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Résultats d’un essai prospectif randomisé comparant une radiothérapie abdominopelvienne postopératoire et une chimiothérapie postopératoire dans les cancers de l’ovaire précoces
Cancer/Radiother 2001 ; 5 : 5-11 © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés S1278321800000226/FLA
Article original
Résultats d’un essai prospectif randomisé comparant une radiothérapie abdominopelvienne postopératoire et une chimiothérapie postopératoire dans les cancers de l’ovaire précoces Z. Kojs1, B. Glinski2*, M. Reinfuss2, J. Pudelek1, K. Urbanski1, T. Kowalska2, J. Kulpa2 1
Service de gynécologie oncologique, institut oncologique, 11, rue Garncarska, 31-115 Cracovie, Pologne ; 2service de radiothérapie, institut oncologique, 11, rue Garncarska, 31-115 Cracovie, Pologne (Reçu le 25 mars 2000 ; accepté le 7 juin 2000)
RE´SUME´ Objectif de l’étude. – Évaluer et comparer dans un essai prospectif randomisé la tolérance et l’efficacité de la radiothérapie abdominopelvienne et de la chimiothérapie postopératoires dans les cancers ovariens précoces. Patients et méthodes. – De 1990 à 1996, 150 malades atteintes d’un cancer de l’ovaire de stades IA, IB et de grades G2-3, ou de stades IC et IIA, sans résidus macroscopiques après la chirurgie, ont été randomisées entre une radiothérapie et une chimiothérapie postopératoires. Dans le bras radiothérapie, qui a inclus 76 malades, l’irradiation a d’abord délivré dans l’abdomen et le pelvis par des faisceaux antérieur et postérieur 30 Gy en 24 séances et cinq semaines, puis 20 Gy dans le pelvis seulement par des faisceaux antérieur et postérieur réduits. Dans le bras chimiothérapie, qui a inclus 74 malades, il a été délivré six cycles espacés de 21 jours de cisplatine (50 mg/m2, j1), d’adriamycine (50 mg/m2, j1) et de cyclophosphamide (500 mg/m2, j1). Résultats. – La tolérance immédiate au traitement a été bonne dans les deux groupes et comparable. Trois occlusions tardives, dont deux ont nécessité une intervention chirurgicale, ont été observées dans le groupe radiothérapie. Le taux de survie actuarielle sans maladie à cinq ans était de 81 % dans les deux groupes. D’après l’analyse multifactorielle, seul le grade G3 était significativement associé à un pronostic défavorable. Conclusion. – L’analyse des résultats de l’essai randomisé a montré que les résultats de la radiothérapie et de la chimiothérapie postopératoires étaient sensiblement équivalents. © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS cancer de l’ovaire / radiothérapie / chimiothérapie
*Correspondance et tirés à part. Adresse e-mail : [email protected] (B. Glinski).
ABSTRACT Radiotherapy versus chemotherapy in postoperative treatment of early ovarian cancer. Results of a randomized trial. Purpose. – In a prospective randomized trial, our aim was to evaluate and compare the tolerance and efficacy of postoperative radiotherapy and chemotherapy in the treatment of early ovarian cancer. Material and methods. – Between 1990 and 1996, 150 patients with ovarian cancer stage IA, IB grades G2-3, and all patients classified IC and IIA, who did not have evidence of residual disease after surgery, were randomized to two treatment branches: radiotherapy or chemotherapy (CH). In the radiotherapy branch (76 patients), a whole abdomen irradiation of 30 Gy in 24 fractions over 5 weeks, with a pelvic boost to 50 Gy, was delivered. In the chemotherapy branch (74 patients) , there were six series of polychemotherapy separated with 3-weeks interval. In each series patients received association of cisplatin (50 mg/m2, d1), adriamycin (50 mg/ m2, d1) and cyclophosphamide (500 mg/m2, d1). Results. – The tolerance of the treatment was good and comparable in both groups. In the radiotherapy branch, three late grade G3 intestinal complications were observed (three bowel obstructions, which required surgery in two cases). The actuarial survival rate without evidence of disease was 81% at 5 years for both groups. In our series we found that histological grade had the strongest influence on survival prognosis; it was the only significant factor in a multivariate analysis. Patients with grade G3 tumors had the worst survival. Conclusion. – These data suggest that efficacy of postoperative radiotherapy and chemotherapy administered to our patients with early ovarian cancer gave approximately identical results. © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS ovarian cancer / radiotherapy / chemotherapy
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Z. Kojs et al.
Les tumeurs de stades précoces représentent 20 à 30 % des cancers ovariens [13-18, 25, 42-44]. Il ressort de la plupart des études de la littérature que la chirurgie, qui est le traitement de base de ces tumeurs, est souvent insuffisante à la fois sur le plan du contrôle local et sur celui de la survie. Les traitements adjuvants postopératoires, chimiothérapie, radiothérapie externe et irradiation intrapéritonéale avec le 32P, ont fait l’objet de nombreux travaux et publications [3, 5, 8, 20, 27-29, 31-40]. L’objectif de ce travail était d’évaluer et de comparer prospectivement la tolérance et l’efficacité de deux traitements adjuvants postopératoires des cancers ovariens précoces, la radiothérapie et la chimiothérapie. PATIENTES ET MÉTHODES L’essai a été approuvé par le comité d’éthique local. Il a inclus des patientes atteintes de cancer de l’ovaire histologiquement confirmé de stades cliniques IA-IB et de grades histologiques G2-G3, ou de stades IC-IIA et de grades G1-G2-G3, sans résidus macroscopiques après une chirurgie initiale, d’âge inférieur à 70 ans, d’index de Karnofsky de plus de 60, avec plus de 4 000 leucocytes et plus de 120 000 plaquettes par mm3, une créatininémie inférieure à 1,5 mg/dL et une biologie hépatique normale. La chirurgie initiale a été la plus complète possible et a comporté une hystérosalpingo-ovariectomie, une omentectomie et une exérèse complémentaire à la demande en fonction de constatations de l’exploration de la cavité abdominale, une biopsie systématique de la coupole diaphragmatique droite et une cytologie péritonéale. Une scanographie et une échographie abdominale de contrôle ont été effectuées quatre semaines après l’intervention chirurgicale. De 1990 à 1996, 158 patientes atteintes de cancer ovarien classées au terme de la chirurgie initiale de stade IIIA ont été admises dans notre établissement. Huit patientes non pas été incluses, trois patientes ont été opérées en dehors du centre et les informations transmises étaient jugées insuffisantes et, pour cinq autres, les patientes avaient une tumeur de stade IA ou IB et de grade 1. Au total, 150 malades ont été traitées dans le cadre de cette étude et ont été randomisées après la chirurgie entre une radiothérapie et une chimiothérapie. Les caractéristiques des malades sont données dans le tableau I en fonction du traitement. Soixante-seize patientes ont été irradiées. La radiothérapie a été délivrée selon technique décrite par Dembo dans les années quatre-vingt [14]. L’irradiation de la totalité de la cavité abdominale et du pelvis a été effectuée par deux faisceaux opposés coaxiaux antéropostérieurs. La limite supérieure des faisceaux était au-dessus de la coupole diaphragmatique droite, la limite inférieure au niveau du bord inférieur du trou obturateur, pour inclure
Tableau I. Caractéristiques des patientes en fonction du traitement. Radiothérapie (76 malades) Âge Au-dessous de 55 ans 55 ans et plus Histologie : Adénocarcinome Séreux Mucineux Endométrioïde à cellules claires Mixte Stade selon la FIGO IA IB IC IIA Grade 1 2 3 Stade-grade IA – G2 IA – G3 IB – G2 IB – G3 IC – G1 IC – G2 IC – G3 IIA – G 1
Chimiothérapie (74 malades)
Nombre
%
Nombre
%
30
40
30
41
46
60
44
59
27 18 16 8 7
35 24 21 11 9
26 18 15 8 7
35 24 20 11 10
33 6 27 10
43 8 36 13
35 5 25 9
47 7 34 12
29 26 21
38 34 28
28 28 18
38 38 24
18 15 3 3 19 5 3 10
24 20 4 4 25 6 4 13
19 16 4 1 19 5 1 9
26 22 5 1 26 7 1 12
le cul-de-sac de Douglas, les limites latérales au-delà de la cavité abdominale. La dose totale délivrée au plan moyen de l’abdomen était de 30 Gy en 24 séances en cinq semaines. Les reins ont été protégés à la dose de 20 Gy, uniquement dans le faisceau postérieur. Un cache hépatique a été mis en place dans le faisceau antérieur à la dose de 18 Gy pour protéger une partie du lobe droit du foie. Un complément d’irradiation de 20 Gy a ensuite été délivré dans le pelvis par des faisceaux antérieur et postérieur réduits. Soixante-quatorze patientes ont reçu par voie intraveineuse six cycles de cisplatine (50 mg/m2, j1), d’adriamycine (50 mg/m2, j1) et de cyclophosphamide (500 mg/m2, j1). Le premier cycle débutait quatre à cinq semaines après la chirurgie et les cycles ont été répétés tous les 21 jours. Il a été réalisé une hyperhydratation (de 3 L par jour) et une prévention des nausées et des vomissements par les antiémétiques 5-HT3 administrés par voie intraveineuse. L’ensemble de ce traitement a été effectué en ambulatoire.
Cancer de l’ovaire : radiothérapie et chimiothérapie postopératoire Tableau II. Type et répartition des rechutes. Type Locorégional Métastases Total
Radiothérapie
Chimiothérapie
Total
7 4 11
8 5 13
15 9 24
Les patientes ont été examinées tous les quatre mois cliniquement, par le dosage du CA-125 et une échographie abdominale et pelvienne et, si nécessaire, par tomodensitométrie. Les effets précoces (pendant le traitement et dans les deux à quatre mois qui l’ont suivi) ont été évalués selon l’échelle de l’OMS [22]. Les séquelles tardives ont été évaluées selon le glossaire franco-italien [7]. La durée de la survie a été calculée à partir du premier jour de traitement. Le recul médian de l’ensemble de la série était de 48 mois (33 à 106). La probabilité de survie sans maladie a été calculée selon la méthode de Kaplan-Meier [19]. Pour les variables qualitatives dichotomiques, le test de log-rank était utilisé pour comparer les taux de survie [26]. Une analyse par régression multifactorielle a été effectuée pour étudier les facteurs pronostiques [9]. RÉSULTATS La tolérance hépatique et rénale a été excellente dans les deux bras de l’essai. Toutes les patientes ont reçu la dose complète, qui a été délivrée avec l’étalement prévu chez 70 (92 %). Trois patientes ont souffert de nausée et de vomissement et trois d’une pancytopénie (au-dessous de 2 000 globules blancs et/ou au-dessous de 50 000 plaquettes/mm3) qui ont été responsables d’une interruption de la radiothérapie de cinq à 12 jours. Trois patientes ont souffert d’une occlusion digestive de grade 3, deux ont nécessité une intervention chirurgicale et la troisième a cédé sous traitement médical. La chimiothérapie a été définitivement arrêtée du fait d’une leucopénie persistante de grade 3. Aucun décès iatrogénique n’a été observé, et il n’y a eu aucune complication tardive neurologique, cardiaque ou rénale. Il y a eu au total 24 rechutes. Le type et la répartition des rechutes en fonction du traitement sont rapportés dans le tableau II. Parmi 15 patientes qui ont eu une récidive locale, dix ont eu une chirurgie de deuxième intention, qui a été suivie par la chimiothérapie par cisplatine–adriamycine–cyclophosphamide dans le bras radiothérapie et carboplatine dans le groupe chimiothérapie. Ce traitement de rattrapage a donné des résultats décevants puisque toutes les dix patientes ont eu une progression de leur maladie sous traitement. Les 14 autres patientes ont reçu un traitement strictement palliatif. Au moment de l’analyse, en décembre 1999, 24 patientes étaient décédées. Le taux de survie actuarielle sans
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maladie à cinq ans était de 81 % dans les deux bras de l’essai (figure 1). L’analyse unifactorielle a montré qu’il n’y avait pas de corrélation significative entre le taux de survie et l’âge, le type histologique de la tumeur et le stade clinique selon la Fédération internationale de gynécologie et d’obstétrique (FIGO). Le paramètre le plus lié aux résultats était le degré de différentiation. Dans le bras radiothérapie, les patientes atteintes de cancer de grade G1 ou G2 avaient un taux de survie actuarielle sans maladie à cinq ans de 91 %, alors qu’il n’était que de 57 % en cas de grades G3. Dans le bras chimiothérapie, les taux de survie correspondants étaient respectivement de 89 % et 55 %. Ces corrélations étaient statistiquement significatives (p = 0,01) (figures 2 et 3). L’analyse multifactorielle a montré que le seul facteur qui était significativement associé à un pronostic défavorable était le grade histologique 3 (p = 0,002 8). DISCUSSION À l’heure actuelle, le choix des modalités thérapeutiques postopératoires du cancer de l’ovaire précoce reste le sujet de controverse étant donné les discordances entre les résultats obtenus [2, 10-12, 23, 25, 28, 32, 36, 41, 44]. En effet, il est impossible d’indiquer le traitement qui pourrait être considéré comme la référence de ces tumeurs. Selon Cardenes et Randall, les stratégies des traitements adjuvants des cancers ovariens précoces pourraient être déterminées en fonction des résultats obtenus dans les essais prospectifs randomisés multicentriques incluant un grand nombre de malades et avec une surveillance suffisamment longue pour permettre de juger aussi bien la durée de survies que la qualité de vie. Ces études cliniques devraient comporter la radiothérapie abdominopelvienne comme une des options thérapeutiques [6]. D’après les données de la littérature, il faut distinguer deux types de cancer de l’ovaire précoce, ceux à risque de récidive faible (stades IA-IB et grade G1) pour lesquels les traitements adjuvants n’ont pas d’intérêt, et ceux des autres stades (IA-IB et de grade G3 ou IC-IIA) pour lesquels le risque de récidive est de 25 à 40 % et un traitement adjuvant est nécessaire [1, 4, 5, 13, 21, 24, 30]. L’analyse des séries rétrospectives doit être interprétée avec prudence car le bilan chirurgical n’a pas toujours été extensif et la répartition des patientes selon le stade était souvent très différente [14-16, 18, 22, 29, 42]. Dembo et al. ont montré les résultats d’un essai qui a comparé chez des patientes atteintes de tumeurs de stades I, II, III, une radiothérapie abdominopelvienne et une radiothérapie pelvienne avec ou sans une chimiothérapie par chlorambucil. Il a été observé une différence non significative de survies en faveur du groupe de patientes qui a reçu la radiothérapie abdominopelvienne. Ce bénéfice était significativement plus marqué chez les patientes qui n’avaient
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Z. Kojs et al.
Figure 1. Probabilité de survie en fonction du traitement. Trait continu (RT) ; trait pointillé : chimiothérapie (CH) : radiothérapie.
pas de résidus macroscopiques ou qui avaient des résidus tumoraux de moins de 2 cm de diamètre. Les taux de survie à dix ans étaient respectivement dans le groupe radiothérapie et radiochimiothérapie de 64 et de 40 % (p = 0,007) [13]. En 1998, Quétin et al., à partir de l’analyse des dossiers de 117 patientes, ont proposé la radiothérapie comme une alternative à la chimiothérapie pour
les cancers de stades IC et II, sauf dans le cas des adénocarcinomes à cellules claires de grades II et III ou des tumeurs indifférenciées [27]. Plusieurs essais randomisés ont comparé la radiothérapie et la chimiothérapie postopératoires, selon divers schémas. L’étude italienne publiée par Chiara et al. a comparé l’effet d’une chimiothérapie par cisplatine et
Figure 2. Probabilité de survie dans le bras chimiothérapie selon le degré de différentiation histologique. Trait continu : grades G1 et G2 ; trait pointillé : grade G3.
Cancer de l’ovaire : radiothérapie et chimiothérapie postopératoire
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Figure 3. Probabilité de survie dans le bras radiothérapie selon le degré de différentiation histologique. Trait continu : grades G1 et G2 ; trait pointillé : grade G3.
cyclophosphamide (36 patientes) avec celui d’une radiothérapie abdominopelvienne (34 patientes). Le taux de survie sans évolution à cinq ans était meilleur dans le groupe qui a reçu une chimiothérapie (74 %) que dans celui qui a eu une radiothérapie (53 %), mais la différence n’était pas statistiquement significative [8]. Cet essai a été critiqué en raison du faible nombre de patientes, d’un arrêt prématuré et de traitements inadéquats, notamment une chimiothérapie sous-optimale et une radiothérapie délivrée avec une dose quotidienne trop élevée. L’essai danois comparait une radiothérapie abdominopelvienne à l’association concomitante de la radiothérapie et de la chimiothérapie par cyclophosphamide. Le taux de survie était à quatre ans dans les deux groupes de 55 %. Il y avait 25 % de cystites de grade 3 dans le groupe avec cyclophosphamide [31]. Devant le caractère attractif de l’association de paclitaxel et de cisplatine ou de carboplatine (golden standard aux États-Unis) dans les cancers de stade avancé, certains préconisent d’adopter cette stratégie comme standard thérapeutique du cancer de l’ovaire précoce à haut risque, dont le pronostic serait superposable [15, 24, 30, 41]. Pour Fyles et al., cette association chimiothérapeutique n’a cependant pas fait la preuve de son efficacité et se révélerait d’une toxicité bien supérieure aux protocoles radiothérapeutiques [16, 17]. Malgré des avantages théoriques, le rôle de la curiethérapie isotopique n’est pas clairement établi dans le traitement adjuvant du cancer de l’ovaire. Par le fait que les radiocolloïdes augmentent l’absorption au niveau des cellules péritonéales, cette méthode permettrait l’irradiation
de l’ensemble de l’abdomen. La dose estimée à la surface du péritoine est de l’ordre de 45–50 Gy, mais sa pénétration maximale est de 1 cm. Ce traitement pourrait donc être efficace sur les cellules tumorales libres et sur les très petits nodules. Les essais comparatifs incluant les malades atteintes de cancer de l’ovaire précoce ont démontré que les survies des patientes traitées par le cisplatine ou le carboplatine n’étaient pas significativement différentes [3, 33, 40]. Il faut aussi signaler que les taux de complications étaient significativement augmentés lorsqu’on ajoutait à une irradiation externe pelvienne ou abdominopelvienne l’injection intrapéritonéale de 32P [34]. L’essai du National Cancer Institute of Canada a inclus 257 patientes atteintes de cancer de stades IC-III. Cent sept malades ont été assignées au bras radiothérapie abdominopelvienne (22,5 Gy dans l’abdomen avec un complément d’irradiation pelvienne de 22,5 Gy), 106 au bras radiothérapie pelvienne et chimiothérapie adjuvante (45 Gy dans le pelvis suivis par 18 cycles de melphalan) et 44 patientes au bras radiothérapie pelvienne et curiethérapie isotopique (45 Gy sur le pelvis suivi par l’injection intrapéritonéale avec du 32P). Il n’a pas été trouvé de différence entre les trois bras de l’essai en termes de survie. Il faut cependant noter que le bras avec curiethérapie isotopique a été grevé d’une toxicité intestinale chez plus de 25 % des patientes [20]. L’objectif principal du présent essai était de comparer les résultats de deux traitements adjuvants postopératoires, la radiothérapie et la chimiothérapie. L’étude a inclus des patientes atteintes de tumeurs de stades IA-IB et de grades G2-G3 ou de stades IC-IIA. Les deux groupes
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Z. Kojs et al.
étaient comparables sur le plan statistique. Le taux actuariel de survie sans évolution à cinq ans, identique pour les deux groupes, était de 81 %. Les échecs thérapeutiques étaient surtout locorégionaux. Il a été observé 24 rechutes, soit 11 dans le bras radiothérapie et 13 dans le bras chimiothérapie. Ainsi, sept récidives sur les 11 (64 %) dans le bras radiothérapie et huit récidives sur les 13 (62 %) dans le bras chimiothérapie étaient locorégionales. La tolérance clinique a été bonne dans la plupart des cas. Aucun incident majeur n’a été observé. Les complications tardives observées dans le groupe radiothérapie étaient représentées par trois occlusions digestives de grade 3, dont deux ont nécessité une intervention chirurgicale. L’incidence de ce genre de séquelles tardives varie en fonction des auteurs de 2 à 5 % [8, 27, 37, 38]. Dans la présente étude, la survie a été étroitement liée au grade de différenciation histologique. Le taux de survie actuarielle sans évolution à cinq ans des 57 patientes atteintes de cancer de grade G1 était de 90 %, en comparaison avec 56 % pour les 93 patientes atteintes d’un cancer de grades G2-G3. Le taux de survie à cinq ans des patientes atteintes de tumeur bien différenciée est en moyenne de 90 % dans les séries publiées, alors qu’il n’est que de 60 % en cas de tumeur moyennement ou peu différenciée [3, 17, 21, 25, 40, 44]. Ahmed et al. ont obtenu dans une série de 194 patientes atteintes de cancer de l’ovaire de stade I des taux de survie sans évolution à dix ans de 90 %, 75 % et 3 % en cas de tumeur respectivement de grades G1, G2 et G3 [1]. CONCLUSION Au travers de cette analyse prospective de 150 cancers de l’ovaire précoces traités soit par une irradiation abdominopelvienne, soit par une association de cisplatine, d’adriamycine et de cyclophosphamide (PAC), nous pouvons conclure que les deux traitements complémentaires sont globalement bien tolérés et donnent des résultats identiques en termes de survie. Il nous semble donc que la radiothérapie abdominopelvienne peut se concevoir comme une alternative à la chimiothérapie de type PAC dans les cancers ovariens de stades IA-IB et de grades G2-G3 et dans celles de stades IC-IIA. Cette constatation demande à être confirmée dans une série plus étoffée, le faible nombre de patients inclus ne permettant de rechercher qu’une différence de taux de survie de 20 à 30 % [2, 23]. RE u FE u RENCES 1 Ahmed FY, Wiltshaw E, A’Hern RP, Nicol B, Shepherd J, Blake P, et al. Natural history and prognosis of untreated stage I epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1996 ; 14 : 2968-75.
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Article original
Résultats d’un essai prospectif randomisé comparant une radiothérapie abdominopelvienne postopératoire et une chimiothérapie postopératoire dans les cancers de l’ovaire précoces Z. Kojs1, B. Glinski2*, M. Reinfuss2, J. Pudelek1, K. Urbanski1, T. Kowalska2, J. Kulpa2 1
Service de gynécologie oncologique, institut oncologique, 11, rue Garncarska, 31-115 Cracovie, Pologne ; 2service de radiothérapie, institut oncologique, 11, rue Garncarska, 31-115 Cracovie, Pologne (Reçu le 25 mars 2000 ; accepté le 7 juin 2000)
RE´SUME´ Objectif de l’étude. – Évaluer et comparer dans un essai prospectif randomisé la tolérance et l’efficacité de la radiothérapie abdominopelvienne et de la chimiothérapie postopératoires dans les cancers ovariens précoces. Patients et méthodes. – De 1990 à 1996, 150 malades atteintes d’un cancer de l’ovaire de stades IA, IB et de grades G2-3, ou de stades IC et IIA, sans résidus macroscopiques après la chirurgie, ont été randomisées entre une radiothérapie et une chimiothérapie postopératoires. Dans le bras radiothérapie, qui a inclus 76 malades, l’irradiation a d’abord délivré dans l’abdomen et le pelvis par des faisceaux antérieur et postérieur 30 Gy en 24 séances et cinq semaines, puis 20 Gy dans le pelvis seulement par des faisceaux antérieur et postérieur réduits. Dans le bras chimiothérapie, qui a inclus 74 malades, il a été délivré six cycles espacés de 21 jours de cisplatine (50 mg/m2, j1), d’adriamycine (50 mg/m2, j1) et de cyclophosphamide (500 mg/m2, j1). Résultats. – La tolérance immédiate au traitement a été bonne dans les deux groupes et comparable. Trois occlusions tardives, dont deux ont nécessité une intervention chirurgicale, ont été observées dans le groupe radiothérapie. Le taux de survie actuarielle sans maladie à cinq ans était de 81 % dans les deux groupes. D’après l’analyse multifactorielle, seul le grade G3 était significativement associé à un pronostic défavorable. Conclusion. – L’analyse des résultats de l’essai randomisé a montré que les résultats de la radiothérapie et de la chimiothérapie postopératoires étaient sensiblement équivalents. © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS cancer de l’ovaire / radiothérapie / chimiothérapie
*Correspondance et tirés à part. Adresse e-mail : [email protected] (B. Glinski).
ABSTRACT Radiotherapy versus chemotherapy in postoperative treatment of early ovarian cancer. Results of a randomized trial. Purpose. – In a prospective randomized trial, our aim was to evaluate and compare the tolerance and efficacy of postoperative radiotherapy and chemotherapy in the treatment of early ovarian cancer. Material and methods. – Between 1990 and 1996, 150 patients with ovarian cancer stage IA, IB grades G2-3, and all patients classified IC and IIA, who did not have evidence of residual disease after surgery, were randomized to two treatment branches: radiotherapy or chemotherapy (CH). In the radiotherapy branch (76 patients), a whole abdomen irradiation of 30 Gy in 24 fractions over 5 weeks, with a pelvic boost to 50 Gy, was delivered. In the chemotherapy branch (74 patients) , there were six series of polychemotherapy separated with 3-weeks interval. In each series patients received association of cisplatin (50 mg/m2, d1), adriamycin (50 mg/ m2, d1) and cyclophosphamide (500 mg/m2, d1). Results. – The tolerance of the treatment was good and comparable in both groups. In the radiotherapy branch, three late grade G3 intestinal complications were observed (three bowel obstructions, which required surgery in two cases). The actuarial survival rate without evidence of disease was 81% at 5 years for both groups. In our series we found that histological grade had the strongest influence on survival prognosis; it was the only significant factor in a multivariate analysis. Patients with grade G3 tumors had the worst survival. Conclusion. – These data suggest that efficacy of postoperative radiotherapy and chemotherapy administered to our patients with early ovarian cancer gave approximately identical results. © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS ovarian cancer / radiotherapy / chemotherapy
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Z. Kojs et al.
Les tumeurs de stades précoces représentent 20 à 30 % des cancers ovariens [13-18, 25, 42-44]. Il ressort de la plupart des études de la littérature que la chirurgie, qui est le traitement de base de ces tumeurs, est souvent insuffisante à la fois sur le plan du contrôle local et sur celui de la survie. Les traitements adjuvants postopératoires, chimiothérapie, radiothérapie externe et irradiation intrapéritonéale avec le 32P, ont fait l’objet de nombreux travaux et publications [3, 5, 8, 20, 27-29, 31-40]. L’objectif de ce travail était d’évaluer et de comparer prospectivement la tolérance et l’efficacité de deux traitements adjuvants postopératoires des cancers ovariens précoces, la radiothérapie et la chimiothérapie. PATIENTES ET MÉTHODES L’essai a été approuvé par le comité d’éthique local. Il a inclus des patientes atteintes de cancer de l’ovaire histologiquement confirmé de stades cliniques IA-IB et de grades histologiques G2-G3, ou de stades IC-IIA et de grades G1-G2-G3, sans résidus macroscopiques après une chirurgie initiale, d’âge inférieur à 70 ans, d’index de Karnofsky de plus de 60, avec plus de 4 000 leucocytes et plus de 120 000 plaquettes par mm3, une créatininémie inférieure à 1,5 mg/dL et une biologie hépatique normale. La chirurgie initiale a été la plus complète possible et a comporté une hystérosalpingo-ovariectomie, une omentectomie et une exérèse complémentaire à la demande en fonction de constatations de l’exploration de la cavité abdominale, une biopsie systématique de la coupole diaphragmatique droite et une cytologie péritonéale. Une scanographie et une échographie abdominale de contrôle ont été effectuées quatre semaines après l’intervention chirurgicale. De 1990 à 1996, 158 patientes atteintes de cancer ovarien classées au terme de la chirurgie initiale de stade IIIA ont été admises dans notre établissement. Huit patientes non pas été incluses, trois patientes ont été opérées en dehors du centre et les informations transmises étaient jugées insuffisantes et, pour cinq autres, les patientes avaient une tumeur de stade IA ou IB et de grade 1. Au total, 150 malades ont été traitées dans le cadre de cette étude et ont été randomisées après la chirurgie entre une radiothérapie et une chimiothérapie. Les caractéristiques des malades sont données dans le tableau I en fonction du traitement. Soixante-seize patientes ont été irradiées. La radiothérapie a été délivrée selon technique décrite par Dembo dans les années quatre-vingt [14]. L’irradiation de la totalité de la cavité abdominale et du pelvis a été effectuée par deux faisceaux opposés coaxiaux antéropostérieurs. La limite supérieure des faisceaux était au-dessus de la coupole diaphragmatique droite, la limite inférieure au niveau du bord inférieur du trou obturateur, pour inclure
Tableau I. Caractéristiques des patientes en fonction du traitement. Radiothérapie (76 malades) Âge Au-dessous de 55 ans 55 ans et plus Histologie : Adénocarcinome Séreux Mucineux Endométrioïde à cellules claires Mixte Stade selon la FIGO IA IB IC IIA Grade 1 2 3 Stade-grade IA – G2 IA – G3 IB – G2 IB – G3 IC – G1 IC – G2 IC – G3 IIA – G 1
Chimiothérapie (74 malades)
Nombre
%
Nombre
%
30
40
30
41
46
60
44
59
27 18 16 8 7
35 24 21 11 9
26 18 15 8 7
35 24 20 11 10
33 6 27 10
43 8 36 13
35 5 25 9
47 7 34 12
29 26 21
38 34 28
28 28 18
38 38 24
18 15 3 3 19 5 3 10
24 20 4 4 25 6 4 13
19 16 4 1 19 5 1 9
26 22 5 1 26 7 1 12
le cul-de-sac de Douglas, les limites latérales au-delà de la cavité abdominale. La dose totale délivrée au plan moyen de l’abdomen était de 30 Gy en 24 séances en cinq semaines. Les reins ont été protégés à la dose de 20 Gy, uniquement dans le faisceau postérieur. Un cache hépatique a été mis en place dans le faisceau antérieur à la dose de 18 Gy pour protéger une partie du lobe droit du foie. Un complément d’irradiation de 20 Gy a ensuite été délivré dans le pelvis par des faisceaux antérieur et postérieur réduits. Soixante-quatorze patientes ont reçu par voie intraveineuse six cycles de cisplatine (50 mg/m2, j1), d’adriamycine (50 mg/m2, j1) et de cyclophosphamide (500 mg/m2, j1). Le premier cycle débutait quatre à cinq semaines après la chirurgie et les cycles ont été répétés tous les 21 jours. Il a été réalisé une hyperhydratation (de 3 L par jour) et une prévention des nausées et des vomissements par les antiémétiques 5-HT3 administrés par voie intraveineuse. L’ensemble de ce traitement a été effectué en ambulatoire.
Cancer de l’ovaire : radiothérapie et chimiothérapie postopératoire Tableau II. Type et répartition des rechutes. Type Locorégional Métastases Total
Radiothérapie
Chimiothérapie
Total
7 4 11
8 5 13
15 9 24
Les patientes ont été examinées tous les quatre mois cliniquement, par le dosage du CA-125 et une échographie abdominale et pelvienne et, si nécessaire, par tomodensitométrie. Les effets précoces (pendant le traitement et dans les deux à quatre mois qui l’ont suivi) ont été évalués selon l’échelle de l’OMS [22]. Les séquelles tardives ont été évaluées selon le glossaire franco-italien [7]. La durée de la survie a été calculée à partir du premier jour de traitement. Le recul médian de l’ensemble de la série était de 48 mois (33 à 106). La probabilité de survie sans maladie a été calculée selon la méthode de Kaplan-Meier [19]. Pour les variables qualitatives dichotomiques, le test de log-rank était utilisé pour comparer les taux de survie [26]. Une analyse par régression multifactorielle a été effectuée pour étudier les facteurs pronostiques [9]. RÉSULTATS La tolérance hépatique et rénale a été excellente dans les deux bras de l’essai. Toutes les patientes ont reçu la dose complète, qui a été délivrée avec l’étalement prévu chez 70 (92 %). Trois patientes ont souffert de nausée et de vomissement et trois d’une pancytopénie (au-dessous de 2 000 globules blancs et/ou au-dessous de 50 000 plaquettes/mm3) qui ont été responsables d’une interruption de la radiothérapie de cinq à 12 jours. Trois patientes ont souffert d’une occlusion digestive de grade 3, deux ont nécessité une intervention chirurgicale et la troisième a cédé sous traitement médical. La chimiothérapie a été définitivement arrêtée du fait d’une leucopénie persistante de grade 3. Aucun décès iatrogénique n’a été observé, et il n’y a eu aucune complication tardive neurologique, cardiaque ou rénale. Il y a eu au total 24 rechutes. Le type et la répartition des rechutes en fonction du traitement sont rapportés dans le tableau II. Parmi 15 patientes qui ont eu une récidive locale, dix ont eu une chirurgie de deuxième intention, qui a été suivie par la chimiothérapie par cisplatine–adriamycine–cyclophosphamide dans le bras radiothérapie et carboplatine dans le groupe chimiothérapie. Ce traitement de rattrapage a donné des résultats décevants puisque toutes les dix patientes ont eu une progression de leur maladie sous traitement. Les 14 autres patientes ont reçu un traitement strictement palliatif. Au moment de l’analyse, en décembre 1999, 24 patientes étaient décédées. Le taux de survie actuarielle sans
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maladie à cinq ans était de 81 % dans les deux bras de l’essai (figure 1). L’analyse unifactorielle a montré qu’il n’y avait pas de corrélation significative entre le taux de survie et l’âge, le type histologique de la tumeur et le stade clinique selon la Fédération internationale de gynécologie et d’obstétrique (FIGO). Le paramètre le plus lié aux résultats était le degré de différentiation. Dans le bras radiothérapie, les patientes atteintes de cancer de grade G1 ou G2 avaient un taux de survie actuarielle sans maladie à cinq ans de 91 %, alors qu’il n’était que de 57 % en cas de grades G3. Dans le bras chimiothérapie, les taux de survie correspondants étaient respectivement de 89 % et 55 %. Ces corrélations étaient statistiquement significatives (p = 0,01) (figures 2 et 3). L’analyse multifactorielle a montré que le seul facteur qui était significativement associé à un pronostic défavorable était le grade histologique 3 (p = 0,002 8). DISCUSSION À l’heure actuelle, le choix des modalités thérapeutiques postopératoires du cancer de l’ovaire précoce reste le sujet de controverse étant donné les discordances entre les résultats obtenus [2, 10-12, 23, 25, 28, 32, 36, 41, 44]. En effet, il est impossible d’indiquer le traitement qui pourrait être considéré comme la référence de ces tumeurs. Selon Cardenes et Randall, les stratégies des traitements adjuvants des cancers ovariens précoces pourraient être déterminées en fonction des résultats obtenus dans les essais prospectifs randomisés multicentriques incluant un grand nombre de malades et avec une surveillance suffisamment longue pour permettre de juger aussi bien la durée de survies que la qualité de vie. Ces études cliniques devraient comporter la radiothérapie abdominopelvienne comme une des options thérapeutiques [6]. D’après les données de la littérature, il faut distinguer deux types de cancer de l’ovaire précoce, ceux à risque de récidive faible (stades IA-IB et grade G1) pour lesquels les traitements adjuvants n’ont pas d’intérêt, et ceux des autres stades (IA-IB et de grade G3 ou IC-IIA) pour lesquels le risque de récidive est de 25 à 40 % et un traitement adjuvant est nécessaire [1, 4, 5, 13, 21, 24, 30]. L’analyse des séries rétrospectives doit être interprétée avec prudence car le bilan chirurgical n’a pas toujours été extensif et la répartition des patientes selon le stade était souvent très différente [14-16, 18, 22, 29, 42]. Dembo et al. ont montré les résultats d’un essai qui a comparé chez des patientes atteintes de tumeurs de stades I, II, III, une radiothérapie abdominopelvienne et une radiothérapie pelvienne avec ou sans une chimiothérapie par chlorambucil. Il a été observé une différence non significative de survies en faveur du groupe de patientes qui a reçu la radiothérapie abdominopelvienne. Ce bénéfice était significativement plus marqué chez les patientes qui n’avaient
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Z. Kojs et al.
Figure 1. Probabilité de survie en fonction du traitement. Trait continu (RT) ; trait pointillé : chimiothérapie (CH) : radiothérapie.
pas de résidus macroscopiques ou qui avaient des résidus tumoraux de moins de 2 cm de diamètre. Les taux de survie à dix ans étaient respectivement dans le groupe radiothérapie et radiochimiothérapie de 64 et de 40 % (p = 0,007) [13]. En 1998, Quétin et al., à partir de l’analyse des dossiers de 117 patientes, ont proposé la radiothérapie comme une alternative à la chimiothérapie pour
les cancers de stades IC et II, sauf dans le cas des adénocarcinomes à cellules claires de grades II et III ou des tumeurs indifférenciées [27]. Plusieurs essais randomisés ont comparé la radiothérapie et la chimiothérapie postopératoires, selon divers schémas. L’étude italienne publiée par Chiara et al. a comparé l’effet d’une chimiothérapie par cisplatine et
Figure 2. Probabilité de survie dans le bras chimiothérapie selon le degré de différentiation histologique. Trait continu : grades G1 et G2 ; trait pointillé : grade G3.
Cancer de l’ovaire : radiothérapie et chimiothérapie postopératoire
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Figure 3. Probabilité de survie dans le bras radiothérapie selon le degré de différentiation histologique. Trait continu : grades G1 et G2 ; trait pointillé : grade G3.
cyclophosphamide (36 patientes) avec celui d’une radiothérapie abdominopelvienne (34 patientes). Le taux de survie sans évolution à cinq ans était meilleur dans le groupe qui a reçu une chimiothérapie (74 %) que dans celui qui a eu une radiothérapie (53 %), mais la différence n’était pas statistiquement significative [8]. Cet essai a été critiqué en raison du faible nombre de patientes, d’un arrêt prématuré et de traitements inadéquats, notamment une chimiothérapie sous-optimale et une radiothérapie délivrée avec une dose quotidienne trop élevée. L’essai danois comparait une radiothérapie abdominopelvienne à l’association concomitante de la radiothérapie et de la chimiothérapie par cyclophosphamide. Le taux de survie était à quatre ans dans les deux groupes de 55 %. Il y avait 25 % de cystites de grade 3 dans le groupe avec cyclophosphamide [31]. Devant le caractère attractif de l’association de paclitaxel et de cisplatine ou de carboplatine (golden standard aux États-Unis) dans les cancers de stade avancé, certains préconisent d’adopter cette stratégie comme standard thérapeutique du cancer de l’ovaire précoce à haut risque, dont le pronostic serait superposable [15, 24, 30, 41]. Pour Fyles et al., cette association chimiothérapeutique n’a cependant pas fait la preuve de son efficacité et se révélerait d’une toxicité bien supérieure aux protocoles radiothérapeutiques [16, 17]. Malgré des avantages théoriques, le rôle de la curiethérapie isotopique n’est pas clairement établi dans le traitement adjuvant du cancer de l’ovaire. Par le fait que les radiocolloïdes augmentent l’absorption au niveau des cellules péritonéales, cette méthode permettrait l’irradiation
de l’ensemble de l’abdomen. La dose estimée à la surface du péritoine est de l’ordre de 45–50 Gy, mais sa pénétration maximale est de 1 cm. Ce traitement pourrait donc être efficace sur les cellules tumorales libres et sur les très petits nodules. Les essais comparatifs incluant les malades atteintes de cancer de l’ovaire précoce ont démontré que les survies des patientes traitées par le cisplatine ou le carboplatine n’étaient pas significativement différentes [3, 33, 40]. Il faut aussi signaler que les taux de complications étaient significativement augmentés lorsqu’on ajoutait à une irradiation externe pelvienne ou abdominopelvienne l’injection intrapéritonéale de 32P [34]. L’essai du National Cancer Institute of Canada a inclus 257 patientes atteintes de cancer de stades IC-III. Cent sept malades ont été assignées au bras radiothérapie abdominopelvienne (22,5 Gy dans l’abdomen avec un complément d’irradiation pelvienne de 22,5 Gy), 106 au bras radiothérapie pelvienne et chimiothérapie adjuvante (45 Gy dans le pelvis suivis par 18 cycles de melphalan) et 44 patientes au bras radiothérapie pelvienne et curiethérapie isotopique (45 Gy sur le pelvis suivi par l’injection intrapéritonéale avec du 32P). Il n’a pas été trouvé de différence entre les trois bras de l’essai en termes de survie. Il faut cependant noter que le bras avec curiethérapie isotopique a été grevé d’une toxicité intestinale chez plus de 25 % des patientes [20]. L’objectif principal du présent essai était de comparer les résultats de deux traitements adjuvants postopératoires, la radiothérapie et la chimiothérapie. L’étude a inclus des patientes atteintes de tumeurs de stades IA-IB et de grades G2-G3 ou de stades IC-IIA. Les deux groupes
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Z. Kojs et al.
étaient comparables sur le plan statistique. Le taux actuariel de survie sans évolution à cinq ans, identique pour les deux groupes, était de 81 %. Les échecs thérapeutiques étaient surtout locorégionaux. Il a été observé 24 rechutes, soit 11 dans le bras radiothérapie et 13 dans le bras chimiothérapie. Ainsi, sept récidives sur les 11 (64 %) dans le bras radiothérapie et huit récidives sur les 13 (62 %) dans le bras chimiothérapie étaient locorégionales. La tolérance clinique a été bonne dans la plupart des cas. Aucun incident majeur n’a été observé. Les complications tardives observées dans le groupe radiothérapie étaient représentées par trois occlusions digestives de grade 3, dont deux ont nécessité une intervention chirurgicale. L’incidence de ce genre de séquelles tardives varie en fonction des auteurs de 2 à 5 % [8, 27, 37, 38]. Dans la présente étude, la survie a été étroitement liée au grade de différenciation histologique. Le taux de survie actuarielle sans évolution à cinq ans des 57 patientes atteintes de cancer de grade G1 était de 90 %, en comparaison avec 56 % pour les 93 patientes atteintes d’un cancer de grades G2-G3. Le taux de survie à cinq ans des patientes atteintes de tumeur bien différenciée est en moyenne de 90 % dans les séries publiées, alors qu’il n’est que de 60 % en cas de tumeur moyennement ou peu différenciée [3, 17, 21, 25, 40, 44]. Ahmed et al. ont obtenu dans une série de 194 patientes atteintes de cancer de l’ovaire de stade I des taux de survie sans évolution à dix ans de 90 %, 75 % et 3 % en cas de tumeur respectivement de grades G1, G2 et G3 [1]. CONCLUSION Au travers de cette analyse prospective de 150 cancers de l’ovaire précoces traités soit par une irradiation abdominopelvienne, soit par une association de cisplatine, d’adriamycine et de cyclophosphamide (PAC), nous pouvons conclure que les deux traitements complémentaires sont globalement bien tolérés et donnent des résultats identiques en termes de survie. Il nous semble donc que la radiothérapie abdominopelvienne peut se concevoir comme une alternative à la chimiothérapie de type PAC dans les cancers ovariens de stades IA-IB et de grades G2-G3 et dans celles de stades IC-IIA. Cette constatation demande à être confirmée dans une série plus étoffée, le faible nombre de patients inclus ne permettant de rechercher qu’une différence de taux de survie de 20 à 30 % [2, 23]. RE u FE u RENCES 1 Ahmed FY, Wiltshaw E, A’Hern RP, Nicol B, Shepherd J, Blake P, et al. Natural history and prognosis of untreated stage I epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1996 ; 14 : 2968-75.
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