Effets immunomodulateurs des immunoglobulines intraveineuses

Presse Med 2004; 33: 1183-94

Philippe Guilpain1, 2 Youri Chanseaud , 2 Mathieu C.Tamby , 3 Claire Larroche , 1 Loïc Guillevin , 4 Srini V. Kaveri , 4 Michel D. Kazatchkine , 1,2 Luc Mouthon

1 - Service de médecine interne, Hôpital Cochin, Assistance publiqueHôpitaux de Paris et Université Paris V, Paris (75) 2 - UPRES EA 1833, Université Paris V, Paris (75) 3 - Service de médecine interne, Hôpital Avicenne, UFR-SMBH Léonard de Vinci, Bobigny (93) 4 - Inserm Unité 430, Institut des Cordeliers, Paris (75)

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© 2004, Masson, Paris

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Médecine interne

Effets immunomodulateurs des immunoglobulines intraveineuses

Summary

Résumé

Immunomodulatory effects of intravenous immunoglobulins

Utilisation thérapeutique Les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) sont des préparations thérapeutiques d’IgG humaines normales obtenues à partir d’un pool de plasmas provenant de plus de 1 000 individus sains. Elles sont utilisées dans le traitement d’un grand nombre de maladies auto-immunes, qu’elles soient associées à la mise en évidence d’auto-anticorps ou de lymphocytes T autoréactifs, ainsi que dans le traitement de maladies inflammatoires systémiques. Des mécanismes d’action multiples et intriqués Depuis 20 ans, de nombreux mécanismes d’action des IgIV au cours de ces maladies ont été identifiés. Ils comprennent : la modulation de l’expression des récepteurs Fc à la surface des leucocytes et des cellules endothéliales ; la modulation du système du complément ; la modulation de la synthèse et de la libération des cytokines et des chémokines ; la modulation de la prolifération cellulaire et de l’apoptose ; la remyélinisation ; la neutralisation des auto-anticorps circulants ; la sélection des répertoires des lymphocytes B et des lymphocytes T ; l’interaction avec d’autres molécules à la surface des lymphocytes et des monocytes ; l’épargne cortisonique. Ces mécanismes d’action sont multiples et souvent intriqués. Ils ne sont cependant pas encore complètement élucidés et le champ des investigations à effectuer reste large dans ce domaine.

Intravenous immunoglobulins (IVIg) are therapeutic preparations of normal human IgG obtained from pools of more than 1000 healthy blood donors. They are currently used in the treatment of a wide range of auto-immune diseases, whether associated with auto-antibodies or auto-reactive T lymphocytes, as well as in the treatment of systemic inflammatory diseases. Several mechanisms of action have been identified during the last 20 years, including: (i) modulation of Fc receptors expression on leukocytes and endothelial cells; (ii) interaction with complement proteins; (iii) modulation of cytokines and chemokines synthesis and release; (iv) modulation of cell proliferation and apoptosis; (v) remyelinisation; (vi) neutralisation of circulating autoantibodies; (vii) selection of repertoires of B and T lymphocytes; (viii) interaction with other cell-surface molecules on lymphocytes and monocytes; (ix) corticosteroid sparing. These mechanisms of action are multiple and often intricate. However, they are still little known and further investigations are warranted.

Correspondance :

P. Guilpain, Y. Chanseaud, M. C. Tamby et al. Presse Med 2004 ; 33 : 1183-94 © 2004, Masson, Paris

L. Mouthon, Service de médecine interne, Hôpital Cochin, 27 rue du Faubourg Saint-Jacques, 75679 Paris cedex 14 Tél : 01 58 41 14 43 Fax: 01 58 41 14 50 [email protected]–hop –paris.fr

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u début des années quatrevingt,les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) ont été mises sur le marché pour remplacer les gammaglobulines administrées par voie intramusculaire dans le traitement substitutif des déficits immunitaires humoraux primitifs ou 1 secondaires . C’est de manière fortuite qu’Imbach et al. se sont aperçus de leur efficacité dans le traitement du purpura thrombopénique 2 immunologique (PTI) . Depuis, l’efficacité des IgIV a été démontrée ou envisagée pour de

9 octobre 2004 • tome 33 • n°17

nombreuses pathologies autoimmunes et/ou inflammatoires systémiques (encadré). Les IgIV ont été utilisées avec succès en neurologie dans des affections démyélinisantes du système nerveux périphérique comme le syndrome de Guillain3,4 Barré , les polyradiculonévrites 5-8 chroniques et les neuropathies motrices multifocales avec blocs de 9 conduction , ainsi que dans la myas10 thénie aiguë ,les myopathies inflam11,12 et le matoires corticorésistantes 13 syndrome de la personne raide .Les IgIV ont une efficacité prouvée dans

la maladie de Kawasaki au cours de laquelle elles préviennent, en association avec l’acide acétylsalicylique, la survenue d’anévrismes coronaires lorsqu’elles sont administrées dans les 12 jours suivant le début des 14 symptômes . Elles pourraient aussi être efficaces dans certaines autres pathologies auto-immunes comme la 15 rétinopathie de Birdshot , les ané16-18 et les neutromies hémolytiques 16,17 auto-immunes ou les vaspénies cularites sytémiques avec anticorps anti-cytoplasme de polynucléaire 19 neutrophile (ANCA) . La Presse Médicale - 1183

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Glossaire ADCC

cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps

Anca

anticorps anticytoplasme de polynucléaire neutrophile

BCR

récepteur membranaire des LcB

β2GP

β-2-glycoprotéine

CMH

complexe majeur d’histocompatibilité

CSF

Colony Stimulating Factor

Gp

glycoprotéine

IgIV

immunoglobulines intraveineuses

IFN

interféron

IL

interleukine

Composition des préparations d’IgIV

LPS

lipopolysaccharide

PTI

purpura thrombopénique immunologique

RFcγ

récepteur Fcγ

RGD

motif peptidique arginine-glycine-ac.aspartique

TGF

Transforming Growth Factor

TNF

Tumor Necrosis Factor

SEP

sclérose en plaques

Les effets immunomodulateurs des IgIV reposent sur l’interaction des régions constantes des IgG avec les récepteurs Fcγ (RFcγ) à la surface des cellules phagocytaires et sur l’interaction des régions variables (V) des IgG perfusées avec les auto-anticorps, les récepteurs des lymphocytes B et T circulants et de nombreuses autres molécules de surface des cellules du système immuni20,21 . Nous présentons les mécataire

Tableau 1

Contenu en IgA et en agrégats des préparations d’IgIV disponibles sur le marché français Préparations commerciales

Contenu en IgA Agrégats (mg/g de protéines totales) (%)

Sandoglobuline (Novartis)

40

Tégéline® (LFB)

17

0,8

Octagam® (Octapharma)

2

<1

Endobuline® SD (Baxter)

2

<1

Gammagard® SD (Baxter)

0,6

<1

1184 - La Presse Médicale

nismes d’action des IgIV en insistant sur leurs effets sur la modulation de l’expression des récepteurs Fcγ à la surface des cellules phagocytaires, la modulation de la production des cytokines et la remyélinisation.

<3

Les préparations d’IgIV, obtenues à partir d’un pool de plasma de plus de 1 000 individus sains,respectent les normes de la pharmacopée 22 européenne . Il s’agit quasi exclusivement d’IgG intactes, d’une demi-vie de 3 à 4 semaines et de répartition en sous-classes semblable à celle observée dans le sérum humain normal. Les IgIV contiennent moins de 5 % d’IgG agrégées, de 0 à 7 % de fragments F(ab’)2 d’IgG et, selon les préparations commerciales, de 0,06 à 40 mg d’IgA par gramme de protéine (tableau 1). Les IgIV contiennent de très faibles quantités de molécules CD4, CD8, et de complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) 23,24 ainsi que des traces de solubles Transforming Growth Factor β (TGF25 β) . Les IgG qui composent les préparations d’IgIV ont un large spectre de réactivités qui sont dirigées contre des antigènes extérieurs notamment viraux et bactériens,des auto-antigènes (auto-anticorps naturels) et des anticorps (anticorps antiidiotypiques).Pour que l’effet immunomodulateur des IgIV soit optimal, les IgG constituant les préparations doivent être intactes et fonctionnelles.

Blocage et modulation de l’expression des récepteurs Fcγγ (RFcγγ) Au cours des cytopénies autoimmunes périphériques et notamment du PTI , il a été mis en évidence que l’effet thérapeutique des

IgIV impliquait le blocage et la saturation des RFcγ des macrophages spléniques par les fragments Fc des IgG perfusées. Ce blocage a été mis en évidence par la diminution de la clairance in vivo d’érythrocytes autologues recouverts d’anticorps 26 anti-D ,la diminution de la capacité des monocytes à former des rosettes in vitro en présence d’IgIV27, l’effet bénéfique de l’administration de fragments d’IgG au cours du PTI de 28 l’enfant ,l’efficacité similaire à celle des IgIV in vivo de l’administration d’anticorps dirigés contre le récep29 teur FcγRIII dans le PTI . Ainsi, le blocage des RFcγ par les fragments Fc des IgG perfusées conduirait à une inhibition de la phagocytose et de la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps 30,31 . Au cours du PTI, Levy (ADCC) et Sherer ont rapporté une élévation des titres des anticorps anti-glycoprotéine IIb/IIIa et anti-glycoprotéine Ib/IX après chaque cure d’IgIV, probablement en rapport avec un déplacement des anticorps fixés sur 32 les récepteurs RFcγ . Plus récemment, dans un modèle expérimental de PTI reposant sur l’injection d’un auto-anticorps murin pathogène dirigé contre la glycoprotéine (GP) plaquettaire GP IIb/IIIa, l’administration d’IgIV humaines intactes ou de fragments Fc monomériques obtenus à partir d’IgIV prévenait la destruction des 33 plaquettes . Dans ce modèle, le même résultat était obtenu chez des souris transgéniques pour le FCγRIII 33 humain . L’effet thérapeutique des IgIV était associé à une augmentation de l’expression du récepteur inhibiteur FcγRIIB à la surface des macrophages spléniques et disparaissait chez les souris invalidées pour le gène codant pour ce récepteur.Ainsi, la liaison du fragment Fc des IgG aux récepteurs inhibiteurs FcγRIIB initie la transduction d’un signal inhibiteur qui pondère les signaux activateurs des autres caté9 octobre 2004 • tome 33 • n°17

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gories de RFcγ. Ce mécanisme régulateur pourrait diminuer la clairance des complexes plaquettes-anticorps anti-plaquettes et être aussi impliqué dans l’effet thérapeutique des anticorps anti-D au cours du PTI chez 34 les patients Rhésus D . Dans le modèle d’arthrite expérimentale KRNxNOD, l’effet protecteur des IgIV est associé à une surexpression de FcγRIIB sur les macrophages. Cet effet disparaît chez les souris invalidées pour le gène du Colony Stimulating Factor 1 (CSF-1). Ces résultats suggèrent l’existence d’une souspopulation de macrophages sensibles au CSF-1 et impliqués dans l’effet modulateur des IgIV via l’in35 duction de FcγRIIB . De manière plus générale, la modulation de ce signal inhibiteur pourrait représenter une cible thérapeutique chez les malades ayant des autoanticorps pathogènes.Les IgIV pourraient blo36 quer un autre type de RFc,le FcRn . Ce récepteur, dont une des chaînes est la β2-microglobuline, joue un rôle primordial dans la recirculation des IgG dans les conditions physiologiques, prévenant leur catabolisme. Ainsi, les souris invalidées pour le gène de la β2-microglobuline, qui n’expriment plus le récepteur FcRn, développent-elles une 37 hypogammaglobulinémie . Chez la souris comme chez l’homme, ce récepteur permet aussi le passage transplacentaire des IgG et il est présent à la surface de nombreuses cellules, en particulier des cellules endothéliales,permettant l’internalisation des IgG et leur protection du 38 catabolisme . Dans un modèle expérimental de PTI chez le rat, les IgIV accélèrent la clairance in vivo de l’anticorps pathogène sans que cela puisse être expliqué par une interaction idiotype-anti-idiotype ou une liaison directe des IgG polyvalentes avec l’auto-anticorps patho39 gène . Dans ce modèle, les auteurs proposent que l’effet thérapeutique pourrait être la conséquence de la 9 octobre 2004 • tome 33 • n°17

Pathologies auto-immunes et/ou inflammatoires susceptibles d’être traitées par immunoglobulines intraveineuses Efficacité prouvée (groupe 1) • Purpura thrombopénique immunologique de l’enfant et de l’adulte* • Purpura thrombopénique immunologique associé à l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine • Érythroblastopénie auto-immune ou associée à une infection par le Parvovirus B19 • Neutropénie auto-immune • Syndrome de von Willebrand acquis et inhibiteurs acquis du facteur VIII • Dermatomyosite chronique corticorésistante* • Syndrome de Kawasaki* • Myasthénie auto-immune* • Syndrome de Guillain-Barré de l’adulte* • Neuropathie motrice multifocale avec blocs de conduction persistants* • Polyneuropathie chronique inflammatoire démyélinisante* • Syndrome de la personne raide • Rétinopathie de Birdshot Efficacité possible (groupe 2) • Vascularites systémiques associées à la présence d’anticorps anti-cytoplasme de polynucléaires neutrophiles (Anca)* • Polymyosite chronique corticorésistante • Myosite à inclusions* • Lupus érythémateux disséminé • Syndrome primaire des antiphospholipides après échec d’un traitement par warfarine • Anémie hémolytique auto-immune • Maladie de Crohn • Neuropathie périphérique associée à une gammapathie monoclonale IgM avec activité anti-myéline • Syndrome de Guillain-Barré de l’enfant • Maladie de Still de l’adulte * Étude prospective randomisée

liaison du FcRn par les IgIV. Dans un modèle murin de syndrome des antiphospholipides, l’administration d’IgIV diminue le titre des anticorps antiphospholipides, inhibe l’activation des cellules endothéliales induite par ces anticorps,et diminue de façon prolongée la fréquence des 40 épisodes thrombotiques . Ces phénomènes surviennent indépendamment des RFcγ. Dans ce modèle, la diminution du titre des auto-anticorps pathogènes dès 2 heures après l’administration des IgIV suggère que ces dernières agissent en saturant le

FcRn plutôt que par une interaction 40 idiotype-anti-idiotype . Dans un autre modèle expérimental in vivo, chez la souris perfusée en continu par un anticorps monoclonal murin, les IgIV augmentent la clairance des IgG endogènes de façon rapide et 41 prolongée . Ainsi, en saturant les FcRn,les IgIV pourraient accélérer le catabolisme des IgG autologues, en particulier des auto-anticorps, ce qui pourrait expliquer leur effet thérapeutique dans les maladies autoimmunes associées à des auto-anticorps pathogènes. La Presse Médicale - 1185

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Modulation du système du complément Il a été mis en évidence dans de nombreux modèles expérimentaux que les IgIV modulaient l’activation du système du complément in 42-46 47,48 et in vivo . Chez vitro l’homme, l’effet bénéfique d’un traitement par IgIV a été rapporté dans une étude prospective randomisée contre placebo menée en double aveugle chez des malades atteints de 11 dermatomyosite cortico-résistante . Au cours de cette maladie, l’efficacité des IgIV s’accompagne d’une diminution des dépôts de complexe d’attaque membranaire au niveau des capillaires endomysiaux après 49 traitement .La modulation de l’activation du complément pourrait aussi intervenir au cours de la myas50 thénie et du syndrome de Guillain51 Barré . L’effet des IgIV peut se manifester en différents points de la cascade d’activation du complément.Les IgG humaines normales inhibent la dissociation du C3 en liant préférentiellement les fragments C3 et C4 activés, réduisant ainsi les quantités de C3b et C4b capables de se dépo52 ser in situ .Ainsi,in vitro,la diminution du taux de C3 et de C4 serait due à l’action des IgIV et non la conséquence d’une consomma52,53 , comme cela a été observé tion dans un modèle de choc létal induit par les anticorps anti-Forsmann chez le hamster. Les IgIV peuvent aussi réduire l’activation du complément en augmentant le clivage physiolo54 gique du C3b . Cependant, les IgM et les IgA seraient plus aptes à lier le C3b et le 42 C4b que les IgG in vitro . Basta et al. ont montré que les IgIV étaient capables de lier les anaphylotoxines C3a et C5a par la région F(ab’)2 et de moduler les fonctions des mastocytes. Ainsi, les IgIV diminuent la production de thromboxane et la libération d’histamine par les mas1186 - La Presse Médicale

Effets immunomodulateurs des immunoglobulines intraveineuses

tocytes ainsi que la migration cellulaire dans les poumons dans un modèle expérimental murin 55 d’asthme . Chez le rat, l’administration d’un anticorps monoclonal dirigé contre l’auto-antigène Thy-1, présent sur les cellules mésangiales glomérulaires, déclenche une activation de la voie classique du complément et la survenue d’une néphrite immune. Dans ce modèle, des préparations d’IgIV enrichies en IgM préviennent les dépôts de C3 avec plus d’efficacité que les préparations d’IgIV non 46 enrichies ou enrichies en IgA . Dans un modèle de maladie pulmonaire déclenchée par l’injection chez le rat de sérum de lapin antipoumon de rat et médiée par le complément, les IgIV intactes préviennent la survenue de lésions pulmonaires aiguës, ce que ne parviennent pas à faire les fragments 48 F(ab’)2 . Dans ce modèle, le fragment Fc des IgG pourrait lier les composants C3 et C4, ce qui souligne l’importance de l’intégrité des molécules d’IgG dans l’effet thérapeutique des IgIV. Les IgIV lient également le composant C1q du complément in vitro, ce qui pourrait contribuer à limiter l’activation de 44-46,56,57 , même si la voie classique ce dernier point reste contro58 versé . La modulation du système du complément n’est pas forcément le mécanisme d’action des IgIV dans des affections au cours desquelles l’activation du complément est documentée.Ainsi, dans un modèle de greffe xénogénique cobaye-rat, les fragments F(ab’)2 d’IgIV retardent le rejet hyper-aigu médié par le complément, sans réduire l’activité 59 hémolytique de ce dernier . Dans un modèle de greffe allogénique, l’inhibition du rejet d’allogreffe par les IgIV serait le fait de la modulation de l’activation du complément plutôt que de la mise en jeu du réseau 60 idiotypique .

Modulation de la production des cytokines et des chémokines Depuis une douzaine d’années,l’effet des IgIV sur la production de cytokines par les monocytes/macrophages et les lymphocytes in vitro et in vivo a été étudié. Si, dans certains cas, les effets des IgIV sont relativement bien démontrés, par exemple pour les cytokines monocytaires, dans d’autres cas les données disponibles dans la littérature sont quelquefois contradictoires selon qu’il s’agit d’études in vitro ou in vivo et en fonction de la technique utilisée (dosage de la protéine ou amplification de l’ARN messager correspondant).Les IgIV influencent la production de cytokines monocytaires :elles diminuent la production d’interleu61-63 64,65 et in vivo kine (IL)-1 in vitro et augmentent celle de l’antagoniste 66-73 in vitro naturel de l’IL-1, l’IL-1ra et in vivo. Ces effets pourraient contribuer à expliquer leur activité anti-inflammatoire, en particulier dans le traitement de la maladie de 64 Kawasaki ,du syndrome de Guillain65 74 Barré et du pemphigus vulgaire . Dans plusieurs modèles expérimentaux de maladies auto-immunes, comme dans l’arthrite au collagène, l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale ou le diabète chez la souris NOD, l’effet thérapeutique d’une fraction des IgIV enrichie en auto-anticorps naturels est obtenu à une dose 10 fois plus faible que celle des IgIV intactes et il est associé in vitro à une augmentation de la libé(75 ration d’IL-1ra par les monocytes . In vitro, les IgIV modulent également la production des cytokines lymphocytaires T. Elles diminuent in vitro la production de cytokines 67,69,76-80 et l’inTH1 que sont l’IL-2 67,77,81-83 , tanterféron gamma (IFN-γ) dis que leur effet sur la production des cytokines TH2 comme l’IL-4, 76,84 et l’IL-666,67,71,76,85-88, et l’IL-5 sur les monokines comme 9 octobre 2004 • tome 33 • n°17

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66,67,71,77,81,86,89

l’IL-8 et le facteur 63nécrosant des tumeurs (TNF-α) 67,71,76,78,83-86,90,91 sont discordants. La production d’IgE par des lymphocytes B humains cultivés en présence de CD40 et d’IL-4 est inhibée par l’adjonction d’IgIV dans le milieu de culture, sans que le récep92 teur FcγRIIB soit impliqué . Au cours de la maladie de Kawasaki, les taux d’IL-6 circulants sont initialement élevés et diminuent significativement après administration d’IgIV86.Au cours de l’insuffisance cardiaque chronique congestive, la production des chémokines MIP1α, MIP-1β et IL-8 est augmentée. Une diminution de MIP-1, corrélée à l’amélioration de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, est obser93 vée après administration d’IgIV . Les IgIV pourraient moduler la production de cytokines suppressives, en particulier du TGF-β et de l’IL-10. Ces cytokines sont produites par des lymphocytes appelés TH3 ou Tr1 et exercent une activité inhibitrice sur 94 les populations T CD4+ TH1 . Dans un modèle expérimental d’athérome accéléré entraîné par une occlusion artérielle dans lequel les IgIV exercent un effet bénéfique en diminuant l’épaississement intimal, la sécrétion d’IL-10 par les splénocytes des souris traitées par IgIV est 95 augmentée . Une modulation de la production de TGF-β a été rapportée dans deux contextes : • dans le modèle de la souris sclérodermique Tsk1/+, où les IgIV diminuent la synthèse du collagène de type I et diminuent également la 96 sécrétion de TGF-β ; • au cours du syndrome de GuillainBarré, où l’efficacité clinique des IgIV est corrélée à l’augmentation de la concentration plasmatique de 97 TGF-β . Il faut signaler que le TGF-β a été détecté en très faibles quantités dans 25 les préparations d’IgIV . Dans un modèle expérimental de syndrome 98 des antiphospholipides ,déclenché 9 octobre 2004 • tome 33 • n°17

par l’injection sous-cutanée de β2glycoprotéine I (β2GPI), l’administration orale d’IgIV, préalable à l’immunisation, conduit à une tolérance à l’égard de la β2GPI qui serait sous la dépendance d’une population lymphocytaire T CD8α productrice 98 d’IL-10 et de TGF-β . Le rôle des IgIV sur l’initiation et la polarisation des réponses immunes pourrait également être la conséquence d’un effet sur les cellules dendritiques.Bayry et al. ont montré que les IgIV entraînaient une inhibition de la maturation phénotypique et fonctionnelle des cellules dendritiques, associée à une diminution de l’expression des molécules de costimulation CD40,CD80,CD86 ainsi que des marqueurs de surface CD1a, CD11c, CD83 et HLA-DR. Dans cette étude, les IgIV inhibaient la production d’IL12 et augmentaient la production d’IL-10 in vitro,contribuant à inhiber l’activation et la prolifération des cel99 lules T autoréactives et alloréactives . Cet effet pourrait en partie expliquer l’action des IgIV au cours des maladies auto-immunes et de la réaction du greffon contre l’hôte. Des anticorps neutralisants spécifiques de l’IL-1α,du GM-CSF,de l’IFNα humain recombinant ont été caractérisés dans les préparations d’IgIV.Il n’a pas été mis en évidence d’inhibition des activités biologiques des GCSF, M-CSF, IL-1b, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, 100 IL-9, IL-10, IL-12,TNF-α, et IFN-γ , même si des anticorps naturels dirigés contre l’IL-1 et L’IL-6 ont été observés dans différentes prépara101,102 . Les IgIV agissent égaletions ment en modulant l’expression des molécules d’adhésion et la production des chémokines.

Modulation de la prolifération cellulaire et de l’apoptose Deux équipes indépendantes ont montré en 1998 que les IgIV pouvaient moduler l’apoptose induite

103,104

. Des anticorps anti-Fas par Fas immunopurifiés à partir de préparations d’IgIV peuvent induire l’apoptose lorsqu’ils sont mis en présence de lignées cellulaires leucémiques Fas-sensibles ou de lignées lymphocytaires B 103 humaines . L’apoptose induite par Fas est également impliquée dans la physiopathologie du syndrome de Lyell, affection cutanée sévère caractérisée par la survenue d’un décollement de la peau à la jonction dermo-épidermique et déclenchée par la prise de certains médicaments. Au cours de cette maladie, FasL est surexprimé au niveau des kératinocytes qui subissent une apoptose accrue. En interagissant avec FasL, les IgIV bloqueraient l’apoptose des kératinocytes médiée par Fas. Une étude thérapeutique ouverte sur 10 malades a montré une cicatrisation accélérée des lésions 104 après traitement par IgIV . Depuis, quelques observations iso105-109 et plusieurs études lées 110-112 tendraient à confirouvertes mer l’efficacité des IgIV dans cette indication. Une autre étude ouverte prospective récente n’a pas mis en évidence d’effet bénéfique des 113 IgIV , et l’utilisation des IgIV dans le syndrome de Lyell reste controversée. Les IgIV peuvent aussi moduler l’apoptose d’autres cellules que les lymphocytes ou les kératinocytes. Ainsi, elles inhibent la prolifération 114 des cellules endothéliales in vitro et induisent une apoptose accrue de ces cellules par la voie mitochondriale 115 en présence de TNF-α . Les IgIV entraînent également une majoration de l’apoptose des polynucléaires neutrophiles au cours de la 116 maladie de Kawasaki . Enfin, en plus d’induire une apoptose des cellules mononucléées circulantes in vitro, les IgIV exercent un effet antiprolifératif en bloquant ces cellules 117 en phase G1 . La Presse Médicale - 1187

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Remyélinisation Les anticorps naturels peuvent 118 influencer la remyélinisation .Warrington et al. ont isolé deux anticorps monoclonaux humains dirigés contre des antigènes de surface des oligodendrocytes.Ces anticorps sont capables d’accélérer le processus de remyélinisation au niveau du système nerveux central dans le modèle de l’encéphalite murine de 119 Theiler , suggérant un effet direct sur les cellules impliquées dans le processus de myélinisation. Un effet biologique similaire a été observé avec des préparations d’IgIV, ce qui laisse penser que les anticorps réactifs avec les oligodendrocytes présents chez des individus sains pourraient participer à la réparation des lésions et à la protection contre des 119,120 . affections immunes L’effet des IgIV sur la myélinisation pourrait aussi s’exercer par la modulation de la phagocytose de la gaine de myéline.Les processus de phagocytose de la gaine de myéline diffèrent suivant que l’on se situe au niveau du système nerveux central, où ils impliquent la microglie, ou au niveau du système nerveux périphérique, où ils impliquent les macrophages. Les cellules de la microglie et les macrophages diffèrent entre eux par leur vitesse de phagocytose et de réponse à divers stimuli comme des cytokines ou des anticorps. Dans un modèle de co-cultures de phagocytes et de nerf périphérique ou optique, Kuhlmann et al. ont observé une augmentation de la phagocytose de la myéline périphérique par les macrophages en présence d’IgIV, effet qui semble sous la dépendance des récepteurs 121 Fcγ .L’effet thérapeutique des IgIV dans les neuropathies périphériques démyélinisantes comme le syndrome de Guillain-Barré, les polyradiculonévrites chroniques et les neuropathies motrices multifocales avec blocs de conduction pourrait s’exer1188 - La Presse Médicale

Effets immunomodulateurs des immunoglobulines intraveineuses

cer de cette manière. Les IgIV ne semblent pas augmenter la phagocytose de la myéline du système ner121 veux central , mais pourraient accroître la production de NO et de TNF-α, et ainsi l’apoptose des lymphocytes T et inhiber la phagocytose médiée par les récepteurs Fcγ de la 122 microglie . Ces données exérimentales sont à rapprocher des données cliniques disponibles dans les affections démyélinisantes chroniques. Si au cours des affections démyélinisantes du système nerveux périphérique comme le syndrome de Guillain3,4 Barré , les polyradiculonévrites 5-8 chroniques inflammatoires et les neuropathies motrices multifocales 9 avec blocs de conduction , le bénéfice clinique des IgIV est très bien documenté, il n’en est pas de même au cours d’une affection démyélinisante du système nerveux central, la sclérose en plaques (SEP). Si au cours des formes rémittentes de SEP, une réduction significative du taux de rechutes a été mise en évidence dans le groupe traité, comparé à celui observé dans le groupe pla123-125 , le bénéfice clinique des cebo IgIV au cours de cette affection reste modeste et leur effet sur la remyélinisation des lésions n’a pas pu être établi avec les méthodes non inva126-128 . sives usuelles

Neutralisation des auto-anticorps circulants De nombreuses études ont mis en évidence que des anticorps anti-idiotypiques capables de neutraliser des auto-anticorps naturels ou associés à des maladies auto-immunes étaient présents dans les IgIV. Il a été démontré que : des fragments F(ab’)2 d’IgIV inhibaient la liaison d’auto-anticorps naturels ou patho129 gènes à leur auto-antigène ; des auto-anticorps anti-idiotypiques pouvaient être isolés des IgIV par chromatographie d’affinité sur des frag-

ments F(ab’) 2 d’IgIV couplés au 130 sépharose ;les préparations d’IgIV ne contenaient pas d’autoanticorps dirigés contre des allotypes fortement exprimés sur les fragments F(ab’) 2 des IgG humaines nor131 males ; les réactivités des anticorps anti-idiotypiques dirigés contre des auto-antigènes étaient partagées avec des anticorps anti-idiotypiques hétérologues présents dans les IgIV. L’inhibition de l’activité des autoanticorps par les IgIV a été démontrée pour les anticorps anti-facteur 131 132 VIII , anti-thyroglobuline , anti130 130 DNA , anti-facteur intrinsèque , 133 anti-nerf périphérique , anti-glyco134 protéine IIb/IIIa , anti-antigène 135,136 137 , Anca , ainsi que pour les S anticorps bloquants du syndrome de 138 Guillain-Barré , dont la cible antigénique n’est pas connue. Des anticorps anti-idiotypiques capables de neutraliser des auto-anticorps pathogènes ont été détectés au cours des phases de rémission de nombreuses maladies auto-immunes 139 comme la myasthénie , le syn133 drome de Guillain-Barré , les polyneuropathies démyélinisantes chro133 niques idiopathiques , les vascula140 rites Anca-positives , le lupus éry141 thémateux disséminé , ou l’hémophilie acquise associée à des auto142 anticorps anti-facteur VIII . Shoenfeld et al. ont isolé à partir des IgIV une fraction d’anticorps anti-idiotypiques dirigés contre des anticorps anti-ADN double brin provenant de patients lupiques.Cette fraction protège la souris lupique NZB/NZW F1 plus efficacement que les IgIV intactes du développement de la 143 maladie . Ainsi, des interactions idiotype/anti-idiotype pourraient contribuer à expliquer les effets à court terme des IgIV. Plusieurs paramètres peuvent influencer le contenu en anticorps anti-idiotypiques des préparations d’IgIV.Le sérum de certains individus participant au pool contiendrait une quantité plus importante d’anticorps 9 octobre 2004 • tome 33 • n°17

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anti-idiotypiques comme ceux âgés de plus de 65 ans, les femmes multipares et ceux qui ont guéri spontanément d’une maladie auto-immune et qui ont des anticorps anti-idiotypiques dirigés contre des auto-anti144 corps pathogènes . Le nombre des individus participant au pool pourrait aussi influencer le contenu des préparations d’IgIV en anticorps antiidiotypiques :certains anticorps antiidiotypiques peuvent ne pas être détectés chez un donneur individuel mais l’être dans un pool de donneurs. La quantité d’anticorps antiidiotypiques contenus dans les IgIV augmente avec le nombre de donneurs participant au pool, parallèlement à l’accroissement des dimères F(ab’) 2 -F(ab’) 2 dans les prépara145 tions .Une fraction connectée peut être isolée à partir des IgIV par chromatographie sur tamis moléculaire ainsi que par chromatographie d’affinité sur des fragments F(ab’)2 d’IgIV. Il a été proposé que cette fraction connectée aurait une activité antiidiotypique plus forte et un niveau plus élevé d’autoréactivité que les 144,146 . Nous IgIV non fractionnées avons obtenu, à partir de préparations commerciales d’IgIV, une fraction enrichie en anticorps reconnaissant la portion F(ab’)2 des IgIV. Le niveau d’autoréactivité de cette fraction n’était cependant pas augmenté, tandis qu’une fraction d’IgIV purifiée sur une colonne de DNP-Affiprep était enrichie en autoanticorps poly75 réactifs . En situation d’allogreffe rénale, les IgIV sont capables de diminuer la production d’anticorps anti-HLA de façon prolongée, probablement par un mécanisme de type idiotype/anti147 idiotype . Dans ce contexte, Glotz et al. ont rapporté,chez des malades en insuffisance rénale terminale dialysés hyperimmunisés,une négativation de la détection des allo-anticorps et l’absence de rejet du gref147 fon rénal .Dans un modèle de souris n’ayant pas de lymphocytes 9 octobre 2004 • tome 33 • n°17

humanisées avec des cellules mononuclées circulantes humaines et produisant des anticorps anti-HLA humain, les IgIV ou les fragments F(ab’)2 d’IgIV préparés à partir du sérum de femmes multipares lient les anticorps anti-HLA et inhibent une réaction allo-immune déjà établie plus efficacement que les pré148 parations commerciales d’IgIV . Dans un modèle expérimental de 98 syndrome des antiphospholipides , déclenché par l’injection sous-cutanée de β2GPI, l’administration orale d’IgIV, préalable à l’immunisation, conduit à une tolérance à l’égard de la β2GPI. Cette tolérance orale fait intervenir le fragment F(ab’)2 des IgIV et notamment la fraction des anticorps anti-idiotypique des IgIV qui pourraient en fait réaliser une image interne de l’antigène constituant un substrat pour l’induction de tolérance. La neutralisation des auto-anticorps pathogènes par les IgIV, principalement attribuée à la modulation du réseau idiotypique, ne semble plus être seule à l’origine de l’effet des IgIV ; d’autres mécanismes, comme la modulation de la clairance et du catabolisme d’anticorps impliquant notamment les récepteurs Fc,jouent probablement un rôle important. Des effets directs des régions variables des anticorps anti-idiotypiques sur les récepteurs des lymphocytes B pourraient être à l’origine d’une modification du répertoire des auto-anticorps à long terme.

Sélection de répertoires des lymphocytes B et des lymphocytes T Les IgIV peuvent exercer des effets suppressifs durables sur les clones T et B qui expriment un récepteur à l’antigène capable d’interagir avec les régions variables (V) des IgG perfusées. Dans des modèles murins d’auto-immunité et chez les patients atteints de maladies auto-immunes,

la fluctuation spontanée du titre des auto-anticorps est altérée comparativement à ce qui est observé chez les 149 sujets sains . Les IgIV pourraient moduler les répertoires des autoanticorps en restaurant les fluctuations normales des titres d’auto-anticorps chez les sujets ayant des affec149,150 . tions auto-immunes Stohl et al. ont décrit un effet inhibiteur in vitro des IgIV sur la différenciation des lymphocytes B et la production d’immunoglobulines induites par le mitogène poke151 weed . Les IgIV semblent inhiber in vitro la production d’immunoglobulines induite par le lipopolysaccharide (LPS) ou le mitogène pokeweed,par un mécanisme dépendant du fragment F(ab’)2 des immunoglo152 bulines . La liaison des IgIV à des récepteurs de surface cellulaires pourrait être impliquée. La production d’IgE in vitro stimulée par l’IL-4 et le CD40 est inhibée par les IgIV intactes ainsi que par les fragments 153 F(ab’)2 et Fc d’IgIV , par un méca92 nisme indépendant du FcγRIIB . Les IgIV pourraient sélectivement activer, à la manière d’un superantigène, une sous-population de cellules B possédant des récepteurs codés par certains segments génétiques germinaux de chaînes lourdes VH3 et ainsi modifier les répertoires des lymphocytes B au cours du 154 et de la maladie de KawaPTI 155 saki . L’addition d’IgIV dans un système de 156 culture lymphocytaire B in vitro diminue de 50 à 80 % l’expansion des lymphocytes B activés par la voie CD40/CD40L, en diminuant la prolifération cellulaire et sans majoration de l’apoptose. De plus, dans ce système, une fraction des lymphocytes B s’est différenciée en plasmocytes sécrétant des IgG dont les réactivités étaient dirigées contre divers antigènes du soi et du nonsoi,tels la nucléoprotamine,la toxine tétanique et les fragments F(ab’)2 d’IgG humaines. Dans un modèle La Presse Médicale - 1189

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Effets immunomodulateurs des immunoglobulines intraveineuses

Médecine interne 157,158

Remerciements Ce travail a été effectué avec le soutien du Laboratoire français du fractionnement et des biotechnologies (LFB). Philippe Guilpain a reçu un financement du LFB et de l’Association pour la recherche sur les angéites nécrosantes (Aran) ; Youri Chanseaud est financé par le Ministère français de la recherche ; Mathieu C. Tamby est financé par une bourse de la société Ampli.

murin , les IgIV stimulent la sécrétion d’anticorps naturels et entraînent une délétion des lymphocytes B immatures par une liaison prématurée au BCR (récepteur membranaire des lymphocytes B). L’induction de la synthèse d’anticorps naturels in vitro et in vivo par les IgIV pourrait moduler l’expression du répertoire des lymphocytes B auto-réactifs chez les patients ayant des maladies auto-immunes.

Interactions avec d’autres molécules de surface des monocytes et des lymphocytes Les IgIV interagissent avec les RFcγ, mais aussi avec d’autres molécules de surface des monocytes et des lymphocytes.Ainsi, les IgIV contiennent des anticorps dirigés contre les régions variables des récepteurs des lymphocytes B et T, contre les molé159 146 cules CD4 , CD5 et contre des molécules de classe I du complexe 160 majeur d’histocompatibilité capables de moduler l’activité fonctionnelle de ces molécules. Les IgIV contiennent en outre des anticorps dirigés contre le motif peptidique RGD (Arg-Gly-Asp) et contre des sites de liaison de nombreuses protéines d’adhésion matricielles extracellulaires, dont les ligands pour les intégrines β1, β3 et β5. La fraction anti-RGD des fragments F(ab’)2 des IgIV, obtenue par chromatographie d’affinité, est capable d’inhiber : – l’agrégation plaquettaire médiée par l’αIIb/β3 intégrine induite par l’adénosine diphosphate ; – l’adhésion à la fibronectine des cel-

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lules B activées exprimant l’α4/β1 intégrine ; – l’adhésion des plaquettes non stimulées au fibrinogène ; – l’adhésion des plaquettes activées par la thrombine au facteur von 161 Willebrand ou au fibrinogène . Ces effets inhibiteurs suggèrent que les IgG anti-RGD peuvent contribuer à l’effet immunomodulateur et antiinflammatoire des IgIV.

Épargne cortisonique Les IgIV ont un effet d’épargne cortisonique. Cet effet a été observé 162,163 , l’arthrite chrodans l’asthme 164 nique juvénile , les vascularites 165 nécrosantes et dans les maladies neuromusculaires inf lamma11,166 . Les IgIV permettraient toires aussi de réduire la dose de corticoïdes administrée dans les maladies auto-immunes bulleuses de la 167 peau comme le pemphigus vulga168 169 ris , la pemphigoïde bulleuse et 170 le pemphigus foliaceus . Les propriétés anti-inflammatoires des IgIV, en particulier leurs effets sur la production de cytokines et sur l’activation lymphocytaire, pourraient contribuer à l’épargne cortisonique.Au cours de l’asthme traité par corticoïdes oraux, les IgIV augmenteraient de façon significative l’affinité du récepteur aux glucocorticoïdes et permettraient ainsi d’augmenter la sensibilité des sujets trai171 tés aux corticoïdes .

Conclusion Des progrès importants ont été réalisés dans la compréhension des

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mécanismes immunomodulateurs des IgIV au cours des maladies auto-immunes. Au cours de maladies associées à des auto-anticorps pathogènes, en plus de l’effet antiidiotypique à l’origine de le neutralisation des autoanticorps circulants, l’effet bénéfique des IgIV pourrait s’exercer par l’intermédiaire d’un excès de catabolisme de ces auto-anticorps et une augmentation de l’expression des récepteurs FcγRIIb inhibiteurs à la surface des macrophages. Dans des maladies au cours desquelles des lymphocytes T autoréactifs seraient pathogènes, la stimulation de lymphocytes T régulateurs et la modulation fonctionnelle des cellules dendritiques par les IgIV ouvrent des perspectives nouvelles. Enfin, les effets des IgIV sur la myélinisation sont de mieux en mieux documentés, en particulier au niveau du système nerveux périphérique. S’il est logique d’envisager que des anticorps monoclonaux dirigés contre certaines cytokines ou molécules de surface du système immunitaire pourraient exercer une activité thérapeutique au cours de quelques maladies auto-immunes, la pluralité des mécanismes d’action des IgIV et la diversité des régions variables présentes au sein des préparations d’IgIV en font encore aujourd’hui une thérapeutique d’avenir. Des études des mécanismes d’actions couplées à des études cliniques prospectives randomisées testant l’efficacité clinique des IgIV devraient permettre à l’avenir de progresser encore dans leur utilisation. ■

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