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Complicaciones infecciosas en el paciente leucopénico
ACTUALIZACIÓN
Complicaciones infecciosas en el paciente leucopénico G. Rodríguez García, C. Martín Calvo, V. Martín Palanco y A. Torres Gómez Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.
Introducción Las infecciones constituyen la principal causa de morbimortalidad de los pacientes que presentan leucopenia, en la mayoría de los casos secundaria al tratamiento quimioterápico de enfermedades neoplásicas. El 80% de los gérmenes causales de estas infecciones proceden de la flora microbiana endógena del paciente. La afectación del sistema inmune por tratamientos cada vez más agresivos (quimioterapia a altas dosis, anticuerpos monoclonales, trasplante de progenitores hematopoyéticos) provoca leucopenia (neutropenia y linfopenia), descenso de inmunoglobulinas y lesiones en la barrera cutáneo-mucosa de forma intensa y prolongada, aumentando el riesgo de infecciones oportunistas bacterianas, víricas, fúngicas o parasitarias. Durante la última década se han producido cambios significativos en la epidemiología de las complicaciones infecciosas en los pacientes oncológicos. En los años 70 y principios de los 80 existía un predominio de los bacilos gramnegativos (BGN). Actualmente los gérmenes grampositivos (GGP) son los más frecuentes, con un incremento notable de los aislamientos de Staphylococcus aureus meticilín resistente (SARM) y Enterococcus resistentes a vancomicina (ERV)1. El mayor uso de dispositivos de acceso vascular central, la mayor lesión de las barreras mucosas por quimioterapia y la profilaxis con quinolonas son los principales responsables de estos cambios. Por otro lado, el uso de anticuerpos monoclonales, principalmente anti-CD20 y anti-CD52, produce linfopenia prolongada facilitando el aumento de las infecciones causadas por virus y hongos. De los microorganismos aislados en pacientes neutropénicos alrededor de un 60% son GGP, 35% BGN, 5% hongos y menos de un 1% virus. Estas cifras no reflejan la inci-
PUNTOS CLAVE Conceptos. Neutropenia severa: recuento absoluto de neutrófilos inferior a 500/l. Fiebre: medición de temperatura axilar 38,5 °C o dos mediciones 38 °C espaciadas por menos de una hora. Formas clínicas. La más frecuente es la fiebre sin foco clínico ni aislamiento microbiológico (aproximadamente 50% de los pacientes). La focalidad infecciosa más frecuente es la pulmonar (aproximadamente 20% de los pacientes). Otras formas clínicas del cuadro séptico. La afectación del estado general, inestabilidad hemodinámica o aparición de dolor, aun en ausencia de fiebre y signos inflamatorios locales, deben ser considerados, hasta que no se identifique con certeza su etiología, signos infecciosos. Manejo diagnóstico. Las técnicas diagnósticas actuales tienen en el paciente leucopénico una discreta sensibilidad, lo cual obliga a extremar las precauciones a través de una minuciosa exploración diaria de los pacientes y de una adecuada batería de pruebas microbiológicas y de imagen. Criterios de ingreso hospitalario. Sólo los pacientes adultos con leucopenia febril de bajo riesgo (neutropenia esperable inferior a 7-10 días, sin comorbilidad ni otros signos clínicos excepto la fiebre) pueden ser tratados con antibióticos orales de forma ambulatoria. Los pacientes pediátricos deben recibir siempre al menos 48 horas de tratamiento antibiótico intravenoso hospitalario. Tratamiento antimicrobiano empírico. Tratamiento de escasa toxicidad y amplio espectro que abarca las infecciones más frecuentes en el paciente leucopénico, con la finalidad de reducir la mortalidad asociada a los episodios de neutropenia febril. Criterios de respuesta al tratamiento empírico. El más frecuente es la desaparición de la fiebre. Sin embargo, cuando se recupera la granulopoyesis puede producirse un aumento del tamaño de los focos sépticos, de los picos febriles y un empeoramiento del estado general secundarios al aumento de la inflamación en los tejidos infectados, sin que exista progresión del cuadro séptico.
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dencia real de las infecciones fúngicas y víricas, ya que su aislamiento es mucho más complejo y dificultoso que el de las bacterias. La menor respuesta al tratamiento, junto a las dificultades diagnósticas hace que hongos y virus sean unos de los principales riesgos de los pacientes leucopénicos. La frecuencia de infecciones por Pneumocystis jirovecii varía según el tipo de enfermedad de base y su tratamiento, aunque se han publicado incidencias de hasta un 45% en leucemias linfoblásticas2, dependiendo del tipo de quimioterapia y del grado de control de la enfermedad. Las reactivaciones de virus de la familia herpes (virus herpes simple [VHS], virus varicela-zoster [VVZ], citomegalovirus [CMV]) son comunes en pacientes con hemopatías malignas, especialmente durante el tratamiento con esteroides, tras quimioterapia y en el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) alogénico. Desde la década de los 60 sabemos que la intensidad y duración de la neutropenia post-quimioterapia son los principales factores de riesgo infeccioso en los pacientes oncológicos. A principios de los años 70 se introdujo el uso de la terapia antibiótica empírica precoz en los pacientes con neutropenia febril, que trajo aparejada una importante disminución de la mortalidad por infecciones bacterianas. En los últimos 15 años distintos grupos de investigadores han propuesto dividir a los pacientes con neutropenia febril en grupos de riesgo para evitar su manejo uniforme (independiente de la gravedad del proceso), y poder implementar así las estrategias de terapia antibiótica, diferenciadas según las características del paciente y del cuadro clínico3.
Criterios de sospecha En los pacientes neutropénicos el signo inicial de infección más frecuente es la fiebre, que puede estar acompañada o no de focalidad infecciosa. Sin embargo, la fiebre y el componente inflamatorio que acompaña a la focalidad infecciosa pueden no estar presentes debido a la situación de inmunodepresión del paciente o al uso de tratamientos analgésicos con acción antipirética. Por este motivo, la presencia de inestabilidad hemodinámica, afectación del estado general o la aparición de focalidad en la que exista dolor, mínimo eritema o induración, deben considerarse, a priori, signos infecciosos con el valor suficiente para iniciar el algoritmo diagnóstico y terapéutico empírico de la neutropenia febril.
Formas clínicas Fiebre sin foco Es la forma clínica más frecuente; en el 50% de los pacientes neutropénicos con fiebre no se llega a documentar un foco clínico ni aislamiento microbiológico. Las infecciones bacterianas, sobre todo por BGN, pueden producir un shock séptico y el fallecimiento del paciente en menos de 24 horas. En esta situación nos vemos obligados a iniciar un tratamiento antibiótico de forma empírica, el cual ha demostrado reducir 1420
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el riesgo de mortalidad estimado actualmente alrededor del 5-10%. Deben intensificarse los esfuerzos diagnósticos para intentar sustituir el tratamiento empírico por uno antimicrobiano dirigido precoz.
Bacteriemia y fungemia Aproximadamente el 20% de los episodios de fiebre en los pacientes neutropénicos cursan con hemocultivos positivos. Los microorganismos causantes de bacteriemia más frecuentes son Sthapylococcus coagulasa negativos, Streptococcus viridans (especialmente en caso de mucositis oral) y BGN como enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa. En caso de un segundo episodio de fiebre siempre se debe pensar en sobreinfección por hongos como Candida o por bacterias con factores de resistencia seleccionadas por el tratamiento antibiótico previo. También se pueden aislar hongos filamentosos en hemocultivo como Fusarium, Scedosporium, Acremonium o, en caso de aspergilosis, A. terreus. El riesgo para el paciente es muy diferente según el germen aislado; se estima que la mortalidad asociada a bacteriemia por Streptococcus viridans es del 15%, mientras que las candidemias alcanzan el 40%.
Infección del catéter Los criterios clínicos de infección en los dispositivos de acceso vascular central son inespecíficos y poco sensibles. Normalmente se sobrevaloran los signos de infección o se asume que el foco infeccioso se encuentra en el catéter por descarte de otras focalidades, produciendo una retirada innecesaria de los dispositivos vasculares4. Las infecciones locales suelen caracterizarse por manifestaciones inflamatorias, incluyendo induración, eritema, elevación de la temperatura local, dolor o picor en el punto de inserción cutánea. Estas infecciones locales pueden progresar y llegar a producir una bacteriemia. Para reducir este riesgo es habitual utilizar catéteres tunelizados, de mayor longitud, con un trayecto subcutáneo entre el punto en el que se produce la canalización vascular y el punto de inserción cutánea del catéter. En este último punto se coloca un fieltro de Dacron, que estimula la formación de fibrosis local para dificultar aún más el acceso a los gérmenes cutáneos. Estos dispositivos tienen el inconveniente de requerir una colocación quirúrgica y no pueden ser retirados a través de guía, como los no tunelizados. El manejo de las infecciones sistémicas asociadas a catéter central consiste en realizar un tratamiento antibiótico sistémico y decidir sobre su retirada o sellado con antibióticos (fig. 1)4. La técnica del sellado consiste en la exposición de cada una de las luces del catéter venoso central (CVC) a una concentración de antibiótico capaz de ejercer una actividad bactericida o fungicida sobre todas las células que componen la biopelícula. La concentración recomendable del antibiótico debe ser al menos mil veces superior a la concentración mínima inhibitoria (CMI) del agente causal. El volumen total de la solución debe ser de 2-5 ml, en función del tipo de CVC. Se le debe añadir 50-100 UI de heparina a la solución para evitar la trombosis del CVC, aun-
COMPLICACIONES INFECCIOSAS EN EL PACIENTE LEUCOPÉNICO
Infección de catéter vascular central
Staphylococcus spp. coagulasa negativo
Staphylococcus aureus
Bacilos gramnegativos
Catéter no tunelizado
Catéter no tunelizado
Catéter no tunelizado
Retirar el catéter y realizar tratamiento sistémico 7 días. Es posible mantener el catéter con tratamiento sistémico 7 días y sellado durante 10-14 días
Retirar el catéter y realizar tratamiento sistémico ≥14 días
Retirar el catéter y realizar tratamiento sistémico 10-14 días
Catéter tunelizado
Catéter tunelizado
Tratamiento sistémico y sellado del catéter ≥14 días
Se recomienda retirar el catéter En ausencia de otros accesos vasculares es posible mantener el catéter realizando tratamiento sistémico 10-14 días y sellado durante 14 días. En caso de deterioro del estado general o no respuesta al tratamiento: retirar el catéter y realizar tratamiento sistémico durante 10-14 días
Hongos y micobacterias En ambos tipos de catéter
Catéter tunelizado Es posible mantener el catéter con tratamiento sistémico 7 días y sellado durante 10-14 días Si las manifestaciones empeoran o persisten, retirar el catéter y realizar tratamiento sistémico apropiado durante 7 días
En ambos tipos de catéter Ecocardiografía transesofágica Si se diagnostica endocarditis o trombosis séptica: retirar el catéter y realizar tratamiento sistémico durante 4-6 semanas
Retirar el catéter y realizar tratamiento apropiado hasta pasados al menos 14 días del último hemocultivo positivo
Si persiste la bacteriemia / funguemia o hay una falta de respuesta 3 días después de la retirada del catéter e inicio del tratamiento antibiótico / antifúngico apropiado
Fig. 1. Manejo de la infección de los catéteres vasculares centrales. Modificada de Raad I et al 4.
que algunos autores consideran opcional esta medida. Una de las soluciones más utilizadas de sellado es la de teicoplanina: se diluye un vial de 200 mg en 20-40 ml de suero fisiológico y se infunden 4,5 ml de esta solución, junto a 0,5 ml de heparina sódica al 1%.
Infección pulmonar El cuadro clínico puede consistir en fiebre aislada frecuentemente con caída de la saturación de oxígeno o bien acompañarse de disnea, tos, dolor torácico y expectoración. La radiografía de tórax es poco sensible para detectar cambios en el parénquima pulmonar en estadios iniciales, por lo que ante la sospecha es recomendable la realización de una tomografía axial computarizada (TAC) torácica. Durante los primeros 10 días de neutropenia la etiología más frecuente es la infección bacteriana (enterobacterias, neumococo, Hemophilus influenzae). Cuando la duración de la neutropenia es superior a 10 días el diagnóstico diferencial debe incluir los hongos filamentosos (Aspergillus spp., especialmente A. fumigatus, más raro A. terreus). La mejor prueba para el diagnóstico etiológico es la fibrobroncoscopia con lavado broncoalveolar de forma precoz (no exenta de riesgo).
Sinusitis En el paciente neutropénico puede estar producida por Aspergillus (A. flavus) y por mucorales (Mucor, Absidia, Rhizopus y Rizomucor). Las esporas del aire invaden la mucosa causando necrosis del tejido y extendiéndose hacia la órbita y el seno cavernoso. Debemos sospechar esta infección en caso de paciente neutropénico con rinorrea, edema palpebral y lagrimeo, aparición de escaras negras en los orificios o tabique nasal, pérdida de visión y afectación del III y IV par. El tratamiento se basa en la administración de anfotericina B y limpieza quirúrgica.
Infecciones de orofaringe Aquellos pacientes con mucositis inducida por quimio-radioterapia y neutropenia son muy susceptibles a presentar estomatitis, gingivitis y periodontitis por VHS o Candida spp. La mucositis orofaríngea grave predispone a sepsis por Streptococcus del grupo viridans, especialmente S. mitis y S. oralis, que pueden dar lugar a un cuadro clínico de shock séptico con distrés respiratorio y exantema con una alta mortalidad. La mucositis por el VHS se debe en la gran mayoría de los Medicine. 2008;10(21):1419-28
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casos a la reactivación del virus. Como medidas preventivas se recomienda la valoración y el tratamiento por el odontólogo antes de comenzar quimioterapia (o someterse a un trasplante de progenitores hematopoyéticos) y el mantenimiento de una buena higiene oral, usando enjuagues con clorhexidina y lavado dental con cepillo suave si es posible.
dilatación del ciego con contenido líquido y el engrosamiento difuso de la pared. El tratamiento antibiótico se basa en la asociación de un betalactámico activo frente a P. aeruginosa asociado a vancomicina o teicoplanina y metronidazol. Son necesarias, además, nutrición parenteral y sonda nasogástrica de descompresión intestinal. En caso de perforación con peritonitis se trata de un cuadro muy grave que requiere hemicolectomía, con alta mortalidad.
Esofagitis Es una inflamación difusa de la mucosa esofágica que se manifiesta con dolor retroesternal intenso y odinofagia. Los agentes causales más frecuentes son Candida spp., VHS y, en caso de TPH, citomegalovirus (CMV). Para el diagnóstico es necesario un examen endoscópico con toma de biopsias, aunque el riesgo de sangrado es alto. Se debe realizar un tratamiento empírico mientras se reciben los resultados de la biopsia y el cultivo con fluconazol 400 mg al día durante 1421 días y aciclovir 5 mg/kg cada 8 horas por vía intravenosa durante 7-14 días.
Candidiasis hepatoesplénica Ocurre como consecuencia de la diseminación de Candida spp. al hígado, bazo y con menor frecuencia a los riñones por translocación de levaduras que colonizan la mucosa intestinal. Se suele objetivar durante la fase de recuperación leucocitaria, cuando se produce una respuesta inflamatoria con fiebre, hepatoesplenomegalia y elevación de fosfatasa alcalina. En la ecografía y la TAC abdominal se visualizan múltiples abscesos en hígado y bazo. Para el diagnóstico definitivo es necesario realizar biopsia de una lesión, ya que generalmente cursa sin candidemia. Sin documentación de la especie de hongo el tratamiento de elección en pacientes que no han recibido profilaxis con fluconazol, ni tienen antecedentes de fungemia o colonización por especies de Candida resistentes a fluconazol, es fluconazol 300-400 mg por vía intravenosa cada 12 horas, pasando posteriormente a la vía oral tras la estabilización clínica. En pacientes con infección por una especie resistente a fluconazol o que reciben profilaxis con fluconazol se puede usar caspofungina o formulación lipídica de anfotericina B, pasando posteriormente a un tratamiento por vía oral con voriconazol. Normalmente se requiere un tratamiento de 6 meses para la curación.
Tiflitis Se trata de una enterocolitis necrosante que afecta a la pared del ciego, extendiéndose hacia el colon ascendente y el íleon. Es debida a una invasión por la flora del colon de las úlceras secundarias a la quimioterapia. Está causada por múltiples microorganismos que incluyen BGN y enterobacterias, así como anaerobios, especialmente Clostridium septicum. Cursa con un cuadro de dolor abdominal inicialmente localizado en la fosa ilíaca derecha, náuseas, vómitos, distensión abdominal y diarrea, que puede ser hemorrágica. El diagnóstico se realiza mediante ecografía y TAC, que ponen de manifiesto la 1422
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Manejo diagnóstico Disponemos cada vez de más y mejores métodos diagnósticos, a pesar de lo cual sigue siendo enormemente dificultoso detectar de forma precoz los procesos infecciosos en los pacientes leucopénicos, especialmente en el caso de las infecciones fúngicas. Cuando las técnicas diagnósticas identifican una focalidad infecciosa o se realiza un aislamiento microbiológico que permita hacer tratamiento dirigido es tarde para muchos pacientes, en los que la gravedad del cuadro séptico ya supera nuestra capacidad terapéutica. La menor mortalidad asociada a la fiebre sin focalidad se debe, en gran parte, a la presencia en estos pacientes de una cantidad de gérmenes inferior al nivel de detección de los medios diagnósticos actuales e inferior por tanto a la de pacientes que sí presentan foco clínico o aislamiento microbiológico. La exploración de laboratorio de todo paciente con leucopenia y fiebre debe estar orientada a tres finalidades: evaluar el estado general, detectar focalidad clínica y su probable etiología. Se recomienda solicitar al inicio del proceso febril hemograma, pruebas de función renal y hepática, proteína C reactiva, análisis de orina, radiografía de tórax, hemocultivos y urocultivo. Los pilares del diagnóstico etiológico de la neutropenia febril son los cultivos, las técnicas de imagen y la serología.
Cultivos Los hemocultivos son la principal fuente de aislamientos microbiológicos en el paciente con neutropenia febril, aunque se debe tratar de obtener muestras para cultivo de cualquier localización en la que se sospeche focalidad infecciosa (sangre, exudado de heridas, úlceras, abscesos, lavado broncoalveolar, etc., en función de las circunstancias clínicas del paciente). Antes de iniciar el tratamiento antibiótico empírico se deben extraer una o más muestras de hemocultivo5. En general, las bacteriemias se clasifican como transitorias (habitualmente tras manipulación de un tejido infectado), intermitentes (asociadas a absceso o a infecciones localizadas, como neumonías, infecciones del tracto urinario, etc.) y continuas (observadas en infecciones intravasculares como catéter, endocarditis, tromboflebitis séptica o aneurismas micóticos). En el contexto de la neutropenia febril las bacteriemias más frecuentes son las intermitentes, cuyo diagnóstico requiere habitualmente la extracción de hemocultivos seriados cuando se sospecha un proceso séptico (habitualmente con la aparición de fiebre y/o hipotensión).
COMPLICACIONES INFECCIOSAS EN EL PACIENTE LEUCOPÉNICO
Existen tres factores que determinan el rendimiento diagnóstico de los hemocultivos: el volumen extraído, el número de hemocultivos y los intervalos que deben existir entre las extracciones. El volumen de sangre extraído es la variable que más influye en el rendimiento del hemocultivo, aunque no existe consenso sobre el volumen ideal a extraer. La mayoría de los autores recomienda extraer entre 10 y 40 ml de sangre para pacientes adultos (1-2 ml en neonatos; 3-5 ml en niños y 5-10 ml en adolescentes)6. Tampoco existe consenso sobre el número de hemocultivos que se deben extraer y los intervalos de tiempo que deben existir entre ellos cuando se sospecha un cuadro séptico. La extendida sistemática de realizar entre 2 y 3 hemocultivos de forma consecutiva en las primeras 24 horas desde el inicio de los signos de septicemia se basa en artículos realizados a mediados de los años 807,8. Diversos autores han tratado de establecer directrices en este sentido, aunque la práctica clínica sigue siendo heterogénea. La opción más frecuente en los últimos años es la de obtener sólo 2, uno durante el pico febril inicial y otro 30 minutos después. En un reciente artículo de la Clínica Mayo9 en el que analizaron más de 37.000 hemocultivos se recomienda realizar, coincidiendo con los signos iniciales de septicemia, 2 extracciones simultáneas de distintas vías periféricas (o una extracción de vía periférica y otra de catéter central si el paciente dispone de uno). Cada extracción debe ser de 20 ml de sangre, 10 ml se inocularán en un dispositivo de hemocultivo con medio aerobio y 10 ml en medio anaerobio. Durante las siguientes 24 horas que siguen a la extracción inicial de hemocultivos proponen extraer un máximo de 2 hemocultivos más, separados al menos por 30 minutos, si persistiera la fiebre o los signos sépticos. En caso de disponer de catéter central, si se positiviza el hemocultivo extraído del catéter antes (dos horas o más) que el extraído por venopunción directa sugiere que el origen de la infección es el propio dispositivo intravascular10,11. La cuantificación de las unidades formadoras de colonias en hemocultivos simultáneos de sangre periférica y catéter central es el método más fiable para el diagnóstico de infección sistémica asociada al catéter según un reciente metaanálisis12, aunque el uso de esta técnica ha sido limitado a causa de su laboriosidad y coste. No existe consenso sobre la extracción de hemocultivos tras el inicio del tratamiento antibiótico empírico. Parece razonable realizar de nuevo hemocultivos seriados con cada cambio en el tratamiento antimicrobiano, ya que con estos cambios se intenta abarcar gérmenes no cubiertos o resistentes, cuyo crecimiento en los hemocultivos no debe estar completamente inhibido por el tratamiento antibiótico previo al cambio. No todos los aislamientos microbiológicos tienen trascendencia clínica, por lo que se debe evaluar la situación clínica del paciente para detectar posibles contaminaciones de los hemocultivos. Los gérmenes que con más frecuencia producen contaminación de los hemocultivos son los Staphylococcus coagulasa negativos y los Streptococcus del grupo viridans. Alrededor de un 70% de los aislamientos de Staphylococcus coagulasa negativos son consecuencia de la contaminación del hemocultivo durante su manipulación, considerándose como
patógeno responsable del cuadro de septicemia en el 30% restante. Los Streptococcus del grupo viridans invierten estos porcentajes, considerándose que el 30% de los aislamientos de este germen se deben a contaminación.
Técnicas de imagen La radiografía de tórax continúa siendo una herramienta fundamental en el manejo diagnóstico; sin embargo, presenta dos importantes limitaciones13: baja sensibilidad (alrededor del 45% en pacientes sometidos a trasplante de progenitores hematopoyéticos al inicio del cuadro febril; 60% durante el seguimiento) y limitada caracterización de las lesiones. Si se sospecha la presencia de una infección pulmonar las técnicas de elección en la detección y exclusión son la TAC de alta resolución (TACAR) y la TAC multicorte14, con colimaciones iguales o menores de 1,5 mm. Se estima que su sensibilidad es del 87%, con una especificidad del 88% (fig. 2). La TAC nos puede facilitar el diagnóstico de infección pulmonar de media 5 días antes que la radiografía de tórax. Si la TACAR es normal, la aparición en la semana posterior de una condensación en la radiografía de tórax ocurre de forma excepcional y prácticamente nunca antes de 5 días. En la mayoría de los casos, si se aprecian infiltrados en la TACAR, la neumonía se puede verificar por radiografía convencional en 5-10 días15. Además, en caso de detectar un infiltrado, la TAC permite un mejor uso de técnicas invasivas, como la fibrobroncoscopia. Los criterios radiológicos mayores de infección fúngica en el tracto respiratorio inferior son el signo del halo y el menisco aéreo (cavitación rodeada de un área de consolidación). El signo del halo tiene un alto valor predictivo en el paciente inmunodeprimido, aunque tres cuartas partes desaparecen en la primera semana tras su diagnóstico16, por lo que es fundamental realizar una TAC o TACAR en todo paciente con neutropenia febril que no responda a antibioterapia empírica y carezca de alteraciones en la radiografía de tórax. Un retraso en la realización de la TAC nos dará condensaciones no específicas, hasta un 50% si se realiza de 6 a 10 días después de la aparición del signo del halo. Se debe hacer un diagnóstico diferencial con otros procesos que producen esta misma imagen, como la mucormicosis, Candida, virus (VHS, CMV), granulomatosis de Wegener, sarcoma de Kaposi y metástasis hemorrágicas. Es muy importante tener en cuenta que a pesar de un correcto tratamiento antifúngico las lesiones pueden aumentar entre 3 y 4 veces su tamaño durante los primeros 7 días, sobre todo si este aumento coincide con la recuperación de la neutropenia (no indica fracaso terapéutico).
Serología Los estudios de serología tienen una especial relevancia en el diagnóstico y seguimiento de las infecciones fúngicas. Se basan en la detección de polisacáridos de la pared celular (galactomanano, 1-3--D-glucano, manano) o de anticuerpos Medicine. 2008;10(21):1419-28
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Sospecha de infección pulmonar*
Patológica Rx tórax
TAC Normal/dudosa
Normal
Patológica
Patológica LBA +
Control clínico Patológica
–
Tratamiento específico
Tratamiento dirigido
No respuesta
Respuesta Control de TAC previo a próxima QT
Fig. 2. Secuencia de las pruebas de diagnóstico ante la sospecha de infección pulmonar en paciente neutropénico febril. Modificada de Link H et al14. LBA: lavado broncoalveolar; QT: quimioterapia; Rx: radiografía; TAC: tomografía axial computarizada. *Fiebre persistente a pesar de adecuado tratamiento empírico o focalidad clínica pulmonar (tos, expectoración, dolor torácico, etc.)
frente a los mismos. La ausencia de un “estándar de oro” en el diagnóstico de la infección fúngica y el tardío desarrollo de kits comerciales han dificultado los estudios sobre su eficacia. Galactomanano Se realiza mediante un kit comercial a través del método de ELISA. Su detección y cuantificación es útil como técnica de cribado, confirmación diagnóstica de aspergilosis y monitorización de la respuesta tras el inicio del tratamiento antifúngico. Presenta demostrada utilidad para confirmar la infección por Aspergillus en sangre, líquido cefalorraquídeo (LCR) y secreciones bronquiales, siendo considerado criterio microbiológico de infección fúngica invasiva (IFI)17. Sin embargo, no detecta infecciones por Fusarium ni Zygomicetos. Se recomienda realizar al menos dos determinaciones semanales durante el periodo de neutropenia. Betaglucano Es un polisacárido que forma parte de la pared celular de un amplio rango de hongos, incluyendo Candida, Aspergillus y Fusarium. No se encuentra en mamíferos ni virus, pero sí en algunas plantas y bacterias (ubicuo), por lo que pueden producirse con facilidad contaminaciones. Disponemos de un kit comercial que fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) en mayo de 2004 como medio cualitativo de detección de betaglucano, con la finalidad de ayudar en el diagnóstico de la IFI. A pesar de ser un marcador “panfúngico” sólo existe experiencia en la detección de Candida y Aspergillus; con el resto de los hongos es anecdótica. Parece presentar un gran potencial para el cribado y ayuda al diagnóstico de la IFI18. Manano Es el antígeno mayoritario de la pared celular de Candida spp. Disponemos de un kit comercial para su determinación, aunque los resultados de los estudios son contradictorios. Se espera que demuestre utilidad al combinar su determinación con la de los anticuerpos anti-manano. 1424
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Anticuerpos anti-micelio La fase micelial de Candida spp. se asocia a invasión tisular. La determinación de estos anticuerpos está aportando resultados muy prometedores en recientes estudios19,20.
Criterios de ingreso hospitalario y en Unidad de Cuidados Intensivos Por norma general, los pacientes con neutropenia febril deben ser considerados de alto riesgo y recibir de forma inmediata tratamiento antibiótico intravenoso en régimen hospitalario. Sin embargo, el tratamiento oral en régimen ambulatorio de pacientes cuidadosamente seleccionados es viable para adultos con bajo riesgo de complicaciones. Sólo deben considerarse pacientes de bajo riesgo aquellos sin focalidad infecciosa ni signos o síntomas de infección sistémica, excepto la fiebre5, como se describe en la tabla 1. Una vez más, no existe consenso entre distintos grupos de investigadores. Los criterios que deben utilizarse para clasificar a un paciente como de bajo riesgo de complicaciones sépticas varían según los distintos autores, aunque la mayoría coinciden en el elevado valor de tres parámetros: neutropenia esperable de escasa duración (inferior a 7-10 días), ausencia de focalidad infecciosa y de afectación del estado general. El tratamiento ambulatorio más utilizado es combinado: ciprofloxacino (400 mg cada 12 horas) con amoxicilina clavulánico (500 mg cada 8 horas), vía oral. Actualmente no hay datos suficientes para administrar tratamiento oral en los pacientes pediátricos con neutropenia febril de bajo riesgo, aunque se admite la administración de antibióticos intravenosos durante al menos 48 horas y continuar con terapia oral de forma ambulatoria una vez comprobada la ausencia de complicaciones del cuadro infeccioso5,21, siempre que el recuento de neutrófilos sea superior a 0,1 x109/l y la radiografía de tórax normal, no se observe mucositis severa, comorbilidad o signos de sepsis. Uno de los tratamientos más empleados por su eficacia y presentación oral (sobres granulados y suspensión) es cefixima (pacientes de 6-
COMPLICACIONES INFECCIOSAS EN EL PACIENTE LEUCOPÉNICO TABLA 1
Pacientes adultos con neutropenia febril de bajo riesgo Características del paciente Pacientes menores de 60 años (sin incluir pacientes de menos de 16 años) Régimen extrahospitalario al iniciarse la fiebre Posibilidad de desplazamiento al centro hospitalario en menos de 1 hora Cáncer en remisión parcial o completa Ausencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica Ausencia de diabetes Ausencia de hemorragia activa Ausencia de antecedentes de infección fúngica Ausencia de profilaxis/tratamiento antibiótico en el mes previo Características del episodio febril Temperatura inferior a 39º C Síntomas de enfermedad moderados, leves o ausentes Ausencia de hipotensión Ausencia de estado confusional u otros signos de afectación neurológica Ausencia de signos de infección del catéter Ritmo respiratorio inferior a 20 inspiraciones por minuto Sin dolor abdominal Pruebas complementarias Recuento de neutrófilos > 0,1 109/l Recuento de monocitos > 0,1 109/l Duración de la neutropenia < 7 días
neutropenia febril. Disponemos de guías realizadas por comités de expertos diseñadas para facilitar las decisiones sobre el manejo de la profilaxis y el tratamiento antimicrobiano; sin embargo, no es posible generalizar ningún esquema, fármaco o período de tratamiento específico, por lo que necesitamos personalizar el esquema terapéutico en función de las características del paciente, de la incidencia y de la sensibilidad antibiótica que presenten los agentes patógenos en cada centro. Al inicio del cuadro febril (temperatura de 38,3 °C o superior de forma puntual o 38 °C o superior durante más de una hora) se debe administrar terapia antibiótica empírica de forma inmediata a todo paciente neutropénico (neutrófilos < 0,5x109/l)5. Los pacientes afebriles que presenten signos o síntomas de infección también deben recibir antibioterapia empírica. Tras 30 años de extensos estudios no existe consenso sobre el uso de monoterapia o duoterapia en la neutropenia febril de alto riesgo. Varios trabajos han demostrado que no existen diferencias notables entre el uso de monoterapia o la combinación de múltiples antibióticos de forma empírica en los episodios no complicados de neutropenia febril. La figura 3 recoge las distintas opciones y recomendaciones de tratamiento antibiótico y antifúngico empíricos.
Resolución de la neutropenia esperable en menos de 10 días Radiografía de tórax normal Bioquímica hepática y renal normales
12 kg: 50 mg/día; 12-25 kg: 100 mg/día; 25-37 kg: 200 mg/día; 37-50 kg 300 mg/día; más de 50 kg: 400 mg/día). No debemos olvidar que el tratamiento domiciliario de la neutropenia febril de bajo riesgo también tiene algunos inconvenientes, como el riesgo de complicaciones graves que no podrían ser diagnosticadas y tratadas adecuadamente, riesgo de falta de adherencia al tratamiento, falsa sensación de seguridad y la necesidad de contar con los equipos e infraestructura necesarios para este tratamiento, por lo que la selección de los pacientes debe ser extremadamente cuidadosa. En cuanto a los criterios de ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) son difíciles de establecer, ya que son muy variables en función de la situación clínica de cada paciente y de la dotación técnica y personal de la planta convencional en cada centro. En general, los pacientes con inestabilidad hemodinámica que no responden tras el aporte de antibióticos, sueroterapia, expansores plasmáticos y dopamina, así como aquellos que presentan descenso de la saturación de oxígeno a pesar de reservorio al 100% (o ventilación no invasiva si está disponible para su uso en planta) en relación con un cuadro séptico, debemos considerar que han agotado las medidas terapéuticas convencionales y tienen por tanto criterios de ingreso en la UCI.
Tratamiento empírico y modificaciones en función de la respuesta El tratamiento antimicrobiano empírico tiene una eficacia demostrada para reducir la elevada tasa de mortalidad de la
Monoterapia Los antibióticos que han mostrado eficacia en monoterapia son betalactámicos de amplio espectro: cefepime, imipenem y meropenem. Piperacilina-tazobactam es una alternativa válida. El espectro de estos antibióticos no cubre habitualmente los Staphylococcus coagulasa negativos, SAMR, algunas cepas de Streptococcus pneumoniae y Streptococcus del grupo viridans.
Tratamiento combinado Es recomendable realizar un tratamiento combinado con doble terapia antibiótica en pacientes que presentan foco séptico evidente, hipotensión, signos de infección en el sitio de inserción del catéter (o fiebre tras su manipulación), colonización por SARM, colonización por BGN no fermentador (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.), tratamiento betalactámico dentro de los 30 días previos o si existen problemas de elevadas resistencias a antimicrobianos en el centro asistencial. El tratamiento combinado consiste en añadir a cualquiera de estos betalactámicos un aminoglucósido y/o un glucopéptido. Los aminoglucósidos pueden ser administrados en una única dosis diaria, con la misma eficacia y reducción de toxicidad22. Pacientes con alergia a los betalactámicos deben recibir tratamiento con aztreonam y un aminoglucósido. En caso de sepsis grave, shock séptico o síndrome de dificultad respiratoria debe iniciarse tratamiento combinado con tres antibióticos: un betalactámico, un aminoglucósido y un glucopéptido. En infecciones por grampositivos resistentes se debe valorar el uso de linezolid, con precaución ya que es mielotóxico y se ha asociado a aumento de mortalidad por gramnegativos. Medicine. 2008;10(21):1419-28
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Shock séptico, foco clínico, aislamiento microbiológico, resistencias antimicrobianas en el centro, alergia a betalactámicos o su administración en los 30 días previos
Neutropenia febril de alto riesgo
Terapia combinada Betalactámico1 + aminoglucósido y/o glucopéptido Monoterapia: cefepime, imipenem, meropenem Alternativa: piperacilina-tazobactam
Pauta más extendida (potencia la actividad frente a gramnegativos, más virulentos)
Betalactámico + aminoglucósido2
Infección catéter, aislamiento de grampositivos colonización por Pneumocococcus resistente o por S. sureus meticilín-resistente Betalactámico + glucopéptido4
Sepsis grave, shock séptico o dificultad respiratoria
Betalactámico + aminoglucósido + glucopéptido
3°-5° día de tratamiento empírico con persistencia febril
Betalactámico1 + aminoglucósido + glucopéptido
Terapia combinada Betalactámico1 + aminoglucósido y/o glucopéptido
5° - 7° día de tratamiento empírico con persistencia febril5 Iniciar tratamiento antifúngico empírico Mantener betalactámico Suspender glucopéptido si hemocultivos (-) y estabilidad hemodinámica3 Valorar suspensión de aminoglucósido (en especial si tratamiento combinado con anfotericina)
Fig. 3. Tratamiento empírico de la neutropenia febril durante la primera semana si no se produce respuesta clínica. 1 Cefepime, imipenem, meropenem o piperaciclina-tazobactam. 2 Amikacina, gentamicina, tobramicina. 3 Excepto si existen factores de riesgo de infección por grampositivo. 4 Para agunos autores la presencia de mucositis, profilaxis previa con quinolonas, y la elevación súbita de la temperatura más de 40° (que sugiere infección por Streptococcus del grupo viridans) son indicación para añadir un glucopéptido. 5 Descartar causas no infecciosas de fiebre y foco clínico (realizar tomografía axial computarizada de tórax si el paciente presenta clínica respiratoria y la radiografía simple es normal).
Manejo durante la primera semana de tratamiento empírico Para determinar la eficacia del régimen antibiótico inicial se requieren al menos 3-5 días, aunque algunos pacientes precisarán un reajuste anterior de su tratamiento si se produce un rápido deterioro clínico. El tiempo hasta la defervescencia cuando el tratamiento antibiótico es el adecuado oscila entre los 2 y 7 días (5 días de media; 2 en los de bajo riesgo). Paciente afebril tras 3-5 días de tratamiento Si el germen está identificado habrá que modificar la antibioterapia según la sensibilidad y mantener antibioterapia de amplio espectro (durante al menos una semana). Si no se identifica el germen ni el foco clínico, se mantendrá el mismo régimen durante un mínimo de 7 días. Paciente con fiebre persistente Valorar las diversas causas que pueden ser responsables de esta situación: infección bacteriana resistente o con respuesta lenta 1426
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al antibiótico empleado, infección no bacteriana (fúngica, vírica, parasitaria), aparición de una segunda infección, niveles inadecuados del antibiótico en la sangre o tejidos (farmacocinética no adecuada), infección de área no vascularizada (abscesos, catéter, etc.) o presencia de fiebre no infecciosa (tabla 2). Fiebre persistente tras 3 días de antibioterapia empírica. 1. Paciente con condiciones clínicas estables: mantener el mismo tratamiento. 2. Paciente con progresión de su cuadro infeccioso o que presente toxicidad por fármacos: se debe modificar el tratamiento antibiótico en función de las circunstancias clínicas y del tratamiento empírico inicial realizado: a) monoterapia inicial: reevaluar la necesidad de glucopéptido y/o aminoglucósido; b) duoterapia inicial sin glucopéptido: reevaluar criterios para el tratamiento con glucopéptido (fig. 3) y c) duoterapia con glucopéptido: añadir un aminogluósido. Fiebre persistente tras 5-7 días de antibioterapia empírica. Los hongos constituyen el 30-40% de los aislamientos
COMPLICACIONES INFECCIOSAS EN EL PACIENTE LEUCOPÉNICO TABLA 2
Causas no infecciosas de fiebre Transfusión: en general produce fiebre en el curso de las 6 horas siguientes Fármacos: hipersensibilidad o por efecto directoa Actividad de la enfermedad de base (linfoma, crisis blástica LMC, etc.) Síndrome de lisis tumoral Hematomas (cualquiera, aunque principalmente en sistema nervioso central) Tromboembolismo pulmonar Infarto esplénico Insuficiencia suprarrenal (reducción de corticoides, infiltración suprarrenal) En el trasplante: síndrome del implante y enfermedad injerto contra huésped a
Daunorubicina, citarabina, mercaptopurina, L-asparaginasa, clorambucilo, hidroxiurea, bleomicina, procarbacina; penicilinas, cefalosporinas, sulfonamidas, tetraciclinas, glucopéptidos, nitrofurantoína e isoniacida entre otros. LMC: leucemia mieloide crónica.
realizados a partir del quinto día de neutropenia febril14, datos que coinciden con la incidencia de infección fúngica encontrada en las autopsias de pacientes con neutropenia febril sin respuesta a tratamiento antibiótico23. En los últimos años diversos grupos de investigadores están cuestionando el uso de la terapia antifúngica empírica. La evidente mejora de las técnicas diagnósticas ha impulsado la propuesta de estrategias terapéuticas alternativas, denominadas por distintos autores como terapia “preventiva”24 o terapia “dirigida precoz”25, que se basan en el uso de antifúngicos tras la detección de signos o síntomas específicos de infección fúngica (imágenes radiológicas, detección de galactomanano y, de forma más reciente, betaglucano, manano, serología, PCR panfúngica, etc.). Sin embargo, muchas de estas técnicas diagnósticas no se encuentran estandarizadas ni validadas en ensayos clínicos, por lo que hasta el momento no disponemos de suficientes datos para poder prescindir de la terapia antifúngica empírica. En la práctica clínica se debe reevaluar el tratamiento antibiótico e iniciar un tratamiento antifúngico entre el quinto y séptimo día de neutropenia febril.
clusión en un programa de trasplante de progenitores hematopoyéticos. La toxicidad y los efectos secundarios del voriconazol, y sobre todo de la caspofungina, son inferiores a los de la anfotericina B en cualquiera de sus formulaciones26. Anfotericina B es el antifúngico de elección si existe dolor a la palpación de los senos paranasales o lesiones ulceradas en la mucosa nasal compatibles con zigomicosis, así como en el tratamiento empírico de la neutropenia febril en niños. Las lesiones periungueales necróticas sugieren infección por Fusarium spp., siendo voriconazol el tratamiento (dirigido) de elección en este caso. Caspofungina ha demostrado ser tan efectiva en el tratamiento empírico de la neutropenia febril como anfotericina B liposomal, con mejor perfil de seguridad (nefrotoxicidad aproximadamente del 2%), por lo que la consideramos el tratamiento de elección en el paciente adulto. No dispone de autorización para su uso en pacientes pediátricos. En caso de infección fúngica probable o probada, sin una correcta respuesta a tratamiento, se debe valorar el uso simultáneo de dos antifúngicos. Disponemos de estudios in vitro e in vivo que indican antagonismo cuando se inicia anfotericina B durante el tratamiento con azoles lipofílicos, por lo que las combinaciones empíricas de antifúngicos más recomendables son: caspofungina más anfotericina B y caspofungina más voriconazol. Cualquiera de estas dos combinaciones son de elección en la aspergilosis probable o probada con afectación del sistema nervioso central, insuficiencia respiratoria, imagen radiográfica con afectación pulmonar extensa o evidencia de diseminación con criterios de sepsis grave, pudiendo sustituirse a las 2-3 semanas de tratamiento, si la evolución clínica ha sido favorable y la imagen radiográfica ha mejorado significativamente, por tratamiento oral con voriconazol o itraconazol26.
Duración del tratamiento antimicrobiano Tratamiento antibiótico. Se debe retirar el glucopéptido si los cultivos son negativos y no hay ningún foco sugerente de infección por grampositivos. Es recomendable retirar el aminoglucósido para evitar la nefrotoxicidad (sobre todo si se añade anfotericina B como antifúngico), manteniendo sólo la antibioterapia con un betalactámico de amplio espectro. Tratamiento antifúngico. El 90% de las infecciones fúngicas son producidas en el paciente neutropénico por dos especies de hongos: Candida spp. y Aspergillus spp. El tratamiento empírico debe ser eficaz contra ambos y provocar escasa toxicidad. Actualmente disponemos de dos fármacos con indicación para el tratamiento empírico de una presunta infección fúngica en el paciente adulto con neutropenia febril: caspofungina y anfotericina B (liposomal o complejo lipídico). No incluimos como opción terapéutica la anfotericina B desoxicolato por su elevada frecuencia de efectos adversos, especialmente nefrotoxicidad (30% de los pacientes), existiendo presentaciones lipídicas menos tóxicas (nefrotoxicidad alrededor del 10%) con mayor eficacia. La insuficiencia renal se asocia a menor supervivencia en el tratamiento del paciente oncológico y puede limitar su in-
El factor más importante que va a marcar la duración del tratamiento antimicrobiano es la recuperación del recuento de neutrófilos. Los pacientes en los que la fiebre persiste tras recuperar en sangre periférica una cifra de neutrófilos superior o igual a 0,5 109/l deben ser cuidadosamente estudiados para descartar un foco clínico. Debe sospecharse que esta fiebre es provocada por una infección fúngica, vírica, por micobacterias o por una causa no infecciosa. Pacientes de alto riesgo Si los neutrófilos son superiores o iguales a 0,5 109/l, desaparece la fiebre durante dos días consecutivos y los cultivos son negativos suspender la antibioterapia. Si los neutrófilos son inferiores a 0,5 109/l y el paciente se encuentra afebril algunos especialistas recomiendan continuar con tratamiento antibiótico oral hasta que se resuelva la neutropenia. En los pacientes con neutropenias muy prolongadas en las que no se puede prever la recuperación hematológica, se considera que tanto los antibióticos como los antifúngicos pueden ser retirados tras dos semanas de tratamiento si además de desaparecer la fiebre y no deMedicine. 2008;10(21):1419-28
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tectarse foco clínico el paciente se encuentra bajo observación, no presenta mucositis, ni constantes vitales inestables ni recuento de neutrófilos inferior a 0,1 109/l. Pacientes de bajo riesgo Es razonable retirar el tratamiento antibiótico tras una semana afebril si el paciente presenta un buen estado general, pertenecía al grupo de bajo riesgo al inicio del síndrome febril y no se detecta foco clínico.
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Complicaciones infecciosas en el paciente leucopénico G. Rodríguez García, C. Martín Calvo, V. Martín Palanco y A. Torres Gómez Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.
Introducción Las infecciones constituyen la principal causa de morbimortalidad de los pacientes que presentan leucopenia, en la mayoría de los casos secundaria al tratamiento quimioterápico de enfermedades neoplásicas. El 80% de los gérmenes causales de estas infecciones proceden de la flora microbiana endógena del paciente. La afectación del sistema inmune por tratamientos cada vez más agresivos (quimioterapia a altas dosis, anticuerpos monoclonales, trasplante de progenitores hematopoyéticos) provoca leucopenia (neutropenia y linfopenia), descenso de inmunoglobulinas y lesiones en la barrera cutáneo-mucosa de forma intensa y prolongada, aumentando el riesgo de infecciones oportunistas bacterianas, víricas, fúngicas o parasitarias. Durante la última década se han producido cambios significativos en la epidemiología de las complicaciones infecciosas en los pacientes oncológicos. En los años 70 y principios de los 80 existía un predominio de los bacilos gramnegativos (BGN). Actualmente los gérmenes grampositivos (GGP) son los más frecuentes, con un incremento notable de los aislamientos de Staphylococcus aureus meticilín resistente (SARM) y Enterococcus resistentes a vancomicina (ERV)1. El mayor uso de dispositivos de acceso vascular central, la mayor lesión de las barreras mucosas por quimioterapia y la profilaxis con quinolonas son los principales responsables de estos cambios. Por otro lado, el uso de anticuerpos monoclonales, principalmente anti-CD20 y anti-CD52, produce linfopenia prolongada facilitando el aumento de las infecciones causadas por virus y hongos. De los microorganismos aislados en pacientes neutropénicos alrededor de un 60% son GGP, 35% BGN, 5% hongos y menos de un 1% virus. Estas cifras no reflejan la inci-
PUNTOS CLAVE Conceptos. Neutropenia severa: recuento absoluto de neutrófilos inferior a 500/l. Fiebre: medición de temperatura axilar 38,5 °C o dos mediciones 38 °C espaciadas por menos de una hora. Formas clínicas. La más frecuente es la fiebre sin foco clínico ni aislamiento microbiológico (aproximadamente 50% de los pacientes). La focalidad infecciosa más frecuente es la pulmonar (aproximadamente 20% de los pacientes). Otras formas clínicas del cuadro séptico. La afectación del estado general, inestabilidad hemodinámica o aparición de dolor, aun en ausencia de fiebre y signos inflamatorios locales, deben ser considerados, hasta que no se identifique con certeza su etiología, signos infecciosos. Manejo diagnóstico. Las técnicas diagnósticas actuales tienen en el paciente leucopénico una discreta sensibilidad, lo cual obliga a extremar las precauciones a través de una minuciosa exploración diaria de los pacientes y de una adecuada batería de pruebas microbiológicas y de imagen. Criterios de ingreso hospitalario. Sólo los pacientes adultos con leucopenia febril de bajo riesgo (neutropenia esperable inferior a 7-10 días, sin comorbilidad ni otros signos clínicos excepto la fiebre) pueden ser tratados con antibióticos orales de forma ambulatoria. Los pacientes pediátricos deben recibir siempre al menos 48 horas de tratamiento antibiótico intravenoso hospitalario. Tratamiento antimicrobiano empírico. Tratamiento de escasa toxicidad y amplio espectro que abarca las infecciones más frecuentes en el paciente leucopénico, con la finalidad de reducir la mortalidad asociada a los episodios de neutropenia febril. Criterios de respuesta al tratamiento empírico. El más frecuente es la desaparición de la fiebre. Sin embargo, cuando se recupera la granulopoyesis puede producirse un aumento del tamaño de los focos sépticos, de los picos febriles y un empeoramiento del estado general secundarios al aumento de la inflamación en los tejidos infectados, sin que exista progresión del cuadro séptico.
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dencia real de las infecciones fúngicas y víricas, ya que su aislamiento es mucho más complejo y dificultoso que el de las bacterias. La menor respuesta al tratamiento, junto a las dificultades diagnósticas hace que hongos y virus sean unos de los principales riesgos de los pacientes leucopénicos. La frecuencia de infecciones por Pneumocystis jirovecii varía según el tipo de enfermedad de base y su tratamiento, aunque se han publicado incidencias de hasta un 45% en leucemias linfoblásticas2, dependiendo del tipo de quimioterapia y del grado de control de la enfermedad. Las reactivaciones de virus de la familia herpes (virus herpes simple [VHS], virus varicela-zoster [VVZ], citomegalovirus [CMV]) son comunes en pacientes con hemopatías malignas, especialmente durante el tratamiento con esteroides, tras quimioterapia y en el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) alogénico. Desde la década de los 60 sabemos que la intensidad y duración de la neutropenia post-quimioterapia son los principales factores de riesgo infeccioso en los pacientes oncológicos. A principios de los años 70 se introdujo el uso de la terapia antibiótica empírica precoz en los pacientes con neutropenia febril, que trajo aparejada una importante disminución de la mortalidad por infecciones bacterianas. En los últimos 15 años distintos grupos de investigadores han propuesto dividir a los pacientes con neutropenia febril en grupos de riesgo para evitar su manejo uniforme (independiente de la gravedad del proceso), y poder implementar así las estrategias de terapia antibiótica, diferenciadas según las características del paciente y del cuadro clínico3.
Criterios de sospecha En los pacientes neutropénicos el signo inicial de infección más frecuente es la fiebre, que puede estar acompañada o no de focalidad infecciosa. Sin embargo, la fiebre y el componente inflamatorio que acompaña a la focalidad infecciosa pueden no estar presentes debido a la situación de inmunodepresión del paciente o al uso de tratamientos analgésicos con acción antipirética. Por este motivo, la presencia de inestabilidad hemodinámica, afectación del estado general o la aparición de focalidad en la que exista dolor, mínimo eritema o induración, deben considerarse, a priori, signos infecciosos con el valor suficiente para iniciar el algoritmo diagnóstico y terapéutico empírico de la neutropenia febril.
Formas clínicas Fiebre sin foco Es la forma clínica más frecuente; en el 50% de los pacientes neutropénicos con fiebre no se llega a documentar un foco clínico ni aislamiento microbiológico. Las infecciones bacterianas, sobre todo por BGN, pueden producir un shock séptico y el fallecimiento del paciente en menos de 24 horas. En esta situación nos vemos obligados a iniciar un tratamiento antibiótico de forma empírica, el cual ha demostrado reducir 1420
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el riesgo de mortalidad estimado actualmente alrededor del 5-10%. Deben intensificarse los esfuerzos diagnósticos para intentar sustituir el tratamiento empírico por uno antimicrobiano dirigido precoz.
Bacteriemia y fungemia Aproximadamente el 20% de los episodios de fiebre en los pacientes neutropénicos cursan con hemocultivos positivos. Los microorganismos causantes de bacteriemia más frecuentes son Sthapylococcus coagulasa negativos, Streptococcus viridans (especialmente en caso de mucositis oral) y BGN como enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa. En caso de un segundo episodio de fiebre siempre se debe pensar en sobreinfección por hongos como Candida o por bacterias con factores de resistencia seleccionadas por el tratamiento antibiótico previo. También se pueden aislar hongos filamentosos en hemocultivo como Fusarium, Scedosporium, Acremonium o, en caso de aspergilosis, A. terreus. El riesgo para el paciente es muy diferente según el germen aislado; se estima que la mortalidad asociada a bacteriemia por Streptococcus viridans es del 15%, mientras que las candidemias alcanzan el 40%.
Infección del catéter Los criterios clínicos de infección en los dispositivos de acceso vascular central son inespecíficos y poco sensibles. Normalmente se sobrevaloran los signos de infección o se asume que el foco infeccioso se encuentra en el catéter por descarte de otras focalidades, produciendo una retirada innecesaria de los dispositivos vasculares4. Las infecciones locales suelen caracterizarse por manifestaciones inflamatorias, incluyendo induración, eritema, elevación de la temperatura local, dolor o picor en el punto de inserción cutánea. Estas infecciones locales pueden progresar y llegar a producir una bacteriemia. Para reducir este riesgo es habitual utilizar catéteres tunelizados, de mayor longitud, con un trayecto subcutáneo entre el punto en el que se produce la canalización vascular y el punto de inserción cutánea del catéter. En este último punto se coloca un fieltro de Dacron, que estimula la formación de fibrosis local para dificultar aún más el acceso a los gérmenes cutáneos. Estos dispositivos tienen el inconveniente de requerir una colocación quirúrgica y no pueden ser retirados a través de guía, como los no tunelizados. El manejo de las infecciones sistémicas asociadas a catéter central consiste en realizar un tratamiento antibiótico sistémico y decidir sobre su retirada o sellado con antibióticos (fig. 1)4. La técnica del sellado consiste en la exposición de cada una de las luces del catéter venoso central (CVC) a una concentración de antibiótico capaz de ejercer una actividad bactericida o fungicida sobre todas las células que componen la biopelícula. La concentración recomendable del antibiótico debe ser al menos mil veces superior a la concentración mínima inhibitoria (CMI) del agente causal. El volumen total de la solución debe ser de 2-5 ml, en función del tipo de CVC. Se le debe añadir 50-100 UI de heparina a la solución para evitar la trombosis del CVC, aun-
COMPLICACIONES INFECCIOSAS EN EL PACIENTE LEUCOPÉNICO
Infección de catéter vascular central
Staphylococcus spp. coagulasa negativo
Staphylococcus aureus
Bacilos gramnegativos
Catéter no tunelizado
Catéter no tunelizado
Catéter no tunelizado
Retirar el catéter y realizar tratamiento sistémico 7 días. Es posible mantener el catéter con tratamiento sistémico 7 días y sellado durante 10-14 días
Retirar el catéter y realizar tratamiento sistémico ≥14 días
Retirar el catéter y realizar tratamiento sistémico 10-14 días
Catéter tunelizado
Catéter tunelizado
Tratamiento sistémico y sellado del catéter ≥14 días
Se recomienda retirar el catéter En ausencia de otros accesos vasculares es posible mantener el catéter realizando tratamiento sistémico 10-14 días y sellado durante 14 días. En caso de deterioro del estado general o no respuesta al tratamiento: retirar el catéter y realizar tratamiento sistémico durante 10-14 días
Hongos y micobacterias En ambos tipos de catéter
Catéter tunelizado Es posible mantener el catéter con tratamiento sistémico 7 días y sellado durante 10-14 días Si las manifestaciones empeoran o persisten, retirar el catéter y realizar tratamiento sistémico apropiado durante 7 días
En ambos tipos de catéter Ecocardiografía transesofágica Si se diagnostica endocarditis o trombosis séptica: retirar el catéter y realizar tratamiento sistémico durante 4-6 semanas
Retirar el catéter y realizar tratamiento apropiado hasta pasados al menos 14 días del último hemocultivo positivo
Si persiste la bacteriemia / funguemia o hay una falta de respuesta 3 días después de la retirada del catéter e inicio del tratamiento antibiótico / antifúngico apropiado
Fig. 1. Manejo de la infección de los catéteres vasculares centrales. Modificada de Raad I et al 4.
que algunos autores consideran opcional esta medida. Una de las soluciones más utilizadas de sellado es la de teicoplanina: se diluye un vial de 200 mg en 20-40 ml de suero fisiológico y se infunden 4,5 ml de esta solución, junto a 0,5 ml de heparina sódica al 1%.
Infección pulmonar El cuadro clínico puede consistir en fiebre aislada frecuentemente con caída de la saturación de oxígeno o bien acompañarse de disnea, tos, dolor torácico y expectoración. La radiografía de tórax es poco sensible para detectar cambios en el parénquima pulmonar en estadios iniciales, por lo que ante la sospecha es recomendable la realización de una tomografía axial computarizada (TAC) torácica. Durante los primeros 10 días de neutropenia la etiología más frecuente es la infección bacteriana (enterobacterias, neumococo, Hemophilus influenzae). Cuando la duración de la neutropenia es superior a 10 días el diagnóstico diferencial debe incluir los hongos filamentosos (Aspergillus spp., especialmente A. fumigatus, más raro A. terreus). La mejor prueba para el diagnóstico etiológico es la fibrobroncoscopia con lavado broncoalveolar de forma precoz (no exenta de riesgo).
Sinusitis En el paciente neutropénico puede estar producida por Aspergillus (A. flavus) y por mucorales (Mucor, Absidia, Rhizopus y Rizomucor). Las esporas del aire invaden la mucosa causando necrosis del tejido y extendiéndose hacia la órbita y el seno cavernoso. Debemos sospechar esta infección en caso de paciente neutropénico con rinorrea, edema palpebral y lagrimeo, aparición de escaras negras en los orificios o tabique nasal, pérdida de visión y afectación del III y IV par. El tratamiento se basa en la administración de anfotericina B y limpieza quirúrgica.
Infecciones de orofaringe Aquellos pacientes con mucositis inducida por quimio-radioterapia y neutropenia son muy susceptibles a presentar estomatitis, gingivitis y periodontitis por VHS o Candida spp. La mucositis orofaríngea grave predispone a sepsis por Streptococcus del grupo viridans, especialmente S. mitis y S. oralis, que pueden dar lugar a un cuadro clínico de shock séptico con distrés respiratorio y exantema con una alta mortalidad. La mucositis por el VHS se debe en la gran mayoría de los Medicine. 2008;10(21):1419-28
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
casos a la reactivación del virus. Como medidas preventivas se recomienda la valoración y el tratamiento por el odontólogo antes de comenzar quimioterapia (o someterse a un trasplante de progenitores hematopoyéticos) y el mantenimiento de una buena higiene oral, usando enjuagues con clorhexidina y lavado dental con cepillo suave si es posible.
dilatación del ciego con contenido líquido y el engrosamiento difuso de la pared. El tratamiento antibiótico se basa en la asociación de un betalactámico activo frente a P. aeruginosa asociado a vancomicina o teicoplanina y metronidazol. Son necesarias, además, nutrición parenteral y sonda nasogástrica de descompresión intestinal. En caso de perforación con peritonitis se trata de un cuadro muy grave que requiere hemicolectomía, con alta mortalidad.
Esofagitis Es una inflamación difusa de la mucosa esofágica que se manifiesta con dolor retroesternal intenso y odinofagia. Los agentes causales más frecuentes son Candida spp., VHS y, en caso de TPH, citomegalovirus (CMV). Para el diagnóstico es necesario un examen endoscópico con toma de biopsias, aunque el riesgo de sangrado es alto. Se debe realizar un tratamiento empírico mientras se reciben los resultados de la biopsia y el cultivo con fluconazol 400 mg al día durante 1421 días y aciclovir 5 mg/kg cada 8 horas por vía intravenosa durante 7-14 días.
Candidiasis hepatoesplénica Ocurre como consecuencia de la diseminación de Candida spp. al hígado, bazo y con menor frecuencia a los riñones por translocación de levaduras que colonizan la mucosa intestinal. Se suele objetivar durante la fase de recuperación leucocitaria, cuando se produce una respuesta inflamatoria con fiebre, hepatoesplenomegalia y elevación de fosfatasa alcalina. En la ecografía y la TAC abdominal se visualizan múltiples abscesos en hígado y bazo. Para el diagnóstico definitivo es necesario realizar biopsia de una lesión, ya que generalmente cursa sin candidemia. Sin documentación de la especie de hongo el tratamiento de elección en pacientes que no han recibido profilaxis con fluconazol, ni tienen antecedentes de fungemia o colonización por especies de Candida resistentes a fluconazol, es fluconazol 300-400 mg por vía intravenosa cada 12 horas, pasando posteriormente a la vía oral tras la estabilización clínica. En pacientes con infección por una especie resistente a fluconazol o que reciben profilaxis con fluconazol se puede usar caspofungina o formulación lipídica de anfotericina B, pasando posteriormente a un tratamiento por vía oral con voriconazol. Normalmente se requiere un tratamiento de 6 meses para la curación.
Tiflitis Se trata de una enterocolitis necrosante que afecta a la pared del ciego, extendiéndose hacia el colon ascendente y el íleon. Es debida a una invasión por la flora del colon de las úlceras secundarias a la quimioterapia. Está causada por múltiples microorganismos que incluyen BGN y enterobacterias, así como anaerobios, especialmente Clostridium septicum. Cursa con un cuadro de dolor abdominal inicialmente localizado en la fosa ilíaca derecha, náuseas, vómitos, distensión abdominal y diarrea, que puede ser hemorrágica. El diagnóstico se realiza mediante ecografía y TAC, que ponen de manifiesto la 1422
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Manejo diagnóstico Disponemos cada vez de más y mejores métodos diagnósticos, a pesar de lo cual sigue siendo enormemente dificultoso detectar de forma precoz los procesos infecciosos en los pacientes leucopénicos, especialmente en el caso de las infecciones fúngicas. Cuando las técnicas diagnósticas identifican una focalidad infecciosa o se realiza un aislamiento microbiológico que permita hacer tratamiento dirigido es tarde para muchos pacientes, en los que la gravedad del cuadro séptico ya supera nuestra capacidad terapéutica. La menor mortalidad asociada a la fiebre sin focalidad se debe, en gran parte, a la presencia en estos pacientes de una cantidad de gérmenes inferior al nivel de detección de los medios diagnósticos actuales e inferior por tanto a la de pacientes que sí presentan foco clínico o aislamiento microbiológico. La exploración de laboratorio de todo paciente con leucopenia y fiebre debe estar orientada a tres finalidades: evaluar el estado general, detectar focalidad clínica y su probable etiología. Se recomienda solicitar al inicio del proceso febril hemograma, pruebas de función renal y hepática, proteína C reactiva, análisis de orina, radiografía de tórax, hemocultivos y urocultivo. Los pilares del diagnóstico etiológico de la neutropenia febril son los cultivos, las técnicas de imagen y la serología.
Cultivos Los hemocultivos son la principal fuente de aislamientos microbiológicos en el paciente con neutropenia febril, aunque se debe tratar de obtener muestras para cultivo de cualquier localización en la que se sospeche focalidad infecciosa (sangre, exudado de heridas, úlceras, abscesos, lavado broncoalveolar, etc., en función de las circunstancias clínicas del paciente). Antes de iniciar el tratamiento antibiótico empírico se deben extraer una o más muestras de hemocultivo5. En general, las bacteriemias se clasifican como transitorias (habitualmente tras manipulación de un tejido infectado), intermitentes (asociadas a absceso o a infecciones localizadas, como neumonías, infecciones del tracto urinario, etc.) y continuas (observadas en infecciones intravasculares como catéter, endocarditis, tromboflebitis séptica o aneurismas micóticos). En el contexto de la neutropenia febril las bacteriemias más frecuentes son las intermitentes, cuyo diagnóstico requiere habitualmente la extracción de hemocultivos seriados cuando se sospecha un proceso séptico (habitualmente con la aparición de fiebre y/o hipotensión).
COMPLICACIONES INFECCIOSAS EN EL PACIENTE LEUCOPÉNICO
Existen tres factores que determinan el rendimiento diagnóstico de los hemocultivos: el volumen extraído, el número de hemocultivos y los intervalos que deben existir entre las extracciones. El volumen de sangre extraído es la variable que más influye en el rendimiento del hemocultivo, aunque no existe consenso sobre el volumen ideal a extraer. La mayoría de los autores recomienda extraer entre 10 y 40 ml de sangre para pacientes adultos (1-2 ml en neonatos; 3-5 ml en niños y 5-10 ml en adolescentes)6. Tampoco existe consenso sobre el número de hemocultivos que se deben extraer y los intervalos de tiempo que deben existir entre ellos cuando se sospecha un cuadro séptico. La extendida sistemática de realizar entre 2 y 3 hemocultivos de forma consecutiva en las primeras 24 horas desde el inicio de los signos de septicemia se basa en artículos realizados a mediados de los años 807,8. Diversos autores han tratado de establecer directrices en este sentido, aunque la práctica clínica sigue siendo heterogénea. La opción más frecuente en los últimos años es la de obtener sólo 2, uno durante el pico febril inicial y otro 30 minutos después. En un reciente artículo de la Clínica Mayo9 en el que analizaron más de 37.000 hemocultivos se recomienda realizar, coincidiendo con los signos iniciales de septicemia, 2 extracciones simultáneas de distintas vías periféricas (o una extracción de vía periférica y otra de catéter central si el paciente dispone de uno). Cada extracción debe ser de 20 ml de sangre, 10 ml se inocularán en un dispositivo de hemocultivo con medio aerobio y 10 ml en medio anaerobio. Durante las siguientes 24 horas que siguen a la extracción inicial de hemocultivos proponen extraer un máximo de 2 hemocultivos más, separados al menos por 30 minutos, si persistiera la fiebre o los signos sépticos. En caso de disponer de catéter central, si se positiviza el hemocultivo extraído del catéter antes (dos horas o más) que el extraído por venopunción directa sugiere que el origen de la infección es el propio dispositivo intravascular10,11. La cuantificación de las unidades formadoras de colonias en hemocultivos simultáneos de sangre periférica y catéter central es el método más fiable para el diagnóstico de infección sistémica asociada al catéter según un reciente metaanálisis12, aunque el uso de esta técnica ha sido limitado a causa de su laboriosidad y coste. No existe consenso sobre la extracción de hemocultivos tras el inicio del tratamiento antibiótico empírico. Parece razonable realizar de nuevo hemocultivos seriados con cada cambio en el tratamiento antimicrobiano, ya que con estos cambios se intenta abarcar gérmenes no cubiertos o resistentes, cuyo crecimiento en los hemocultivos no debe estar completamente inhibido por el tratamiento antibiótico previo al cambio. No todos los aislamientos microbiológicos tienen trascendencia clínica, por lo que se debe evaluar la situación clínica del paciente para detectar posibles contaminaciones de los hemocultivos. Los gérmenes que con más frecuencia producen contaminación de los hemocultivos son los Staphylococcus coagulasa negativos y los Streptococcus del grupo viridans. Alrededor de un 70% de los aislamientos de Staphylococcus coagulasa negativos son consecuencia de la contaminación del hemocultivo durante su manipulación, considerándose como
patógeno responsable del cuadro de septicemia en el 30% restante. Los Streptococcus del grupo viridans invierten estos porcentajes, considerándose que el 30% de los aislamientos de este germen se deben a contaminación.
Técnicas de imagen La radiografía de tórax continúa siendo una herramienta fundamental en el manejo diagnóstico; sin embargo, presenta dos importantes limitaciones13: baja sensibilidad (alrededor del 45% en pacientes sometidos a trasplante de progenitores hematopoyéticos al inicio del cuadro febril; 60% durante el seguimiento) y limitada caracterización de las lesiones. Si se sospecha la presencia de una infección pulmonar las técnicas de elección en la detección y exclusión son la TAC de alta resolución (TACAR) y la TAC multicorte14, con colimaciones iguales o menores de 1,5 mm. Se estima que su sensibilidad es del 87%, con una especificidad del 88% (fig. 2). La TAC nos puede facilitar el diagnóstico de infección pulmonar de media 5 días antes que la radiografía de tórax. Si la TACAR es normal, la aparición en la semana posterior de una condensación en la radiografía de tórax ocurre de forma excepcional y prácticamente nunca antes de 5 días. En la mayoría de los casos, si se aprecian infiltrados en la TACAR, la neumonía se puede verificar por radiografía convencional en 5-10 días15. Además, en caso de detectar un infiltrado, la TAC permite un mejor uso de técnicas invasivas, como la fibrobroncoscopia. Los criterios radiológicos mayores de infección fúngica en el tracto respiratorio inferior son el signo del halo y el menisco aéreo (cavitación rodeada de un área de consolidación). El signo del halo tiene un alto valor predictivo en el paciente inmunodeprimido, aunque tres cuartas partes desaparecen en la primera semana tras su diagnóstico16, por lo que es fundamental realizar una TAC o TACAR en todo paciente con neutropenia febril que no responda a antibioterapia empírica y carezca de alteraciones en la radiografía de tórax. Un retraso en la realización de la TAC nos dará condensaciones no específicas, hasta un 50% si se realiza de 6 a 10 días después de la aparición del signo del halo. Se debe hacer un diagnóstico diferencial con otros procesos que producen esta misma imagen, como la mucormicosis, Candida, virus (VHS, CMV), granulomatosis de Wegener, sarcoma de Kaposi y metástasis hemorrágicas. Es muy importante tener en cuenta que a pesar de un correcto tratamiento antifúngico las lesiones pueden aumentar entre 3 y 4 veces su tamaño durante los primeros 7 días, sobre todo si este aumento coincide con la recuperación de la neutropenia (no indica fracaso terapéutico).
Serología Los estudios de serología tienen una especial relevancia en el diagnóstico y seguimiento de las infecciones fúngicas. Se basan en la detección de polisacáridos de la pared celular (galactomanano, 1-3--D-glucano, manano) o de anticuerpos Medicine. 2008;10(21):1419-28
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
Sospecha de infección pulmonar*
Patológica Rx tórax
TAC Normal/dudosa
Normal
Patológica
Patológica LBA +
Control clínico Patológica
–
Tratamiento específico
Tratamiento dirigido
No respuesta
Respuesta Control de TAC previo a próxima QT
Fig. 2. Secuencia de las pruebas de diagnóstico ante la sospecha de infección pulmonar en paciente neutropénico febril. Modificada de Link H et al14. LBA: lavado broncoalveolar; QT: quimioterapia; Rx: radiografía; TAC: tomografía axial computarizada. *Fiebre persistente a pesar de adecuado tratamiento empírico o focalidad clínica pulmonar (tos, expectoración, dolor torácico, etc.)
frente a los mismos. La ausencia de un “estándar de oro” en el diagnóstico de la infección fúngica y el tardío desarrollo de kits comerciales han dificultado los estudios sobre su eficacia. Galactomanano Se realiza mediante un kit comercial a través del método de ELISA. Su detección y cuantificación es útil como técnica de cribado, confirmación diagnóstica de aspergilosis y monitorización de la respuesta tras el inicio del tratamiento antifúngico. Presenta demostrada utilidad para confirmar la infección por Aspergillus en sangre, líquido cefalorraquídeo (LCR) y secreciones bronquiales, siendo considerado criterio microbiológico de infección fúngica invasiva (IFI)17. Sin embargo, no detecta infecciones por Fusarium ni Zygomicetos. Se recomienda realizar al menos dos determinaciones semanales durante el periodo de neutropenia. Betaglucano Es un polisacárido que forma parte de la pared celular de un amplio rango de hongos, incluyendo Candida, Aspergillus y Fusarium. No se encuentra en mamíferos ni virus, pero sí en algunas plantas y bacterias (ubicuo), por lo que pueden producirse con facilidad contaminaciones. Disponemos de un kit comercial que fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) en mayo de 2004 como medio cualitativo de detección de betaglucano, con la finalidad de ayudar en el diagnóstico de la IFI. A pesar de ser un marcador “panfúngico” sólo existe experiencia en la detección de Candida y Aspergillus; con el resto de los hongos es anecdótica. Parece presentar un gran potencial para el cribado y ayuda al diagnóstico de la IFI18. Manano Es el antígeno mayoritario de la pared celular de Candida spp. Disponemos de un kit comercial para su determinación, aunque los resultados de los estudios son contradictorios. Se espera que demuestre utilidad al combinar su determinación con la de los anticuerpos anti-manano. 1424
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Anticuerpos anti-micelio La fase micelial de Candida spp. se asocia a invasión tisular. La determinación de estos anticuerpos está aportando resultados muy prometedores en recientes estudios19,20.
Criterios de ingreso hospitalario y en Unidad de Cuidados Intensivos Por norma general, los pacientes con neutropenia febril deben ser considerados de alto riesgo y recibir de forma inmediata tratamiento antibiótico intravenoso en régimen hospitalario. Sin embargo, el tratamiento oral en régimen ambulatorio de pacientes cuidadosamente seleccionados es viable para adultos con bajo riesgo de complicaciones. Sólo deben considerarse pacientes de bajo riesgo aquellos sin focalidad infecciosa ni signos o síntomas de infección sistémica, excepto la fiebre5, como se describe en la tabla 1. Una vez más, no existe consenso entre distintos grupos de investigadores. Los criterios que deben utilizarse para clasificar a un paciente como de bajo riesgo de complicaciones sépticas varían según los distintos autores, aunque la mayoría coinciden en el elevado valor de tres parámetros: neutropenia esperable de escasa duración (inferior a 7-10 días), ausencia de focalidad infecciosa y de afectación del estado general. El tratamiento ambulatorio más utilizado es combinado: ciprofloxacino (400 mg cada 12 horas) con amoxicilina clavulánico (500 mg cada 8 horas), vía oral. Actualmente no hay datos suficientes para administrar tratamiento oral en los pacientes pediátricos con neutropenia febril de bajo riesgo, aunque se admite la administración de antibióticos intravenosos durante al menos 48 horas y continuar con terapia oral de forma ambulatoria una vez comprobada la ausencia de complicaciones del cuadro infeccioso5,21, siempre que el recuento de neutrófilos sea superior a 0,1 x109/l y la radiografía de tórax normal, no se observe mucositis severa, comorbilidad o signos de sepsis. Uno de los tratamientos más empleados por su eficacia y presentación oral (sobres granulados y suspensión) es cefixima (pacientes de 6-
COMPLICACIONES INFECCIOSAS EN EL PACIENTE LEUCOPÉNICO TABLA 1
Pacientes adultos con neutropenia febril de bajo riesgo Características del paciente Pacientes menores de 60 años (sin incluir pacientes de menos de 16 años) Régimen extrahospitalario al iniciarse la fiebre Posibilidad de desplazamiento al centro hospitalario en menos de 1 hora Cáncer en remisión parcial o completa Ausencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica Ausencia de diabetes Ausencia de hemorragia activa Ausencia de antecedentes de infección fúngica Ausencia de profilaxis/tratamiento antibiótico en el mes previo Características del episodio febril Temperatura inferior a 39º C Síntomas de enfermedad moderados, leves o ausentes Ausencia de hipotensión Ausencia de estado confusional u otros signos de afectación neurológica Ausencia de signos de infección del catéter Ritmo respiratorio inferior a 20 inspiraciones por minuto Sin dolor abdominal Pruebas complementarias Recuento de neutrófilos > 0,1 109/l Recuento de monocitos > 0,1 109/l Duración de la neutropenia < 7 días
neutropenia febril. Disponemos de guías realizadas por comités de expertos diseñadas para facilitar las decisiones sobre el manejo de la profilaxis y el tratamiento antimicrobiano; sin embargo, no es posible generalizar ningún esquema, fármaco o período de tratamiento específico, por lo que necesitamos personalizar el esquema terapéutico en función de las características del paciente, de la incidencia y de la sensibilidad antibiótica que presenten los agentes patógenos en cada centro. Al inicio del cuadro febril (temperatura de 38,3 °C o superior de forma puntual o 38 °C o superior durante más de una hora) se debe administrar terapia antibiótica empírica de forma inmediata a todo paciente neutropénico (neutrófilos < 0,5x109/l)5. Los pacientes afebriles que presenten signos o síntomas de infección también deben recibir antibioterapia empírica. Tras 30 años de extensos estudios no existe consenso sobre el uso de monoterapia o duoterapia en la neutropenia febril de alto riesgo. Varios trabajos han demostrado que no existen diferencias notables entre el uso de monoterapia o la combinación de múltiples antibióticos de forma empírica en los episodios no complicados de neutropenia febril. La figura 3 recoge las distintas opciones y recomendaciones de tratamiento antibiótico y antifúngico empíricos.
Resolución de la neutropenia esperable en menos de 10 días Radiografía de tórax normal Bioquímica hepática y renal normales
12 kg: 50 mg/día; 12-25 kg: 100 mg/día; 25-37 kg: 200 mg/día; 37-50 kg 300 mg/día; más de 50 kg: 400 mg/día). No debemos olvidar que el tratamiento domiciliario de la neutropenia febril de bajo riesgo también tiene algunos inconvenientes, como el riesgo de complicaciones graves que no podrían ser diagnosticadas y tratadas adecuadamente, riesgo de falta de adherencia al tratamiento, falsa sensación de seguridad y la necesidad de contar con los equipos e infraestructura necesarios para este tratamiento, por lo que la selección de los pacientes debe ser extremadamente cuidadosa. En cuanto a los criterios de ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) son difíciles de establecer, ya que son muy variables en función de la situación clínica de cada paciente y de la dotación técnica y personal de la planta convencional en cada centro. En general, los pacientes con inestabilidad hemodinámica que no responden tras el aporte de antibióticos, sueroterapia, expansores plasmáticos y dopamina, así como aquellos que presentan descenso de la saturación de oxígeno a pesar de reservorio al 100% (o ventilación no invasiva si está disponible para su uso en planta) en relación con un cuadro séptico, debemos considerar que han agotado las medidas terapéuticas convencionales y tienen por tanto criterios de ingreso en la UCI.
Tratamiento empírico y modificaciones en función de la respuesta El tratamiento antimicrobiano empírico tiene una eficacia demostrada para reducir la elevada tasa de mortalidad de la
Monoterapia Los antibióticos que han mostrado eficacia en monoterapia son betalactámicos de amplio espectro: cefepime, imipenem y meropenem. Piperacilina-tazobactam es una alternativa válida. El espectro de estos antibióticos no cubre habitualmente los Staphylococcus coagulasa negativos, SAMR, algunas cepas de Streptococcus pneumoniae y Streptococcus del grupo viridans.
Tratamiento combinado Es recomendable realizar un tratamiento combinado con doble terapia antibiótica en pacientes que presentan foco séptico evidente, hipotensión, signos de infección en el sitio de inserción del catéter (o fiebre tras su manipulación), colonización por SARM, colonización por BGN no fermentador (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.), tratamiento betalactámico dentro de los 30 días previos o si existen problemas de elevadas resistencias a antimicrobianos en el centro asistencial. El tratamiento combinado consiste en añadir a cualquiera de estos betalactámicos un aminoglucósido y/o un glucopéptido. Los aminoglucósidos pueden ser administrados en una única dosis diaria, con la misma eficacia y reducción de toxicidad22. Pacientes con alergia a los betalactámicos deben recibir tratamiento con aztreonam y un aminoglucósido. En caso de sepsis grave, shock séptico o síndrome de dificultad respiratoria debe iniciarse tratamiento combinado con tres antibióticos: un betalactámico, un aminoglucósido y un glucopéptido. En infecciones por grampositivos resistentes se debe valorar el uso de linezolid, con precaución ya que es mielotóxico y se ha asociado a aumento de mortalidad por gramnegativos. Medicine. 2008;10(21):1419-28
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
Shock séptico, foco clínico, aislamiento microbiológico, resistencias antimicrobianas en el centro, alergia a betalactámicos o su administración en los 30 días previos
Neutropenia febril de alto riesgo
Terapia combinada Betalactámico1 + aminoglucósido y/o glucopéptido Monoterapia: cefepime, imipenem, meropenem Alternativa: piperacilina-tazobactam
Pauta más extendida (potencia la actividad frente a gramnegativos, más virulentos)
Betalactámico + aminoglucósido2
Infección catéter, aislamiento de grampositivos colonización por Pneumocococcus resistente o por S. sureus meticilín-resistente Betalactámico + glucopéptido4
Sepsis grave, shock séptico o dificultad respiratoria
Betalactámico + aminoglucósido + glucopéptido
3°-5° día de tratamiento empírico con persistencia febril
Betalactámico1 + aminoglucósido + glucopéptido
Terapia combinada Betalactámico1 + aminoglucósido y/o glucopéptido
5° - 7° día de tratamiento empírico con persistencia febril5 Iniciar tratamiento antifúngico empírico Mantener betalactámico Suspender glucopéptido si hemocultivos (-) y estabilidad hemodinámica3 Valorar suspensión de aminoglucósido (en especial si tratamiento combinado con anfotericina)
Fig. 3. Tratamiento empírico de la neutropenia febril durante la primera semana si no se produce respuesta clínica. 1 Cefepime, imipenem, meropenem o piperaciclina-tazobactam. 2 Amikacina, gentamicina, tobramicina. 3 Excepto si existen factores de riesgo de infección por grampositivo. 4 Para agunos autores la presencia de mucositis, profilaxis previa con quinolonas, y la elevación súbita de la temperatura más de 40° (que sugiere infección por Streptococcus del grupo viridans) son indicación para añadir un glucopéptido. 5 Descartar causas no infecciosas de fiebre y foco clínico (realizar tomografía axial computarizada de tórax si el paciente presenta clínica respiratoria y la radiografía simple es normal).
Manejo durante la primera semana de tratamiento empírico Para determinar la eficacia del régimen antibiótico inicial se requieren al menos 3-5 días, aunque algunos pacientes precisarán un reajuste anterior de su tratamiento si se produce un rápido deterioro clínico. El tiempo hasta la defervescencia cuando el tratamiento antibiótico es el adecuado oscila entre los 2 y 7 días (5 días de media; 2 en los de bajo riesgo). Paciente afebril tras 3-5 días de tratamiento Si el germen está identificado habrá que modificar la antibioterapia según la sensibilidad y mantener antibioterapia de amplio espectro (durante al menos una semana). Si no se identifica el germen ni el foco clínico, se mantendrá el mismo régimen durante un mínimo de 7 días. Paciente con fiebre persistente Valorar las diversas causas que pueden ser responsables de esta situación: infección bacteriana resistente o con respuesta lenta 1426
Medicine. 2008;10(21):1419-28
al antibiótico empleado, infección no bacteriana (fúngica, vírica, parasitaria), aparición de una segunda infección, niveles inadecuados del antibiótico en la sangre o tejidos (farmacocinética no adecuada), infección de área no vascularizada (abscesos, catéter, etc.) o presencia de fiebre no infecciosa (tabla 2). Fiebre persistente tras 3 días de antibioterapia empírica. 1. Paciente con condiciones clínicas estables: mantener el mismo tratamiento. 2. Paciente con progresión de su cuadro infeccioso o que presente toxicidad por fármacos: se debe modificar el tratamiento antibiótico en función de las circunstancias clínicas y del tratamiento empírico inicial realizado: a) monoterapia inicial: reevaluar la necesidad de glucopéptido y/o aminoglucósido; b) duoterapia inicial sin glucopéptido: reevaluar criterios para el tratamiento con glucopéptido (fig. 3) y c) duoterapia con glucopéptido: añadir un aminogluósido. Fiebre persistente tras 5-7 días de antibioterapia empírica. Los hongos constituyen el 30-40% de los aislamientos
COMPLICACIONES INFECCIOSAS EN EL PACIENTE LEUCOPÉNICO TABLA 2
Causas no infecciosas de fiebre Transfusión: en general produce fiebre en el curso de las 6 horas siguientes Fármacos: hipersensibilidad o por efecto directoa Actividad de la enfermedad de base (linfoma, crisis blástica LMC, etc.) Síndrome de lisis tumoral Hematomas (cualquiera, aunque principalmente en sistema nervioso central) Tromboembolismo pulmonar Infarto esplénico Insuficiencia suprarrenal (reducción de corticoides, infiltración suprarrenal) En el trasplante: síndrome del implante y enfermedad injerto contra huésped a
Daunorubicina, citarabina, mercaptopurina, L-asparaginasa, clorambucilo, hidroxiurea, bleomicina, procarbacina; penicilinas, cefalosporinas, sulfonamidas, tetraciclinas, glucopéptidos, nitrofurantoína e isoniacida entre otros. LMC: leucemia mieloide crónica.
realizados a partir del quinto día de neutropenia febril14, datos que coinciden con la incidencia de infección fúngica encontrada en las autopsias de pacientes con neutropenia febril sin respuesta a tratamiento antibiótico23. En los últimos años diversos grupos de investigadores están cuestionando el uso de la terapia antifúngica empírica. La evidente mejora de las técnicas diagnósticas ha impulsado la propuesta de estrategias terapéuticas alternativas, denominadas por distintos autores como terapia “preventiva”24 o terapia “dirigida precoz”25, que se basan en el uso de antifúngicos tras la detección de signos o síntomas específicos de infección fúngica (imágenes radiológicas, detección de galactomanano y, de forma más reciente, betaglucano, manano, serología, PCR panfúngica, etc.). Sin embargo, muchas de estas técnicas diagnósticas no se encuentran estandarizadas ni validadas en ensayos clínicos, por lo que hasta el momento no disponemos de suficientes datos para poder prescindir de la terapia antifúngica empírica. En la práctica clínica se debe reevaluar el tratamiento antibiótico e iniciar un tratamiento antifúngico entre el quinto y séptimo día de neutropenia febril.
clusión en un programa de trasplante de progenitores hematopoyéticos. La toxicidad y los efectos secundarios del voriconazol, y sobre todo de la caspofungina, son inferiores a los de la anfotericina B en cualquiera de sus formulaciones26. Anfotericina B es el antifúngico de elección si existe dolor a la palpación de los senos paranasales o lesiones ulceradas en la mucosa nasal compatibles con zigomicosis, así como en el tratamiento empírico de la neutropenia febril en niños. Las lesiones periungueales necróticas sugieren infección por Fusarium spp., siendo voriconazol el tratamiento (dirigido) de elección en este caso. Caspofungina ha demostrado ser tan efectiva en el tratamiento empírico de la neutropenia febril como anfotericina B liposomal, con mejor perfil de seguridad (nefrotoxicidad aproximadamente del 2%), por lo que la consideramos el tratamiento de elección en el paciente adulto. No dispone de autorización para su uso en pacientes pediátricos. En caso de infección fúngica probable o probada, sin una correcta respuesta a tratamiento, se debe valorar el uso simultáneo de dos antifúngicos. Disponemos de estudios in vitro e in vivo que indican antagonismo cuando se inicia anfotericina B durante el tratamiento con azoles lipofílicos, por lo que las combinaciones empíricas de antifúngicos más recomendables son: caspofungina más anfotericina B y caspofungina más voriconazol. Cualquiera de estas dos combinaciones son de elección en la aspergilosis probable o probada con afectación del sistema nervioso central, insuficiencia respiratoria, imagen radiográfica con afectación pulmonar extensa o evidencia de diseminación con criterios de sepsis grave, pudiendo sustituirse a las 2-3 semanas de tratamiento, si la evolución clínica ha sido favorable y la imagen radiográfica ha mejorado significativamente, por tratamiento oral con voriconazol o itraconazol26.
Duración del tratamiento antimicrobiano Tratamiento antibiótico. Se debe retirar el glucopéptido si los cultivos son negativos y no hay ningún foco sugerente de infección por grampositivos. Es recomendable retirar el aminoglucósido para evitar la nefrotoxicidad (sobre todo si se añade anfotericina B como antifúngico), manteniendo sólo la antibioterapia con un betalactámico de amplio espectro. Tratamiento antifúngico. El 90% de las infecciones fúngicas son producidas en el paciente neutropénico por dos especies de hongos: Candida spp. y Aspergillus spp. El tratamiento empírico debe ser eficaz contra ambos y provocar escasa toxicidad. Actualmente disponemos de dos fármacos con indicación para el tratamiento empírico de una presunta infección fúngica en el paciente adulto con neutropenia febril: caspofungina y anfotericina B (liposomal o complejo lipídico). No incluimos como opción terapéutica la anfotericina B desoxicolato por su elevada frecuencia de efectos adversos, especialmente nefrotoxicidad (30% de los pacientes), existiendo presentaciones lipídicas menos tóxicas (nefrotoxicidad alrededor del 10%) con mayor eficacia. La insuficiencia renal se asocia a menor supervivencia en el tratamiento del paciente oncológico y puede limitar su in-
El factor más importante que va a marcar la duración del tratamiento antimicrobiano es la recuperación del recuento de neutrófilos. Los pacientes en los que la fiebre persiste tras recuperar en sangre periférica una cifra de neutrófilos superior o igual a 0,5 109/l deben ser cuidadosamente estudiados para descartar un foco clínico. Debe sospecharse que esta fiebre es provocada por una infección fúngica, vírica, por micobacterias o por una causa no infecciosa. Pacientes de alto riesgo Si los neutrófilos son superiores o iguales a 0,5 109/l, desaparece la fiebre durante dos días consecutivos y los cultivos son negativos suspender la antibioterapia. Si los neutrófilos son inferiores a 0,5 109/l y el paciente se encuentra afebril algunos especialistas recomiendan continuar con tratamiento antibiótico oral hasta que se resuelva la neutropenia. En los pacientes con neutropenias muy prolongadas en las que no se puede prever la recuperación hematológica, se considera que tanto los antibióticos como los antifúngicos pueden ser retirados tras dos semanas de tratamiento si además de desaparecer la fiebre y no deMedicine. 2008;10(21):1419-28
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
tectarse foco clínico el paciente se encuentra bajo observación, no presenta mucositis, ni constantes vitales inestables ni recuento de neutrófilos inferior a 0,1 109/l. Pacientes de bajo riesgo Es razonable retirar el tratamiento antibiótico tras una semana afebril si el paciente presenta un buen estado general, pertenecía al grupo de bajo riesgo al inicio del síndrome febril y no se detecta foco clínico.
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