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Concepto y epidemiología del alcoholismo. Mecanismos de lesión y muerte celular hepática inducidos por el alcohol
ACTUALIZACIÓN
Concepto y epidemiología del alcoholismo. Mecanismos de lesión y muerte celular hepática inducidos por el alcohol M. Marcos Martín y F.J. Laso Guzmán Servicio de Medicina Interna II. Unidad de Alcoholismo. Hospital Clínico Universitario de Salamanca. Salamanca. Grupo de Trabajo Alcohol y Alcoholismo de la Sociedad Española de Medicina Interna.
Concepto de alcoholismo El término “alcoholismo” se utiliza habitualmente para describir de forma general una situación de consumo excesivo de bebidas que contienen alcohol etílico o etanol (bebidas alcohólicas). Sin embargo, el consumo de estas bebidas puede conducir a una amplia variedad de escenarios clínicos dependiendo de la cantidad de alcohol ingerida y de cuál sea el trastorno que produce su consumo. Los términos genéricos de “alcoholismo” o “paciente alcohólico” resultan imprecisos para describir una situación concreta de consumo de alcohol1.
Cantidad de alcohol consumida Ante la presencia de consumo de alcohol, lo primero es establecer la cuantía del mismo en gramos de alcohol puro al día. Para simplificar este cálculo, en la práctica clínica lo habitual es preguntar por el número y tipo de bebidas consumidas, realizando posteriormente la transformación a gramos mediante la “unidad de bebida estándar” (UBE). Una UBE equivale en España a una copa de vino o cava (100 ml), una cerveza (250 ml) o media copa de destilados (25 ml), conteniendo cualquiera de estas consumiciones alrededor de 10 gramos de alcohol puro2. De esta forma es posible cuantificar de forma aproximada la cantidad de alcohol ingerida durante un
PUNTOS CLAVE Concepto de alcoholismo. El término alcoholismo sólo describe de forma general una situación de consumo excesivo de bebidas alcohólicas • Por ello, ante un paciente concreto, es necesario cuantificar la cantidad de alcohol consumida y buscar determinados signos o síntomas de trastornos relacionados con el alcohol (TRA) • Así podrán diagnosticarse tanto una situación de consumo de riesgo de alcohol (> 40 g/día en varones y > 24 g/día en mujeres) como diversos TRA, entre los que se incluye la dependencia alcohólica. Epidemiología del alcoholismo. El alcohol es la segunda sustancia de abuso más consumida en España por detrás del tabaco • Un 76,7% de la población ha consumido alcohol el último año, el 14,9% consumen alcohol a diario y el 5,5% son consumidores de riesgo • El alcohol fue el responsable de 8.391 muertes en España en 2004, con 22,6 años de vida potencialmente perdidos de media (el 2,3% de la mortalidad total). Mecanismos etiopatogénicos de daño inducido por alcohol. El etanol provoca lesión y muerte celular a través de dos mecanismos interconectados • Por un lado, el efecto tóxico que se deriva de su propio metabolismo, y por otro las alteraciones que provoca su consumo en el sistema inmune. Efecto tóxico directo del alcohol. El metabolismo del alcohol provoca daño celular alterando el potencial redox celular, al generar radicales libres de oxígeno, y mediante metabolitos tóxicos, como el acetaldehído. Hepatopatía alcohólica y sistema inmune. La activación del sistema inmune inespecífico (a través de la célula de Kupffer) provoca muerte celular e inflamación hepática • Asimismo, la activación de los linfocitos T citotóxicos o las alteraciones en la secreción de citocinas de patrón Th1 o Th2 parecen influir en el desarrollo de esta enfermedad.
período de tiempo, multiplicando por 10 el número de UBE consumidas. Sin embargo, dadas las posibles variaciones en la graduación de una misma bebida alcohólica, es necesario, en ocasiones, utilizar la fórmula habitual: Medicine. 2008;10(10):629-35
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(Volumen (ml) ⫻ graduación ⫻ 0,8 g/ml)/100 ⫽ gramos de alcohol Donde volumen y graduación alcohólica son, respectivamente, el volumen ingerido en mililitros y la graduación alcohólica (en grados de alcohol) de la bebida que estemos considerando. De esta forma, la ingesta de medio litro de cerveza de 5° de graduación, equivale a 20 gramos de alcohol puro (500 x 5 x 0,8 /100 = 20). Hay que tener en cuenta, además, que algunas bebidas consideradas como “sin alcohol”, contienen etanol por debajo del límite de 1,2 grados establecido legalmente para ser consideradas como bebidas alcohólicas.
Patrones de consumo: consumo de riesgo, perjudicial y dependencia del alcohol Consumo de riesgo La Organización Mundial de la Salud (OMS) define el consumo de riesgo (hazardous drinking) como la “pauta de consumo de alcohol que aumenta el riesgo de consecuencias nocivas para el bebedor y para terceros”. Se considera dentro de esta categoría la presencia de un consumo de alcohol superior a 40 g/día o 280 g/semana en el varón y de 20-24 g/día o 170 g/semana en la mujer, así como la presencia de, al menos, un episodio mensual de consumo concentrado (binge drinking o consumo en atracones), definido como un consumo de alcohol superior a 60 g en el varón y 40 g en la mujer, concentrado en el tiempo (4-6 horas) y asociado con un cierto grado de intoxicación etílica1. Como es imposible fijar con precisión el dintel de consumo de riesgo, dada la ausencia de un nivel “seguro” de ingesta de alcohol y la existencia de ciertas situaciones (embarazo, conducción o manejo de maquinaria peligrosa, antecedentes de enfermedad mental o de alcoholismo) en las que cualquier consumo se considera de riesgo alto3, las definiciones ambiguas de consumo de alcohol “responsable” o “moderado”, deberían sustituirse por el término “consumo de riesgo bajo”1. Consumo perjudicial Esta categoría la recoge la OMS en la clasificación CIE-10 de enfermedades (harmful drinking) con la definición de “patrón de consumo de alcohol que causa daño a la salud, tanto físico como mental (excluyendo los daños sociales)”. Para englobar el conjunto de daños causados por el etanol también se utiliza la expresión trastornos relacionados con el alcohol (TRA). Este término es muy amplio, y comprende cualquier enfermedad o problema social atribuible al consumo de bebidas alcohólicas4. Entre las más de 60 entidades incluidas en el concepto de TRA podemos citar desde enfermedades neurológicas (polineuropatía, degeneración cerebelosa, enfermedad de Wernicke), digestivas (gastritis, pancreatitis, enfermedad por reflujo gastroesofágico) o cardiovasculares (arritmias cardíacas, miocardiopatía, hipertensión arterial, enfermedad vascular cerebral), hasta psiquiátri630
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cas (psicosis alcohólica, síndrome de dependencia alcohólica y abuso de alcohol), o el síndrome alcohólico-fetal. Además, el alcohol está relacionado con violencia familiar y suicidios, y es un factor de riesgo en todo tipo de accidentes, tanto domésticos como de ocio y laborales. Como ya hemos comentado, pueden aparecer TRA en niveles de consumo teóricamente de “bajo riesgo”. Dependencia alcohólica De entre los pacientes con consumo perjudicial, tanto la OMS en la clasificación CIE-105, como la Asociación Americana de Psiquiatría en el manual DSM-IV6 recogen el concepto de dependencia del alcohol. Comprende un conjunto de manifestaciones fisiológicas, de conducta y cognitivas que se desarrollan tras el consumo repetido de alcohol y que típicamente incluyen un fuerte deseo de consumir, dificultad en controlar el uso, persistencia en el consumo, reducción de otras actividades sociales, aumento de la tolerancia y aparición de síntomas de abstinencia. La necesidad de definir la presencia de dependencia alcohólica en un paciente viene dada porque influye en la cantidad de alcohol consumido y marca la necesidad de derivación del paciente a un centro especializado para intentar la desintoxicación. En la clasificación DSM-IV de enfermedades mentales también se menciona el término “abuso de alcohol”, como un “patrón desadaptado de consumo continuado de esta sustancia a pesar de los problemas persistentes o recurrentes (sociales, ocupaciones, psicológicos o físicos) causados o exacerbados por su consumo”. La OMS no recomienda el empleo de este término, aunque continúa utilizándose con asiduidad1,6.
Epidemiología del alcoholismo La Humanidad ha consumido alcohol desde hace más de 9.000 años, y la OMS estima que cerca de dos mil millones de personas consumen bebidas alcohólicas en el mundo3. El alcohol provoca, aproximadamente, 1,8 millones de muertes (el 3,2% de la mortalidad total) y 58,3 millones de años de vida perdidos ajustados por discapacidad (el 4% del total), siendo responsable del 20-30% de los casos de cáncer de esófago y de hígado, cirrosis hepática, epilepsia, homicidios y accidentes de tráfico7.
Consumo de alcohol en España El alcohol es la sustancia de abuso más extendida entre la población española, si consideramos el consumo experimental y esporádico, ocupando el segundo lugar, por detrás del tabaco, en cuanto al uso diario. El consumo de alcohol en España fue de 10 litros de alcohol puro por habitante y año en 2003, lo que nos sitúa por encima de la media europea (8,8 l). Se produjo una caída del 36% en el consumo per cápita entre 1980 y 2003, descenso similar al observado en otros países de nuestro entorno, y se ha modificado también el tipo de bebida más consumida, que ha pasado a ser la cerveza, por delante del
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vino8,9. Según los datos de la Encuesta Nacional de Salud de 2006, el 70,6% de la población mayor de 16 años refiere haber consumido alcohol alguna vez en el último año10. La Encuesta Domiciliaria sobre Abuso de Drogas de 2005 arroja cifras más altas, estimando la prevalencia del consumo de alcohol los 12 meses previos a la encuesta en el 76,7% y del consumo diario en el último mes en el 14,9%, con una edad media de inicio en el consumo de 16,7 años. Con respecto a los bebedores de riesgo, utilizando el punto de corte definido anteriormente (40 g/día para los varones y 24 para las mujeres), en el año 2005 el 5,5% de la población española se hallaba en esta categoría (6,5% de los varones y 4,1% de las mujeres) y el porcentaje de población que refiere haberse emborrachado alguna vez en el último año asciende al 19,7%. Los varones presentan mayor consumo de alcohol que las mujeres en cualquier grupo de edad considerado8. El patrón habitual de consumo se determina por la edad. Así, el consumo diario es habitual en los grupos de mayor edad, mientras que el consumo de “fin de semana” y las borracheras predominan entre los jóvenes8. Es particularmente alarmante que un 58% de los jóvenes entre 14 y 18 años se hayan embriagado alguna vez en su vida y que un 13,1% de los chicos y un 11,5% de las chicas en este grupo de edad se pueden clasificar como bebedores de riesgo11.
Repercusiones sociosanitarias del consumo de alcohol El alcohol fue el responsable de 8.391 muertes en España en 2004, con 22,6 años de vida potencialmente perdidos de media, aunque la cifra real es difícil de calcular, dado que depende del porcentaje de fallecimientos que se atribuyen al alcohol para cada causa de muerte. Este número de fallecimientos representa el 2,3% de la mortalidad total y una tasa de mortalidad de 19,4 fallecimientos por cada 100.000 habitantes. Las enfermedades digestivas causaron el mayor número de muertes, un total de 3.282, correspondiendo 2.962 de ellas a las diversas formas de expresión de la enfermedad hepática alcohólica (EHA)12. El consumo excesivo de alcohol provoca también un incremento en el uso de los servicios sanitarios. Se ha estimado que presentan un TRA el 10-20% de los adultos que acuden a las consultas de Atención Primaria13. Asimismo, el alcoholismo causa unos 165.000 ingresos al año en España (equivalente al conjunto de ingresos de cinco grandes hospitales)14, y el consumo elevado de alcohol se asocia con mayores tasas de mortalidad y de ingreso en Unidades de Cuidados Intensivos15. El alcohol no sólo aumenta la mortalidad y la morbilidad, sino que un consumo excesivo del mismo reduce la calidad de vida percibida16. Respecto al impacto económico, se ha estimado que el coste anual del consumo de alcohol en España podría ascender a 3.800 millones de euros por año, aunque resulta difícil obtener estimaciones precisas, y en esta cifra no se han incluido ni las indemnizaciones por accidentes ni las pérdidas productivas por los años potencia-
les de vida perdidos14.
Mecanismos de lesión y muerte celular hepáticas inducidas por el alcohol El etanol actúa como un tóxico, provocando daño y disfunción celular en numerosos tejidos de la economía por medio de distintos mecanismos. Con respecto al daño hepático inducido por alcohol, su patogenia no se conoce completamente en la actualidad, y trata de explicarse mediante dos teorías: a través del efecto tóxico directo que se deriva del metabolismo del etanol en el hígado (teoría metabólica), y por las alteraciones que provoca esta sustancia en el sistema inmune (teoría inmunológica). Aunque las consideraremos por separado, ambas teorías se encuentran interrelacionadas, y pueden explicar tanto la lesión y muerte de los hepatocitos (apoptosis y necrosis) como la inflamación y la fibrosis hepáticas17,18.
Efecto tóxico directo del etanol Metabolismo hepático del etanol El alcohol ingerido se absorbe en el estómago y en el intestino delgado. Una vez que accede a la circulación, la mayor parte se metaboliza en el hígado y sólo un 10% se elimina directamente por el riñón, la piel o el pulmón. El metabolismo hepático se produce, sobre todo, a través de dos vías. La principal oxida el etanol a acetaldehído en el citosol, mediante la enzima alcohol-deshidrogenasa (ADH), utilizando como cofactor el nicotinamida adenindinucleótido (NAD). De forma inducible, el alcohol también puede metabolizarse en el sistema oxidativo microsomal del retículo endoplásmico (MEOS, [microsomal ethanol oxidating system]) a través de citocromos como el CYP2E1. El producto final de ambas rutas metabólicas es el acetaldehído, que se oxida posteriormente a acetato en las mitocondrias mediante la enzima aldehído-deshidrogenasa (ALDH), utilizando NAD como cofactor. El acetato resultante de esta reacción es oxidado a dióxido de carbono y agua en los tejidos periféricos. El metabolismo del etanol conlleva numerosos efectos negativos, que revisamos brevemente a continuación (fig. 1)19. Alteración del metabolismo celular. La oxidación del alcohol hasta acetato modifica el potencial redox celular, al disminuir el NAD y aumentar su cofactor reducido NADH. Este trastorno se ha considerado tradicionalmente el responsable, entre otros efectos, de la alteración del metabolismo lipídico que induce el alcohol, consistente, en esencia, en una disminución de la oxidación de los ácidos grasos y la consiguiente acumulación de triglicéridos en el hígado. Recientemente se ha constatado que en la patogenia del hígado graso alcohólico y de la inflamación asociada al mismo interviene también el efecto directo del etanol sobre moléculas tales como el receptor activado por proliferadores peroxisómicos ␣ (PPAR-␣)20. Medicine. 2008;10(10):629-35
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Toxicidad directa de los metabolitos
Acetaldehído
Etanol
Acetato
O2
NADH
NAD
RLO
Alteración del metabolismo celular
Inducción de estrés oxidativo
Fig. 1. Efectos lesivos del metabolismo del alcohol. La oxidación del etanol hasta acetato altera el metabolismo energético celular (al modificar el balance NAD/NADH y consumir oxígeno), induce estrés oxidativo al aumentar los radicales libres de oxígeno (RLO), y genera metabolitos tóxicos como el acetaldehído.
Inducción de estrés oxidativo21-23. El alcohol provoca en los hepatocitos un aumento de radicales libres de oxígeno (RLO), como los radicales hidroxietilo. Son generados, entre otras causas, por inducción enzimática de la CYP2E1, alteración de la cadena electrónica mitocondrial, depleción de antioxidantes como el glutatión reducido o alteración en el metabolismo del hierro hepático. El incremento de RLO conduce a un “ambiente oxidativo” no sólo en el hepatocito, sino también en las células de Kupffer y las células estrelladas hepáticas, eje central de todas las hipótesis que explican la EHA. El estrés oxidativo es capaz de dañar macromoléculas y estructuras celulares a través de la peroxidación lipídica y de la oxidación de ADN y proteínas. Recientemente se ha destacado el papel del estrés oxidativo del retículo endoplásmico en la génesis del daño hepático inducido por alcohol: el etanol, a través de la acumulación de homocisteína en dicha estructura, altera el plegamiento de las proteínas. Toxicidad de metabolitos20,24,25. El acetaldehído generado en el metabolismo del etanol es muy tóxico, debido a que puede unirse de forma covalente a otras macromoléculas formando complejos conocidos como aductos. La unión con el acetaldehído altera la función de numerosas proteínas, como el propio citocromo CYP2E1, las enzimas reparadoras del material genético o las glutation-S-transferasas (GST), favoreciendo así la aparición de estrés oxidativo. La formación de estos complejos promueve también fibrosis al intervenir en la formación del colágeno y, asimismo, activa el sistema inmune, al modificar las proteínas expresadas en la membrana celular. Otros metabolitos del etanol (como el malonil-aldehído) pueden también generar aductos. Repercusión hepática del efecto del etanol en otros tejidos Otro aspecto clave en la patogenia de la hepatopatía alcohó632
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lica es la alteración en la permeabilidad gastrointestinal que induce el etanol. La principal consecuencia de esta disfunción es el aumento en la cantidad de endotoxina bacteriana (lipopolisacárido de pared celular de las bacterias gramnegativas) que accede desde la luz del intestino a la circulación portal. La endotoxinemia así generada es capaz de activar a las células del sistema monocito-macrófago (incluyendo las células de Kupffer hepáticas y los monocitos de sangre periférica) a través de su interacción con el receptor de membrana CD14 y el receptor 4 de tipo peaje (TLR4 [toll-like receptor 4]). Una vez activadas, dichas células son capaces de producir citocinas proinflamatorias. Se desconoce el mecanismo exacto por el que el etanol modifica la permeabilidad gastrointestinal. Los estudios realizados apuntan a que la alteración se encuentra en las tight junction del epitelio gastrointestinal, y que es tanto el etanol de forma directa como el acetaldehído (procedente del metabolismo del etanol por las bacterias del tubo digestivo) los responsables de este trastorno26. De forma novedosa, se ha sugerido también que el alcohol inhibe la secreción de adiponectina en el tejido celular subcutáneo, con lo que se favorecería el desarrollo de esteatosis hepática27.
Hepatopatía alcohólica y sistema inmune El consumo de alcohol provoca numerosas alteraciones en el sistema inmunológico, tanto en la respuesta inespecífica o innata como en la respuesta específica humoral y celular. Aunque es clásica la idea de que el alcohol provoca un estado de inmunodeficiencia, recientemente se ha observado también que el alcoholismo se asocia con una activación del propio sistema inmune, que contribuye al desarrollo de la EHA17,28,29, aspecto del cual nos ocuparemos a continuación. Activación del sistema inmune inespecífico Un elemento clave en el desarrollo de la hepatopatía alcohólica es la activación de la célula de Kupffer, que secreta así citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-␣), interleucina 1 (IL-1) o IL-6 y quimiocinas como la IL-830. La secreción de TNF-␣ se ha relacionado claramente con el desarrollo de hepatopatía alcohólica en distintos modelos experimentales, al producir lesión y muerte celular (apoptosis y necrosis), así como inflamación (fig. 2). Esta activación también se observa en células presentadoras de antígenos de alcohólicos crónicos, como las células dendríticas y los monocitos31,32. El principal responsable de la síntesis de estas citocinas es el factor de transcripción denominado NF-B (factor nuclear kappa-B), liberado del citoplasma en respuesta a la interacción de la endotoxina intestinal con sus receptores en la membrana de la célula de Kupffer, y como consecuencia del exceso de RLO y de acetaldehído procedentes del metabolismo del etanol en el hepatocito. El efecto inhibidor del alcohol sobre la secreción de IL-10 y sobre los PPAR favorece también la activación de la célula de Kupffer26,33,34. La inflamación hepática vinculada a la secreción de es-
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A
Etanol Intestino
Endotoxina
Etanol Hepatocito
ARNm NF-κB
TNF-α
↑ RLO y acetaldehído
Célula de Kupffer Apoptosis Necrosis B
Hepatocito
NF-κB
Célula de Kupffer
Fagocitosis de restos de hepatocitos Secreción de TNF-α, IL-1, IL-6, quimiocinas e eicosanoides
↑ RLO y acetaldehído
NF-κB
IL-8
Inflamación
señales antiapoptóticas que aumenten la proliferación y la supervivencia celulares. El propio etanol es el factor que inclina la balanza hacia el efecto lesivo en la hepatopatía alcohólica. Algunos de los responsables de esta vulnerabilidad hepatocitaria a los efectos del TNF-␣ en la EHA son la depleción de antioxidantes o la liberación de factores proapoptóticos tras el daño mitocondrial que provoca el metabolismo del alcohol, ilustrando así una vez más la íntima conexión entre las dos teorías patogénicas mencionadas37. En el contexto de la respuesta inmune inespecífica, también conviene señalar la intervención de los neutrófilos, reclutados por quimiocinas como la IL-8. Estas células están presentes en el infiltrado leucocitario que acompaña a la hepatitis alcohólica y se correlacionan con la lesión hepática. En el hígado se encuentran también numerosas células natural killer (NK), activadas por IL-12 e interferón ␥ (IFN-␥). Aunque las células NK son reactivas ante el lipopolisacárido bacteriano y el alcohol induce alteraciones en las mismas, se desconoce su influencia sobre la EHA38,39.
Fig. 2. Mecanismos de muerte celular e inflamación hepática. A. La endotoxina y el metabolismo del etanol activan el factor nuclear kappa B (NF-B) de las células de Kupffer, induciendo la síntesis de citocinas proinflamatorias. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-␣) secretado provoca lesión y muerte celular (necrosis y apoptosis) al actuar sobre el hepatocito sensibilizado por los radicales libres de oxígeno (RLO) y el acetaldehído. B. Las citocinas proinflamatorias, la fagocitosis de los restos hepatocitarios, los RLO acetaldehído contribuyen a la inflamación hepática activando el NF-B. IL: interleucina. Modificada de Laso FJ et al17.
tas citocinas se amplifica con la fagocitosis de los restos hepatocitarios necróticos por las células de Kupffer, fenómeno que activa de nuevo al NF-B con la consiguiente síntesis de nuevos mediadores de la inflamación (fig. 2). En contra de lo que se ha pensado tradicionalmente, la fagocitosis de restos apoptóticos podría también inducir inflamación a través de la producción de TNF-␣. El mismo hepatocito colabora con esta respuesta inflamatoria al liberar quimiocinas como la IL-8. La presencia de otros factores hepatotóxicos puede promover, asimismo, una mayor inflamación; la sobrecarga férrica, por ejemplo, activa el NFB de las células de Kupffer, colaborando de esta forma en el desarrollo de EHA35,36. Pese al papel clave del TNF-␣ en la EHA, hay que destacar que esta citocina no es tóxica per se sobre los hepatocitos, ya que puede provocar tanto inflamación y muerte como
Activación del sistema inmune específico Diversos estudios muestran que el etanol activa, sobre todo, los linfocitos T CD8+, lo que podría conducir a la formación de clones autorreactivos de linfocitos T citotóxicos que actuarían contra las propias células hepáticas, con la consiguiente necrosis y apoptosis. Esta activación estaría favorecida por los siguientes factores: expresión de determinadas moléculas HLA-I en las células hepáticas, provocada por el etanol, acción inmunógena de la endotoxina y de los neoantígenos constituidos por aductos, y secreción aumentada de citocinas proinflamatorias como la IL-1217,40,41. Asimismo, también activan a los linfocitos T CD8+ ciertas citocinas de patrón T-helper (Th)-1, como IL-2 e IFN-␥, secretadas por los linfocitos T CD4+42,43. Por otra parte, diversos datos experimentales sugieren que un cambio en esta respuesta Th1 hacia un patrón de secreción de citocinas Th2 (por ejemplo, IL-4 e IL-13) favorece el desarrollo de fibrosis hepática, tal y como se ha comprobado en otros modelos de cirrosis hepática, como en la asociada a la esquistosomiasis. En la hepatopatía alcohólica, sin embargo, los datos sobre la Medicine. 2008;10(10):629-35
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Plaquetas
Célula de Kupffer
Célula endotelial
aumente la secreción de MMP2 (que degrada el colágeno de tipo IV)47,48.
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IL-1 TNF-α
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Célula estrellada
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Páginas web
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Concepto y epidemiología del alcoholismo. Mecanismos de lesión y muerte celular hepática inducidos por el alcohol M. Marcos Martín y F.J. Laso Guzmán Servicio de Medicina Interna II. Unidad de Alcoholismo. Hospital Clínico Universitario de Salamanca. Salamanca. Grupo de Trabajo Alcohol y Alcoholismo de la Sociedad Española de Medicina Interna.
Concepto de alcoholismo El término “alcoholismo” se utiliza habitualmente para describir de forma general una situación de consumo excesivo de bebidas que contienen alcohol etílico o etanol (bebidas alcohólicas). Sin embargo, el consumo de estas bebidas puede conducir a una amplia variedad de escenarios clínicos dependiendo de la cantidad de alcohol ingerida y de cuál sea el trastorno que produce su consumo. Los términos genéricos de “alcoholismo” o “paciente alcohólico” resultan imprecisos para describir una situación concreta de consumo de alcohol1.
Cantidad de alcohol consumida Ante la presencia de consumo de alcohol, lo primero es establecer la cuantía del mismo en gramos de alcohol puro al día. Para simplificar este cálculo, en la práctica clínica lo habitual es preguntar por el número y tipo de bebidas consumidas, realizando posteriormente la transformación a gramos mediante la “unidad de bebida estándar” (UBE). Una UBE equivale en España a una copa de vino o cava (100 ml), una cerveza (250 ml) o media copa de destilados (25 ml), conteniendo cualquiera de estas consumiciones alrededor de 10 gramos de alcohol puro2. De esta forma es posible cuantificar de forma aproximada la cantidad de alcohol ingerida durante un
PUNTOS CLAVE Concepto de alcoholismo. El término alcoholismo sólo describe de forma general una situación de consumo excesivo de bebidas alcohólicas • Por ello, ante un paciente concreto, es necesario cuantificar la cantidad de alcohol consumida y buscar determinados signos o síntomas de trastornos relacionados con el alcohol (TRA) • Así podrán diagnosticarse tanto una situación de consumo de riesgo de alcohol (> 40 g/día en varones y > 24 g/día en mujeres) como diversos TRA, entre los que se incluye la dependencia alcohólica. Epidemiología del alcoholismo. El alcohol es la segunda sustancia de abuso más consumida en España por detrás del tabaco • Un 76,7% de la población ha consumido alcohol el último año, el 14,9% consumen alcohol a diario y el 5,5% son consumidores de riesgo • El alcohol fue el responsable de 8.391 muertes en España en 2004, con 22,6 años de vida potencialmente perdidos de media (el 2,3% de la mortalidad total). Mecanismos etiopatogénicos de daño inducido por alcohol. El etanol provoca lesión y muerte celular a través de dos mecanismos interconectados • Por un lado, el efecto tóxico que se deriva de su propio metabolismo, y por otro las alteraciones que provoca su consumo en el sistema inmune. Efecto tóxico directo del alcohol. El metabolismo del alcohol provoca daño celular alterando el potencial redox celular, al generar radicales libres de oxígeno, y mediante metabolitos tóxicos, como el acetaldehído. Hepatopatía alcohólica y sistema inmune. La activación del sistema inmune inespecífico (a través de la célula de Kupffer) provoca muerte celular e inflamación hepática • Asimismo, la activación de los linfocitos T citotóxicos o las alteraciones en la secreción de citocinas de patrón Th1 o Th2 parecen influir en el desarrollo de esta enfermedad.
período de tiempo, multiplicando por 10 el número de UBE consumidas. Sin embargo, dadas las posibles variaciones en la graduación de una misma bebida alcohólica, es necesario, en ocasiones, utilizar la fórmula habitual: Medicine. 2008;10(10):629-35
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (X)
(Volumen (ml) ⫻ graduación ⫻ 0,8 g/ml)/100 ⫽ gramos de alcohol Donde volumen y graduación alcohólica son, respectivamente, el volumen ingerido en mililitros y la graduación alcohólica (en grados de alcohol) de la bebida que estemos considerando. De esta forma, la ingesta de medio litro de cerveza de 5° de graduación, equivale a 20 gramos de alcohol puro (500 x 5 x 0,8 /100 = 20). Hay que tener en cuenta, además, que algunas bebidas consideradas como “sin alcohol”, contienen etanol por debajo del límite de 1,2 grados establecido legalmente para ser consideradas como bebidas alcohólicas.
Patrones de consumo: consumo de riesgo, perjudicial y dependencia del alcohol Consumo de riesgo La Organización Mundial de la Salud (OMS) define el consumo de riesgo (hazardous drinking) como la “pauta de consumo de alcohol que aumenta el riesgo de consecuencias nocivas para el bebedor y para terceros”. Se considera dentro de esta categoría la presencia de un consumo de alcohol superior a 40 g/día o 280 g/semana en el varón y de 20-24 g/día o 170 g/semana en la mujer, así como la presencia de, al menos, un episodio mensual de consumo concentrado (binge drinking o consumo en atracones), definido como un consumo de alcohol superior a 60 g en el varón y 40 g en la mujer, concentrado en el tiempo (4-6 horas) y asociado con un cierto grado de intoxicación etílica1. Como es imposible fijar con precisión el dintel de consumo de riesgo, dada la ausencia de un nivel “seguro” de ingesta de alcohol y la existencia de ciertas situaciones (embarazo, conducción o manejo de maquinaria peligrosa, antecedentes de enfermedad mental o de alcoholismo) en las que cualquier consumo se considera de riesgo alto3, las definiciones ambiguas de consumo de alcohol “responsable” o “moderado”, deberían sustituirse por el término “consumo de riesgo bajo”1. Consumo perjudicial Esta categoría la recoge la OMS en la clasificación CIE-10 de enfermedades (harmful drinking) con la definición de “patrón de consumo de alcohol que causa daño a la salud, tanto físico como mental (excluyendo los daños sociales)”. Para englobar el conjunto de daños causados por el etanol también se utiliza la expresión trastornos relacionados con el alcohol (TRA). Este término es muy amplio, y comprende cualquier enfermedad o problema social atribuible al consumo de bebidas alcohólicas4. Entre las más de 60 entidades incluidas en el concepto de TRA podemos citar desde enfermedades neurológicas (polineuropatía, degeneración cerebelosa, enfermedad de Wernicke), digestivas (gastritis, pancreatitis, enfermedad por reflujo gastroesofágico) o cardiovasculares (arritmias cardíacas, miocardiopatía, hipertensión arterial, enfermedad vascular cerebral), hasta psiquiátri630
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cas (psicosis alcohólica, síndrome de dependencia alcohólica y abuso de alcohol), o el síndrome alcohólico-fetal. Además, el alcohol está relacionado con violencia familiar y suicidios, y es un factor de riesgo en todo tipo de accidentes, tanto domésticos como de ocio y laborales. Como ya hemos comentado, pueden aparecer TRA en niveles de consumo teóricamente de “bajo riesgo”. Dependencia alcohólica De entre los pacientes con consumo perjudicial, tanto la OMS en la clasificación CIE-105, como la Asociación Americana de Psiquiatría en el manual DSM-IV6 recogen el concepto de dependencia del alcohol. Comprende un conjunto de manifestaciones fisiológicas, de conducta y cognitivas que se desarrollan tras el consumo repetido de alcohol y que típicamente incluyen un fuerte deseo de consumir, dificultad en controlar el uso, persistencia en el consumo, reducción de otras actividades sociales, aumento de la tolerancia y aparición de síntomas de abstinencia. La necesidad de definir la presencia de dependencia alcohólica en un paciente viene dada porque influye en la cantidad de alcohol consumido y marca la necesidad de derivación del paciente a un centro especializado para intentar la desintoxicación. En la clasificación DSM-IV de enfermedades mentales también se menciona el término “abuso de alcohol”, como un “patrón desadaptado de consumo continuado de esta sustancia a pesar de los problemas persistentes o recurrentes (sociales, ocupaciones, psicológicos o físicos) causados o exacerbados por su consumo”. La OMS no recomienda el empleo de este término, aunque continúa utilizándose con asiduidad1,6.
Epidemiología del alcoholismo La Humanidad ha consumido alcohol desde hace más de 9.000 años, y la OMS estima que cerca de dos mil millones de personas consumen bebidas alcohólicas en el mundo3. El alcohol provoca, aproximadamente, 1,8 millones de muertes (el 3,2% de la mortalidad total) y 58,3 millones de años de vida perdidos ajustados por discapacidad (el 4% del total), siendo responsable del 20-30% de los casos de cáncer de esófago y de hígado, cirrosis hepática, epilepsia, homicidios y accidentes de tráfico7.
Consumo de alcohol en España El alcohol es la sustancia de abuso más extendida entre la población española, si consideramos el consumo experimental y esporádico, ocupando el segundo lugar, por detrás del tabaco, en cuanto al uso diario. El consumo de alcohol en España fue de 10 litros de alcohol puro por habitante y año en 2003, lo que nos sitúa por encima de la media europea (8,8 l). Se produjo una caída del 36% en el consumo per cápita entre 1980 y 2003, descenso similar al observado en otros países de nuestro entorno, y se ha modificado también el tipo de bebida más consumida, que ha pasado a ser la cerveza, por delante del
CONCEPTO Y EPIDEMIOLOGÍA DEL ALCOHOLISMO. MECANISMOS DE LESIÓN Y MUERTE CELULAR HEPÁTICA INDUCIDOS POR EL ALCOHOL
vino8,9. Según los datos de la Encuesta Nacional de Salud de 2006, el 70,6% de la población mayor de 16 años refiere haber consumido alcohol alguna vez en el último año10. La Encuesta Domiciliaria sobre Abuso de Drogas de 2005 arroja cifras más altas, estimando la prevalencia del consumo de alcohol los 12 meses previos a la encuesta en el 76,7% y del consumo diario en el último mes en el 14,9%, con una edad media de inicio en el consumo de 16,7 años. Con respecto a los bebedores de riesgo, utilizando el punto de corte definido anteriormente (40 g/día para los varones y 24 para las mujeres), en el año 2005 el 5,5% de la población española se hallaba en esta categoría (6,5% de los varones y 4,1% de las mujeres) y el porcentaje de población que refiere haberse emborrachado alguna vez en el último año asciende al 19,7%. Los varones presentan mayor consumo de alcohol que las mujeres en cualquier grupo de edad considerado8. El patrón habitual de consumo se determina por la edad. Así, el consumo diario es habitual en los grupos de mayor edad, mientras que el consumo de “fin de semana” y las borracheras predominan entre los jóvenes8. Es particularmente alarmante que un 58% de los jóvenes entre 14 y 18 años se hayan embriagado alguna vez en su vida y que un 13,1% de los chicos y un 11,5% de las chicas en este grupo de edad se pueden clasificar como bebedores de riesgo11.
Repercusiones sociosanitarias del consumo de alcohol El alcohol fue el responsable de 8.391 muertes en España en 2004, con 22,6 años de vida potencialmente perdidos de media, aunque la cifra real es difícil de calcular, dado que depende del porcentaje de fallecimientos que se atribuyen al alcohol para cada causa de muerte. Este número de fallecimientos representa el 2,3% de la mortalidad total y una tasa de mortalidad de 19,4 fallecimientos por cada 100.000 habitantes. Las enfermedades digestivas causaron el mayor número de muertes, un total de 3.282, correspondiendo 2.962 de ellas a las diversas formas de expresión de la enfermedad hepática alcohólica (EHA)12. El consumo excesivo de alcohol provoca también un incremento en el uso de los servicios sanitarios. Se ha estimado que presentan un TRA el 10-20% de los adultos que acuden a las consultas de Atención Primaria13. Asimismo, el alcoholismo causa unos 165.000 ingresos al año en España (equivalente al conjunto de ingresos de cinco grandes hospitales)14, y el consumo elevado de alcohol se asocia con mayores tasas de mortalidad y de ingreso en Unidades de Cuidados Intensivos15. El alcohol no sólo aumenta la mortalidad y la morbilidad, sino que un consumo excesivo del mismo reduce la calidad de vida percibida16. Respecto al impacto económico, se ha estimado que el coste anual del consumo de alcohol en España podría ascender a 3.800 millones de euros por año, aunque resulta difícil obtener estimaciones precisas, y en esta cifra no se han incluido ni las indemnizaciones por accidentes ni las pérdidas productivas por los años potencia-
les de vida perdidos14.
Mecanismos de lesión y muerte celular hepáticas inducidas por el alcohol El etanol actúa como un tóxico, provocando daño y disfunción celular en numerosos tejidos de la economía por medio de distintos mecanismos. Con respecto al daño hepático inducido por alcohol, su patogenia no se conoce completamente en la actualidad, y trata de explicarse mediante dos teorías: a través del efecto tóxico directo que se deriva del metabolismo del etanol en el hígado (teoría metabólica), y por las alteraciones que provoca esta sustancia en el sistema inmune (teoría inmunológica). Aunque las consideraremos por separado, ambas teorías se encuentran interrelacionadas, y pueden explicar tanto la lesión y muerte de los hepatocitos (apoptosis y necrosis) como la inflamación y la fibrosis hepáticas17,18.
Efecto tóxico directo del etanol Metabolismo hepático del etanol El alcohol ingerido se absorbe en el estómago y en el intestino delgado. Una vez que accede a la circulación, la mayor parte se metaboliza en el hígado y sólo un 10% se elimina directamente por el riñón, la piel o el pulmón. El metabolismo hepático se produce, sobre todo, a través de dos vías. La principal oxida el etanol a acetaldehído en el citosol, mediante la enzima alcohol-deshidrogenasa (ADH), utilizando como cofactor el nicotinamida adenindinucleótido (NAD). De forma inducible, el alcohol también puede metabolizarse en el sistema oxidativo microsomal del retículo endoplásmico (MEOS, [microsomal ethanol oxidating system]) a través de citocromos como el CYP2E1. El producto final de ambas rutas metabólicas es el acetaldehído, que se oxida posteriormente a acetato en las mitocondrias mediante la enzima aldehído-deshidrogenasa (ALDH), utilizando NAD como cofactor. El acetato resultante de esta reacción es oxidado a dióxido de carbono y agua en los tejidos periféricos. El metabolismo del etanol conlleva numerosos efectos negativos, que revisamos brevemente a continuación (fig. 1)19. Alteración del metabolismo celular. La oxidación del alcohol hasta acetato modifica el potencial redox celular, al disminuir el NAD y aumentar su cofactor reducido NADH. Este trastorno se ha considerado tradicionalmente el responsable, entre otros efectos, de la alteración del metabolismo lipídico que induce el alcohol, consistente, en esencia, en una disminución de la oxidación de los ácidos grasos y la consiguiente acumulación de triglicéridos en el hígado. Recientemente se ha constatado que en la patogenia del hígado graso alcohólico y de la inflamación asociada al mismo interviene también el efecto directo del etanol sobre moléculas tales como el receptor activado por proliferadores peroxisómicos ␣ (PPAR-␣)20. Medicine. 2008;10(10):629-35
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (X)
Toxicidad directa de los metabolitos
Acetaldehído
Etanol
Acetato
O2
NADH
NAD
RLO
Alteración del metabolismo celular
Inducción de estrés oxidativo
Fig. 1. Efectos lesivos del metabolismo del alcohol. La oxidación del etanol hasta acetato altera el metabolismo energético celular (al modificar el balance NAD/NADH y consumir oxígeno), induce estrés oxidativo al aumentar los radicales libres de oxígeno (RLO), y genera metabolitos tóxicos como el acetaldehído.
Inducción de estrés oxidativo21-23. El alcohol provoca en los hepatocitos un aumento de radicales libres de oxígeno (RLO), como los radicales hidroxietilo. Son generados, entre otras causas, por inducción enzimática de la CYP2E1, alteración de la cadena electrónica mitocondrial, depleción de antioxidantes como el glutatión reducido o alteración en el metabolismo del hierro hepático. El incremento de RLO conduce a un “ambiente oxidativo” no sólo en el hepatocito, sino también en las células de Kupffer y las células estrelladas hepáticas, eje central de todas las hipótesis que explican la EHA. El estrés oxidativo es capaz de dañar macromoléculas y estructuras celulares a través de la peroxidación lipídica y de la oxidación de ADN y proteínas. Recientemente se ha destacado el papel del estrés oxidativo del retículo endoplásmico en la génesis del daño hepático inducido por alcohol: el etanol, a través de la acumulación de homocisteína en dicha estructura, altera el plegamiento de las proteínas. Toxicidad de metabolitos20,24,25. El acetaldehído generado en el metabolismo del etanol es muy tóxico, debido a que puede unirse de forma covalente a otras macromoléculas formando complejos conocidos como aductos. La unión con el acetaldehído altera la función de numerosas proteínas, como el propio citocromo CYP2E1, las enzimas reparadoras del material genético o las glutation-S-transferasas (GST), favoreciendo así la aparición de estrés oxidativo. La formación de estos complejos promueve también fibrosis al intervenir en la formación del colágeno y, asimismo, activa el sistema inmune, al modificar las proteínas expresadas en la membrana celular. Otros metabolitos del etanol (como el malonil-aldehído) pueden también generar aductos. Repercusión hepática del efecto del etanol en otros tejidos Otro aspecto clave en la patogenia de la hepatopatía alcohó632
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lica es la alteración en la permeabilidad gastrointestinal que induce el etanol. La principal consecuencia de esta disfunción es el aumento en la cantidad de endotoxina bacteriana (lipopolisacárido de pared celular de las bacterias gramnegativas) que accede desde la luz del intestino a la circulación portal. La endotoxinemia así generada es capaz de activar a las células del sistema monocito-macrófago (incluyendo las células de Kupffer hepáticas y los monocitos de sangre periférica) a través de su interacción con el receptor de membrana CD14 y el receptor 4 de tipo peaje (TLR4 [toll-like receptor 4]). Una vez activadas, dichas células son capaces de producir citocinas proinflamatorias. Se desconoce el mecanismo exacto por el que el etanol modifica la permeabilidad gastrointestinal. Los estudios realizados apuntan a que la alteración se encuentra en las tight junction del epitelio gastrointestinal, y que es tanto el etanol de forma directa como el acetaldehído (procedente del metabolismo del etanol por las bacterias del tubo digestivo) los responsables de este trastorno26. De forma novedosa, se ha sugerido también que el alcohol inhibe la secreción de adiponectina en el tejido celular subcutáneo, con lo que se favorecería el desarrollo de esteatosis hepática27.
Hepatopatía alcohólica y sistema inmune El consumo de alcohol provoca numerosas alteraciones en el sistema inmunológico, tanto en la respuesta inespecífica o innata como en la respuesta específica humoral y celular. Aunque es clásica la idea de que el alcohol provoca un estado de inmunodeficiencia, recientemente se ha observado también que el alcoholismo se asocia con una activación del propio sistema inmune, que contribuye al desarrollo de la EHA17,28,29, aspecto del cual nos ocuparemos a continuación. Activación del sistema inmune inespecífico Un elemento clave en el desarrollo de la hepatopatía alcohólica es la activación de la célula de Kupffer, que secreta así citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-␣), interleucina 1 (IL-1) o IL-6 y quimiocinas como la IL-830. La secreción de TNF-␣ se ha relacionado claramente con el desarrollo de hepatopatía alcohólica en distintos modelos experimentales, al producir lesión y muerte celular (apoptosis y necrosis), así como inflamación (fig. 2). Esta activación también se observa en células presentadoras de antígenos de alcohólicos crónicos, como las células dendríticas y los monocitos31,32. El principal responsable de la síntesis de estas citocinas es el factor de transcripción denominado NF-B (factor nuclear kappa-B), liberado del citoplasma en respuesta a la interacción de la endotoxina intestinal con sus receptores en la membrana de la célula de Kupffer, y como consecuencia del exceso de RLO y de acetaldehído procedentes del metabolismo del etanol en el hepatocito. El efecto inhibidor del alcohol sobre la secreción de IL-10 y sobre los PPAR favorece también la activación de la célula de Kupffer26,33,34. La inflamación hepática vinculada a la secreción de es-
CONCEPTO Y EPIDEMIOLOGÍA DEL ALCOHOLISMO. MECANISMOS DE LESIÓN Y MUERTE CELULAR HEPÁTICA INDUCIDOS POR EL ALCOHOL
A
Etanol Intestino
Endotoxina
Etanol Hepatocito
ARNm NF-κB
TNF-α
↑ RLO y acetaldehído
Célula de Kupffer Apoptosis Necrosis B
Hepatocito
NF-κB
Célula de Kupffer
Fagocitosis de restos de hepatocitos Secreción de TNF-α, IL-1, IL-6, quimiocinas e eicosanoides
↑ RLO y acetaldehído
NF-κB
IL-8
Inflamación
señales antiapoptóticas que aumenten la proliferación y la supervivencia celulares. El propio etanol es el factor que inclina la balanza hacia el efecto lesivo en la hepatopatía alcohólica. Algunos de los responsables de esta vulnerabilidad hepatocitaria a los efectos del TNF-␣ en la EHA son la depleción de antioxidantes o la liberación de factores proapoptóticos tras el daño mitocondrial que provoca el metabolismo del alcohol, ilustrando así una vez más la íntima conexión entre las dos teorías patogénicas mencionadas37. En el contexto de la respuesta inmune inespecífica, también conviene señalar la intervención de los neutrófilos, reclutados por quimiocinas como la IL-8. Estas células están presentes en el infiltrado leucocitario que acompaña a la hepatitis alcohólica y se correlacionan con la lesión hepática. En el hígado se encuentran también numerosas células natural killer (NK), activadas por IL-12 e interferón ␥ (IFN-␥). Aunque las células NK son reactivas ante el lipopolisacárido bacteriano y el alcohol induce alteraciones en las mismas, se desconoce su influencia sobre la EHA38,39.
Fig. 2. Mecanismos de muerte celular e inflamación hepática. A. La endotoxina y el metabolismo del etanol activan el factor nuclear kappa B (NF-B) de las células de Kupffer, induciendo la síntesis de citocinas proinflamatorias. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-␣) secretado provoca lesión y muerte celular (necrosis y apoptosis) al actuar sobre el hepatocito sensibilizado por los radicales libres de oxígeno (RLO) y el acetaldehído. B. Las citocinas proinflamatorias, la fagocitosis de los restos hepatocitarios, los RLO acetaldehído contribuyen a la inflamación hepática activando el NF-B. IL: interleucina. Modificada de Laso FJ et al17.
tas citocinas se amplifica con la fagocitosis de los restos hepatocitarios necróticos por las células de Kupffer, fenómeno que activa de nuevo al NF-B con la consiguiente síntesis de nuevos mediadores de la inflamación (fig. 2). En contra de lo que se ha pensado tradicionalmente, la fagocitosis de restos apoptóticos podría también inducir inflamación a través de la producción de TNF-␣. El mismo hepatocito colabora con esta respuesta inflamatoria al liberar quimiocinas como la IL-8. La presencia de otros factores hepatotóxicos puede promover, asimismo, una mayor inflamación; la sobrecarga férrica, por ejemplo, activa el NFB de las células de Kupffer, colaborando de esta forma en el desarrollo de EHA35,36. Pese al papel clave del TNF-␣ en la EHA, hay que destacar que esta citocina no es tóxica per se sobre los hepatocitos, ya que puede provocar tanto inflamación y muerte como
Activación del sistema inmune específico Diversos estudios muestran que el etanol activa, sobre todo, los linfocitos T CD8+, lo que podría conducir a la formación de clones autorreactivos de linfocitos T citotóxicos que actuarían contra las propias células hepáticas, con la consiguiente necrosis y apoptosis. Esta activación estaría favorecida por los siguientes factores: expresión de determinadas moléculas HLA-I en las células hepáticas, provocada por el etanol, acción inmunógena de la endotoxina y de los neoantígenos constituidos por aductos, y secreción aumentada de citocinas proinflamatorias como la IL-1217,40,41. Asimismo, también activan a los linfocitos T CD8+ ciertas citocinas de patrón T-helper (Th)-1, como IL-2 e IFN-␥, secretadas por los linfocitos T CD4+42,43. Por otra parte, diversos datos experimentales sugieren que un cambio en esta respuesta Th1 hacia un patrón de secreción de citocinas Th2 (por ejemplo, IL-4 e IL-13) favorece el desarrollo de fibrosis hepática, tal y como se ha comprobado en otros modelos de cirrosis hepática, como en la asociada a la esquistosomiasis. En la hepatopatía alcohólica, sin embargo, los datos sobre la Medicine. 2008;10(10):629-35
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (X)
Plaquetas
Célula de Kupffer
Célula endotelial
aumente la secreción de MMP2 (que degrada el colágeno de tipo IV)47,48.
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