Complicaciones renales agudas en el paciente crítico

Acta Colomb Cuid Intensivo. 2016;16(3):195---217

Acta Colombiana de

Cuidado Intensivo www.elsevier.es/acci

REVISIÓN

Complicaciones renales agudas en el paciente crítico Carolina Larrarte a,∗ , Camilo Gonzalez b , Guillermo Ortiz c y Jorge Enrique Echeverri d a

Medicina Interna y Nefrología, Unidad Renal RTS, Agencia Santa Clara, Bogotá, Colombia Medicina Interna y Nefrología, Hospital Universitario San Ignacio, Bogotá, Colombia c Neumología y Cuidado Intensivo, Hospital Santa Clara; Coordinación académica posgrado de Medicina Interna, Universidad El Bosque, Bogotá, Colombia d Medicina Interna y Nefrología, Unidad Renal RTS, Agencia Hospital Militar central; Coordinación académica posgrado de Nefrología, Universidad Militar Nueva Granada, Bogotá, Colombia b

Recibido el 25 de abril de 2016; aceptado el 16 de mayo de 2016 Disponible en Internet el 18 de junio de 2016

PALABRAS CLAVE Cuidado crítico; Lesión renal aguda asociada a sepsis; Lesión renal aguda perioperatoria; Síndrome cardiorrenal; Rabdomiólisis

KEYWORDS Critical care; Sepsis associated acute kidney injury; Surgery associated acute kidney injury; Cardiorenal syndrome; Rhabdomyolysis

∗

Resumen La lesión renal aguda es una complicación frecuente en los pacientes críticos, siendo una causa importante de morbimortalidad. El espectro clínico de esta entidad es amplio, tiene múltiples causas y diferentes vías fisiopatológicas, por lo que el abordaje de los pacientes debe ser individualizado. La siguiente revisión describe las causas más frecuentes de lesión renal aguda en los pacientes en la unidad de cuidados intensivos y enfatiza, a la luz de la evidencia clínica, en las posibles intervenciones preventivas o terapéuticas de cada una de ellas. © 2016 Asociaci´ on Colombiana de Medicina Cr´ıtica y Cuidado lntensivo. Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Acute kidney complications in the critically ill patient Abstract Acute kidney injury is a common complication in critically ill patients, and is a significant cause of morbidity and mortality. As this condition has a wide clinical spectrum, with multiple causes and pathophysiological pathways, the patient approach should be individualised. The following article describes the most frequent causes of acute kidney injury in patients in an Intensive Care Unit, and emphasises, in light of the clinical evidence, the preventive or therapeutic options for each one. © 2016 Asociaci´ on Colombiana de Medicina Cr´ıtica y Cuidado lntensivo. Published by Elsevier Espa˜ na, S.L.U. All rights reserved.

Autor para correspondencia. Correo electrónico: carolina [email protected] (C. Larrarte).

http://dx.doi.org/10.1016/j.acci.2016.05.002 0122-7262/© 2016 Asociaci´ on Colombiana de Medicina Cr´ıtica y Cuidado lntensivo. Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.

196

C. Larrarte et al.

Introducción La lesión renal aguda (LRA) es una entidad frecuente en pacientes hospitalizados, principalmente en la unidad de cuidados intensivos (UCI). El término LRA es relativamente nuevo, siendo el producto de varios a˜ nos de controversias y redefiniciones de conceptos de disfunción renal1 . Inicialmente se denominaba falla renal aguda al deterioro abrupto y sostenido de la función renal que genera alteraciones hidroelectrolíticas y ácido-base. Esta definición incluye un concepto amplio de disfunción renal, sin establecer puntos claros alrededor del tiempo de instauración, del tipo de función renal alterada, ni del marcador con el cual se debiera medir la disfunción renal. Posteriormente se consideró que la función alterada en la falla renal era la tasa de filtración glomerular (TFG); sin embargo, seguía siendo una definición cualitativa que generaba dificultades en su interpretación y en la estandarización de criterios para realizar estudios clínicos y medir desenlaces alrededor de este tema. Han surgido más de 35 definiciones de falla renal aguda que han favorecido las divergencias en los resultados de los estudios clínicos, en cuanto a la incidencia de esta entidad1,2 . Dependiendo de la definición usada, la LRA se presenta en el 1 al 25% de los pacientes en la UCI, con una mortalidad del 15 al 60%3-5 . En los últimos a˜ nos se ha intentado realizar una unificación de estas definiciones y cambiar el concepto cualitativo a uno cuantitativo. La disfunción renal abarca un espectro amplio de enfermedad, con diferentes grados de severidad que van desde los cambios mínimos de la función renal hasta el requerino 2004, la Acute Dialysis miento de terapia dialítica. En el a˜ Quality Initiative (ADQI) propone la clasificación RIFLE, la cual pretende abarcar todo el espectro de la enfermedad e incorporar el concepto de LRA, dándole importancia a la detección de disfunción renal en el estadio de menor severidad, es decir, de forma más temprana. En esta definición se reserva el término de falla renal aguda al estadio avanzado de la enfermedad en el cual se requiere terapia de soporte renal. La clasificación de LRA por RIFLE depende de los cambios en la creatinina sérica, en la TFG y/o en los volúmenes urinarios, y corresponde a 3 grados de severidad y 2 de desenlaces (tabla 1)6 . La definición y clasificación de LRA fue estudiada en diferentes poblaciones y se asoció a mayor mortalidad a medida que se avanzaba el grado

Tabla 1

de severidad7-10 . En el a˜ no 2007, la Acute Kidney Injury Network (AKIN) realiza modificaciones a la clasificación de RIFLE e incluye el concepto de elevación de la creatinina mayor o igual a 0,3 mg/dl en un lapso de 48 h, como parte de la definición de LRA (tabla 2)11 . Esta definición también fue validada y asociada a desenlaces adversos9,12 . La definición más reciente de LRA es la propuesta por las guías internacionales Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO), la cual reúne los conceptos de RIFLE y AKIN expuestos anteriormente, estadificando los pacientes de acuerdo a la creatinina sérica y/o el gasto urinario, sin tener en cuenta la TFG13 . A pesar de que se ha logrado unificar la definición de LRA, aún existen ciertas dificultades, principalmente asociadas a la limitación de la creatinina sérica como marcador temprano de la lesión renal, al hecho de requerir conocer el valor basal de la creatinina, y a la inconsistencia de las mediciones del gasto urinario. Existen biomarcadores ----que se encuentran en estudio---- que permiten diagnosticar de forma más temprana la LRA14 . Es probable que en el futuro se realicen modificaciones a la definición de LRA y, por lo tanto, al abordaje de los pacientes, de acuerdo a la detección y variación de niveles de estos biomarcadores. Existen datos de LRA en población colombiana, en la cual el diagnóstico de LRA también se asoció a mayor mortalidad, que aumentaba a medida que progresaba el grado de severidad (de AKIN 1 a AKIN 3), mayor estancia hospitalaria y ventilación mecánica15 . Tradicionalmente se ha dividido la LRA como prerrenal, renal y posrenal en relación a sus etiologías. Los clínicos se han familiarizado con los términos necrosis tubular aguda y azoemia prerrenal, lo que ha permitido realizar estudios diagnósticos pero ha limitado las estrategias terapéuticas, dado que limitan el enfoque de la LRA a un compartimento anatómico y no llevan implícito el concepto de la LRA como un continuo de severidad2,16 . Generalmente coexisten múltiples causas de LRA en los pacientes, y cada una de ellas tiene una fisiopatología y un abordaje diagnóstico diferentes2 . La LRA se ha constituido como un factor de mortalidad en los pacientes en la UCI, siendo resultado de la lesión renal como tal y del desarrollo de complicaciones sistémicas. Esto ha inducido el replanteamiento del concepto de LRA como una enfermedad asociada a desenlaces adversos que hace parte de un espectro continuo de severidad. Adicionalmente, se ha cambiado el concepto de muerte del

Lesión renal aguda: clasificación de RIFLE6

RIFLE

Creatinina sérica

TFG

Gasto urinario

R: Riesgo I: Lesión F: Falla

Elevación 1,5 veces Elevación 2 veces Elevación 3 veces o creatinina mayor a 4 mg/dl con elevación mayor o igual a 0,5 mg/dl

Descenso de más del 25% Descenso de más del 50% Descenso de más del 75%

Menor a 0,5 cc/kg/h en 6 h Menor a 0,5 cc/kg/h en 12 h Menor a 0,3 cc/kg/h en 24 h o anuria en 12 h

Descenlaces en RIFLE

Definición

L: Pérdida (falla renal aguda persistente) E: Enfermedad renal crónica terminal

Pérdida completa de la función renal por más de 4 semanas Pérdida completa de la función renal por más de 3 meses

La clasificación del paciente se realiza de acuerdo al mayor grado de severidad que alcance la alteración de la creatinina sérica o del gasto urinario. Los cambios de la creatinina sérica deben ocurrir en los 7 días previos a la evaluación del paciente y deben ser sostenidos (por más de 24 h).

Complicaciones renales agudas en el paciente crítico Tabla 2

Lesión renal aguda: clasificación AKIN11

AKIN

Creatinina sérica

Gasto urinario

1

Elevación 1,5 veces o elevación mayor o igual a 0,3 mg/dl Elevación 2 veces

Menor a 0,5 cc/kg/h en 6 h

2 3

Elevación 3 veces o creatinina mayor a 4 mg/dl con elevación mayor o igual a 0,5 mg/dl

Menor a 0,5 cc/kg/h en 12 h Menor a 0,3 cc/kg/h en 24 h o anuria en 12 h

La elevación de la creatinina sérica debe ocurrir en menos de 48 h. Los pacientes que requieren diálisis se clasifican en AKIN 3.

paciente «con» enfermedad renal por el de muerte «por» enfermedad renal17 . La LRA en la actualidad es concebida como un complejo sindromático en donde la característica común podría ser su expresión clínica final, con evidencia de un abrupto y sostenido deterioro de la función renal, que genera incapacidad del ri˜ nón para excretar los productos de desecho y mantener la homeostasis. Sin embargo, cada una de las entidades nosológicas puede tener aspectos fisiopatológicos propios que particularizan la lesión renal y su abordaje global18 . Con el fin de poder mejorar los desenlaces en esta enfermedad, su diagnóstico y su intervención oportuna, los clínicos requieren entender los riesgos y desencadenantes de la LRA, la importancia de la elevación discreta de la creatinina sérica y su relación con el empeoramiento del pronóstico. Teniendo en cuenta lo anterior, este documento pretende desglosar este complejo sindromático teniendo en cuenta las etiologías de LRA características del cuidado intensivo, que engloban un proceso fisiopatológico propio, con el fin de que el clínico se pueda aproximar a un abordaje diagnóstico y terapéutico particularizado, específico y dirigido. Es así como se profundizará en la LRA asociada a sepsis, nefropatía por medio de contraste, síndrome cardiorrenal, LRA perioperatoria, LRA asociada a trauma y rabdomiólisis, y LRA en el paciente de cirugía cardiovascular.

Lesión renal aguda asociada a sepsis La sepsis es una condición inflamatoria sistémica que se desarrolla frente a un proceso infeccioso, ya sea confirmado o no, y que puede desencadenar disfunción orgánica múltiple19 . Es la causa más común de LRA en cuidado intensivo10 . Esta última ocurre en el 23% de los pacientes con sepsis severa y en el 51% de los pacientes con choque séptico con hemocultivo positivo20 . En el a˜ no 2011 se publica un estudio colombiano en el cual se evalúan 794 pacientes que ingresan a una UCI y se documenta que, basado en la definición de la AKIN, la frecuencia de LRA fue del 39,8% (AKIN 1: 13,9%, AKIN 2: 12% y AKIN 3: 13,9%). En el análisis multivariado, el factor predictor más importante de LRA fue la sepsis (OR: 5,29; IC 95%: 3,36-8,33), seguido de falla cardiaca, uso de vasopresor y edad. La frecuencia de sepsis fue significativamente diferente entre los pacientes con LRA,

197 y también según su severidad (9,7% en pacientes sin LRA; LRA AKIN 1: 32,7%; AKIN 2: 45,3%; AKIN 3: 51,8%). El diagnóstico de LRA y la severidad de esta se asociaron a mayor tiempo de estancia hospitalaria y mortalidad hospitalaria (mortalidad de 32,1% vs. 7,3%; RR: 5,96; IC 95%: 3,8-9,4; p < 0,0001)15 . Anteriormente se consideraba que la hipotensión arterial, el bajo gasto cardiaco y la hipoperfusión renal eran los principales mecanismos fisiopatológicos de la LRA por sepsis. Es probable que en la fase inicial de la sepsis, en la que aún no se ha iniciado la reanimación, haya compromiso del flujo sanguíneo renal (FSR). Sin embargo, se han realizado estudios en los que la replicación del modelo de la hipoperfusión renal sostenida no explica todo el compromiso funcional y, adicionalmente, no se han documentado consistentemente los cambios histopatológicos típicos de necrosis tubular aguda esperada en estos pacientes21,22 . Existen algunos estudios animales en los que se han encontrado estados de sepsis con FSR normal o aumentado, que se ha correlacionado con iguales variaciones del gasto cardiaco. Una explicación al estado de FSR en estos últimos modelos es el estado hiperdinámico y la vasodilatación de las arteriolas renales, la cual es mayor en la eferente que la aferente, generando disminución de la presión de filtración y, por lo tanto, compromiso funcional renal. Los estados de hiperemia renal favorecen la congestión venosa, la alteración del flujo de la microcirculación en la corteza renal y el aumento de la presión de salida23 . Badin et al.24 describen el comportamiento de la presión arterial media (PAM) como predictor de desarrollo de LRA en pacientes con hipotensión sostenida al ingreso a la UCI. La causa más frecuente de choque en esta cohorte fue sepsis (59%). La PAM en las primeras 24 h fue significativamente menor en los pacientes que desarrollaron LRA a las 72 h que en los que no. Estos resultados se encontraron en los subgrupos de pacientes que tenían LRA a las 6 h y en los pacientes con choque séptico. Las dosis de vasopresor fueron mayores en los pacientes con menor PAM y, por lo tanto, en los que desarrollaron LRA a las 72 h. En los pacientes con choque séptico que desarrollaron LRA a las 6 h de incluidos, el área bajo la curva para PAM fue de 0,83, con una sensibilidad del 72% y una especificidad del 87%, para predecir LRA a las 72 h. Basados en los valores de PAM con mejores características operativas, los autores sugieren que cifras por debajo de 72 mmHg y por encima de 82 mmHg pueden ser consideradas predictores de mayor y menor riesgo de desarrollo de LRA en pacientes con choque séptico, respectivamente. El tipo y los resultados del estudio no permiten dar recomendaciones claras acerca de metas terapéuticas de cifras tensionales en estos pacientes. Los resultados sugieren que en los pacientes con choque séptico que cursan con LRA las cifras tensionales pueden ser un factor de riesgo para la progresión de la enfermedad renal y, por lo tanto, deben ser manejadas de forma individualizada. El estado de la macrocirculación no es el único factor importante en el desarrollo y la progresión de la LRA en sepsis, dado que en estos pacientes se presenta también alteración de la microcirculación y del flujo intrarrenal24 . La inflamación con disfunción endotelial, la infiltración celular, los fenómenos trombóticos capilares y la obstrucción tubular parecen jugar un papel más importante en la fisiopatología de la LRA por sepsis25 . Ante la presencia de endotoxemia, la

198 endotelina puede causar extravasación de líquido del espacio capilar al intersticial y generar un estado de hipovolemia relativo inicial26 . El da˜ no endotelial expone la membrana basal y activa vías de coagulación, con la consecuente formación de microtrombos, que en su estado más grave correspondería al desarrollo de coagulación intravascular diseminada. Estos microtrombos causan una lesión isquémica orgánica27 . La interacción del microorganismo infectante (lipopolisacáridos, endotoxina o exotoxina, peptidoglicanos) con el huésped desencadena una serie de eventos que integran el sistema inmune innato y adaptativo, con respuesta de defensa celular y humoral. Las citoquinas principalmente relacionadas con esta respuesta son la interleucina 6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral alfa (FNT-␣) y la interleucina 1 (IL-1)28 . Los niveles de IL-6 han sido estudiados en pacientes sépticos que desarrollan LRA y se ha considerado que puede ser un factor predictor de esta29 . Los receptores toll-like (TLR, por sus siglas en inglés) son el sistema inicial de alerta frente a un microorganismo (inmunidad innata). Posterior a este reconocimiento, se induce la producción y liberación de citoquinas y la activación de células inflamatorias. Este proceso inflamatorio, que se desata como un mecanismo de defensa innato, culmina en un proceso maladaptativo que produce lesión tisular y, en este caso, renal30 . El proceso proinflamatorio perpetúa igualmente otras vías en la sepsis, como la activación de la cascada de complemento, la activación de las vías de la coagulación, la liberación de ácido araquidónico y óxido nítrico, la formación de radicales libres y la lesión vascular sistémica. La respuesta fisiológica permite establecer una vía antiinflamatoria que se basa en la liberación de interleucina 10 (IL-10), que modula el proceso inflamatorio inhibiendo la liberación de citoquinas, disminuye la capacidad de fagocitosis e induce la apoptosis de linfocitos. Sin llegar a un estado de anergia, este proceso antiinflamatorio controlado mitiga respuestas excesivas y se constituye un factor pronóstico en los pacientes sépticos25,31 . De este concepto deriva el síndrome de respuesta antiinflamatoria compensatoria (CARS, por sus siglas en inglés)32 . Clásicamente se ha descrito que del 35 al 50% de los casos de necrosis tubular aguda en la UCI son debidos a la sepsis2 . En los últimos a˜ nos se han realizado evaluaciones histológicas de los pacientes con LRA y se ha documentado que los ri˜ nones de pacientes que fallecen por sepsis suelen tener, con más frecuencia, hallazgos de muerte celular por apoptosis que por necrosis. La necrosis resulta de una serie de eventos activados por la depleción severa de energía celular, mientras que la apoptosis es una vía coordinada y predeterminada de muerte celular. Una vez establecido el da˜ no en la necrosis, el ciclo inflamatorio y la muerte son prácticamente irreversibles. En la apoptosis, la respuesta puede modularse para mantener la viabilidad celular, además de tener un impacto inflamatorio cíclico menor33 . El uso de inhibidores de caspasas en modelos experimentales de LRA por sepsis ha mostrado reducción en la muerte celular por apoptosis y limitación del proceso inflamatorio; sin embargo, su importancia y su aplicación clínica son inciertas33 . La vía final de la lesión tubular se caracteriza por la pérdida del borde en cepillo, vacuolización y desprendimiento celular, que junto con los detritos inflamatorios pueden generar obstrucción intratubular, retrofiltración y

C. Larrarte et al. oligoanuria. Una vez restablecido el control inflamatorio en la sepsis, y en ausencia de otras noxas renales, se inicia el proceso de reparación celular con la exfoliación de células residuales, activación de factores de crecimiento y activación del ciclo celular de las células quiescentes. Posteriormente hay proliferación de células madre, que se diferencian a células tubulares hasta lograr la reepitelización completa. Aparentemente, las células madre hematopoyéticas y de otros tejidos específicos pueden migrar a este nivel, siendo blanco de estudios enfocados en los procesos de regeneración renal2 . Se ha considerado que el proceso inflamatorio de la sepsis puede ser causa o consecuencia de LRA. La LRA como tal, e independiente de la causa, es una entidad inflamatoria que se asocia con alteración del sistema inmune innato y adquirido, alteración del rodamiento de los leucocitos sobre la pared capilar, perdiendo la capacidad de reclutamiento de células inflamatorias, entre otras34 . Esto explica por qué los pacientes con LRA frecuentemente presentan bacteriemias posterior a cirugía cardiaca35 . El concepto de sepsis post-LRA fue introducido por Ravindra Mehta et al.36 en el a˜ no 2011. En este estudio de 611 pacientes con LRA en la UCI, el 28% habían presentado sepsis antes de la LRA, el 32% estaban libres de sepsis y el 40% desarrollaron sepsis 5 días después de la LRA. Los factores predictores para el desarrollo de sepsis post-LRA fueron: oliguria mayor a 3 días (OR; 3,40; IC 95%: 1,49-7,76), tiempo con sobrecarga hídrica después del diagnóstico de LRA, procedimientos invasivos no quirúrgicos después de la LRA, altos puntajes de severidad, y requerimiento de terapia de soporte renal. La mortalidad intrahospitalaria fue mayor en los pacientes con sepsis post-LRA que en los que no presentaron sepsis (44% vs. 21%; p < 0,001) y similar a los pacientes con sepsis pre-LRA (44% vs. 38%; p = 0,41)36 . La LRA asociada a sepsis se define y estadifica de acuerdo a las clasificaciones internacionales de LRA (RIFLE, AKIN, KDIGO) que se basan en los cambios de creatinina sérica o del gasto urinario. En la sepsis, la producción de creatinina está alterada, lo que, sumado a la disminución en la masa corporal y la hemodilución, limita el uso de los cambios de este marcador en el diagnóstico de la LRA. Por esta razón, es importante contar con marcadores de detección temprana que sean menos influenciables por otros factores y que se relacionen con desenlaces en los pacientes sépticos37,38 . Un ejemplo de estos es la interleucina 18 (IL-18), cuyos niveles se elevan 24 a 48 h antes que los de la creatinina. Otros biomarcadores en estudio son la lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL, por sus siglas en inglés), la molécula de lesión renal-1 (KIM, por sus siglas en inglés), netrin-1, entre otros25 . La oliguria es un marcador diagnóstico y pronóstico de LRA; sin embargo, la variación de los volúmenes urinarios puede brindar información limitada acerca del estado funcional renal. En los pacientes con sepsis, la liberación de vasopresina, la activación del sistema nervioso simpático y la del eje renina-angiotensina-aldosterona inducen reabsorción tubular de sodio y agua y, por lo tanto, disminución de volúmenes urinarios que podría considerarse, desde el punto de vista fisiopatológico, un evento asociado a una respuesta compensatoria u oliguria funcional, sin ser muy claro el significado patológico. A pesar de esto, como se había anotado anteriormente, la oliguria ha sido establecida como un

Complicaciones renales agudas en el paciente crítico

199

marcador de desenlaces desfavorables en LRA, y la presencia de adecuados gastos urinarios se ha asociado a mayor probabilidad de recuperación renal39,40 .

días en los grupos, pero también documentó mayor requerimiento de terapia de soporte renal en el grupo tratado con HES (OR: 1,21; IC 95%: 1-1,45; p = 0,04)51 .

Estrategias terapéuticas

Otras medidas preventivas y terapias noveles

La administración de líquidos endovenosos en pacientes con LRA asociada a sepsis está indicada en estados de depleción de volumen y debe estar dirigida a mejorar el volumen latido y, por ende, el gasto cardiaco41 . En sepsis, el estudio de Rivers et al.42 intenta definir la dosificación de los líquidos guiada por medidas indirectas y basada en objetivos. La terapia con líquidos endovenosos debe manejarse cautelosamente, dado que el manejo liberal de líquidos ha sido reevaluado en los últimos a˜ nos al obtener resultados de estudios que relacionan la sobrecarga hídrica con desenlaces adversos, como estancia hospitalaria, tiempo de ventilación mecánica y mortalidad. Resuelto el problema de la hipovolemia relativa, y con el control del foco infeccioso, el balance hídrico diario debe ser vigilado y manejado cuidadosamente, con la intención de lograr balances hídricos neutros o negativos al cuarto día de ingreso a la UCI41,43 . En los pacientes sépticos se han evaluado algunas terapias, como el uso de soluciones hipertónicas y coloides. La solución salina hipertónica se ha estudiado en algunos modelos experimentales de sepsis y los resultados sugieren que mejora el perfil hemodinámico comparado con la solución salina normal y aparentemente atenúa la liberación de mediadores inflamatorios en modelos animales44,45 . Sin embargo, la evidencia que respalda su aplicación clínica en pacientes sépticos es limitada. Esta solución también ha sido estudiado en poblaciones diferentes, como los pacientes con quemaduras, en donde se ha encontrado que están asociados con mayor frecuencia de LRA (40% vs. 10%; p < 0,001) y mayor mortalidad (53,8% vs 26,6%; p < 0,001)46,47 . En cuanto al efecto de las soluciones cloradas, un estudio de Yunos et al.48 encuentra que la estrategia restrictiva de cloro se asocia a menor incidencia de LRA (OR: 0,52; IC 95%: 0,370,75; p < 0,001) y uso de terapia de soporte renal (OR: 0,52; IC 95%: 0,33-0,81; p < 0,004). Los coloides sintéticos como dextranos, escarchas y gelatinas han sido usados en el manejo del volumen de pacientes en la UCI. Estas soluciones han sido asociadas a reacciones alérgicas, coagulopatía y LRA. El estudio Volume Substitution and Insulin Therapy in Severe Sepsis (VISEP) comparó la terapia con hidroximetil escarcha de bajo peso molecular (HES 200/0,5) frente al lactato de Ringer como solución de reanimación en pacientes con sepsis severa. El estudio fue suspendido tempranamente por factores de seguridad, aunque sin encontrar diferencias en la mortalidad a 28 días. El desarrollo de LRA y la necesidad de terapia de soporte renal fueron significativamente mayores en el grupo de pacientes que recibieron HES49 . En el estudio realizado por Perner et al.50 se comparó el uso de HES al 6% (130/0,42) con acetato de Ringer en pacientes con sepsis severa. Se incluyeron 798 pacientes, encontrando mayor riesgo de mortalidad con HES a 90 días (OR: 1,17; IC 95%: 1,01-1,36; p = 0,03) y mayor requerimiento de terapia de soporte renal (OR: 1,35; IC 95%: 1,01-1,80; p = 0,04). El estudio CHEST, en el que se aleatorizaron 3.000 pacientes a recibir HES al 6% (130/0,4) o solución salina normal, no encontró diferencias en mortalidad a 90

Existen diferentes estrategias terapéuticas que se encuentran en estudio. El conocimiento incompleto del fenotipo de la LRA asociada a sepsis y las múltiples vías inflamatorias y no inflamatorias implicadas en la fisiopatología dificultan la aproximación terapéutica y la generación de estrategias que puedan lograr un impacto significativo en la prevención del desarrollo y progresión de esta entidad. nal • Inhibición de los TLR: la cloroquina puede inhibir la se˜ de los TLR, y algunos modelos animales sugieren que este medicamento puede disminuir la severidad de la lesión renal. Parece que el efecto benéfico se encuentra al nivel del TLR9 y es dependiente de un paso inhibitorio a nivel esplénico52 . • Agentes antiinflamatorios: las estatinas, a través de sus efectos pleiotrópicos, pueden disminuir las citoquinas proinflamatorias. En un modelo de sepsis, la simvastatina se asoció a un efecto renoprotector que parece estar mediado por la disminución de los niveles de FNT-␣53 . Aparentemente, la simvastatina también reduce la permeabilidad vascular involucrada en la patogénesis de la sepsis, efecto mediado a través del factor de crecimiento endotelial y la inhibición de metaloproteinasas54 . • IL-10: por su efecto antiinflamatorio también ha sido usada en modelos animales, sugiriendo una reducción de la disfunción multiorgánica55 . • Glucocorticoides: son frecuentemente usados en el choque séptico por su impacto en el estado hemodinámico de los pacientes con insuficiencia suprarrenal relativa. El efecto de estos medicamentos a nivel renal está relacionado con la reducción del da˜ no mitocondrial y la subsecuente apoptosis56 . • Proteína C activada: en modelos animales parece estar relacionada con la severidad de los cambios histológicos de la LRA. Sin embargo, por los efectos adversos, su utilidad en la sepsis ha sido reevaluada55 . Existen otras terapias que hasta el momento carecen de relevancia clínica o no han demostrado beneficio. La inhibición del FNT-␣ mediante anticuerpos monoclonales no ha logrado demostrar prevención del desarrollo de LRA. El AP214 es un análogo de la hormona estimulante de melanocitos que tiene efectos similares a los esteroides e inhibe el factor nuclear-kB. Los anticuerpos anti-CD147 inhiben el receptor de se˜ nal de la ciclofilina y en modelos animales previenen la LRA. La trombomodulina también ha sido blanco de algunos modelos que no han podido ser reproducidos en sepsis. Y por último, la terapia con células madre mesenquimales, que en ratones ha reportado efectos benéficos en la LRA por sepsis37,55 . Los resultados negativos en los estudios de varios inmunomoduladores ha motivado la exploración de otras alternativas terapéuticas como son las terapias extracorpóreas. El interés en estas terapias se basa en la potencial regulación de la cascada inflamatoria en sepsis, sumado a

200 su efecto en el paciente con LRA. La hemofiltración de alto volumen, la filtración plasmática acoplada a adsorción y la filtración con filtro de polimixina B son las estrategias incluidas en estudios de efectividad33 .

Terapias extracorpóreas en la LRA asociada a sepsis En los últimos 30 a˜ nos el uso de terapias de soporte renal continuo en el manejo de la LRA en la UCI se ha incrementado de forma significativa, probablemente por el mejor perfil de seguridad y la tolerancia de la terapia en pacientes con compromiso hemodinámico. A pesar del auge de la terapia, los estudios clínicos no han logrado demostrar beneficios de esta sobre las terapias intermitentes en desenlaces duros como mortalidad, por la presencia de variables de confusión, grados de severidad del paciente en UCI, intervenciones cruzadas, entre otras situaciones. Se ha considerado que la terapia de soporte renal continuo favorece la estabilidad hemodinámica, facilita el control del volumen y los balances hídricos de los pacientes en UCI y, basado en esto, se podría considerar que tendría un impacto en la probabilidad de recuperación de función renal y tiempos de estancia hospitalaria57,58 . La recomendación actual de KDIGO es elegir la modalidad de terapia de acuerdo a la evaluación individualizada del paciente, preferiblemente usando la modalidad continua en caso de inestabilidad hemodinámica57,59 . Otro punto importante a discutir es el beneficio de la terapia convectiva (hemofiltración) sobre la difusiva (hemodiálisis). La terapia convectiva, una replicación del modelo fisiológico de la filtración glomerular, remueve moléculas de bajo y alto peso molecular. Se ha sugerido que la terapia convectiva pueda tener un papel adicional en la LRA asociada a sepsis al remover moléculas proinflamatorias que son moléculas de alto peso molecular60 . En contraparte a tal razonamiento se encuentra que la capacidad de remoción de moléculas no es óptima con respecto a su producción y que esta no es selectiva al remover moléculas proinflamatorias y antiinflamatorias61 . Basados en la teoría humoral de la sepsis, se ha evaluado el efecto de la hemofiltración de alto volumen, que es una terapia convectiva que aporta dosis altas de hemofiltración (tasa de ultrafiltración de 35 a 50 cc/kg/h) y que removería mayor cantidad de moléculas proinflamatorias. Existe una forma de administrar dosis mayores de hemofiltración, realizando terapia por pulsos, que consiste en dosis aún más altas (85 a 100 cc/kg/h) por períodos de tiempo cortos (6 a 8 h), seguidos de dosis habituales de hemofiltración. Algunos estudios peque˜ nos han documentado beneficios de estas terapias en cuando al estado hemodinámico de los pacientes62 . El estudio IVOIRE comparó la hemofiltración de alto volumen con dosis estándar de hemofiltración en pacientes con choque séptico y LRA. Este estudio fue suspendido prematuramente, sin encontrar diferencias significativas en mortalidad a los 28 días de instaurada la terapia63 . La filtración plasmática acoplada a adsorción (CPFA, por sus siglas en inglés) ofrece un efecto de adsorción sobre el plasma, aportando un mecanismo adicional en la remoción de citoquinas inflamatorias57,64 . La evaluación de esta terapia, que se ha realizado tanto en pacientes con y sin

C. Larrarte et al. LRA, también ha sugerido un efecto benéfico en cuanto a la reducción de soporte vasopresor de los pacientes intervenidos y un rol en la modulación de la respuesta inmune en pacientes sépticos57 . La hemoperfusión usando filtros con columnas recubiertas de polimixina B reduce el nivel de endotoxinas circulantes en pacientes con sepsis por bacterias gramnegativas. El estudio preliminar EUPHAS, encontró que la hemoperfusión con polimixina B sumada a la terapia de soporte convencional se asoció a disminución de la necesidad de soporte vasopresor y de la mortalidad a 28 días (HR: 0,36; IC 95%: 0,16- 0,80)65 . Se requiere la realización de estudios con menores limitaciones epidemiológicas que evalúen el impacto de estas terapias en pacientes sépticos, evaluando el papel que pueden tener nuevas membranas absortivas, y que permitan la identificación de poblaciones que se puedan beneficiar de esta intervención66 . El dispositivo de asistencia renal tubular, en el que después de la hemofiltración convencional el ultrafiltrado pasa por otro hemofiltro recubierto de células tubulares renales humanas, mimetiza la función tubular renal y puede ser el futuro en terapias de depuración extracorpórea57 .

Antibióticos en lesión renal aguda El tratamiento de los pacientes con sepsis en la UCI incluye el inicio temprano de antibióticos y el drenaje del foco infeccioso. Los antibióticos merecen especial atención en el paciente con LRA principalmente por mecanismos de nefrotoxicidad y por los cambios en la farmacocinética y la farmacodinamia de los medicamentos en el paciente crítico. En los pacientes con sepsis, la alteración de la permeabilidad capilar, la hipoalbuminemia, el exceso de líquidos de reanimación y el compromiso de volúmenes urinarios causan un incremento en el volumen de distribución de medicamentos hidrofílicos, como los aminoglucósidos, betalactámicos y glicopéptidos. Estas consideraciones hay que tenerlas en cuenta en pacientes que requiere manejo antibiótico por infecciones del torrente sanguíneo, en las cuales es de suma importancia alcanzar rápidamente y mantener cierta concentración sanguínea del antibiótico. El aumento del volumen de distribución favorece concentraciones sanguíneas menores a las deseadas67 . Para sobrellevar este problema, se ha sugerido que la dosis de carga de los antibióticos podría aumentarse, especialmente si se trata de un caso de bacteriemia. La eliminación renal de un medicamento depende de la TFG, de la secreción y de la reabsorción tubular. La cantidad filtrada está determinada por el tama˜ no de la molécula, el volumen de distribución y la capacidad de unión a proteínas. Cuando la unión a proteínas es significativa, la eliminación del medicamento depende de los mecanismos de secreción tubular, principalmente a nivel tubular proximal. En la LRA se altera la TFG y la función tubular, por lo cual, según lo explicado anteriormente, están comprometidos varios de los mecanismos de eliminación de medicamentos a nivel renal67 . Tradicionalmente el ajuste de la dosis de medicamentos se realiza acorde a la depuración de creatinina calculada. Sin embargo, en los pacientes en la UCI los valores de creatinina sérica no se correlacionan satisfactoriamente con la

Complicaciones renales agudas en el paciente crítico función renal ni con la capacidad de eliminación de una sustancia67,68 . En la selección y la dosificación de un antibiótico hay que tener en cuenta ciertas consideraciones: tipo y sitio de la infección, germen, potencial nefrotóxico del medicamento, volumen de distribución, unión a proteínas, proporción de eliminación renal, uso o no de terapia de soporte renal68 . En las infecciones del torrente sanguíneo es prioritario el uso de medicamentos bactericidas, idealmente con bajo volumen de distribución y con ajuste de dosis basado en concentraciones sanguíneas. Si la infección compromete un tejido específico, se deben lograr concentraciones tisulares altas con antibióticos que tengan volúmenes de distribución más altos. Cualquier antibiótico podría causar nefritis tubulointersticial, principalmente los betalactámicos, pero esto es una reacción idiosincrática y no dependiente de la dosis administrada. Las sustancias que tienen un efecto tóxico directo sobre el ri˜ nón son las que realmente requieren un ajuste de dosis basado en la TFG67 . En el caso de antibióticos sin toxicidad renal directa, podría considerarse la administración de la dosis usual e incluso el ajuste de la dosis de carga al volumen de distribución. Dado que la efectividad de varios antibióticos depende del tiempo de concentración por encima de la concentración mínima inhibitoria, se han implementado protocolos en los cuales se usan las dosis habituales durante las primeras 3 a 5 dosis, hasta lograr niveles en estado estable. La dosificación de mantenimiento dependería de la función renal y de la eliminación por las terapias de depuración extracorpórea. En esta última es imprescindible la monitorización con niveles séricos del medicamento67 . Para los ajustes de dosis de antibióticos pueden encontrarse tablas prácticas en otras referencias69,70 . Dentro de los antibióticos que podrían tener un efecto tóxico directo renal destacan los aminoglucósidos, la anfotericina B deoxicolato, el aciclovir, el ganciclovir, la vancomicina, la colistina y la polimixina B, entre otros. En el caso de los aminoglucósidos se recomienda usar una dosis diaria, y el ajuste del tratamiento debe basarse en la ampliación del intervalo de la dosis y no de la cantidad de esta. En el caso de la anfotericina B deoxicolato se debe prolongar la infusión de la dosis diaria a mínimo 20 h, con una adecuada hidratación previa a su administración y con reposición electrolítica oportuna, según sea el caso. La estrategia de hidratación también es importante en el caso de los antivirales, dado que evita la precipitación de cristales a nivel tubular. Pocos estudios han evaluado la nefrotoxicidad directa de los antibióticos de uso reciente y, por ende, las consideraciones del ajuste de dosis se basan en experiencias de baja calidad67,68 . Las consideraciones en relación con la vancomicina son controvertidas. La eliminación renal de este medicamento se realiza exclusivamente por filtración glomerular. Los datos de toxicidad son derivados de modelos animales, y parece que la vancomicina tiene afinidad lisosomal y lesiona el túbulo renal por estrés oxidativo y da˜ no mitocondrial71 . La incidencia de nefrotoxicidad por vancomicina es variable; un artículo reciente reporta una incidencia acumulada del 8,9%, que aparentemente no varía con niveles valle más altos72 . El ajuste de la dosis se realiza de acuerdo a los niveles valle en búsqueda de metas 15 a 20 mg/ml.

201 La depuración de los antibióticos depende prácticamente de su unión a proteínas y volumen de distribución, pues todos tienen un peso molecular intermedio o bajo. Los antibióticos con volumen de distribución mayor a 1 l/kg y/o unión a proteínas mayor al 80% tienen pobre aclaramiento por las terapias de depuración extracorpórea69 . Teniendo en cuenta que una causa frecuente de LRA en la UCI es la sepsis, y que los antibióticos son parte del manejo esencial de estos pacientes, es importante conocer las alteraciones farmacocinéticas en los pacientes críticos y/o con LRA que pueden afectar la efectividad de los antibióticos. Las consideraciones de la dosificación deben individualizarse y basarse en factores relacionados con el paciente, el medicamento y el uso de terapias de depuración extracorpórea67 .

Nefropatía por medio de contraste La nefropatía por medio de contraste (NMC) es la responsable del 11% de los casos de LRA intrahospitalaria. La incidencia reportada en la literatura es del 1 al 45%, dependiendo de la comorbilidad de los pacientes estudiados y de la definición usada73 . La definición más aceptada es la elevación de más del 25% o de 0,5 mg/dl del valor absoluto de creatinina con respecto a la medición basal 48 a 72 h tras la administración del medio de contraste74 . Sin embargo, recientemente se ha considerado que no existe una razón epidemiológica que sugiera que la definición de NMC deba ser diferente a la de LRA, incluyendo el criterio de elevación de la creatinina sérica y del gasto urinario13 . Fisiopatológicamente, el medio de contraste produce hipoxia medular renal al alterar la microcirculación, aumentar la viscosidad sanguínea, favorecer la agregación de glóbulos rojos en los vasos rectos, disminuir la actividad de óxido nítrico sintetasa e inducir la liberación de vasoconstrictores como adenosina y endotelina. Adicionalmente, la carga osmótica por agentes hiperosmolares aumenta la entrega de solutos a los túbulos distales generando mayor consumo de oxígeno a este nivel. El aumento de la viscosidad intratubular aumenta la presión intersticial que comprime los capilares peritubulares comprometiendo la oxigenación regional. La hipoxia produce radicales libres que inducen da˜ no de membranas celulares y del ADN75,76 . La severidad del cuadro clínico es variable, requiriendo terapia dialítica en el 0,3 al 4% de los casos. La mortalidad a un a˜ no es del 35%, y aumenta al 45% en caso de requerir diálisis durante el cuadro agudo73 . La NMC se asocia a mayor estancia hospitalaria, costos, eventos cardiovasculares, mortalidad y desarrollo de enfermedad renal crónica77 . Teniendo en cuenta que es una enfermedad predecible y que su tratamiento se basa en medidas de soporte, cobra importancia la búsqueda de factores de riesgo o condiciones predisponentes y la ejecución de medidas preventivas para evitar este tipo de enlaces. La NMC ha sido reportada con mayor frecuencia en pacientes que son llevados a arteriografía coronaria y que tienen comorbilidad cardiovascular. El principal factor de riesgo para su desarrollo es la alteración previa de la función renal77 . Otros factores de riesgo son la edad, la diabetes mellitus, la falla cardiaca, el trasplante renal, la hipotensión arterial, la anemia, la administración de medicamentos nefrotóxicos, el tipo (iónicos y de alta osmolaridad) y volumen del medio de contraste, y el uso de balón

202

C. Larrarte et al.

Tabla 3 Escala de predicción de riesgo de nefropatía por medio de contraste y requerimiento de diálisis posterior a arteriografía coronaria74 Evaluación de factores de riesgo

Puntaje de riesgo

• • • • • • •

5 5 5 4 3 3 1 por cada 100 ml

Hipotensión arterial Balón de contrapulsación intraórtico Falla cardiaca congestiva Edad mayor a 75 a˜ nos Anemia Diabetes mellitus Volumen de medio de contraste

Evaluación de función renal del paciente

Puntaje de riesgo

• Creatinina sérica mayor a 1,5 mg/dl o • Tasa de filtración glomerular por MDRD (ml/min/1,73 m2 ) 40-60 20-40 Menor a 20

4

2 4 6

Grupos de riesgo

Suma puntaje total

Riesgo de NMC (%)

Riesgo de diálisis (%)

1 2 3 4

0-5 6-10 11-15 16 o más

7,5 14 26,1 57,3

0,04 0,12 1,09 12,6

de contrapulsación aórtica, entre otros78 . Los pacientes críticamente enfermos tienen alto riesgo de desarrollar NMC dado que frecuentemente presentan LRA como parte del cuadro de falla multiorgánica o tienen antecedente de nefropatía, sumado a que frecuentemente requieren estudios con medio de contraste o tratamientos con medicamentos nefrotóxicos79 . Existen modelos de predicción de riesgo de NMC; uno de estos es la escala de Mehran, que se aplica a pacientes a los que se les realiza arteriografía coronaria. En esta se incluyen 8 variables que clasifica a los pacientes en categorías de bajo a alto riesgo, que a su vez corresponden a riesgo de NMC del 7,5% al 57%, respectivamente (tabla 3)74,80 . La definición de NMC no es la ideal, dado que la creatinina es un marcador poco sensible y tardío de lesión renal. Se espera que la creatinina comience a elevarse entre las 48 y las 72 h de la exposición al medio de contraste. Su elevación a las 24 h permite la identificación de solo algunos pacientes que desarrollarán NMC, y en una minoría de pacientes la elevación ocurre al quinto día13,77 . Sin embargo, un estudio prospectivo encontró que el porcentaje de cambio de la creatinina sérica a las 12 h de exposición del medio de contraste con respecto a su valor basal es un predictor de desarrollo de NMC81 . Se han estudiado otros biomarcadores, como la cistatina C, que permite una estimación más precisa de lesión renal a las 24 h, elevándose antes que la creatinina. Adicionalmente predice el requerimiento de diálisis y la mortalidad82 . La NGAL se eleva incluso a la cuarta hora posterior a la administración del medio de contraste, prediciendo deterioro de la filtración glomerular unos días después83,84 . El medio de contraste induce inicialmente lesión tubular y, por lo tanto, el diagnóstico temprano de esta entidad debería ser enfocado a la documentación de

biomarcadores que reflejen la lesión tubular como tal y no la alteración en la filtración glomerular como lo refleja la creatinina. Se han realizado múltiples estudios que evalúan la eficacia de medidas que pudieran tener algún impacto sobre la toxicidad tubular, la generación de especies reactivas de oxígeno y la reversión de la reducción del flujo sanguíneo medular. Las medidas preventivas se han dividido en 4 grupos, que son: evitar la administración de agentes nefrotóxicos; la expansión del volumen intravascular y el mantenimiento de buen gasto urinario; el uso de agentes que permitan contrarrestar el efecto nefrotóxico del medio de contraste, y la remoción de este por medio de terapias de reemplazo renal85 . Varios estudios han mostrado que la expansión del volumen intravascular y el tratamiento de la deshidratación previenen la lesión renal; sin embargo, no ha sido establecido el método óptimo de administración ni la composición de los líquidos endovenosos86 . La recomendación realizada en la literatura va dirigida a lograr un buen gasto urinario (diuresis mayor a 150 cc/hora). Se han realizado comparaciones entre la solución salina normal y la solución isotónica con bicarbonato de sodio, y existen varios metaanálisis reportados en la literatura que concluyen que los estudios son heterogéneos y tienen sesgos de publicación y que, por lo tanto, no es posible realizar una recomendación precisa acerca de la escogencia de uno sobre otro85,87-91 . La mayoría de los estudios sugieren que los líquidos deben iniciarse al menos una hora antes hasta 3 a 6 h después de la administración del medio de contraste13 . Fisiopatológicamente, se explica el beneficio de la expansión del volumen intravascular al contrarrestar los efectos hemodinámicos intrarrenales y la toxicidad directa tubular del medio de contraste85 .

Complicaciones renales agudas en el paciente crítico El efecto preventivo de la N-acetilcisteína se basa en su poder antioxidante, y los resultados de los estudios sobre este medicamento también son contradictorios, probablemente por diferencias en el tiempo y las dosis usadas de N-acetilcisteína, en el volumen de medio de contraste administrado y en la población estudiada87 . Por otro lado, se ha considerado que la disminución de la creatinina sérica posterior a la administración de N-acetilcisteína puede explicarse por aumento en su excreción o disminución en su producción atribuible al medicamento o por interferencia con el método de medición de la creatinina. Se ha documentado también que el descenso de los niveles de creatinina no se acompa˜ na de cambios en cistatina C92 , lo que apoyaría las teorías expuestas anteriormente87,93 . Sin embargo, a pesar de que su efecto benéfico es controversial94 , dada su toxicidad mínima y su bajo costo es frecuente su uso en combinación con líquidos endovenosos isotónicos13,95 . Existen estudios de otras intervenciones farmacológicas aisladas, de las cuales la furosemida96 , la dopamina, el fenoldopam97,98 , los anticálcicos99 y el manitol100 no han demostrado un beneficio significativo en la reducción de riesgo de NMC. Los resultados no son concluyentes para la administración de aminofilina101 , teofilina102,103 y estatinas104,105 . Esquemas de hidratación pareada con diurético están siendo estudiados con resultados promisorios96,106 . El uso de terapia de reemplazo renal para prevenir la NMC se basa en la premisa de la depuración sanguínea del agente, limitando la exposición del ri˜ nón a este95,107,108 . No existe evidencia de que la hemodiálisis profiláctica disminuya el riesgo de lesión renal en pacientes adecuadamente hidratados, y adicionalmente hay datos que sugieren que puede inducir mayor NMC y requerimiento de terapia de reemplazo renal109-111 . También han sido estudiadas las terapias lentas continuas, sugiriendo un efecto benéfico en cuando a elevación de la creatinina112,113 . Sin embargo, posterior a la publicación de estos estudios surgieron diferentes apreciaciones, como la remoción de la creatinina por la terapia y la limitación al usarla como desenlace de los estudios, y por otra parte la posibilidad de que la expansión del volumen intravascular y la administración del bicarbonato de sodio fueran las razones del beneficio de la terapia, más que la remoción del medio de contraste como tal13 . La utilidad de la diálisis profiláctica o de la hemofiltración requiere ser evaluada con mayor profundidad, y en la actualidad no se recomienda como medida preventiva13,95,114,115 . En ocasiones es necesaria la realización de estudios con medio de contraste en el paciente crítico. A pesar de esto, es preferible evitar la administración del medio de contraste en pacientes con choque o falla cardiaca y postergar su administración hasta que el estado hemodinámico se haya restablecido. La exposición repetida al medio de contraste no es recomendable, y en caso de requerirse en un paciente que ha tenido elevación de la creatinina posterior a la primera exposición, se ha sugerido que el siguiente estudio se postergue hasta que la creatinina sérica retorne al valor basal116 . La NMC es una entidad prevenible. Hasta el momento los estudios sobre la administración de agentes farmacológicos para la prevención han arrojado resultados contradictorios. La creatinina sérica no es el marcador ideal para la estratificación de riesgo ni para el diagnóstico de NMC. Existe una imitación en el diagnóstico, dado la falta de disponibilidad

203 de biomarcadores que puedan identificar tempranamente la disfunción renal y establecer una relación de temporalidad entre el insulto y la lesión renal. No existe tratamiento específico para la NMC, por lo que todos los esfuerzos deben ir encaminados a la prevención, a balancear el riesgo de NMC y el beneficio de la administración del agente, y a considerar alternativas diagnósticas que eviten la administración del medio de contraste y, por lo tanto, prevengan el riesgo de nefropatía13 .

Síndrome cardiorrenal Un porcentaje significativo de pacientes hospitalizados en la UCI cursan con disfunción cardiaca y renal117 . Existe una comunicación biológica entre estos 2 órganos que se encarga de mantener la homeostasis y el funcionamiento corporal normal. Sin embargo, en estados de enfermedad, la comunicación entre los 2 órganos facilita que la disfunción de uno ellos genere cambios funcionales y estructurales en el otro, causando lo que se llama actualmente síndrome cardiorrenal (SCR)118 . La clasificación del SCR se basa en la temporalidad y en la agudeza o cronicidad de la disfunción orgánica119 . La Undécima Conferencia de Consenso de la Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) clasifica el SCR en 5 tipos119 : • SCR tipo 1 o SCR agudo: disfunción cardiaca aguda que causa disfunción renal. • SCR tipo 2 o SCR crónico: disfunción cardiaca crónica que causa disfunción renal. • SCR tipo 3 o síndrome renocardiaco agudo: disfunción renal aguda que causa disfunción cardiaca. • SCR tipo 4 o síndrome renocardiaco crónico: enfermedad renal crónica que causa enfermedad cardiaca. • SCR tipo 5 o SCR secundario: condiciones sistémicas que causan simultáneamente disfunción renal y cardiaca tanto crónica como aguda119 . La clasificación de SCR no es estática, dado que los pacientes pueden cambiar su estado de un tipo de SCR a otro. En los pacientes en la UCI se pueden encontrar los 5 tipos de SCR; sin embargo, lo más frecuente es encontrar pacientes que cursen con SCR tipo 1, 3 o 5118 . Por esta razón, en este escrito se hará referencia a este grupo de pacientes. Del 27 al 40% de pacientes hospitalizados por falla cardiaca descompensada presentan SCR tipo 1120 . Este grupo de pacientes tienen estancias hospitalarias prolongadas, mayor riesgo de rehospitalización, desarrollo de enfermedad renal crónica terminal y muerte121-125 . Los pacientes con falla cardiaca tienen diferentes perfiles clínicos basados en el estado de volumen y perfusión (seco o húmedo y frío o caliente, respectivamente). La fisiopatología de estos varía, y así mismo varía la fisiopatología del SCR tipo 1 en cada uno de ellos. La disminución del gasto cardiaco, que genera hipoperfusión renal, es uno de los mecanismos para el desarrollo del SCR tipo 1; sin embargo, no se encuentra en todos los pacientes, y en aquellos que tienen disminución del gasto cardiaco y se inicia soporte inotrópico solo se ha visto mejoría de la función renal en aquellos casos en que la optimización del gasto cardiaco se acompa˜ na de mejoría de las presiones venosas centrales, más que el solo aumento de la contractilidad cardiaca126 .

204 Los pacientes con fracción de eyección y gasto cardiaco normal presentan SCR tipo 1 por medio de otros mecanismos. Los pacientes que cursan con edemas tienen aumento de la presión venosa central que, al transmitirse a la vena renal, afecta la presión de perfusión renal120 . La congestión venosa pasiva reduce la presión transglomerular, aumenta la presión intersticial renal, induce reflejos miogénicos y neurales, estimula barorreceptores, favorece la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y del sistema nervioso simpático, induce la liberación de sustancias vasoactivas y favorece mecanismos inflamatorios119,127 . La estenosis de las arterias renales, el uso de medicamentos que afectan la perfusión renal y los diuréticos también están implicados en la fisiopatología del SCR tipo 1128,129 . La LRA es una entidad frecuente en los pacientes críticos; se asocia con el desarrollo de disfunción cardiaca (SCR tipo 3) al favorecer el desarrollo de síndrome coronario agudo, falla cardiaca congestiva y arritmias cardiacas119 . La fisiopatología del SCR tipo 3 también incluye la activación del sistema neurohormonal, simpático, inflamatorio y el estrés oxidativo. La activación del sistema nervioso simpático, por medio de la liberación de epinefrina, altera la homeostasis de calcio en el miocardio, aumenta la demanda miocárdica de oxígeno y favorece la hipertrofia ventricular y la apoptosis celular mediante la activación de los receptores B1. La liberación de angiotensina ii genera vasoconstricción, aumenta la resistencia vascular sistémica, activa la aldosterona induciendo retención de sodio y agua, contribuye a la hipertrofia ventricular y activa el sistema inflamatorio. Las complicaciones derivadas de la LRA/uremia, como la sobrecarga de volumen, la hipertensión arterial, las alteraciones electrolíticas y ácido-base, alteran el consumo miocárdico de oxígeno, la contractilidad cardiaca y la conductancia eléctrica cardiaca, entre otros, favoreciendo el desarrollo del SCR tipo 3130,131 . Son múltiples las causas del SCR tipo 5; sin embargo, en el contexto de la UCI es importante hacer énfasis en la sepsis132 . Tanto la disfunción cardiaca como la renal son frecuentes en pacientes con sepsis, y ambas se asocian con mortalidad133 . Los procesos infecciosos pueden generar disfunción orgánica al inducir cambios en la microcirculación, cambios hemodinámicos asociados al choque, procesos inflamatorios, inducción de apoptosis y activación del sistema neurohormonal132 . El diagnóstico y la clasificación adecuada del SCR no siempre con fáciles de realizar, dado que requieren conocer la temporalidad de los hechos y dependen del momento en el que es evaluado el paciente134 . La creatinina sérica es un marcador insensible y tardío para el diagnóstico de LRA. Adicionar la evaluación del gasto urinario a la creatinina sérica facilita el diagnóstico y predice el pronóstico de los pacientes con LRA135,136 . Existen otros biomarcadores que indican alteración de la TFG o lesión tubular. Varios de ellos han sido estudiados en diferentes contextos clínicos, y se ha sugerido que pueden diagnosticar LRA más tempranamente que la creatinina sérica y que pueden estar asociados a desenlaces como mortalidad, hospitalización y deterioro de la función renal en pacientes con falla cardiaca137-139 . Sin embargo, hasta el momento no hay consenso acerca de los puntos de corte de los biomarcadores, en pacientes con SCR, para definir diagnóstico, pronóstico o indicar intervenciones terapéuticas; no hay consenso acerca de los valores

C. Larrarte et al. de acuerdo a la comorbilidad del paciente, ni del momento ni la frecuencia en el que debe realizarse su medición con respecto al tiempo en el que ocurre la lesión renal135 . En cuanto a los biomarcadores cardiacos, el BNP/proBNP es un buen marcador diagnóstico y pronóstico de falla cardiaca aguda. Aunque pueden estar elevados en pacientes con disfunción renal, siguen siendo buenos marcadores cardiacos en pacientes con compromiso de la TFG. Las 2 subunidades de la troponina, I y T, son altamente sensibles y específicas para lesión cardiaca isquémica y establecen pronóstico en la población general. Existe controversia acerca de su uso en pacientes con enfermedad renal, dado que pueden encontrarse elevadas por alteración en el aclaramiento renal de los fragmentos de la troponina, isquemia cardiaca o da˜ no miocárdico subclínico reversible, presencia de microinfartos, hipertrofia ventricular o disfunción miocárdica140 . A pesar de esto, la elevación de la troponina es un factor pronóstico en la población con enfermedad renal y debe tenerse en cuenta en el estudio de enfermedad cardiaca, tomando como valores de referencia los valores basales de troponina en estos pacientes130,141 . En el abordaje del paciente crítico con disfunción renal o cardiaca es primordial la identificación de los pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de SCR y la instauración de medidas que puedan evitar o retrasar la disfunción orgánica secundaria. Esto incluye el diagnóstico temprano, el tratamiento de la enfermedad y evitar las complicaciones derivadas de esta. Teniendo en cuenta que la congestión venosa está implicada en el desarrollo del SCR, el tratamiento de esta merece especial importancia. Los diuréticos de asa son la piedra angular para el manejo de las alteraciones derivadas de la retención de sodio y agua142 ; sin embargo, en algunos casos han sido asociados con deterioro de la función renal e incluso con mortalidad en pacientes críticos143-145 . Los diuréticos de asa pueden predisponer a alteraciones electrolíticas, hipovolemia, activación del sistema renina-angiotensinaaldosterona y del sistema simpático. Adicionalmente, en algunos pacientes inducen retención de sodio posterior a su administración, y en otros se genera resistencia a su uso129 . No está claro cuál es la mejor forma de administración de diuréticos de asa. Se prefiere la administración endovenosa a la vía oral en los pacientes con falla cardiaca, dado que la hipoperfusión intestinal y el edema de asas pueden afectar la absorción del medicamento129 . Tradicionalmente se consideraba que la infusión endovenosa de diurético de asa generaba mayor volumen urinario y mejor perfil de seguridad que la administración por bolos; sin embargo, esta información se derivaba de estudios peque˜ nos y heterogéneos y la evidencia no era suficiente para soportar su uso rutinario146 . En los últimos a˜ nos se han realizado otros estudios, como el DOSE, donde no se encontró diferencia en cuanto a mejoría sintomática ni cambios en la función renal a las 72 h al evaluar los pacientes con falla cardiaca descompensada aleatorizados a la administración de diuréticos mediante bolos o infusión continua endovenosa. Los pacientes también fueron aleatorizados a dosis bajas (equivalente a la recibida por vía oral y ambulatoria) o altas (2,5 veces la recibida por vía oral y ambulatoria), recibiendo en promedio 130 mg/día de furosemida. Se encontró que los pacientes con dosis altas tenían mejor control de disnea, mayor pérdida de peso y remoción de líquido a las

Complicaciones renales agudas en el paciente crítico 72 h, pero un mayor porcentaje de pacientes con elevación de la creatinina sérica. A 60 días no se encontraron diferencias en muerte, rehospitalización ni disfunción renal en ninguno de los grupos. En este estudio se excluyen pacientes con creatinina sérica mayor a 3 mg/dl o con requerimiento de soporte vasoactivo147 . El último metaanálisis publicado sobre este tema, que incluye 18 estudios en pacientes con falla cardiaca, no documenta diferencias en cuanto a puntos clínicos significativos con la administración de diuréticos endovenosos continua o en bolos148 . La dosis y la forma de administración de diuréticos en pacientes con SCR o con resistencia a las dosis iniciales de diuréticos tampoco están claras y requieren mayor investigación. Una de las medidas terapéuticas para la resistencia a diuréticos de asa es la adición de diuréticos tiazídicos o, alternativamente, de inhibidores de aldosterona. Sin embargo, estas 2 opciones terapéuticas deben evaluarse cautelosamente en términos de riesgo, beneficio y eficiencia129,149 . La ultrafiltración es una alternativa de tratamiento para el manejo del volumen. A diferencia de los diuréticos, el volumen removido por esta terapia es isotónico, favoreciendo una mayor remoción de sodio y, por lo tanto, logrando un mejor control del volumen. Al establecer una remoción de líquido neta estable, sin ser esta mayor a la velocidad de movilización del fluido intersticial, podrían limitarse las fluctuaciones importantes del líquido intravascular y la activación del sistema neurohormonal150 . Teniendo en cuenta lo anterior, podría ser considerada una terapia más segura en pacientes con riesgo de deterioro de función renal y una mejor alternativa en pacientes con SCR. Sin embargo, esto no ha sido confirmado por estudios clínicos. El estudio UNLOAD aleatoriza pacientes con falla cardiaca descompensada y sobrecarga de volumen a manejo con diurético de asa o ultrafiltración. Los resultados del estudio documentan mayor pérdida de peso y remoción de volumen con la ultrafiltración a las 48 h, aunque sin mejoría en la puntuación de disnea y sin efecto protector renal. En este mismo grupo se documentaron menores tasas de rehospitalización a los 90 días151 . Se realizó un subestudio del UNLOAD en el que se mide la TFG y la FSR con iotalamato y para-aminohipurato antes y después de la terapia con diuréticos y ultrafiltración, y no se encontró diferencia entre estos parámetros en los pacientes evaluados152 . A pesar de lograr mayor remoción de volumen con la ultrafiltración, el costo de esta, la complejidad del tratamiento y la ausencia de estudios que evalúen su impacto económico ponen en duda su uso como primera línea en pacientes con falla cardiaca, y se ha propuesto como una terapia de segunda línea en pacientes con resistencia a diuréticos o con deterioro de la función renal150,153 . El estudio más reciente que evalúa la seguridad y la eficacia de la ultrafiltración en pacientes con SCR tipo 1 es el estudio CARRESS-HF. Se aleatorizaron pacientes con falla cardiaca descompensada, deterioro de la función renal y congestión persistente a manejo escalonado con diurético o ultrafiltración. Los pacientes con ultrafiltración no tuvieron mayor pérdida de peso que los tratados con diurético y presentaron mayor ascenso de la creatinina sérica a las 96 h. Por otra parte, presentaron mayor número de eventos adversos. No se completó la selección de pacientes dadas la falta de beneficio y la mayor incidencia de eventos adversos con la ultrafiltración154 . Acorde a este estudio, no es claro que la

205 ultrafiltración como estrategia de primera línea, en pacientes con falla cardiaca aguda descompensada y disfunción renal instaurada, sea superior al escalonamiento diurético. Tanto la ultrafiltración como los diuréticos son útiles para el manejo de la congestión en falla cardiaca. La evidencia disponible hasta el momento no permite saber cuál es la mejor estrategia para los pacientes que cursan con inestabilidad hemodinámica, disfunción renal significativa ni resistencia a diuréticos. Los estudios clínicos realizados excluyen pacientes con estas características, generalmente no incluyen protocolos de tratamiento estandarizados y no permiten reconocer si los pacientes cursan con resistencia al diurético o si reciben dosis subóptimas. No es claro cuál es el impacto a largo plazo de ninguna de las 2 terapias, por lo que se requieren estudios que evalúen desenlaces fuertes a largo plazo. Se requieren más estudios antes de recomendar la ultrafiltración como una terapia alterna a los diuréticos en pacientes con falla cardiaca descompensada, en especial en los que cursan con deterioro de la función renal. Hasta el momento la ultrafiltración debe reservarse para pacientes con congestión persistente a pesar de haber optimizado el uso de diuréticos. La bioimpedancia eléctrica, la monitorización del hematocrito y los biomarcadores (como BNP y NGAL) podrán ser útiles para guiar la terapia descongestiva de los pacientes con falla cardiaca y nos permitirán saber cuál es la estrategia de ultrafiltración más segura155-157 . También han sido evaluadas diferentes terapias, como mezcla de diuréticos y dopamina, solución hipertónica y diuréticos de asa y antagonistas de receptores de vasopresina V2. Aunque se ha documentado algún efecto benéfico de estos en cuanto a mejoría de volúmenes urinarios y de síntomas, no se ha comprobado su beneficio en desenlaces fuertes y la evidencia no es suficiente para realizar una recomendación clara acerca de su uso158-163 . El SCR es una entidad frecuente que genera morbimortalidad en los pacientes críticos. La mejor estrategia terapéutica incluye la participación multidisciplinaria de nefrología, cardiología y cuidado crítico. La homogeneización de la definición del SCR, la profundización en el conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad y la continua investigación en las opciones diagnósticas y terapéuticas permitirán realizar un enfoque adecuado del paciente, un tratamiento oportuno y mejoría de los desenlaces.

Lesión renal aguda perioperatoria La LRA perioperatoria (LRA-P) es una entidad de gran importancia clínica y de interés hospitalario dado el aumento en su incidencia, la comorbilidad atribuida a esta y la generación de costos incrementales para el sistema de salud. De todas las causas de LRA en pacientes hospitalizados, aproximadamente del 30 al 40% de los casos se presentan en escenarios perioperatorios9 , siendo la LRA asociada a cirugía cardiaca (20%) y el trauma (10%) la segunda y tercera causas de esta entidad en países desarrollados164 . La LRA-P constituye un predictor independiente de mortalidad hospitalaria (OR: 3,12; IC 95%: 1,41- 6,93; p = 0,005), con una mortalidad 10 veces mayor cuando se comparan pacientes con y sin esta (26,4% vs 2,5%)165 . También predice

206 Tabla 4

C. Larrarte et al. Evaluación del riesgo de LRA-P168

Factores de riesgo (FR) Edad mayor a 56 a˜ nos Sexo masculino Falla cardiaca congestiva Ascitis Hipertensión arterial Cirugía de urgencia Creatinina preoperatoria mayor a 1,2 mg/dl Diabetes mellitus

Categoría

Frecuencia de LRA-P (%)

Hazard Ratio (IC)

Clase Clase Clase Clase Clase

0,2 0,8 2,0 3,6 9,5

--3,1 (1,9-5,3) 8,5 (5,3-13,7) 15,4 (9,4-25,2) 46,2 (26,3-70-9)

I (0-2 FR) II (3 FR) III (4 FR) IV (5 FR) V (6 FR)

menor sobrevida a largo plazo y mayor riesgo de desarrollo de enfermedad renal crónica166,167 . Algunos estudios observacionales han evaluado los factores de riesgo asociados al desarrollo de LRA-P. Una cohorte americana, con cerca de 150.000 intervenciones quirúrgicas, encontró que el sexo masculino, la edad mayor a nos, el antecedente de falla cardiaca, la hipertensión 56 a˜ arterial, la diabetes mellitus, la presencia de ascitis, la realización de cirugía de emergencia o intraperitoneal y la creatinina sérica mayor a 1,2 mg/dl eran los factores de riesgo más relevantes, evidenciando que la presencia de 6 o más de estos factores aumentaba un 10% la incidencia de LRA-P, con un HR de 46,2 (tabla 4)168 . Otros factores de riesgo que también son importantes son la presencia de infección, la falla respiratoria o circulatoria aguda, el antecedente de cirrosis o neoplasias hematológicas, obesidad, enfermedad vascular periférica, EPOC y cirugía de alto riesgo169,170 . La presencia de anemia, el requerimiento de soporte transfusional, el grado de envejecimiento de estos productos sanguíneos (mayor a 14 días) y el requerimiento de reintervención quirúrgica también han sido asociados al desarrollo de LRA-P171,172 . El uso preoperatorio de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueadores de receptores de angiotensina ii ha sido propuesto como un factor de riesgo, encontrándose un 27% en el aumento de riesgo de LRA-P por Arora et al.173 . Otros autores han encontrado que el uso preoperatorio de estos medicamentos se asocia con menor incidencia de LRA-P (6,4 vs 12,2%; p < 0,001)174 . Dentro de los factores de riesgo intraoperatorios se han descrito el requerimiento de soporte vasopresor, la duración de hipotensión arterial (PAM < 50 mmHg) y la hiperlactatemia175 . La ventilación con presión positiva durante la anestesia general y la insuflación abdominal durante la cirugía laparoscópica pueden inducir cambios en el FSR y la TFG, incrementando el riesgo de LRA-P176 . En los pacientes con LRA previa y cirugía mayor es prudente la monitorización invasiva, especialmente para la evaluación objetiva de las variables hemodinámicas, siendo necesario en algunos casos la optimización de parámetros preoperatorios177 . A pesar de los potenciales beneficios observados en los estudios que involucran los péptidos natriuréticos como estrategia de prevención y tratamiento de la LRA-P (RR de diálisis: 0,50; IC 95%: 0,26-0,97)178 , no existen estudios con el poder suficiente, fuera del contexto de trasplante de órganos sólidos, para realizar una recomendación clara

acerca de su uso. Sumado a esto, hay que tener en cuenta el riesgo potencial de hipotensión arterial inducido por estos medicamentos. El uso de almidones para restaurar el volumen plasmático ha sido asociado a un incremento de 1,5 en el riesgo relativo de desarrollar falla renal (IC 95%: 1,2-1,87; n = 1.999) y de 1,38 de requerir terapia de remplazo renal (IC 95%: 0,892,16; n = 1.236)179 . Aparentemente, el riesgo de desarrollar LRA fue mayor en la población con sepsis que en los pacientes quirúrgicos y con trauma. A pesar del papel que han tenido los líquidos endovenosos en el mantenimiento de la perfusión renal, hay evidencia creciente del efecto deletéreo de los balances hídricos positivos, en cuanto a la función renal y a la disfunción multiorgánica180 . De igual forma, es necesario tener en cuenta el efecto negativo de las soluciones con cloro alto; más allá de su potencial acidificante, el contenido de cloro no fisiológico en la solución podría comprometer la perfusión renal y disminuir la TFG, favoreciendo el desarrollo de LRA-P48,181 . Los anestésicos inhalados pueden reducir la TFG al disminuir el gasto cardiaco (por ejemplo, halotano) y la resistencia vascular sistémica (por ejemplo, isofluorano o sevofluorano). Los estados de hipovolemia, junto con el aumento de la respuesta contrarreguladora intraoperatoria (adrenérgica y ADH), pueden acentuar el deterioro de la TFG182 . Sin embargo, algunos estudios recientes muestran que ciertos agentes anestésicos, como el isofluorano, pueden mitigar la lesión renal, por disminución de la isquemia reperfusión y por vías citoprotectoras de se˜ nalización tubular183 . Otros agentes, como el sevofluorano y el propofol, parecen ser seguros. Este último puede inhibir vías proinflamatorias y de estrés oxidativos184 . Los pacientes con antecedente de enfermedad renal o alto riesgo postoperatorio de LRA-P podrían beneficiarse de un bloqueo simpático (niveles T4-T10) con el fin de atenuar la respuesta catecolaminérgica que induce vasoconstricción renal y suprimir la liberación de adrenalina y cortisol185 . A pesar de que los antiinflamatorios no esteroideos pueden ser una herramienta útil en el control del dolor postoperatorio, se deben evitar en los pacientes de riesgo. La suspensión de IECA/ARA2 en el período perioperatorio podría ser recomendada como estrategia de nefroprotección, a menos que exista indicación de su uso, por ejemplo en el contexto agudo de compromiso de la fracción de eyección. La hiperglucemia se ha asociado a mayor incidencia de LRA-P; sin embargo, el tratamiento intensivo con insulina no ha mostrado beneficios claros y puede aumentar los episodios de hipoglucemia y desenlaces adversos186,187 .

Complicaciones renales agudas en el paciente crítico En la actualidad no existe suficiente evidencia que soporte el uso de terapias extracorpóreas profilácticas en los pacientes con alto riesgo de desarrollar LRA-P, por lo cual las indicaciones para su inicio son similares a las del contexto general de LRA. Existe un creciente interés en los posibles beneficios de estrategias nefroprotectoras, como el preacondicionamiento isquémico en pacientes llevados a cirugía mayor y el rol que pueden tener los estimulantes de eritropoyesis y la hipotermia profiláctica en los pacientes con lesión cerebral traumática. Varios experimentos clínicos se encuentran en curso para resolver estas preguntas188 .

Lesión renal aguda asociada a trauma y rabdomiólisis La rabdomiólisis se desarrolla cuando se pierde el balance entre el aporte y el consumo de energía del músculo. La necrosis muscular masiva caracterizada por pigmenturia sin hematuria, con liberación sistémica del contenido de la célula muscular (aldolasa, lactato deshidrogenasa, alanino aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, creatincinasa, mioglobina y electrólitos) es el factor común tanto en etiologías traumáticas como no traumáticas189 . Las causas traumáticas de rabdomiólisis son más frecuentes en los países en vía de desarrollo y las no traumáticas, en los países desarrollados. Dentro de las múltiples etiologías descritas de rabdomiólisis se encuentran el trauma, actividad muscular excesiva, isquemia muscular, inmovilizaciones prolongadas, defectos genéticos musculares, enfermedades del tejido conectivo, infecciones, cambios extremos en la temperatura corporal, drogas y toxinas, anormalidades electrolíticasendocrinológicas e idiopáticas190 . La lesión renal aguda mioglobinúrica (LRA-M) se presenta en el 20 al 50% de los pacientes con rabdomiólisis severa, especialmente en los pacientes con choque hipovolémico, arritmias por trastornos electrolíticos y requerimiento de múltiples intervenciones quirúrgicas, constituyéndose en una entidad frecuente en los casos de fatalidades por trauma (40%)190 . La LRA-M constituye hasta el 10% de las causas de compromiso renal agudo reportadas en Estados Unidos; sin embargo, su incidencia en nuestro medio es desconocida191 . Factores como la severidad del trauma, niveles séricos de creatina quinasa (CPK mayor a 15.000 U/l) y los tiempos de intervención del paciente se han correlacionado con su desarrollo192,193 . En ocasiones la destrucción muscular crónica o intermitente puede cursar con elevaciones importantes de la CPK, sin lesión renal aguda evidente194 . La LRA-M se caracteriza inicialmente por un componente prerrenal que se asocia al estado de depleción del volumen intravascular y al desarrollo del tercer espacio muscular, con consecuente activación del eje renina-angiotensinaaldosterona, liberación de vasopresina y activación del sistema nervioso simpático. Experimentos clínicos demuestran que la disminución de la TFG puede estar asociada a vasoconstricción intrarrenal y obstrucción intratubular, donde la mioglobina y su precipitación ejercen un papel central. Algunos mediadores vasculares, como la endoletina 1, el tromboxano A2, el factor de necrosis tumoral y la deficiencia del óxido nítrico, parecen participar en la reducción del flujo sanguíneo intrarrenal195 . La mioglobina como tal

207 no tiene un efecto nefrotóxico, a menos que se encuentre en presencia de orina ácida, en donde la liberación de hierro por la mioglobina favorece la generación de radicales libres, la peroxidación lipídica, la inflamación renal asociada a depósito de sales de fosfato de calcio, el da˜ no por coagulación intravascular diseminada, la activación plaquetaria y la precipitación intratubular principalmente distal y la citotoxicidad directa tubular proximal196 . Clínicamente, la mioglobinuria se debe sospechar en los casos en los cuales se observa orina color «té» y presencia de hemoglobina en el análisis de orina, sin hematíes en el sedimento. A pesar de que la medición de la mioglobina en suero u orina pudiera parecer fisiopatológicamente plausible, su pico suele ser muy temprano y su metabolismo extrarrenal puede ser rápido e impredecible, lo que hace que su sensibilidad sea baja197 . La hipercalemia y la hipocalcemia son las alteraciones electrolíticas que acompa˜ nan frecuentemente el cuadro, pudiéndose encontrar también hiper/hipofosfatemia, hiperuricemia, acidosis metabólica con anion gap alto y elevación de las enzimas musculares. En el cuadro de LRA-M puede evidenciarse un rápido ascenso de la creatinina sérica como expresión adicional del extenso compromiso muscular y asociarse posteriormente con el desarrollo de coagulación intravascular diseminada y/o disfunción hepática198 . El enfoque terapéutico de la rabdomiólisis debe estar orientado a anticipar las complicaciones y mitigar la cascada fisiopatológica que conlleva a la LRA-M199,200 . Por esto, el manejo debe comenzar desde la atención prehospitalaria, especialmente en los casos de trauma, con una adecuada y temprana reanimación hídrica, teniendo como objetivo el mantenimiento de volúmenes urinarios superiores a 200300 ml/h201,202 . Aunque no está claro cuál es el volumen de líquidos endovenosos que se debe administrar, existe un consenso general acerca de la reanimación agresiva inicial, especialmente en las primeras 6 h. Tampoco está claro cuál es el tipo de solución ideal203,204 , o si existe beneficio de la alcalinización urinaria205,206 , o del uso de manitol207,208 . A pesar de esto, los beneficios teóricos de evitar la orina ácida, la precipitación de la mioglobina, la peroxidación lipídica y la vasoconstricción inducida por la metahemoglobina en medios ácidos han motivado frecuentemente a los clínicos a usar la alcalinización urinaria, especialmente en pacientes de alto riesgo209,210 . En la actualidad parece razonable la utilización de un esquema mixto de líquidos endovenosos en el cual se incluyan los líquidos a base de bicarbonato de sodio, con seguimiento estricto del pH urinario, calcio y potasio sérico, para evitar complicaciones relacionadas. Igualmente, la utilización de diuréticos, especialmente los diuréticos osmóticos, debe estar restringida a los pacientes con adecuados volúmenes urinarios que han alcanzado la repleción volumétrica y en los cuales se desee mitigar la presión compartimental y mantener los volúmenes urinarios meta. Se deben evitar dosis de manitol superiores a 200 g por el riesgo de nefrosis osmótica. Los diuréticos de asa deben ser usados con precaución, dado que pueden favorecer hipocalcemia y precipitación de la mioglobina al acidificar la orina. Su uso puede estar indicado en los pacientes con sobrecarga hídrica significativa y presencia de diuresis (tabla 5)211 . El uso de otras terapias como alopurinol, pentoxifilina, glutatión, deferoxamina, dantroleno, vitamina E,

208 Tabla 5

C. Larrarte et al. Estrategias terapéuticas en LRA-M

Estrategia

Objetivo

Dosis

Precaución

Hidratación parenteral Alcalinización urinaria

Lograr diuresis mayor a 200-300 ml/min pH urinaria 6,5-7 Evitar la precipitación de cilindros de mioglobina, inhibir la peroxidación lipídica, disminuir la vasoconstricción renal Efecto osmótico. Extraer agua secuestrada y disminuir presión compartimental Reducción de radicales libres

Cristaloides 10-15 cc/kg/h 80 mmol de NaHCO3 en 1 l de solución salina al 0,45%: infusión a 100-200 ml/h

Acidosis hiperclorémica Edema pulmonar Hipocalcemia Alcalemia metabólica Hipernatremia

Manitol: bolo de 0,5 g/kg de peso en 15 min, infusión a 0,1 g/kg/h Dosis máxima de 200 g/día y 800 g de dosis acumulada

Vasoconstriccion renal y toxicidad tubular (nefrosis osmótica). Se debe suspender si el gap osmolar es mayor a 55 mOsm/kg

Diurético osmótico

vitamina C, bloqueadores del factor activador plaquetario y bosentán es de utilidad debatida y aún no existe una recomendación clara para su empleo198,212-216 . Los casos de oliguria severa, especialmente asociados a hipercalemia, pueden beneficiarse de terapia de remplazo renal con el fin de corregir el trastorno electrolítico. A pesar de que se ha propuesto un beneficio de las terapias extracorpóreas en la remoción de mioglobina, la literatura al respecto es escasa y se basa en reportes de casos217,218 .

Lesión renal aguda asociada a cirugía cardiaca En el mundo se estima la realización de alrededor de 2.000 procedimientos de cirugía cardiaca al día, especialmente intervenciones bajo circulación extracorpórea. La LRA asociada a cirugía cardiaca (LRA-CC) es la segunda causa de LRA luego de la sepsis4 . Dependiendo de los grupos de riesgo219 , la LRA-CC puede presentarse hasta en el 30% de los pacientes llevados a circulación extracorpórea. Esta entidad se asocia con aumento de la mortalidad, complicaciones postoperatorias y mayor incidencia de infecciones220 . La elevación de 0,5 mg/dl de creatinina sérica se ha correlacionado con un OR para mortalidad de 2,77, y elevaciones mayores con OR hasta de 18,64221 . Los casos que requieren terapia de soporte renal pueden llegar a tener una mortalidad del 40 al 70%, dependencia de diálisis del 64% y tasa de sobrevida al a˜ no de estos últimos menor al 10%222 . En la actualidad se han identificado múltiples factores de riesgo relacionados con el desarrollo de LRA-CC (tabla 6)223 . Los factores de riesgo relacionados con el paciente son sexo femenino, fracción de eyección ventricular izquierda disminuida (FEVI menor a 35%), presencia de falla cardiaca congestiva, diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica, uso preoperatorio de balón de contrapulsación aórtico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, necesidad de cirugía de emergencia y elevación preoperatoria de la creatinina sérica. En relación con el tipo de procedimiento quirúrgico, el procedimiento valvular es de mayor riesgo que el de revascularización miocárdica, y el riesgo es aún mayor si es un procedimiento combinado. En

Tabla 6

Evaluación del riesgo de LRA-CC223

Factor de riesgo

Puntaje de riesgo

• • • • • • • • • •

1 1 1 2 1 1 1 2 1 2

Sexo femenino Falla cardiaca congestiva FE VI > 35% Balón de contrapulsación aórtico Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Diabetes mellitus con insulina Cirugía cardiovascular previa Cirugía de emergencia Solo cirugía valvular Cirugía valvular y revascularización miocárdica • Otro tipo de cirugía • Creatinina preoperatoria 1,2-2,1 mg/dl mayor a 2,1 mg/dl

2 2 5

Categoría de riesgo

Suma de puntaje total

Frecuencia de LRA-CC (%)

Clase Clase Clase Clase

0-2 3-5 6-8 9-13

0,4 2 8 21

I II III IV

procedimientos realizados con bomba de circulación extracorpórea el tiempo de la misma (mayor a 70 min) y el tiempo de pinzamiento aórtico son factores importantes en el desarrollo de LRA-CC174 . El bypass cardiopulmonar (BCP) está asociado a hemólisis con generación de hemoglobina libre e hierro, contribuyendo al estrés oxidativo y a la lesión tubular observada en LRA-CC224,225 . El paso de la sangre por la superficie de la bomba de circulación extracorpórea produce lisis de los glóbulos rojos, con la consecuente liberación de hemoglobina en la circulación. Esta hemoglobina es degradada por moléculas como el peróxido de hidrógeno, que libera hierro

Complicaciones renales agudas en el paciente crítico libre, participando en la generación de radicales libres y la peroxidación lipídica, con el subsecuente da˜ no tisular. Normalmente el organismo cuenta con mecanismos que buscan limitar la toxicidad del hierro, como son las proteínas transportadoras de hierro (lactoferrina y transferrina), pero se ha visto que estos sistemas se encuentran saturados hasta en el 25% de los pacientes que son llevados a circulación extracorpórea. La liberación de hierro en la sangre se ha visto relacionada con incremento de la resistencia vascular sistémica, alteración en el perfil de coagulación, disfunción plaquetaria, da˜ no tubular renal y aumento de mortalidad. En la actualidad esta teoría fisiopatológica ha ido tomando fuerza como uno de los mecanismos más importantes en el desarrollo de LRA-CC. La mioglobinuria es otro agente tóxico tubular posterior al BCP y la hemodilución contribuye a la hipoxia meduar renal226,227 . El flujo de sangre no pulsátil, el trauma quirúrgico y la isquemia-reperfusión provocan activación del sistema inflamatorio y plaquetario, contribuyendo más a la reacción oxidativa y generación de proteasas y citoquinas228 . La inflamación, además de participar en la lesión renal, se ha visto asociada a mayor incidencia de fibrilación auricular y estancias prolongadas en la UCI229 . Es importante el efecto de la bomba de circulación extracorpórea sobre la activación de la inflamación, relacionada con el contacto de la sangre con la superficie del circuito (mediado por IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF␣, CD11b y CD41, entre otros), llevando a producción de radicales libres de oxígeno, proteasas, citoquinas y quemoquinas. Esta respuesta se ve ampliada por la respuesta humoral, que lleva a mayor activación celular y mayor producción de citoquinas inflamatorias. La bomba de circulación extracorpórea también es un potente activador de factor XII, que activa la vía intrínseca de la coagulación230,231 . El diagnóstico de LRA-CC tradicionalmente se ha basado en la medición de creatinina y el gasto urinario, pero este concepto se ha reevaluado en los últimos a˜ nos, puesto que se ha identificado que estos tienen una elevación tardía en el proceso de LRA. La elevación de los niveles de NGAL, cuya concentración se incrementa dramáticamente en las primeras 2 a 6 h posteriores a la injuria tubular, precede a la elevación de la creatinina en más de 24 h. Los niveles de NGAL séricos y urinarios a las 2 h del postoperatorio de cirugía cardiaca han sido identificados como predictores independientes de desarrollo de LRA-CC (área bajo la curva de 0,73-0,96), al igual que de la duración de la LRA, del tiempo de estancia hospitalaria, del tiempo de estancia en la UCI, de la necesidad de terapia de reemplazo renal y de mortalidad232-236 . La cistatina C ha mostrado ser mejor marcador que la creatinina sérica pero menos eficaz que NGAL. El área bajo la curva de este biomarcador, en el contexto de cirugía cardiaca, es de 0,83, y disminuye a 0,78 cuando se excluyen pacientes con lesión renal previa. En general se considera que es un buen predictor de LRA, de necesidad de reemplazo renal y de mortalidad intrahospitalaria. Algunos autores han postulado la cistatina C como un excelente predictor de la severidad y de la duración de LRA en pacientes tras cirugía cardiaca237,238 . En un estudio peque˜ no, la proteína ligadora de ácidos grasos de hígado urinaria (L-FABP por sus siglas en inglés) mostró un área bajo la curva de 0,81 a las

209 4 h después de la cirugía cardiaca, lo cual la posiciona como un biomarcador acertado. Aún faltan estudios con mayor número de pacientes que validen esta información239,240 . La IL-18 ha mostrado mal rendimiento diagnóstico en el contexto de cirugía cardiaca241 . La molécula de lesión renal-1 (KIM-1, por sus siglas en inglés) tiene en forma individual un rendimiento menor que la NGAL, pero al ser utilizadas conjuntamente su rendimiento global es mayor que el de cada una por separado242 . En cuanto a la prevención de la LRA-CC, el manejo hemodinámico preoperatorio es importante. Se han utilizado diferentes estrategias de manejo, aunque ninguna ha logrado disminuir la incidencia de LRA-CC243 . Los esquemas de hidratación sugeridos para la prevención de LRA en otros escenarios no han sido investigados de forma profunda en LRA-CC. Un experimento clínico peque˜ no de pacientes con disfunción moderada renal llevados a cirugía cardiaca programada fueron aleatorizados a recibir hidratación prequirúrgica versus restricción de líquidos. El grupo intervenido tuvo menor deterioro de la función renal y menor necesidad de terapia de soporte renal244 . Sin embargo, es importante considerar el riesgo de hipervolemia, el aumento de la estancia hospitalaria y las complicaciones derivadas de la hemodilución, como son las transfusiones y el requerimiento de ultrafiltración245 . Otras terapias farmacológicas, como son el uso de dopamina246 , furosemida247 , manitol248 , calcioantagonistas249 , nitroprusiato de sodio250 , teofilina251 , N-acetilcisteína252 , esteroides253 y pentoxifilina254 , no han mostrado disminución en el riesgo de LRA-CC. Otros agentes, como el fenoldopam y el neseritide, han arrojado resultados controversiales, con estudios positivos255-257 y con otros sin impacto clínico258,259 . La alcalinización urinaria ha sido motivo de reciente controversia. Un estudio piloto aleatorizó 100 pacientes a recibir infusión endovenosa de bicarbonato de sodio (4 mmol/kg) o solución salina (4 mmol/kg). Los resultados mostraron una reducción de riesgo de LRA en el grupo que recibió bicarbonato de sodio (OR: 0,43; IC 95%: 0,19-0,98; p = 0,043)260 . Dos estudios multicéntricos no encontraron beneficio en términos de prevención de LRA o desarrollo de complicaciones asociadas a esta261,262 . Otras estrategias, como el preacondicionamiento isquémico, parecen ser prometedoras para la prevención del desarrollo de LRA-CC263 . En los pacientes que son llevados a cirugía cardiaca es importante la monitorización y el manejo hemodinámico encaminado a mantener una adecuada perfusión renal. Se deben evitar agentes nefrotóxicos y ajustar los medicamentos a la TFG preexistente. Los pacientes podrían beneficiarse de un control estricto de la glucemia como estrategia de nefroprotección de LRA-CC, especialmente en las fases tardías (más de 5 días)264,265 . Desafortunadamente, a pesar de los numerosos estudios realizados, no existe una recomendación acerca de terapia farmacológica efectiva en cuanto a la prevención de LRA-CC, por lo que los casos deben ser individualizados. Las terapias de reemplazo renal pueden tener un papel importante en los pacientes con LRA-CC, especialmente como una estrategia temprana de control de disfunción multiorgánica. El tratamiento en cuanto a su momento de inicio y modalidad de terapia debe ser individualizado266 .

210

Conclusiones La LRA es una enfermedad frecuente en pacientes críticamente enfermos que se relaciona con aumento de la mortalidad y de la estancia hospitalaria, complicaciones a corto y largo plazo, desarrollo de enfermedad renal crónica y generación de costos incrementales de la salud17 . A medida que ha pasado el tiempo se ha logrado un mayor entendimiento de la enfermedad, profundizando en las múltiples vías fisiopatológicas que llevan a su desarrollo, cambiando el concepto de una enfermedad no inflamatoria a una inflamatoria, el de una enfermedad aislada a una enfermedad sistémica, y el de una patología única a la de un complejo sindromático. Se han logrado avances en cuanto al diagnóstico más temprano de LRA y se ha permitido la realización de investigaciones científicas enfocadas a la búsqueda de estrategias diagnósticas y terapéuticas que permitan mejorar los desenlaces de los pacientes. Es importante que el clínico esté atento e indague alrededor de los factores de riesgo para el desarrollo de LRA en los pacientes críticamente enfermos, para así instaurar medidas preventivas y evitar el desarrollo de LRA en sus pacientes.

Financiación No existen fuentes de financiación.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía 1. Kellum JA, Levin N, Bouman C, Lameire N. Developing a consensus classification system for acute renal failure. Curr Opin Crit Care. 2002;8:509---14. 2. Lameire N, van Biesen W, Vanholder R. Acute renal failure. Lancet. 2005;365:417---30. 3. Liano F, Pascual J. Epidemiology of acute renal failure: A prospective, multicenter, community-based study. madrid acute renal failure study group. Kidney Int. 1996;50:811---8. 4. Uchino S, Kellum JA, Bellomo R, Doig GS, Morimatsu H, Morgera S, et al., Beginning and Ending Supportive Therapy for the Kidney (BEST Kidney) Investigators. Acute renal failure in critically ill patients: A multinational, multicenter study. JAMA. 2005;294:813---8. 5. Brivet FG, Kleinknecht DJ, Loirat P, Landais PJ. Acute renal failure in intensive care units----causes, outcome, and prognostic factors of hospital mortality; a prospective, multicenter study. French Study Group on Acute Renal Failure. Crit Care Med. 1996;24:192---8. 6. Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P, Acute Dialysis Quality Initiative workgroup. Acute renal failure ---definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: The Second International Consensus Conference of The Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) group. Crit Care. 2004;8:R204---12. 7. Bagshaw SM, George C, Dinu I, Bellomo R. A multi-centre evaluation of the RIFLE criteria for early acute kidney injury in critically ill patients. Nephrol Dial Transplant. 2008;23:1203---10.

C. Larrarte et al. 8. Ricci Z, Cruz D, Ronco C. The RIFLE criteria and mortality in acute kidney injury: A systematic review. Kidney Int. 2008;73:538---46. 9. Thakar CV, Christianson A, Freyberg R, Almenoff P, Render ML. Incidence and outcomes of acute kidney injury in intensive care units: A Veterans Administration study. Crit Care Med. 2009;37:2552---8. 10. Ostermann M, Chang RW. Acute kidney injury in the intensive care unit according to RIFLE. Crit Care Med. 2007;35:1837---43. 11. Mehta RL, Kellum JA, Shah SV, Molitoris BA, Ronco C, Warnock DG, et al. Acute kidney injury network: Report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care. 2007;11:R31. 12. Joannidis M, Metnitz B, Bauer P, Schusterschitz N, Moreno R, Druml W, et al. Acute kidney injury in critically ill patients classified by AKIN versus RIFLE using the SAPS 3 database. Intensive Care Med. 2009;35:1692---702. 13. Ad-hoc working group of ERBPFliser D, Laville M, Covic A, Fouque D, Vanholder R, Juillard L, et al. A European Renal Best Practice (ERBP) position statement on the Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) clinical practice guidelines on acute kidney injury: Part 1: Definitions, conservative management and contrast-induced nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2012;27:4263---72. 14. Vanmassenhove J, Vanholder R, Nagler E, van Biesen W. Urinary and serum biomarkers for the diagnosis of acute kidney injury: An in-depth review of the literature. Nephrol Dial Transplant. 2013;28:254---73. 15. Fonseca Ruiz NJ, Castro DP, Guerra AM, Saldarriaga FM, Hernandez JD. Renal injury study in critical ill patients in accordance with the new definition given by the acute kidney injury network. J Crit Care. 2011;26:206---12. 16. Bellomo R, Kellum JA, Ronco C. Acute kidney injury. Lancet. 2012;380:756---66. 17. Lameire NH, Bagga A, Cruz D, de Maeseneer J, Endre Z, Kellum JA, et al. Acute kidney injury: An increasing global concern. Lancet. 2013;382:170---9. 18. Chawla LS. Disentanglement of the acute kidney injury syndrome. Curr Opin Crit Care. 2012;18:579---84. 19. Bone RC, Sprung CL, Sibbald WJ. Definitions for sepsis and organ failure. Crit Care Med. 1992;20:724---6. 20. Schrier RW, Wang W. Acute renal failure and sepsis. N Engl J Med. 2004;351:159---69. 21. Langenberg C, Bagshaw SM, May CN, Bellomo R. The histopathology of septic acute kidney injury: A systematic review. Crit Care. 2008;12:R38. 22. Saotome T, Ishikawa K, May CN, Birchall IE, Bellomo R. The impact of experimental hypoperfusion on subsequent kidney function. Intensive Care Med. 2010;36:533---40. 23. Langenberg C, Bellomo R, May C, Wan L, Egi M, Morgera S. Renal blood flow in sepsis. Crit Care. 2005;9:R363---74. 24. Badin J, Boulain T, Ehrmann S, Skarzynski M, Bretagnol A, Buret J, et al. Relation between mean arterial pressure and renal function in the early phase of shock: A prospective, explorative cohort study. Crit Care. 2011;15:R135. 25. Wan L, Bagshaw SM, Langenberg C, Saotome T, May C, Bellomo R. Pathophysiology of septic acute kidney injury: What do we really know? Crit Care Med. 2008;36 4 Suppl:S198---203. 26. Filep JG. Role for endogenous endothelin in the regulation of plasma volume and albumin escape during endotoxin shock in conscious rats. Br J Pharmacol. 2000;129:975---83. 27. Lameire NH, Vanholder R. Pathophysiology of ischaemic acute renal failure. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2004;18: 21---36. 28. Martins PS, Brunialti MK, da Luz Fernandes M, Martos LS, Gomes NE, Rigato O, et al. Bacterial recognition and induced cell activation in sepsis. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2006;6:183---91.

Complicaciones renales agudas en el paciente crítico 29. Chawla LS, Seneff MG, Nelson DR, Williams M, Levy H, Kimmel PL, et al. Elevated plasma concentrations of IL-6 and elevated APACHE II score predict acute kidney injury in patients with severe sepsis. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:22---30. 30. Anders HJ. Toll-like receptors and danger signaling in kidney injury. J Am Soc Nephrol. 2010;21:1270---4. 31. Lameire N, van Biesen W, Vanholder R. Acute kidney injury. Lancet. 2008;372:1863---5. 32. Villa P, Sartor G, Angelini M, Sironi M, Conni M, Gnocchi P, et al. Pattern of cytokines and pharmacomodulation in sepsis induced by cecal ligation and puncture compared with that induced by endotoxin. Clin Diagn Lab Immunol. 1995;2:549---53. 33. Jacobs R, Honore PM, Joannes-Boyau O, Boer W, de Regt J, de Waele E, et al. Septic acute kidney injury: The culprit is inflammatory apoptosis rather than ischemic necrosis. Blood Purif. 2011;32:262---5. 34. Rossaint J, Spelten O, Kässens N, Mueller H, Van Aken HK, Singbartl K, et al. Acute loss of renal function attenuates slow leukocyte rolling and transmigration by interfering with intracellular signaling. Kidney Int. 2011;80:493---503. 35. Thakar CV, Yared JP, Worley S, Cotman K, Paganini EP. Renal dysfunction and serious infections after open-heart surgery. Kidney Int. 2003;64:239---46. 36. Mehta RL, Bouchard J, Soroko SB, Ikizler TA, Paganini EP, Chertow GM, et al. Sepsis as a cause and consequence of acute kidney injury: Program to improve care in acute renal disease. Intensive Care Med. 2011;37:241---8. 37. Zarjou A, Agarwal A. Sepsis and acute kidney injury. J Am Soc Nephrol. 2011;22:999---1006. 38. Doi K, Yuen PS, Eisner C, Hu X, Leelahavanichkul A, Schnermann J, et al. Reduced production of creatinine limits its use as marker of kidney injury in sepsis. J Am Soc Nephrol. 2009;20:1217---21. 39. Kawarazaki H, Uchino S, Tokuhira N, Ohnuma T, Namba Y, Katayama S, et al., JSEPTIC (Japanese Society for Physicians Trainees in Intensive Care) Clinical Trial Group. Who may not benefit from continuous renal replacement therapy in acute kidney injury? Hemodial Int. 2013;17:624---32. 40. Oh HJ, Shin DH, Lee MJ, Ko KI, Kim CH, Koo HM, et al. Urine output is associated with prognosis in patients with acute kidney injury requiring continuous renal replacement therapy. J Crit Care. 2013;28:379---88. 41. Renner J, Scholz J, Bein B. Monitoring fluid therapy. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2009;23:159---71. 42. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2001;345:1368---70. 43. Vincent JL, Sakr Y, Sprung CL, Ranieri VM, Reinhart K, Gerlach H, et al. Sepsis in european intensive care units: Results of the SOAP study. Crit Care Med. 2006;34:344---53. 44. Bahrami S, Zimmermann K, Szelényi Z, Hamar J, Scheiflinger F, Redl H, et al. Small-volume fluid resuscitation with hypertonic saline prevents inflammation but not mortality in a rat model of hemorrhagic shock. Shock. 2006;25:283---9. 45. Oliveira RP, Weingartner R, Ribas EO, Moraes RS, Friedman G. Acute haemodynamic effects of a hypertonic saline/dextran solution in stable patients with severe sepsis. Intensive Care Med. 2002;28:1574---80. 46. Huang PP, Stucky FS, Dimick AR, Treat RC, Bessey PQ, Rue LW. Hypertonic sodium resuscitation is associated with renal failure and death. Ann Surg. 1995;221:543---54. 47. Bagshaw SM, Bellomo R. The influence of volume management on outcome. Curr Opin Crit Care. 2007;13:541---8. 48. Yunos NM, Bellomo R, Hegarty C, Story D, Ho L, Bailey M. Association between a chloride-liberal vs chloride-restrictive

211

49.

50.

51.

52.

53.

54.

55.

56.

57. 58. 59.

60.

61.

62.

63.

64.

65.

66.

67.

intravenous fluid administration strategy and kidney injury in critically ill adults. JAMA. 2012;308:1566---70. Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, Meier-Hellmann A, Ragaller M, Weiler N, et al. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med. 2008;358:125---39. Perner A, Haase N, Guttormsen AB, Tenhunen J, Klemenzson G, Åneman A, et al. Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus ringer’s acetate in severe sepsis. N Engl J Med. 2012;367:124---34. Myburgh JA, Finfer S, Bellomo R, Billot L, Cass A, Gattas D, et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. N Engl J Med. 2012;367:1901---11. Yasuda H, Leelahavanichkul A, Tsunoda S, Dear JW, Takahashi Y, Ito S, et al. Chloroquine and inhibition of toll-like receptor 9 protect from sepsis-induced acute kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2008;294:F1050---8. Yasuda H, Yuen PS, Hu X, Zhou H, Star RA. Simvastatin improves sepsis-induced mortality and acute kidney injury via renal vascular effects. Kidney Int. 2006;69:1535---42. Sun HY, Singh N. Antimicrobial and immunomodulatory attributes of statins: Relevance in solid-organ transplant recipients. Clin Infect Dis. 2009;48:745---55. Pelte CH, Chawla LS. Novel therapeutic targets for prevention and therapy of sepsis associated acute kidney injury. Curr Drug Targets. 2009;10:1205---11. Choi HM, Jo SK, Kim SH, Lee JW, Cho E, Hyun YY, et al. Glucocorticoids attenuate septic acute kidney injury. Biochem Biophys Res Commun. 2013;435:678---84. Palevsky PM. Renal replacement therapy in acute kidney injury. Adv Chronic Kidney Dis. 2013;20:76---84. Tolwani A. Continuous renal-replacement therapy for acute kidney injury. N Engl J Med. 2012;367:2505---14. Kellum JA, Lameire N, for the KDIGO AKI Guideline Work Group. Diagnosis, evaluation, and management of acute kidney injury: A KDIGO summary (part 1). Crit Care. 2013;17:204. Troyanov S, Cardinal J, Geadah D, Parent D, Courteau S, Caron S, et al. Solute clearances during continuous venovenous haemofiltration at various ultrafiltration flow rates using multiflow-100 and HF1000 filters. Nephrol Dial Transplant. 2003;18:961---6. Ronco C, Tetta C, Mariano F, Wratten ML, Bonello M, Bordoni V, et al. Interpreting the mechanisms of continuous renal replacement therapy in sepsis: The peak concentration hypothesis. Artif Organs. 2003;27:792---801. Ratanarat R, Brendolan A, Piccinni P, Dan M, Salvatori G, Ricci Z, et al. Pulse high-volume haemofiltration for treatment of severe sepsis: Effects on hemodynamics and survival. Crit Care. 2005;9:R294---302. Joannes-Boyau O, Honoré PM, Perez P, Bagshaw SM, Grand H, Canivet JL, et al. High-volume versus standard-volume haemofiltration for septic shock patients with acute kidney injury (IVOIRE study): A multicentre randomized controlled trial. Intensive Care Med. 2013;39:1535---46. Formica M, Inguaggiato P, Bainotti S, Wratten ML. Coupled plasma filtration adsorption. Contrib Nephrol. 2007;156: 405---10. Cruz DN, Antonelli M, Fumagalli R, Foltran F, Brienza N, Donati A, et al. Early use of polymyxin B hemoperfusion in abdominal septic shock: The EUPHAS randomized controlled trial. JAMA. 2009;301:2445---52. Martin EL, Cruz DN, Monti G, Casella G, Vesconi S, Ranieri VM, et al. Endotoxin removal: How far from the evidence? The EUPHAS 2 project. Contrib Nephrol. 2010;167:119---25. Eyler RF, Mueller BA, Medscape. Antibiotic dosing in critically ill patients with acute kidney injury. Nat Rev Nephrol. 2011;7:226---35.

212 68. Gilbert B, Robbins P, Livornese LL Jr. Use of antibacterial agents in renal failure. Med Clin North Am. 2011;95:677---702. 69. Choi G, Gomersall CD, Tian Q, Joynt GM, Li AM, Lipman J. Principles of antibacterial dosing in continuous renal replacement therapy. Blood Purif. 2010;30:195---212. 70. Heintz BH, Matzke GR, Dager WE. Antimicrobial dosing concepts and recommendations for critically ill adult patients receiving continuous renal replacement therapy or intermittent hemodialysis. Pharmacotherapy. 2009;29:562---77. 71. Gupta A, Biyani M, Khaira A. Vancomycin nephrotoxicity: Myths and facts. Neth J Med. 2011;69:379---83. 72. Prabaker KK, Tran TP, Pratummas T, Goetz MB, Graber CJ. Elevated vancomycin trough is not associated with nephrotoxicity among inpatient veterans. J Hosp Med. 2012;7:91---7. 73. McCullough PA, Soman SS. Contrast-induced nephropathy. Crit Care Clin. 2005;21:261---80. 74. Mehran R, Nikolsky E. Contrast-induced nephropathy: Definition, epidemiology, and patients at risk. Kidney Int Suppl. 2006;100:S11---5. 75. Persson PB, Tepel M. Contrast medium-induced nephropathy: The pathophysiology. Kidney Int Suppl. 2006;100:S8---10. 76. Heyman SN, Rosen S, Rosenberger C. Renal parenchymal hypoxia, hypoxia adaptation, and the pathogenesis of radiocontrast nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:288---96. 77. Solomon R, Dauerman HL. Contrast-induced acute kidney injury. Circulation. 2010;122:2451---5. 78. Toprak O, Cirit M. Risk factors for contrast-induced nephropathy. Kidney Blood Press Res. 2006;29:84---93. 79. Van den Berk G, Tonino S, de Fijter C, Smit W, Schultz MJ. Bench-to-bedside review: Preventive measures for contrastinduced nephropathy in critically ill patients. Crit Care. 2005;9:361---70. 80. Mehran R, Aymong ED, Nikolsky E, Lasic Z, Iakovou I, Fahy M, et al. A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention: Development and initial validation. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1393---9. 81. Ribichini F, Graziani M, Gambaro G, Pasoli P, Pighi M, Pesarini G, et al. Early creatinine shifts predict contrastinduced nephropathy and persistent renal damage after angiography. Am J Med. 2010;123:755---63. 82. Briguori C, Visconti G, Rivera NV, Focaccio A, Golia B, Giannone R, et al. Cystatin C and contrast-induced acute kidney injury. Circulation. 2010;121:2117---22. 83. Bachorzewska-Gajewska H, Malyszko J, Sitniewska E, Malyszko JS, Poniatowski B, Pawlak K, et al. NGAL (Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin) and cystatin C: Are they good predictors of contrast nephropathy after percutaneous coronary interventions in patients with stable angina and normal serum creatinine? Int J Cardiol. 2008;127:290---1. 84. Shaker OG, el-Shehaby A, el-Khatib M. Early diagnostic markers for contrast nephropathy in patients undergoing coronary angiography. Angiology. 2010;61:731---6. 85. Weisbord SD, Palevsky PM. Strategies for the prevention of contrast-induced acute kidney injury. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010;19:539---49. 86. Kagan A, Sheikh-Hamad D. Contrast-induced kidney injury: Focus on modifiable risk factors and prophylactic strategies. Clin Cardiol. 2010;33:62---6. 87. McCullough PA. Contrast-induced acute kidney injury. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1419---28. 88. Brar SS, Hiremath S, Dangas G, Mehran R, Brar SK, Leon MB. Sodium bicarbonate for the prevention of contrast inducedacute kidney injury: A systematic review and meta-analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:1584---92. 89. Navaneethan SD, Singh S, Appasamy S, Wing RE, Sehgal AR. Sodium bicarbonate therapy for prevention

C. Larrarte et al.

90.

91.

92.

93. 94.

95.

96.

97.

98.

99.

100.

101.

102.

103.

104.

of contrast-induced nephropathy: A systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2009;53:617---27. Zoungas S, Ninomiya T, Huxley R, Cass A, Jardine M, Gallagher M, et al. Systematic review: Sodium bicarbonate treatment regimens for the prevention of contrast-induced nephropathy. Ann Intern Med. 2009;151:631---8. Hoste EA, de Waele JJ, Gevaert SA, Uchino S, Kellum JA. Sodium bicarbonate for prevention of contrast-induced acute kidney injury: A systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:747---58. Hoffmann U, Fischereder M, Kruger B, Drobnik W, Kramer BK. The value of N-acetylcysteine in the prevention of radiocontrast agent-induced nephropathy seems questionable. J Am Soc Nephrol. 2004;15:407---10. Briguori C, Marenzi G. Contrast-induced nephropathy: Pharmacological prophylaxis. Kidney Int Suppl. 2006;100:S30---8. ACT Investigators. Acetylcysteine for prevention of renal outcomes in patients undergoing coronary and peripheral vascular angiography: Main results from the randomized acetylcysteine for contrast-induced nephropathy trial (ACT). Circulation. 2011;124:1250---9. Lameire N, Kellum JA, for the KDIGO AKI Guideline Work Group. Contrast-induced acute kidney injury and renal support for acute kidney injury: A KDIGO summary (part 2). Crit Care. 2013;17:205. Marenzi G, Ferrari C, Marana I, Assanelli E, de Metrio M, Teruzzi G, et al. Prevention of contrast nephropathy by furosemide with matched hydration: The MYTHOS (induced diuresis with matched hydration compared to standard hydration for contrast induced nephropathy prevention) trial. JACC Cardiovasc Interv. 2012;5:90---7. Talati S, Kirtane AJ, Hassanin A, Mehran R, Leon MB, Moses JW, et al. Direct infusion of fenoldopam into the renal arteries to protect against contrast-induced nephropathy in patients at increased risk. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2012;39: 506---9. Stone GW, McCullough PA, Tumlin JA, Lepor NE, Madyoon H, Murray P, et al. Fenoldopam mesylate for the prevention of contrast-induced nephropathy: A randomized controlled trial. JAMA. 2003;290:2284---91. Arici M, Usalan C, Altun B, Erdem Y, Yasavul U, Turgan C, et al. Radiocontrast-induced nephrotoxicity and urinary alpha-glutathione S-transferase levels: Effect of amlodipine administration. Int Urol Nephrol. 2003;35:255---61. Majumdar SR, Kjellstrand CM, Tymchak WJ, Hervas-Malo M, Taylor DA, Teo KK. Forced euvolemic diuresis with mannitol and furosemide for prevention of contrast-induced nephropathy in patients with CKD undergoing coronary angiography: A randomized controlled trial. Am J Kidney Dis. 2009;54: 602---9. Shammas NW, Kapalis MJ, Harris M, McKinney D, Coyne EP. Aminophylline does not protect against radiocontrast nephropathy in patients undergoing percutaneous angiographic procedures. J Invasive Cardiol. 2001;13:738---40. Bilasy ME, Oraby MA, Ismail HM, Maklady FA. Effectiveness of theophylline in preventing contrast-induced nephropathy after coronary angiographic procedures. J Interv Cardiol. 2012;25:404---10. Dai B, Liu Y, Fu L, Li Y, Zhang J, Mei C. Effect of theophylline on prevention of contrast-induced acute kidney injury: A meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Kidney Dis. 2012;60:360---70. Toso A, Maioli M, Leoncini M, Gallopin M, Tedeschi D, Micheletti C, et al. Usefulness of atorvastatin (80 mg) in prevention of contrast-induced nephropathy in patients with chronic renal disease. Am J Cardiol. 2010;105: 288---92.

Complicaciones renales agudas en el paciente crítico 105. Ozhan H, Erden I, Ordu S, Aydin M, Caglar O, Basar C, et al. Efficacy of short-term high-dose atorvastatin for prevention of contrast-induced nephropathy in patients undergoing coronary angiography. Angiology. 2010;61:711---4. 106. Briguori C, Visconti G, Focaccio A, Airoldi F, Valgimigli M, Sangiorgi GM, et al. Renal insufficiency after contrast media administration trial II (REMEDIAL II): RenalGuard system in high-risk patients for contrast-induced acute kidney injury. Circulation. 2011;124:1260---9. 107. Cruz DN, Perazella MA, Ronco C. The role of extracorporeal blood purification therapies in the prevention of radiocontrastinduced nephropathy. Int J Artif Organs. 2008;31:515---24. 108. Deray G. Dialysis and iodinated contrast media. Kidney Int Suppl. 2006;100:S25---9. 109. Vogt B, Ferrari P, Schönholzer C, Marti HP, Mohaupt M, Wiederkehr M, et al. Prophylactic hemodialysis after radiocontrast media in patients with renal insufficiency is potentially harmful. Am J Med. 2001;111:692---8. 110. Reinecke H, Fobker M, Wellmann J, Becke B, Fleiter J, Heitmeyer C, et al. A randomized controlled trial comparing hydration therapy to additional hemodialysis or N-acetylcysteine for the prevention of contrast mediuminduced nephropathy: The dialysis-versus-diuresis (DVD) trial. Clin Res Cardiol. 2007;96:130---9. 111. Lee PT, Chou KJ, Liu CP, Mar GY, Chen CL, Hsu CY, et al. Renal protection for coronary angiography in advanced renal failure patients by prophylactic hemodialysis. A randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1015---20. 112. Marenzi G, Lauri G, Campodonico J, Marana I, Assanelli E, de Metrio M, et al. Comparison of two hemofiltration protocols for prevention of contrast-induced nephropathy in high-risk patients. Am J Med. 2006;119:155---62. 113. Marenzi G, Marana I, Lauri G, Assanelli E, Grazi M, Campodonico J, et al. The prevention of radiocontrastagent-induced nephropathy by hemofiltration. N Engl J Med. 2003;349:1333---40. 114. Guastoni C, de Servi S, d’Amico M. The role of dialysis in contrast-induced nephropathy: Doubts and certainties. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2007;8:549---57. 115. Cruz DN, Goh CY, Marenzi G, Corradi V, Ronco C, Perazella MA. Renal replacement therapies for prevention of radiocontrast-induced nephropathy: A systematic review. Am J Med. 2012;125, 66.e3-78.e3. 116. Goldenberg I, Matetzky S. Nephropathy induced by contrast media: Pathogenesis, risk factors and preventive strategies. CMAJ. 2005;172:1461---71. 117. Ronco C, Giomarelli P. Current and future role of ultrafiltration in CRS. Heart Fail Rev. 2011;16:595---602. 118. Cruz DN. Cardiorenal syndrome in critical care: The acute cardiorenal and renocardiac syndromes. Adv Chronic Kidney Dis. 2013;20:56---66. 119. McCullough PA, Kellum JA, Haase M, Müller C, Damman K, Murray PT, et al. Pathophysiology of the cardiorenal syndromes: Executive summary from the eleventh consensus conference of the acute dialysis quality initiative (ADQI). Contrib Nephrol. 2013;182:82---98. 120. Haase M, Müller C, Damman K, Murray PT, Kellum JA, Ronco C, et al. Pathogenesis of cardiorenal syndrome type 1 in acute decompensated heart failure: Workgroup statements from the eleventh consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI). Contrib Nephrol. 2013;182:99---116. 121. Newsome BB, Warnock DG, McClellan WM, Herzog CA, Kiefe CI, Eggers PW, et al. Long-term risk of mortality and end-stage renal disease among the elderly after small increases in serum creatinine level during hospitalization for acute myocardial infarction. Arch Intern Med. 2008;168:609---16. 122. Cowie MR, Komajda M, Murray-Thomas T, Underwood J, Ticho B, POSH Investigators. Prevalence and impact of

213

123.

124.

125.

126.

127.

128.

129.

130.

131.

132.

133.

134.

135.

136.

137.

138.

139.

worsening renal function in patients hospitalized with decompensated heart failure: Results of the prospective outcomes study in heart failure (POSH). Eur Heart J. 2006;27:1216---22. Logeart D, Tabet JY, Hittinger L, Thabut G, Jourdain P, Maison P, et al. Transient worsening of renal function during hospitalization for acute heart failure alters outcome. Int J Cardiol. 2008;127:228---32. Latchamsetty R, Fang J, Kline-Rogers E, Mukherjee D, Otten RF, LaBounty TM, et al. Prognostic value of transient and sustained increase in in-hospital creatinine on outcomes of patients admitted with acute coronary syndrome. Am J Cardiol. 2007;99:939---42. Metra M, Nodari S, Parrinello G, Bordonali T, Bugatti S, Danesi R, et al. Worsening renal function in patients hospitalised for acute heart failure: Clinical implications and prognostic significance. Eur J Heart Fail. 2008;10:188---95. Mullens W, Abrahams Z, Francis GS, Sokos G, Taylor DO, Starling RC, et al. Importance of venous congestion for worsening of renal function in advanced decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol. 2009;53:589---96. F Gnanaraj J, von Haehling S, Anker SD, Raj DS, Radhakrishnan J. The relevance of congestion in the cardiorenal syndrome. Kidney Int. 2013;83:384---91. Ismail Y, Kasmikha Z, Green HL, McCullough PA. Cardio-renal syndrome type 1: Epidemiology, pathophysiology, and treatment. Semin Nephrol. 2012;32:18---25. Liang KV, Williams AW, Greene EL, Redfield MM. Acute decompensated heart failure and the cardiorenal syndrome. Crit Care Med. 2008;36 1 Suppl:S75---88. Chuasuwan A, Kellum JA. Cardio-renal syndrome type 3: Epidemiology, pathophysiology, and treatment. Semin Nephrol. 2012;32:31---9. Bagshaw SM, Hoste EA, Braam B, Briguori C, Kellum JA, McCullough PA, et al. Cardiorenal syndrome type 3: Pathophysiologic and epidemiologic considerations. Contrib Nephrol. 2013;182:137---57. Mehta RL, Rabb H, Shaw AD, Singbartl K, Ronco C, McCullough PA, et al. Cardiorenal syndrome type 5: Clinical presentation, pathophysiology and management strategies from the eleventh consensus conference of the acute dialysis quality initiative (ADQI). Contrib Nephrol. 2013;182:174---94. Soni SS, Ronco C, Pophale R, Bhansali AS, Nagarik AP, Barnela SR, et al. Cardio-renal syndrome type 5: Epidemiology, pathophysiology, and treatment. Semin Nephrol. 2012;32:49---56. Iyngkaran P, Schneider H, Devarajan P, Anavekar N, Krum H, Ronco C. Cardio-renal syndrome: New perspective in diagnostics. Semin Nephrol. 2012;32:3---17. Cruz DN, Bagshaw SM, Maisel A, Lewington A, Thadhani R, Chakravarthi R, et al. Use of biomarkers to assess prognosis and guide management of patients with acute kidney injury. Contrib Nephrol. 2013;182:45---64. Macedo E, Malhotra R, Bouchard J, Wynn SK, Mehta RL. Oliguria is an early predictor of higher mortality in critically ill patients. Kidney Int. 2011;80:760---7. Cruz DN, Gaiao S, Maisel A, Ronco C, Devarajan P. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a biomarker of cardiovascular disease: A systematic review. Clin Chem Lab Med. 2012;50:1533---45. Alvelos M, Lourenc ¸o P, Dias C, Amorim M, Rema J, Leite AB, et al. Prognostic value of neutrophil gelatinase-associated lipocalin in acute heart failure. Int J Cardiol. 2013;165:51---5. Maisel AS, Mueller C, Fitzgerald R, Brikhan R, Hiestand BC, Iqbal N, et al. Prognostic utility of plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin in patients with acute heart failure: The NGAL EvaLuation along with B-type NaTriuretic peptide in acutely decompensated heart failure (GALLANT) trial. Eur J Heart Fail. 2011;13:846---51.

214 140. Kanderian AS, Francis GS. Cardiac troponins and chronic kidney disease. Kidney Int. 2006;69:1112---4. 141. Cruz DN, Fard A, Clementi A, Ronco C, Maisel A. Role of biomarkers in the diagnosis and management of cardio-renal syndromes. Semin Nephrol. 2012;32:79---92. 142. Ross EA. Congestive renal failure: The pathophysiology and treatment of renal venous hypertension. J Card Fail. 2012;18:930---8. 143. Hasselblad V, Gattis Stough W, Shah MR, Lokhnygina Y, O’Connor CM, Califf RM, et al. Relation between dose of loop diuretics and outcomes in a heart failure population: Results of the ESCAPE trial. Eur J Heart Fail. 2007;9:1064---9. 144. Mehta RL, Pascual MT, Soroko S, Chertow GM, PICARD Study Group. Diuretics, mortality, and nonrecovery of renal function in acute renal failure. JAMA. 2002;288:2547---53. 145. Uchino S, Doig GS, Bellomo R, Morimatsu H, Morgera S, Schetz M, et al. Diuretics and mortality in acute renal failure. Crit Care Med. 2004;32:1669---77. 146. Salvador DR, Rey NR, Ramos GC, Punzalan FE. Continuous infusion versus bolus injection of loop diuretics in congestive heart failure. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3)(3):CD003178. 147. Felker GM, Lee KL, Bull DA, Redfield MM, Stevenson LW, Goldsmith SR, et al. Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med. 2011;364: 797---805. 148. Alqahtani F, Koulouridis I, Susantitaphong P, Dahal K, Jaber BL. A meta-analysis of continuous vs intermittent infusion of loop diuretics in hospitalized patients. J Crit Care. 2014;29:10---317. 149. Shchekochikhin D, Schrier RW, Lindenfeld J. Cardiorenal syndrome: Pathophysiology and treatment. Curr Cardiol Rep. 2013;15:380. 150. Munoz D, Felker GM. Approaches to decongestion in patients with acute decompensated heart failure. Curr Cardiol Rep. 2013;15(2):335. 151. Costanzo MR, Guglin ME, Saltzberg MT, Jessup ML, Bart BA, Teerlink JR, et al. Ultrafiltration versus intravenous diuretics for patients hospitalized for acute decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007;49:675---83. 152. Rogers HL, Marshall J, Bock J, Dowling TC, Feller E, Robinson S, et al. A randomized, controlled trial of the renal effects of ultrafiltration as compared to furosemide in patients with acute decompensated heart failure. J Card Fail. 2008;14:1---5. 153. Felker GM, Mentz RJ. Diuretics and ultrafiltration in acute decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol. 2012;59: 2145---50. 154. Bart BA, Goldsmith SR, Lee KL, Givertz MM, O’Connor CM, Bull DA, et al. Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome. N Engl J Med. 2012;367: 2296---300. 155. Prosek J, Agarwal A, Parikh SV. Cardiorenal syndrome and the role of ultrafiltration in heart failure. Curr Heart Fail Rep. 2013;10:81---8. 156. Ryan J, Meng S. Is there still a role for ultrafiltration in the management of acute heart failure? CARRESS and beyond. Curr Heart Fail Rep. 2013;10:185---9. 157. Kazory A. Ultrafiltration therapy for heart failure: Trials and tribulations. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8:1816---28. 158. Paterna S, Fasullo S, Parrinello G, Cannizzaro S, Basile I, Vitrano G, et al. Short-term effects of hypertonic saline solution in acute heart failure and long-term effects of a moderate sodium restriction in patients with compensated heart failure with new york heart association class III (class C) (SMAC-HF study). Am J Med Sci. 2011;342:27---37. 159. Licata G, di Pasquale P, Parrinello G, Cardinale A, Scandurra A, Follone G, et al. Effects of high-dose furosemide and small-volume hypertonic saline solution infusion in comparison with a high dose of furosemide as bolus in

C. Larrarte et al.

160.

161.

162.

163.

164.

165.

166.

167.

168.

169.

170.

171.

172.

173.

174.

175.

176.

refractory congestive heart failure: Long-term effects. Am Heart J. 2003;145:459---66. Giamouzis G, Butler J, Starling RC, Karayannis G, Nastas J, Parisis C, et al. Impact of dopamine infusion on renal function in hospitalized heart failure patients: Results of the dopamine in acute decompensated heart failure (DAD-HF) trial. J Card Fail. 2010;16:922---30. Konstam MA, Gheorghiade M, Burnett JC Jr, Grinfeld L, Maggioni AP, Swedberg K, et al. Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure: The EVEREST outcome trial. JAMA. 2007;297:1319---20. Pang PS, Konstam MA, Krasa HB, Swedberg K, Zannad F, Blair JE, et al. Effects of tolvaptan on dyspnoea relief from the EVEREST trials. Eur Heart J. 2009;30:2233---40. Paterna S, di Pasquale P, Parrinello G, Amato P, Cardinale A, Follone G, et al. Effects of high-dose furosemide and smallvolume hypertonic saline solution infusion in comparison with a high dose of furosemide as a bolus, in refractory congestive heart failure. Eur J Heart Fail. 2000;2:305---13. Bagshaw SM, George C, Gibney RT, Bellomo R. A multi-center evaluation of early acute kidney injury in critically ill trauma patients. Ren Fail. 2008;30:581---9. Abelha FJ, Botelho M, Fernandes V, Barros H. Outcome and quality of life of patients with acute kidney injury after major surgery. Nefrologia. 2009;29:404---14. Bihorac A, Yavas S, Subbiah S, Hobson CE, Schold JD, Gabrielli A, et al. Long-term risk of mortality and acute kidney injury during hospitalization after major surgery. Ann Surg. 2009;249:851---8. Cerdá J, Lameire N, Eggers P, Pannu N, Uchino S, Wang H, et al. Epidemiology of acute kidney injury. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:881---6. Kheterpal S, Tremper KK, Heung M, Rosenberg AL, Englesbe M, Shanks AM, et al. Development and validation of an acute kidney injury risk index for patients undergoing general surgery: Results from a national data set. Anesthesiology. 2009;110:505---15. de Mendonc ¸a A, Vincent JL, Suter PM, Moreno R, Dearden NM, Antonelli M, et al. Acute renal failure in the ICU: Risk factors and outcome evaluated by the SOFA score. Intensive Care Med. 2000;26:915---21. Kheterpal S, Tremper KK, Englesbe MJ, O’Reilly M, Shanks AM, Fetterman DM, et al. Predictors of postoperative acute renal failure after noncardiac surgery in patients with previously normal renal function. Anesthesiology. 2007;107: 892---902. Karkouti K, Wijeysundera DN, Yau TM, Callum JL, Cheng DC, Crowther M, et al. Acute kidney injury after cardiac surgery: Focus on modifiable risk factors. Circulation. 2009;119: 495---502. Koch CG, Li L, Sessler DI, Figueroa P, Hoeltge GA, Mihaljevic T, et al. Duration of red-cell storage and complications after cardiac surgery. N Engl J Med. 2008;358:1229---39. Arora P, Rajagopalam S, Ranjan R, Kolli H, Singh M, Venuto R, et al. Preoperative use of angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers is associated with increased risk for acute kidney injury after cardiovascular surgery. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:1266---73. Benedetto U, Sciarretta S, Roscitano A, Fiorani B, Refice S, Angeloni E, et al. Preoperative angiotensin-converting enzyme inhibitors and acute kidney injury after coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg. 2008;86:1160---5. Rueggeberg A, Boehm S, Napieralski F, Mueller AR, Neuhaus P, Falke KJ, et al. Development of a risk stratification model for predicting acute renal failure in orthotopic liver transplantation recipients. Anaesthesia. 2008;63:1174---80. Annat G, Viale JP, Bui Xuan B, Hadj Aissa O, Benzoni D, Vincent M, et al. Effect of PEEP ventilation on renal function,

Complicaciones renales agudas en el paciente crítico

177.

178.

179.

180.

181.

182.

183.

184.

185.

186.

187.

188.

189. 190.

191.

192. 193.

194. 195.

plasma renin, aldosterone, neurophysins and urinary ADH, and prostaglandins. Anesthesiology. 1983;58:136---41. Brienza N, Giglio MT, Marucci M, Fiore T. Does perioperative hemodynamic optimization protect renal function in surgical patients? A meta-analytic study. Crit Care Med. 2009;37:2079---90. Nigwekar SU, Kulkarni H, Thakar CV. Natriuretic peptides in the management of solid organ transplantation associated acute kidney injury: A systematic review and meta-analysis. Int J Nephrol. 2013;2013:949357. Dart AB, Mutter TC, Ruth CA, Taback SP. Hydroxyethyl starch (HES) versus other fluid therapies: Effects on kidney function. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(1):CD007594. Prowle JR, Echeverri JE, Ligabo EV, Ronco C, Bellomo R. Fluid balance and acute kidney injury. Nat Rev Nephrol. 2010;6:107---15. Shaw AD, Bagshaw SM, Goldstein SL, Scherer LA, Duan M, Schermer CR, et al. Major complications, mortality, and resource utilization after open abdominal surgery: 0.9% saline compared to plasma-lyte. Ann Surg. 2012;255: 821---9. Kusudo K, Ishii K, Rahman M, Aki Y, Miyatake A, Kosaka H, et al. Blood flow-dependent changes in intrarenal nitric oxide levels during anesthesia with halothane or sevoflurane. Eur J Pharmacol. 2004;498:267---73. Kim M, Park SW, Kim M, d’Agati VD, Lee HT. Isoflurane activates intestinal sphingosine kinase to protect against renal ischemiareperfusion-induced liver and intestine injury. Anesthesiology. 2011;114:363---73. Hsing CH, Chou W, Wang JJ, Chen HW, Yeh CH. Propofol increases bone morphogenetic protein-7 and decreases oxidative stress in sepsis-induced acute kidney injury. Nephrol Dial Transplant. 2011;26:1162---72. Li Y, Zhu S, Yan M. Combined general/epidural anesthesia (ropivacaine 0.375%) versus general anesthesia for upper abdominal surgery. Anesth Analg. 2008;106:1562---5. Finfer S, Chittock DR, Su SY, Blair D, Foster D, Dhingra V, et al., NICE-SUGAR Study Investigators. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Engl J Med. 2009;360:1283---97. Gandhi GY, Nuttall GA, Abel MD, Mullany CJ, Schaff HV, Williams BA, et al. Intraoperative hyperglycemia and perioperative outcomes in cardiac surgery patients. Mayo Clin Proc. 2005;80:862---6. Venugopal V, Laing CM, Ludman A, Yellon DM, Hausenloy D. Effect of remote ischemic preconditioning on acute kidney injury in nondiabetic patients undergoing coronary artery bypass graft surgery: A secondary analysis of 2 small randomized trials. Am J Kidney Dis. 2010;56:1043---9. Warren JD, Blumbergs PC, Thompson PD. Rhabdomyolysis: A review. Muscle Nerve. 2002;25:332---47. Melli G, Chaudhry V, Cornblath DR. Rhabdomyolysis: An evaluation of 475 hospitalized patients. Medicine (Baltimore). 2005;84:377---85. Giannoglou GD, Chatzizisis YS, Misirli G. The syndrome of rhabdomyolysis: Pathophysiology and diagnosis. Eur J Intern Med. 2007;18:90---100. Malinoski DJ, Slater MS, Mullins RJ. Crush injury and rhabdomyolysis. Crit Care Clin. 2004;20:171---92. De Meijer AR, Fikkers BG, de Keijzer MH, van Engelen BG, Drenth JP. Serum creatine kinase as predictor of clinical course in rhabdomyolysis: A 5-year intensive care survey. Intensive Care Med. 2003;29:1121---5. Bagley WH, Yang H, Shah KH. Rhabdomyolysis. Intern Emerg Med. 2007;2:210---8. Zager RA, Gamelin LM. Pathogenetic mechanisms in experimental hemoglobinuric acute renal failure. Am J Physiol. 1989;256 3 Pt 2:F446---55.

215 196. Reeder BJ, Wilson MT. Hemoglobin and myoglobin associated oxidative stress: From molecular mechanisms to disease states. Curr Med Chem. 2005;12:2741---51. 197. Wakabayashi Y, Kikuno T, Ohwada T, Kikawada R. Rapid fall in blood myoglobin in massive rhabdomyolysis and acute renal failure. Intensive Care Med. 1994;20:109---12. 198. Huerta-Alardin AL, Varon J, Marik PE. Bench-to-bedside review: Rhabdomyolysis ---- an overview for clinicians. Crit Care. 2005;9:158---69. 199. Sever MS, Vanholder R, Lameire N. Management of crushrelated injuries after disasters. N Engl J Med. 2006;354: 1052---63. 200. Hatamizadeh P, Najafi I, Vanholder R, Rashid-Farokhi F, Sanadgol H, Seyrafian S, et al. Epidemiologic aspects of the bam earthquake in Iran: The nephrologic perspective. Am J Kidney Dis. 2006;47:428---38. 201. Altintepe L, Guney I, Tonbul Z, Türk S, Mazi M, A˘ gca E, et al. Early and intensive fluid replacement prevents acute renal failure in the crush cases associated with spontaneous collapse of an apartment in Konya. Ren Fail. 2007;29:737---41. 202. Gunal AI, Celiker H, Dogukan A, Ozalp G, Kirciman E, Simsekli H, et al. Early and vigorous fluid resuscitation prevents acute renal failure in the crush victims of catastrophic earthquakes. J Am Soc Nephrol. 2004;15:1862---7. 203. Ozguc H, Kahveci N, Akkose S, Serdar Z, Balci V, Ocak O. Effects of different resuscitation fluids on tissue blood flow and oxidant injury in experimental rhabdomyolysis. Crit Care Med. 2005;33:2579---86. 204. Cho YS, Lim H, Kim SH. Comparison of lactated ringer’s solution and 0.9% saline in the treatment of rhabdomyolysis induced by doxylamine intoxication. Emerg Med J. 2007;24: 276---80. 205. Brown CV, Rhee P, Chan L, Evans K, Demetriades D, Velmahos GC. Preventing renal failure in patients with rhabdomyolysis: Do bicarbonate and mannitol make a difference? J Trauma. 2004;56:1191---6. 206. Moore KP, Holt SG, Patel RP, Svistunenko DA, Zackert W, Goodier D, et al. A causative role for redox cycling of myoglobin and its inhibition by alkalinization in the pathogenesis and treatment of rhabdomyolysis-induced renal failure. J Biol Chem. 1998;273:31731---7. 207. Zager RA, Foerder C, Bredl C. The influence of mannitol on myoglobinuric acute renal failure: Functional, biochemical, and morphological assessments. J Am Soc Nephrol. 1991;2:848---55. 208. Visweswaran P, Massin EK, Dubose TD Jr. Mannitol-induced acute renal failure. J Am Soc Nephrol. 1997;8:1028---33. 209. McMahon GM, Zeng X, Waikar SS. A risk prediction score for kidney failure or mortality in rhabdomyolysis. JAMA Intern Med. 2013;173:1821---8. 210. Scharman EJ, Troutman WG. Prevention of kidney injury following rhabdomyolysis: A systematic review. Ann Pharmacother. 2013;47:90---105. 211. Better OS, Abassi ZA. Early fluid resuscitation in patients with rhabdomyolysis. Nat Rev Nephrol. 2011;7:416---22. 212. Youn YK, LaLonde C, Demling R. Use of antioxidant therapy in shock and trauma. Circ Shock. 1991;35:245---9. 213. Mandell GL. ARDS, neutrophils, and pentoxifylline. Am Rev Respir Dis. 1988;138:1103---5. 214. Machlin LJ, Bendich A. Free radical tissue damage: Protective role of antioxidant nutrients. FASEB J. 1987;1:441---5. 215. Braughler JM, Pregenzer JF, Chase RL, Duncan LA, Jacobsen EJ, McCall JM. Novel 21-amino steroids as potent inhibitors of iron-dependent lipid peroxidation. J Biol Chem. 1987;262:10438---40. 216. Homsi E, Barreiro MF, Orlando JM, Higa EM. Prophylaxis of acute renal failure in patients with rhabdomyolysis. Ren Fail. 1997;19:283---8.

216 217. Ronco C. Extracorporeal therapies in acute rhabdomyolysis and myoglobin clearance. Crit Care. 2005;9:141---2. 218. Mikkelsen TS, Toft P. Prognostic value, kinetics and effect of CVVHDF on serum of the myoglobin and creatine kinase in critically ill patients with rhabdomyolysis. Acta Anaesthesiol Scand. 2005;49:859---64. 219. Burns KE, Chu MW, Novick RJ, Fox SA, Gallo K, Martin CM, et al. Perioperative N-acetylcysteine to prevent renal dysfunction in high-risk patients undergoing cabg surgery: A randomized controlled trial. JAMA. 2005;294:342---50. 220. Chertow GM, Levy EM, Hammermeister KE, Grover F, Daley J. Independent association between acute renal failure and mortality following cardiac surgery. Am J Med. 1998;104: 343---8. 221. Lassnigg A, Schmidlin D, Mouhieddine M, Bachmann LM, Druml W, Bauer P, et al. Minimal changes of serum creatinine predict prognosis in patients after cardiothoracic surgery: A prospective cohort study. J Am Soc Nephrol. 2004;15:1597---605. 222. Shaw A, Swaminathan M, Stafford-Smith M. Cardiac surgeryassociated acute kidney injury: Putting together the pieces of the puzzle. Nephron Physiol. 2008;109:p55---60. 223. Thakar CV, Arrigain S, Worley S, Yared JP, Paganini EP. A clinical score to predict acute renal failure after cardiac surgery. J Am Soc Nephrol. 2005;16:162---8. 224. Wright G. Haemolysis during cardiopulmonary bypass: Update. Perfusion. 2001;16:345---51. 225. Baliga R, Ueda N, Walker PD, Shah SV. Oxidant mechanisms in toxic acute renal failure. Am J Kidney Dis. 1997;29:465---77. 226. Maccario M, Fumagalli C, Dottori V, Grasso AM, Agostini M, Parodi E, et al. The association between rhabdomyolysis and acute renal failure in patients undergoing cardiopulmonary bypass. J Cardiovasc Surg (Torino). 1996;37:153---9. 227. Karkouti K, Beattie WS, Wijeysundera DN, Rao V, Chan C, Dattilo KM, et al. Hemodilution during cardiopulmonary bypass is an independent risk factor for acute renal failure in adult cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg. 2005;129: 391---400. 228. Rosner MH, Okusa MD. Acute kidney injury associated with cardiac surgery. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:19---32. 229. Ucar HI, Tok M, Atalar E, Dogan OF, Oc M, Farsak B, et al. Predictive significance of plasma levels of interleukin6 and high-sensitivity C-reactive protein in atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery. Heart Surg Forum. 2007;10:E131---5. 230. Menasche P. The systemic factor: The comparative roles of cardiopulmonary bypass and off-pump surgery in the genesis of patient injury during and following cardiac surgery. Ann Thorac Surg. 2001;72:S2267---70. 231. Mariscalco G, Lorusso R, Dominici C, Renzulli A, Sala A. Acute kidney injury: A relevant complication after cardiac surgery. Ann Thorac Surg. 2011;92:1539---47. 232. Wagener G, Jan M, Kim M, Mori K, Barasch JM, Sladen RN, et al. Association between increases in urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin and acute renal dysfunction after adult cardiac surgery. Anesthesiology. 2006;105: 485---91. 233. Dent CL, Ma Q, Dastrala S, Bennett M, Mitsnefes MM, Barasch J, et al. Plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin predicts acute kidney injury, morbidity and mortality after pediatric cardiac surgery: A prospective uncontrolled cohort study. Crit Care. 2007;11:R127. 234. Bennett M, Dent CL, Ma Q, Dastrala S, Grenier F, Workman R, et al. Urine NGAL predicts severity of acute kidney injury after cardiac surgery: A prospective study. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:665---73. 235. Xin C, Yulong X, Yu C, Changchun C, Feng Z, Xinwei M. Urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin and interleukin-18

C. Larrarte et al.

236.

237.

238.

239.

240.

241.

242.

243.

244.

245.

246.

247.

248.

249.

250.

251.

252.

predict acute kidney injury after cardiac surgery. Ren Fail. 2008;30:904---13. Tuladhar SM, Puntmann VO, Soni M, Punjabi PP, Bogle RG. Rapid detection of acute kidney injury by plasma and urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin after cardiopulmonary bypass. J Cardiovasc Pharmacol. 2009;53:261---6. Ristikankare A, Pöyhiä R, Kuitunen A, Skrifvars M, Hämmäinen P, Salmenperä M, et al. Serum cystatin C in elderly cardiac surgery patients. Ann Thorac Surg. 2010;89: 689---94. Koyner JL, Garg AX, Shlipak MG, Patel UD, Sint K, Hong K, et al. Urinary cystatin C and acute kidney injury after cardiac surgery. Am J Kidney Dis. 2013;61:730---8. Negishi K, Noiri E, Doi K, Maeda-Mamiya R, Sugaya T, Portilla D, et al. Monitoring of urinary L-type fatty acid-binding protein predicts histological severity of acute kidney injury. Am J Pathol. 2009;174:1154---9. Portilla D, Dent C, Sugaya T, Nagothu KK, Kundi I, Moore P, et al. Liver fatty acid-binding protein as a biomarker of acute kidney injury after cardiac surgery. Kidney Int. 2008;73:465---72. Haase M, Bellomo R, Story D, Davenport P, Haase-Fielitz A. Urinary interleukin-18 does not predict acute kidney injury after adult cardiac surgery: A prospective observational cohort study. Crit Care. 2008;12:R96. Haase M, Bellomo R, Haase-Fielitz A. Novel biomarkers, oxidative stress, and the role of labile iron toxicity in cardiopulmonary bypass-associated acute kidney injury. J Am Coll Cardiol. 2010;55:2024---33. McKendry M, McGloin H, Saberi D, Caudwell L, Brady AR, Singer M. Randomised controlled trial assessing the impact of a nurse delivered, flow monitored protocol for optimisation of circulatory status after cardiac surgery. BMJ. 2004; 329:258. Marathias KP, Vassili M, Robola A, Alivizatos PA, Palatianos GM, Geroulanos S, et al. Preoperative intravenous hydration confers renoprotection in patients with chronic kidney disease undergoing cardiac surgery. Artif Organs. 2006;30:615---21. Toraman F, Evrenkaya S, Yuce M, Turek O, Aksoy N, Karabulut H, et al. Highly positive intraoperative fluid balance during cardiac surgery is associated with adverse outcome. Perfusion. 2004;19:85---91. Woo EB, Tang AT, el-Gamel A, Keevil B, Greenhalgh D, Patrick M, et al. Dopamine therapy for patients at risk of renal dysfunction following cardiac surgery: Science or fiction? Eur J Cardiothorac Surg. 2002;22:106---11. Lassnigg A, Donner E, Grubhofer G, Presterl E, Druml W, Hiesmayr M. Lack of renoprotective effects of dopamine and furosemide during cardiac surgery. J Am Soc Nephrol. 2000;11:97---104. Carcoana OV, Mathew JP, Davis E, Byrne DW, Hayslett JP, Hines RL, et al. Mannitol and dopamine in patients undergoing cardiopulmonary bypass: A randomized clinical trial. Anesth Analg. 2003;97:1222---9. Witczak BJ, Hartmann A, Geiran OR, Bugge JF. Renal function after cardiopulmonary bypass surgery in patients with impaired renal function. A randomized study of the effect of nifedipine. Eur J Anaesthesiol. 2008;25:319---25. Kaya K, O˘ guz M, Akar AR, Durdu S, Aslan A, Erturk S, et al. The effect of sodium nitroprusside infusion on renal function during reperfusion period in patients undergoing coronary artery bypass grafting: A prospective randomized clinical trial. Eur J Cardiothorac Surg. 2007;31:290---7. Krämer BK, Preuner J, Ebenburger A, Kaiser M, Bergner U, Eilles C, et al. Lack of renoprotective effect of theophylline during aortocoronary bypass surgery. Nephrol Dial Transplant. 2002;17:910---5. Ristikankare A, Kuitunen T, Kuitunen A, Uotila L, Vento A, Suojaranta-Ylinen R, et al. Lack of renoprotective effect of i.v.

Complicaciones renales agudas en el paciente crítico

253.

254.

255.

256.

257.

258.

259.

N-acetylcysteine in patients with chronic renal failure undergoing cardiac surgery. Br J Anaesth. 2006;97:611---6. Morariu AM, Loef BG, Aarts LP, Rietman GW, Rakhorst G, van Oeveren W, et al. Dexamethasone: Benefit and prejudice for patients undergoing on-pump coronary artery bypass grafting: A study on myocardial, pulmonary, renal, intestinal, and hepatic injury. Chest. 2005;128:2677---87. Boldt J, Brosch C, Piper SN, Suttner S, Lehmann A, Werling C. Influence of prophylactic use of pentoxifylline on postoperative organ function in elderly cardiac surgery patients. Crit Care Med. 2001;29:952---8. Barr LF, Kolodner K. N-acetylcysteine and fenoldopam protect the renal function of patients with chronic renal insufficiency undergoing cardiac surgery. Crit Care Med. 2008;36: 1427---35. Cogliati AA, Vellutini R, Nardini A, Urovi S, Hamdan M, Landoni G, et al. Fenoldopam infusion for renal protection in highrisk cardiac surgery patients: A randomized clinical study. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2007;21:847---50. Mentzer RM Jr, Oz MC, Sladen RN, Graeve AH, Hebeler RF Jr, Luber JM Jr, et al. Effects of perioperative nesiritide in patients with left ventricular dysfunction undergoing cardiac surgery: The NAPA trial. J Am Coll Cardiol. 2007;49:716---26. Bove T, Landoni G, Calabrò MG, Aletti G, Marino G, Cerchierini E, et al. Renoprotective action of fenoldopam in high-risk patients undergoing cardiac surgery: A prospective, double-blind, randomized clinical trial. Circulation. 2005;111: 3230---5. Hayashida N, Chihara S, Kashikie H, Tayama E, Yokose S, Akasu K, et al. Effects of intraoperative administration of atrial natriuretic peptide. Ann Thorac Surg. 2000;70:1319---26.

217 260. Haase M, Haase-Fielitz A, Bellomo R, Devarajan P, Story D, Matalanis G, et al. Sodium bicarbonate to prevent increases in serum creatinine after cardiac surgery: A pilot double-blind, randomized controlled trial. Crit Care Med. 2009;37:39---47. 261. McGuinness SP, Parke RL, Bellomo R, van Haren FM, Bailey M. Sodium bicarbonate infusion to reduce cardiac surgery-associated acute kidney injury: A phase II multicenter double-blind randomized controlled trial. Crit Care Med. 2013;41:1599---607. 262. Haase M, Haase-Fielitz A, Plass M, Kuppe H, Hetzer R, Hannon C, et al. Prophylactic perioperative sodium bicarbonate to prevent acute kidney injury following open heart surgery: A multicenter double-blinded randomized controlled trial. PLoS Med. 2013;10:e1001426. 263. Zarbock A, Schmidt C, van Aken H, Wempe C, Martens S, Zahn PK, et al., Renal RIPC Investigators. Effect of remote ischemic preconditioning on kidney injury among high-risk patients undergoing cardiac surgery: A randomized clinical trial. JAMA. 2015;313:2133---41. 264. Schetz M, Vanhorebeek I, Wouters PJ, Wilmer A, van den Berghe G. Tight blood glucose control is renoprotective in critically ill patients. J Am Soc Nephrol. 2008;19:571---8. 265. Schmeltz LR, DeSantis AJ, Thiyagarajan V, Schmidt K, O’SheaMahler E, Johnson D, et al. Reduction of surgical mortality and morbidity in diabetic patients undergoing cardiac surgery with a combined intravenous and subcutaneous insulin glucose management strategy. Diabetes Care. 2007;30:823---8. 266. Vargas JG, Echeverri JE, Ardila F, Atehortúa LH, Bunch A, Due˜ nas C, et al., ACMI ASOCOLNEF. Primer consenso colombiano de lesión renal aguda. Acta Colomb Cuid Intensivo. 2011;11:112---25.