Intérêt des immunoglobulines intraveineuses au cours du syndrome des antiphospholipides

Rev Med Interne 1999; 20 Suppl4: 410-3 © Elsevier. Paris

Mise au point

Interet des immunoglobulines intraveineuses au cours du syndrome des antiphospholipides O. Bletry, A.S. Blanc, A.M. Piette Service de medecine interne. hopital Foch, 40. rue Worth. 92151 Suresnes, France

Resume Position du probleme. - Le syndrome des antiphospholipides a ete individualise il y a 12 ans. Le traitement a. dans un premier temps. fait appel ~ la corticotherapie, aux immunosuppresseurs et aux immunoglobulines intraveineuses. On sait maintenant, grace ~ plusieurs etudes retrospectives, que dans la plupart des situations c1iniques les antivitamines K ~ dose suffisante (lNR ~ 3) suffisent ~ controler la maladie. Place des immunoglobulines. - II reste cependant quelques indications aux immunoglobulines intraveineuses ~ fortes doses, en particulier les thrornbopenies peripheriques immunologiques menacantes et les pertes feetales repetees ; dans cette indication. les immunoglobulines en rnonotherapie sont efficaces dans 80 % des cas. Perspectives. - Des etudes prospectives sont necessaires pour evaluer l'efficacite des immunoglobulines intraveineuses au cours des manifestations neurologiques survenant rnalgre un traitement anticoagulant et au cours des pertes feetales repetees lorsque Ie traitement antithrombotique par aspirine et heparine sous-cutanee s'est avere inefficace. © 1999 Elsevier, Paris anticorps antiphospholipides - syndrome des antiphospholipides I immunoglobulines intraveineuses I syndrome de Soulier-Boffa I pertes rlEtales repetees Summary - Intravenous Immunoglobulin therapy for the antiphospholipid syndrome. Background. - The antiphospholipid syndrome was individualized 12 years ago. Treatment was. initially based on steroids. immunosuppressive drugs and intravenous immunoglobulin therapy. More recently, several retrospective studies have established that in most clinical conditions therapeutic doses oforal vitamin K antagonists (INR ~ 3) are sufficient to control the disease. The role of immunoglobuline therapy. - However. high dose immunoglobulin therapy is still indicated in a few cases, especially in lifethreatening immune peripheral thrombocytopenia. and in recurrent fatal loss: in the latter indication. immunoglobulin therapy alone is efficient in 80% ofcases. Future prospects. - Prospective studies are needed to assess the efficacy of intravenous immunoglobulin therapy in neurological complications occurring in spite ofanticoagulant therapy. and in the context of repeated fatat losses when antithrombotic therapy with aspirin and subcutaneous heparin has failed. © 1999 Elsevier, Paris antiphospholipld antibodies - antiphospholipid syndrome I Intravenous Immunoglobulins I recurrent pregnancy loss

INTRODUCTION La reconnaissance des anticorps anticardiolipine par Nigel Harris en 1983 [l] a pennis de decrire en 1987 une nouvelle maladie, Ie syndrome des antiphospholipides. Les criteres de ce syndrome (tableau I) ont ete affines quelques annees plus tard [3]. Les premiers traitements ont pour une large part fait appel aux corticoides, aux immunosuppresseurs et aux immunoglobulines intraveineuses (lgIV) [4]. Les indications de ces traitements sont actuellement tres limitees, depuis que plusieurs etudes retrospectives ont montre que les trai-

tements anticoagulants controlent la majeure partie des manifestations du syndrome des antiphospholipides (SAPL), et en particulier les thromboses des gros vaisseaux. C'est ainsi qu'avec un traitement par antivitamines K pennettant d'obtenir un INR au moins egal a 3, la recidive des thromboses veineuses ou arterielles est quasi nulle [5-7]. Les indications residuelles des IgIV peuvent etre divisees en trois categories: les occlusions microvasculaires, les manifestations du SAPL qui ne sont pas d'origine thrombotique, et les syndromes de Soulier-Boffa (associant pertes feetales repetees et anticorps antiphospholipides).

411s

Interet des IgIV au cours du syndrome des antiphospholipides Tableau I. Criteres de forte probabilite du syndrome des antiphospholipides (d'apres EN. Harris [3]).

Tableau II, Etudes rapportant I'utilisation d'lgIV au cours du syndrome de Soulier-Boffa.

Cliniques Age < 45 ans et Thromboses veineuses inexpliquees et repetees Accident vasculaire cerebral ou infarctus du myocarde, ou Thrombose arterielle (en I'absence de facteur de risque vasculaire) Pertes foetales repetees (apres Ie premier trirnestre de grossesse) Plusieurs de ces criteres associes

Auteur

Biologiques Ac anticardiolipine Atitre eleve etlou anticoagulant circulant lupique indiscutable

Annie

IgNen Nombrede cas traites monotherapie

Francois Carreras Scott Parke Wapner Cosserat Spinnato Kwak

1988 1988 1988 1989 1989 1993 1995 1995

I I 2 3 5 5

non non non non non non non ?

Manusch

1996

38

oui

I I

Resultat succ~s succ~s succ~s succ~s

2 succes 3 succes 5 succes ? (efficacite biologique) 31

succ~s(81

%)

OCCLUSIONS MICROVASCULAIRES On a decrit des lesions ischemiques cutanees survenant, dans les cas rapportes, chez des jeunes femmes et de facon isolee, qui peuvent aboutir a des necroses etendues et necessiter I'amputation de I'avant-pied [8]. Ces lesions sont dues a des thrombi des petits vaisseaux, sans vascularite. Le traitement anticoagulant est souvent insuffisant et l'adjonction d'echanges plasmatiques semble avoir ete un appoint efficace dans notre experience. L'effet des IgIV n'a pas ere etudie chez ces patients. Les necroses cutanees peuvent egalement s'Integrer dans le syndrome catastrophique des antiphospholipides. Ce syndrome comporte une defaillance multiviscerale dont le mecanisme est probablement microthrombotique. La survie globale dans ce syndrome a ere evaluee a 50 % dans une etude retrospective recente, portant sur 50 patients [9]. Le traitement comporte en general des anticoagulants et des corticoi'des. La survie des 20 patients qui ont beneficie en outre des echanges plasmatiques est de 65 %, alors que la survie des 16 patients qui ont recu des IgIV est de 50 % [9]. II n'y a done pas d'arguments pour preferer les IgIV aux echanges plasmatiques au cours du syndrome catastrophique des antiphospholipides. MANIFESTATIONS NON THROMBOTIQUES

a l' evidence Ie cas du purpura thrornbopenique immunologique (PT!), qui do it etre traite comme un PTI idiopathique, et la place des IgIV est maintenant assez bien definie dans ce cadre. C'est aussi le cas des anernies hernolytiques auto-immunes par auto-anticorps chauds. Une observation anecdotique fait etat du controle d'une anemic hernolytique, rebelle aux corticordes, a l' azathioprine et a la ciclosporine, apres adjonction d'IgIV [10]. Par ailleurs, certaines manifestations neurologiques, comme la choree, pourraient ne pas etre d'origine thrombotique, mais liees a une toxicite directe des C' est

anticorps antiphospholipides [11]. En cas de manifestations neurologiques centrales, continuant d'evoluer sous traitement anticoagulant, l'adjonction d'IgIV pourrait done se discuter, sans qu' aucun resultat concret ne vienne actuellement confirmer l'Interet de ce traitement. En tout cas, les IgIV devraient etre associees a une corticotherapie, car dans notre experience, it existe un rebond de la synthese des anticorps antiphospholipides apres arret des IgIV lorsque cellesci sont donnees en monotherapie [4]. SYNDROME DE SOULIER·BOFFA Ce syndrome a ete decrit dans les annees 1975-1980 [12,13], et en 1983, une equipe neo-zelandaise a montre qu'on pouvait empecher les pertes feetales par une association de corticoides et d'aspirine [14]. L'inconvenient de la corticotherapie etait d'entrainer frequemment des prises de poids excessives pendant la grossesse, un diabete gestationnel, et une prematurite. Depuis les annees 1990, on a done tendance a supplanter la corticotherapie par un traitement antithrombotique comportant une association d'aspirine a faible dose (environ 100 mg par jour) et d'heparine sous-cutanee [15]. Deux etudes randomisees, portant l'une sur 50 patientes [16] et l'autre sur 90 patientes [17], ont montre que I'association aspirine-heparine etait superieure a l' aspirine en monotherapie et permettait d' obtenir une naissance dans 70 a80 % des cas, alors que spontanement, les chances de mener la grossesse a terme sont de I'ordre de 5 %. Quelle place reste-t-il aux immunoglobulines intraveineuses dans le traitement du syndrome de SoulierBoffa, si I'association aspirine-heparine permet d'esperer une naissance dans 80 % des cas ? Dans les annees 1980, au moins six observations anecdotiques [18-22] ont fait etat d'une efficacite des imrnunoglobulines au cours du syndrome de Soulier-Boffa (tableau II), mais it faut remarquer que dans aucun de

412s 120

O. Bletry et al.

---ACL IgG - •• AC anti-132 GP I Patieote 0°2

0.6

80

0.5 .. g" Co' N 0.4 c::

60

0.3 u

100

40

-=

•.!.

syndrome de Soulier-Boffa. On a effectivement constate, dans une etude portant sur 14 patientes [28], que Ie poids moyen du nouveau-ne etait de 3 430 g. Ce type d'indication therapeutique parait discutable lorsqu'on sait que les enfants de femmes porteuses d'un syndrome des antiphospholipides sont tres generalement en bonne sante a la naissance.

ell

•• • ••

0.2

..... 10

143

CONCLUSION

<

180

1120

Figure 1. Traitement du syndrome de Soulier-Boffa par les IgIV. Dissociation possible entre effets c1iniques et biologiques.

ces cas, les IgIV n' etaient prescrites en rnonotherapie. Elles etaient associees a la prednisone et/ou a I'aspirine et/ou a l'heparine, tous traitements reputes actifs au cours de ce syndrome. Recemment, deux courtes series de cinq patientes chacune ont ete publiees, Dans la premiere de Spinnato et a1. [23], Ie taux de succes est de 100 % des cas, mais la encore les IgIV etaient associees a I' aspirine. La seconde serie fait essentiellement etat de resultats biologiques [24], avec une diminution des anticorps antiphospholipides apres IgIV, mais les renseignements cliniques sont imprecis, et en particulier on ne sait pas si les IgIV etaient prescrites ou non en rnonotherapie. L'etude la plus importante est en fait celIe de Marzusch et aI. [25], parue en 1996, et portant sur 38 patientes. Dans cette etude ouverte, non randomisee, Ie taux de succes etait de 81,4 %, done a peine superieur a celui de l'association aspirine-heparine sous-cutanee, Fait important, dans cette etude les immunoglobulines etaient prescrites en monotherapie. Dans notre experience, portant sur trois cas avec trois succes, nous avons constate, dans I'un des trois cas (figure 1), une discordance entre I'efficacite clinique des IgIV et la rernontee des anticorps anticardiolipine et anti-132 glycoproteine-I en fin de grossesse [26]. Depuis quelques annees, on observe une certaine derive dans la prescription des IgIV au cours du syndrome de Soulier-Boffa. Elles ont ete donnees en association a un traitement par aspirine-heparine dans les echecs de fecondation in vitro, et on a constate une amelioration du taux de fecondation, cela uniquement chez les patientes qui etaient porteuses d'antiphospholipides [27]. De facon probablement abusive, les IgIV ont egalement ete prescrites dans Ie but d'ameliorer la trophicite feetale chez des patientes porteuses d'un

L' utilisation actuelle des IgIV est potentiellement indiquee dans les echecs du traitement anticoagulant habituel, donne a dose suffisante pour obtenir un INR a 3. Dans la plupart des cas rapportes, les immunoglobulines sont donnees en association a d'autres traitements et it est done difficile d'evaluer leur efficacite propre. La seule serie convainquante a cet egard est celIe de Marzusch au cours du syndrome de SoulierBoffa [25]. Comme les resultats des IgIV sont cornparabIes a ceux de l'association aspirine-heparine souscutanee, it parait raisonnable de les proposer en deuxierne intention apres echec de cette association. REFERENCES

2 3 4

5

6

7

8

9 10

II

Harris EN, Ghavari AE, Boey ML. Anticardiolipin antibodies: detection by radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus. Lancet 1983 ; ii : 1211-4. Harris EN, Bagueley E, Asherson RA, Hughes GRV. Clinical and serological features of the anti phospholipid syndrome. Br J Rheum 1987: 26 : 19. Harris EN . A reassessment of the anti phospholipid syndrome. J Rheumatol 1990 ; 17 : 733-5. Cosserat J, Bletry 0, Horellou MH, Weill B, Piette JC, Cacoub P, et al. Utilisation des immunoglobulines intraveineuses au cours du syndrome des antiphospholipides. 25° Congres de la SNFMI : decembre 1991 : Angers. Derksen RHWM , de Groot PG, Kater L, Nieuwenhuis HK. Patients with antiphospholipid'antibodies and veinous thrombosis should receive long term anticoagulant treatment. Ann Rheum Bi 1993; 52: 689-92. Rosove MH, Brewer PMC. Antiphospholipid thrombosis: clinical course after the first thrombotic event in 70 patients. Ann Intern Med 1992 : 117 : 303-8. Khamashta MA, Cuadrado MJ. Mujic F, Taub NA, Hunt BJ, Hughes GRV . The management of thrombosis in the ant iphospholipid syndrome. New Engl J Med 1995 ; 332 : 993-7. Frances C, Bletry 0, Piette JC. Dermatologic manifestations in the anti phospholipid syndrome. In: Antiphospholipid syndrome. Asherson RA. Cervera R, Piette JC, Shoenfeld Y. eds, New York : CRC Press ; 1996. p. 20 I-II. Asherson RA, Cervera R, Piette JC, Font J, Lie JT, Burcoglu A, et al. Catastrophic anti phospholipid syndrome: clinical and laboratory features of 50 patients. Medicine 1998: 77 : 195-207. Vandenberghe P, Zachee P, Verstraete S, Demuynck H, Boogaerts MA, Verhoef GEG. Successful control of refractory and life-threatening autoimmune hemolytic anemia with intravenous immunoglobulins in a man with the primary antiphospholipid syndrome. Ann Hematol 1996; 73 : 253-6. Cervera R, Asherson RA, Font J, Tikly M, Pallares L, Chamorro A, et al. Chorea in the anti phospholipid syndrome: clinical,

Interet des IglV au cours du syndrome des antiphospholipides

12 13 14 15 16

17

18 19 20

radiologic, and immunologic characteristics of 50 patients from our clinics and the recent literature. Medicine 1997 ; 76 : 203-12. Nilsson 1M, Astedt B, Hedner U, Berezin D. Intra uterine death and circulating anticoagulant ("anti thromboplastin"). Acta Med Scand 1975; 197: 153-9. Soulier JP, Boffa MC. Avortements a repetition, thromboses et anticoagulant circulant antithromboplastine. Trois observations. Presse Med 1980 ; 9 : 859-65. Lubbe WF, Butler WS, Palmer SJ, Liggins GC. Fetal survival after prednisone suppression of maternal lupus anticoagulant. Lancet 1983 ; ii : 1361-3. Bletry 0, Piette AM. Recurrent fetal loss and antiphospholipid antibodies: clinical and therapeutic aspects. Inf Dis Obstet Gynecol 1997 ; 5 : 183-91. Kutteh WHo Antiphospholipid antibody - associated recurrent pregnancy loss: treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low-dose aspirin alone. Am J Obstet Gynecol 1996 ; 174 : 1584-9. Rai R, Cohen H, Dave M, Regan L. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). BMJ 1997; 314 : 253-7. Prancois A, Freund M, Daffos F, Remy P, Ai'ach M, Jacquot C. Repeated fetal losses and the lupus anticoagulant. Ann Intern Med 1988 ; 109 : 993-4. Carreras LO, Perez GN, Vega HR, Casavilla F. Lupus anticoagulant and recurrent fetal loss: successful treatment with gammaglobulin. Lancet 1988 ; 2 : 393-4. Scott JR, Branch DW, Kochenour NK, Ward K. Intravenous immunoglobulin treatment of pregnant patients with recurrent pregnancy loss caused by anti phospholipid antibodies an Rh immunization. Am J Obstet Gynecol 1989; 159: 1055-6.

4138

21 Parke A, Maier D, Wilson D, Andreoli J. Ballow M. Intravenous gammaglobulin, anti phospholipid antibodies, and pregnancy. Ann Intern Med 1989 ; 110: 495-6. 22 Wapner RJ, Cowchock FS, Shapiro SS. Successful treatment in two women with antiphospholipid antibodies and refractory pregnancy losses with intravenous immunoglobulin infusions. Am J Obstet Gynecol1989; 161 : 1271-2. 23 Spinnato JA, Clark AL, Pierangeli SS, Harris EN. Intravenous immunoglobulin therapy for the antiphospholipid syndrome in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1995; 172 : 690-4. 24 Kwak JYH, Quilty EA, Gilman-Sachs A, Beaman KD, Beer AE. Intravenous immunoglobulin infusion therapy in women with recurrent spontaneous abortions of immune etiologies. J Reprod Immunol 1995 ; 28 : 175-88. 25 Marzusch K. Dietl J, Klein R, Hornung D, Neuer A, Berg PA. Recurrent first trimester spontaneous abortion associated with anti phospholipid antibodies: a pilot study of treatment with intravenous immunoglobulin. Acta Obstet Gynecol Scand 1996 ; 75 : 922-6. 26 Cosserat J, Bletry 0, Laraki R, Horellou MH, Weill B, Godeau P. Traitement du syndrome de Soulier-Boffa par les immunoglobulines intraveineuses. Dissociation possible entre effets c1iniques et biologiques. Rev Med Interne 1993 ; 14: 406. 27 Sher G, Zouves C, Feinman M, Maassarani G, Matzner W. Chong P, et a1. A rational basis for the use of combined heparinaspirin and IVIG immunotherapy in the treatment of recurrent IVF failure associated with antiphospholipid antibodies. AJRI 1998; 39: 391-4. 28 Valensise H, Vaquero E, De Carolis C, Stipa E, Perricone R, Arduini D, et a1. Normal fetal growth in women with antiphospholipid syndrome treated with high-dose intravenous immunoglobulin (lVIG). Prenatal Diagn 1995; 15: 509-17.