permettait de prevoir quels seraient les patients repondeurs aux IgIV [11]. Dans une etude incluant six nouveaux malades a priori non inclus dans d'autres etudes, trois presentant une maladie de Wegener, trois presentant une micropolyangeite, Jayne et al. ont utilise Ies IgIV en premiere intention, en I' absence de tout autre traitement immunosuppresseur, a raison d'une seule perfusion de 0,4 g/kg/j pendant quatre jours. Ce traitement a entraine une remission d'au moins un an chez quatre malades [18]. Chez les deux autres malades, la reponse au traitement a ere partielle et transitoire, necessitant un traitement conventionnel. Apres 16 a 48 mois de suivi evolutif, deux des quatre patients en remission complete ont rechute, les deux autres etant toujours en remission complete [18].

TOLERANCE Les IgIV doivent etre utili sees avec prudence chez les malades ayant une atteinte glomerulaire, En effet, ce type de patient developpe ou majore volontiers une insuffisance renale en raison de la survenue d'une nephrose osmotique en partie secondaire au sucrose utilise pour stabiliser Ies preparations d'IgIV [21]. Dans les etudes rapportees dans la litterature, on retrouve deux sur deux [10], au moins six sur 26 [18] et un sur 15 [11], soit au moins neuf malades ayant une atteinte glomerulaire prealable au traitement par les IgIV. Dans la tres grande majorite des cas, ceux-ci se sont stabilises ou ameliores. Cette atteinte tubulaire est identique a ce qui etait decrit apres injection intraveineuse de sucrose hypertonique et peut etre prevenue par la dilution des preparations d'IgIV et Ie ralentissement du rythme de la perfusion, en particulier chez des malades diabetiques, en hypovolemic ou atteints d'une nephropathie preexistante [21]. CONCLUSION L'utilisation des IgIV dans Ie traitement des vascularites systemiques ne repose jusqu'a present que sur des etudes ouvertes dont les resultats sont discordants [10, II, 17, 18]. Les IgIV pourraient constituer un traitement de deuxierne intention en cas d'Inefficacite ou de mauvaise tolerance de l' association prednisonecyclophosphamide, DU une premiere ligne therapeutique chez les sujets ages chez qui les therapeutiques immunosuppressives sont frequemment mal tolerees. II apparait ainsi necessaire de realiser une etude controlee prospective randornisee evaluant l'efficacite des IgIV dans le traitement des vascularites ANCA positives en echec du traitement conventionnel etlou en premiere intention chez des malades ages ou ayant une contre-indication aux immunosuppresseurs. La prevalence des vascularites ANCA positives etant tres faible, ce type d'etude doit necessairement etre multicentrique. Une telle etude est en cours d'elaboration dans le service de medecine interne du professeur Guillevin (h6pital Avicenne, Bobigny). REFERENCES Hoffman GS. Kerr GS. Leav itt RY. Hallahan CWo Lebovics RS. Travis WD. et aI. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992 ; 116: 488-98. 2 Lhote F. Guillevin L. Polyarteritis nodosa, microscopic polyangiitis and Churg-Strauss syndrome . Clinical aspects and treatment. Rheum Dis Clin N Am 1995 ; 21 : 911-47 . 3 Lhote F, Cohen P, Genereau T. Gayraud M. Guillevin L. Microscopic polyangiitis: clinical aspect s and treatment, Ann Med Interne 1996 ; 147: 165-77. 4 Guillevin L. Cohen P. Gayraud M. Lhote F. Jarrousse B, Casas-

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