¿Constituirán en el futuro los radioligandos de 68Ga-PSMA la única elección de la Medicina Nuclear para el cáncer de próstata? Actualización clínica

Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2018;37(2):103–109

Colaboración especial

¿Constituirán en el futuro los radioligandos de 68 Ga-PSMA la única elección de la Medicina Nuclear para el cáncer de próstata? Actualización clínica V. Cuccurullo a,∗ , G.D. di Stasio a , L. Evangelista b , A. Ciarmiello c y L. Mansi d Nuclear Medicine Unit, Department of Clinical and Experimental Internistic «F. Magrassi - A. Lanzara» - University of Campania Luigi Vanvitelli, Napoli, Italia Radiotherapy and Nuclear Medicine Unit, Istituto Oncologico Veneto (IOV-IRCCS), Padova, Italia c Department of Nuclear Medicine, S. Andrea Hospital, La Spezia, Italia d Interuniversity Research Centre on Sustainable Development (CIRPS), Roma-Napoli, Italia a

b

información del artículo

r e s u m e n

Historia del artículo: Recibido el 11 de octubre de 2017 Aceptado el 20 de octubre de 2017

El cáncer de próstata (CaP) representa el tumor maligno más frecuente en los varones, pero según las directrices de la European Association of Urology (EAU) no deben realizarse cribados masivos para el diagnóstico de CaP debido a problemas relacionados con el sobrediagnóstico y sobretratamiento. El diagnóstico clínico precoz es posible, principalmente basado en el tacto rectal y la determinación del antígeno prostático específico (PSA). Sin embargo, el único test que puede determinar la presencia de un CaP es la biopsia guiada por ecografía, obteniendo múltiples muestras, la cual tiene un elevado valor pronóstico. En este contexto, la imagen diagnóstica juega un importante papel tal como lo confirmó la EAU, que en una actualización de 2016 de su guía clínica sobre CaP estableció la importancia de la tomografía por emisión de positrones (PET) con 11 C- o 18 F-colina combinada con la tomografía computarizada (TC) para individualizar la recidiva local, la afectación de ganglios linfáticos y la diseminación metastásica en todos los estadios. En consecuencia, en 2017, la European Association of Nuclear Medicine (EANM) junto con la Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (SNMMI) compartieron nuevas directrices para la PET/TC con 68 Ga-antígeno de membrana prostático específico (PSMA) para ayudar a los médicos en la recomendación, realización e interpretación de los estudios PET/TC en pacientes con CaP. De esta manera, el objetivo de este «artículo de evidencia» es definir el algoritmo diagnóstico actual en el CaP para incrementar el nivel de confianza global en el enfoque de un tema tan crucial.

Palabras clave: Cáncer de próstata PSMA Colina PET/TC Directrices

˜ S.L.U. y SEMNIM. Todos los derechos reservados. © 2017 Elsevier Espana,

Will 68 Ga PSMA-radioligands be the only choice for nuclear medicine in prostate cancer in the near future? A clinical update a b s t r a c t Keywords: Prostate cancer PSMA Choline PET/CT Guidelines

Prostate Cancer (PCa) represents the most common malignant tumor in men but according to the European Association of Urology (EAU) guidelines, a mass screening for PCa diagnosis should not be performed due to over-diagnosis and over-treatment related problems. An early clinical diagnosis is possible, mainly based on digital rectal examination and Prostatic Specific Agent (PSA) testing. However, the only mandatory test to define the presence of PCa is ultrasound guided-biopsy, obtained on multiple samples, which has also a high prognostic value. In this context, diagnostic imaging plays an important role as confirmed by EAU that in a 2016 update of their guidelines on PCa stated the importance of Positron Emission Tomography (PET) with 11 C- or 18 F-choline combined with computed tomography (CT) to identify local relapse, lymph node involvement and metastatic spread at all stages. Consequently, in 2017, the European Association of Nuclear Medicine (EANM) together with the Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (SNMMI) published new guidelines for 68 Ga-Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA) PET/CT to help physicians in the recommendation, execution and interpretation of PET/CT scans in patients with PCa. Thus, the aim of this ‘evidence paper’ is to define the current diagnostic algorithm in PCa in order to increase the general level of confidence in approaching such a crucial topic. ˜ S.L.U. y SEMNIM. All rights reserved. © 2017 Elsevier Espana,

∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (V. Cuccurullo). https://doi.org/10.1016/j.remn.2017.10.008 ˜ S.L.U. y SEMNIM. Todos los derechos reservados. 2253-654X/© 2017 Elsevier Espana,

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Introducción El cáncer de próstata (CaP) representa el tumor maligno más frecuente en varones en Europa, con una incidencia de 92,1 por cada 100.000 habitantes, y con una tasa de mortalidad del 19,31 . El papel de la biopsia en su diagnóstico es incuestionable, mientras que las técnicas de imagen juegan un papel importante tanto en aquellos pacientes con elevada sospecha de malignidad como en los procesos de estadificación/reestadificación (esto es, detección de recidiva bioquímica y evaluación de la respuesta tumoral). Sin embargo, aunque las técnicas convencionales de imagen proporcionan una excelente definición morfológica de la enfermedad, especialmente la resonancia magnética (RM) y la ecografía transrectal (ETR), la evaluación funcional y metabólica de la situación tumoral, fundamentalmente alcanzable a través de la Medicina Nuclear, permitiría la adquisición de información original, que ofrecería una estadificación más precisa y/o precoz, una estratificación pronóstica y una mejor evaluación de la respuesta tumoral2 . Aunque los avances tecnológicos han equipado a la RM con nuevos elementos, incluyendo las secuencias de difusión (diffusion-weighted [DWI]), la dinámica del realce de contraste (dynamic contrast-enhanced [DCE]) y la espectroscopia por RM (MR spectroscopy [MRS]), que permiten un planteamiento funcional (RMf), la tomografía por emisión de positrones (PET) combinada con la tomografía computarizada (TC) está en la actualidad emergiendo como el procedimiento principal debido a su mayor sensibilidad y especificidad para identificar la recidiva local, la afectación adenopática y la diseminación metastásica en todos los estadios3 . Su impacto clínico ya es evidente, como lo demuestra la última actualización sobre las directrices del CaP de la Asociación Europea de Urología (European Association of Urology [EAU]), publicadas en marzo de 20164 . Según el protocolo de estadificación TNM, la PET/TC con 11 C- o 18 F-colina juega un papel fundamental en la evaluación de la afectación adenopática ganglionar, mientras que la gammagrafía ósea convencional (GO) se mantiene como procedimiento de primera línea para la evaluación de las metástasis óseas5 . Por otra parte, los radioligandos para el antígeno prostático específico de membrana (prostate specific membrane antigen [PSMA]) han progresado con fuerza desde el campo de la investigación hasta la práctica clínica, iniciando una nueva y prometedora era en el campo de la teragnóstica. Como ejemplo del gran interés suscitado, en base a la consecución de resultados clínicos sólidos y fiables, la Asociación Europea de Medicina Nuclear e Imagen Molecular (EANM), en colaboración con la Sociedad Norteamericana de Medicina Nuclear e Imagen Molecular (SNMMI), han publicado unas directrices conjuntas sobre la PET/TC con 68 Ga-PSMA, con el fin de asesorar a los médicos en las recomendaciones, ejecución e interpretación de los estudios PET/TC en pacientes con CaP6 . Por ello, teniendo en cuenta la naturaleza en continuo cambio y evolución de la Medicina Nuclear, el objetivo de este «artículo de evidencia» es definir el algoritmo diagnóstico actual en el CaP, incluyendo algunos comentarios sobre las técnicas de Medicina Nuclear, con el fin de ayudar al médico en su práctica diaria, así como ayudarle a programar sus estrategias en el futuro próximo. Algoritmo diagnóstico actual Según las directrices de la EAU, no deben realizarse cribados masivos para el diagnóstico del CaP debido a problemas relacionados con el sobrediagnóstico y sobretratamiento de la enfermedad. Sin embargo, este es uno de los temas más controvertidos en la literatura urológica. El motivo principal está relacionado con la presencia simultánea de situaciones contrarias: (a) elevada prevalencia de la enfermedad en sujetos ancianos; (b) pronóstico

favorable en la gran mayoría de pacientes afectados; (c) escasa fiabilidad de las pruebas más baratas de cribado por si solas, incluyendo el tacto rectal (TR) y los niveles de antígeno prostático específico (PSA), para el diagnóstico y pronóstico de la enfermedad7 . En consecuencia, el debate discurre entre, por una parte, la posibilidad de no detectar un número significativo de hombres con enfermedad agresiva y, por otra parte, el extremo de alcanzar costes injustificados en términos económicos y sanitarios efectuando biopsias innecesarias y obtener de esta forma un beneficio marginal en la supervivencia. Ilic et al.8 ya afrontaron este problema en el 2013 y, en base a una búsqueda en la literatura de ensayos clínicos aleatorizados y controlados (randomized controlled trials [RCT]) que incluyó a más de 341.000 hombres en total, publicaron una revisión sistemática de base de datos Cochrane. Los autores afirmaron que, mientras que la instauración de procedimientos de cribado masivo aumenta el diagnóstico global y favorece la detección de enfermedad más localizada vs. el CaP menos avanzado, ello no determina un aumento en la supervivencia global de los pacientes, que fue el objetivo principal en todos los RCT considerados. Sin embargo, el diagnóstico clínico precoz es posible en base fundamentalmente al TR y la determinación del PSA. Este último, especialmente, revolucionó el algoritmo diagnóstico del CaP gracias a su elevada sensibilidad, combinada con una elevada especificidad de órgano. Desgraciadamente, dicha especificidad de órgano debe diferenciarse de la especificidad del cáncer, ya que el PSA también puede aumentar en la prostatitis, en la hiperplasia benigna prostática (HBP) y en otras patologías benignas. En un intento de aumentar su precisión diagnóstica, también se ha evaluado la densidad del PSA, la velocidad del PSA y el tiempo de duplicación del PSA, así como la relación PSA total/libre, y cada parámetro aumenta la significación diferencial para detectar malignidad. De hecho, en calidad de variable independiente, el PSA puede considerarse un mejor factor pronóstico del cáncer que la ETR que, a su vez, no es más precisa, por si sola, que el TR9 . Sin embargo, la única prueba obligatoria para determinar la presencia de CaP es la biopsia guiada por ecografía, con la obtención de múltiples muestras, que además tiene un elevado valor pronóstico. Además, la estadificación tumoral es necesaria para el análisis posterior de la estratificación del riesgo, con el fin de evitar procedimientos innecesarios. Como se afirma en las guías de la EAU, la elevación del PSA por si solo no debe inducir a realizar una biopsia inmediata la cual, por el contrario, debe realizarse únicamente cuando se haya verificado un aumento elevado y/o rápido de los niveles del PSA en unas pocas semanas. Para aumentar la fiabilidad del PSA, es importante determinarlo en condiciones estandarizadas, como utilizar el mismo centro y evitar una eyaculación reciente o la presencia de infecciones del tracto urinario. Además, en caso de una biopsia negativa, y ante la persistencia de sospecha clínica de CaP, antes de repetir este procedimiento invasivo, se recomienda especialmente efectuar, con un nivel de evidencia (NE) de 1, una RM multiparamétrica (RMmp)10 . Por lo tanto, el papel del diagnóstico por imagen es fundamental en este contexto; aunque la ETR es la técnica más utilizada para guiarse en la biopsia, la RMmp es capaz de detectar y localizar un CaP con un grado Gleason ≥ 7 con una sensibilidad excelente, así como definir su extensión intra o extraprostática, a través de la evaluación de los tejidos periprostáticos (estadio T). Consecuentemente, varios autores también han propuesto la realización de una RMmp previa a la propia biopsia, pero mientras que la asociación de biopsias sistemáticas y dirigidas por las alteraciones de la RMmp podrían aumentar la previsión de un CaP en el examen anatomopatológico final, por otra parte todavía resulta incierto si un estudio de RM negativo tiene el poder suficiente como para evitar dicha biopsia. De esta forma, la biopsia guiada por ETR todavía sigue siendo la opción con mejor relación coste-beneficio.

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Por el contrario, la estadificación N obtenida mediante procedimientos potentes es obligatoria realizarla cuando se sospecha enfermedad avanzada. Desgraciadamente, tanto la TC abdominal como la RMmp se ven limitadas por su baja sensibilidad (< 40%), así como por una especificidad insuficiente. De hecho, la evidencia de adenopatías resulta poco fiable para evaluar y/o excluir afectación linfática ganglionar, siendo estas técnicas incapaces de detectar alteraciones a nivel molecular. En este contexto, las técnicas de imagen de Medicina Nuclear, al marcar in vivo las vías moleculares/metabólicas de la lesión, han revolucionado el planteamiento de prácticamente cualquier enfermedad. En relación con el CaP, para los procesos de estadificación y reestadificación, la GO con difosfonatos como el metil-difosfonato (MDP) marcados con 99m Tc todavía se considera la técnica de primera línea para la detección precoz de las metástasis óseas, revelando aquellas áreas con aumento de la actividad osteoblástica11 . Sin embargo, a pesar de su elevada sensibilidad, la GO carece de especificidad, ya que muchos procesos no malignos, incluyendo la inflamación, trastornos degenerativos y traumáticos, pueden presentar una captación elevada, induciendo por lo tanto a resultados falsos positivos. Para aumentar su precisión diagnóstica, es altamente deseable disponer de una técnica híbrida, la SPECT/TC, ya que complementa los datos funcionales con la información morfológica proporcionada por la TC, aumentando significativamente la especificidad de la prueba. Más elevada es la sensibilidad de la PET/TC con 18 F-fluoruro (NaF), mostrando, al igual que el MDP, captación determinada por la actividad osteoblástica12 . Desgraciadamente, este procedimiento está limitado, no solamente por su elevado precio en relación con la GO, que no justifica su uso en términos de coste-eficacia, sino también por presentar un elevado riesgo de resultados falsos positivos, aunque siendo menores que los de la GO. De hecho, siendo mucho mayor el número de lesiones benignas que captan radiotrazador, no resulta fácil diferenciar de forma fiable las metástasis óseas. Por ello, a la hora de considerar la estadificación M, fundamentalmente basada en la evaluación de la diseminación ósea metastásica, la GO sigue siendo la técnica más utilizada (preferiblemente con SPECT/TC). Sin embargo, teniendo en cuenta la evidencia de que en el seguimiento es importante detectar no solamente las metástasis óseas, sino también la afectación ganglionar linfática, la recidiva local y las metástasis a distancia extraesqueléticas, diferentes grupos han descrito la superioridad global de la PET/TC con radiotrazadores de la colina y la RMmp en términos de precisión global. Mientras que el interés de la RM como técnica primaria en la detección de metástasis a distancia se ve condicionada negativamente por una relación coste-beneficio desfavorable para la evaluación corporal total, así como por una sensibilidad insuficiente para la detección precoz de metástasis óseas de origen prostático, la situación de los radiotrazadores de la colina en los protocolos de estadificación/reestadificación se encuentra, en cambio, bajo evaluación, siendo ya aceptados en protocolos internacionales para algunas indicaciones. Concretamente, se observa un interés creciente por la 18 F-colina, reservándose la 11 C-colina únicamente para aquellos centros PET que disponen de un ciclotrón. La PET/TC con colina tiene la capacidad de detectar afectación maligna adenopática y ósea; de hecho, en un metaanálisis reciente se han descrito elevados valores agrupados de sensibilidad y especificidad (62% y 92%, respectivamente, para las adenopatías pelvianas)13 . En este sentido, las directrices de la EAU apoyan el uso de la PET/TC con ˜ colina para evaluar la actividad metabólica del CaP, desempenando un papel principal en la reestadificación. Mientras tanto, está surgiendo con fuerza desde el contexto «de investigación» una posible indicación de los ligandos del PSMA marcados con 68 Ga. Se están investigando posibles funciones para otros radioligandos, incluyendo aquellos marcados con 64 Cu y 18 F. Los primeros resultados ya han demostrado una gran relevancia de este

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nuevo planteamiento, ya sea para la estadificación/reestadificación o como premisa para un planteamiento teragnóstico, aprovechando radiocompuestos químicamente similares pero marcados con emisores ␤− . Aunque bien es verdad que todavía existen varios ensayos clínicos en curso, debe destacarse que ya se han publicado resultados prometedores14 .

18 F-FDG

y radiotrazadores de la colina en el cáncer de

próstata 18 F-FDG

La 18 F-fluorodesoxiglucosa (18 F-FDG), al actuar como un análogo biológico de la glucosa, y teniendo en cuenta el aumento del metabolismo glucolítico presente en la mayoría de células tumorales malignas, se ha convertido en el radiotrazador más utilizado en oncología nuclear. Hoy en día juega un papel decisivo en el algoritmo diagnóstico de un gran número de neoplasias15 . Desgraciadamente, con relación al CaP, la PET/TC con 18 F-FDG se ha mostrado ineficaz para el diagnóstico primario y la estadificación del proceso, ya sea por la baja actividad metabólica de las células del CaP, así como por una relación lesión-fondo desfavorable, condicionada por la elevada actividad presente en la vejiga. En un análisis del Registro PET Oncológico Nacional de los Estados Unidos (National Oncologic PET Registry of United States [NOPR]), que incluyó 2.042 estudios efectuados para estadificación inicial del CaP, solamente se demostró un impacto de la PET/TC con 18 F-FDG en el manejo clínico del 32% de los pacientes. En el CaP, la captación de 18 F-FDG aumenta directamente a la par que el grado de Gleason, el estadio clínico y los niveles de PSA. Por la tanto, la 18 F-FDG podría proponerse en aquellos sujetos que muestran un Gleason y un PSA altos. En el 2015, Beauregard et al.16 estudiaron a 54 pacientes con un grado de Gleason ≥ 8 en la biopsia y que fueron sometidos a una PET/TC con 18 F-FDG formando parte de la rutina de estadificación. Los autores describieron una sensibilidad del 44% para las lesiones de próstata, mientras que la tasa de detección de adenopatías metastásicas o lesiones óseas fue del 13% y del 6%, respectivamente. Además, los autores mostraron que la captación de 18 F-FDG a nivel prostático tenía una relación directa con la probabilidad de supervivencia media libre ˜ de enfermedad a los 5 anos: 70,2% en el caso de ausencia de captación, y 26,9% en el caso de captación intraprostática. Además, en comparación con los radiotrazadores de la colina, la 18 F-FDG mostró una respuesta importante frente a los cambios metabólicos, esto es, frente a la hipoxia, con una información posiblemente útil para la radioterapia17 . Concretamente, bajo condiciones aeróbicas, el CaP mostró una captación superior de colina respecto a la FDG o el radiotrazador de acetato, mientras que en condiciones de hipoxia el patrón de captación se invirtió. La captación de 18 F-FDG, y la de 11 C-acetato en menor grado, fue mucho mayor que la concentración del radiotrazador de colina, sugiriendo con ello que un entorno hipóxico fomenta el metabolismo de la glucosa frente al de la colina, y de aquí la utilidad de la 18 F-FDG frente a los radiotrazadores de la colina12 . En la actualidad, la 18 F-FDG también se reserva para aquellos casos dudosos en la evaluación de lesiones óseas después de una GO estándar, para ayudar a diferenciar procesos óseos en fase de curación de las metástasis activas. Sin embargo, a pesar de la posibilidad de proporcionar información útil, ya sea para estratificación pronóstica o para la definición de una estrategia radioterapéutica, raramente se recomienda el uso de la 18 F-FDG para el diagnóstico o estadificación del CaP. No obstante, su utilización puede proponerse para aquellos pacientes con un pronóstico desfavorable, para la evaluación de lesiones altamente indiferenciadas, no detectables mediante los radiotrazadores de la colina.

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y 18 F-colina

Teniendo en cuenta las limitaciones de la 18 F-FDG, las técnicas de imagen en Medicina Nuclear para pacientes con sospecha o afectados por un CaP tenían la necesidad de evolucionar y, ˜ en este sentido, durante los últimos anos se han desarrollado y propuesto diferentes radiotrazadores para su uso en humanos. Concretamente, al no haberse encontrado radiotrazadores emisores ␥ adecuados para la práctica clínica, el interés se ha centrado en la PET/TC con radiotrazadores de la colina. La elección de análogos de la colina viene apoyada por la composición de la membrana celular prostática, rica en colina formando fosfolípidos, cuyo recambio está además aumentado en las células malignas. En términos generales, la colina muestra un metabolismo oxidativo asociado a la duplicación celular, aumentado en presencia de un crecimiento celular elevado. Este suceso fisiopatológico también puede ocurrir en las neoplasias de lento crecimiento y altamente diferenciadas, o sea en tumores como el CaP, en el que el determinante principal de captación de 18 F-FDG en los procesos malignos (o sea, metabolismo muy activo, en última instancia apoyado por un trastorno anaerobio determinado por una neo-angiogénesis anárquica) no se expresa. Ello implica que un elevado número de casos de CaP, a pesar de mostrar una captación de 18 F-FDG baja o ausente, pueden presentar una elevada concentración de colina17 . Sin embargo, también para los radiotrazadores análogos de la colina, y debido a su captación relativamente baja, un fondo posiblemente desfavorable y la posibilidad de captación por parte de lesiones benignas, hay un elevado número de resultados falsos negativos y positivos en la estadificación/reestadificación. No obstante, hasta la fecha, se recomiendan los radiotrazadores de colina en la reestadificación para recidiva local o diseminación metastásica en pacientes con elevada sospecha de recidiva y, ocasionalmente, en pacientes concretos con elevada sospecha de enfermedad metastásica de inicio en el diagnóstico primario. Se han utilizado dos radionúclidos emisores ␤+ , 11 C y 18 F, para marcar los análogos de la colina, y cada compuesto tiene sus peculiaridades. La 11 C-colina, debido al corto período de semidesintegración del 11 C (aprox. 20 min), requiere que el procedimiento se lleve a cabo en los primeros minutos tras su producción. Por lo tanto, solamente puede utilizarse en aquellos centros PET que dispongan de un ciclotrón en sus instalaciones. Una ventaja principal viene determinada por su baja excreción urinaria, mejorando con ello la evaluación de la región prostática en busca de recidiva local. Sin embargo, también debe tenerse en cuenta que una evaluación precoz puede aumentar la posibilidad de resultados falsos positivos en aquellas lesiones benignas altamente vascularizadas. Por otra parte, las metástasis óseas, que pueden presentar un índice de captación bajo en las imágenes precoces, pueden producir resultados falsos negativos. En relación con la 18 F-colina, debido a su mayor excreción urinaria, ello determina una evaluación de la recidiva local en la región pelviana más dificultosa. Por el contrario, gracias al período de semidesintegración más largo de la 18 F, estos derivados pueden ser utilizados en aquellos centros PET que no dispongan de ciclotrón, y permiten una metodología de la prueba más sencilla, incluyendo la posibilidad de obtener imágenes tardías para una mejor evaluación de las adenopatías y las metástasis óseas. En relación con los aspectos del procedimiento, y considerando los diferentes períodos de semidesintegración, cuando se utiliza la 11 C-colina, la imagen se adquiere habitualmente a los 5 min tras su administración, y la adquisición se realiza en forma de cuerpo completo (whole body [WB]), desde el tercio proximal de muslos hasta la base del cráneo. En este sentido, en una reciente revisión de la literatura, Evangelista et al. evaluaron el rendimiento de la PET/TC con 18 F-colina en diferentes centros (n = 1.502/1.932; 78%), destacando las diferencias que habían entre los protocolos PET y los procedimientos de preparación de los pacientes, y de cómo ello

podría haber influido en los resultados18 . De hecho, en un intento de estandarizar el procedimiento, los autores propusieron un nuevo protocolo que empieza con la preparación del paciente basada en: (a) dieta pobre en alimentos con colina durante una semana; (b) un mínimo de 4 h de ayuno antes de la prueba, y (c) una ingesta hídrica de 1,5-2 L 24 h antes de la prueba con el fin de reducir significativamente la captación intestinal inespecífica. El protocolo de adquisición, además de las imágenes tardías de WB fundamentalmente dedicadas a la detección de metástasis a distancia, debe siempre incluir una adquisición dinámica de 8 min tras la inyección del trazador, o alternativamente una imagen estática muy precoz (con un máximo de 2 min tras la inyección), con el fin de evitar interferencias de la captación fisiológica procedente de la vejiga urinaria. En este contexto, también se han propuesto los radiotrazadores de colina para la reestadificación precoz de pacientes en los que se sospecha una recidiva local19 . En particular, cuando se evidencia un incremento en los niveles del PSA, o incluso cuando hay un cambio súbito en su cinética tras cirugía o radioterapia local, la PET/TC con radiotrazador de colina puede suministrar el primer signo de recidiva. De acuerdo con las directrices de la EAU, puede definirse la recidiva bioquímica tras prostatectomía radical y/o radioterapia cuando aparecen dos valores consecutivos del PSA > 0,2 ng/mL y/o una elevación rápida de los mismos. En esta situación, cuando hay valores del PSA inferiores a 10 ng/mL, tanto la TC como la RM o la GO suelen ser con mayor frecuencia negativas, mientras que la PET/TC con colina puede favorecer la detección fiable de recurrencias con niveles del PSA de 1-10 ng/mL. Von Eyben y Kairemo20 evaluaron el rendimiento de la PET/TC con 11 C-colina y con 18 F-colina en un metaanálisis reciente basado en 18 artículos que incluyeron un total de 2.213 pacientes en quienes se utilizó la PET/TC tanto para su estadificación como para su reestadificación. En todos los artículos incluidos, un nivel de PSA de 10 ng/mL fue el valor umbral que desencadenó la reestadificación también mediante una PET/TC con 18 F-FDG. Cuando se compararon ambos radiotrazadores, la PET/TC con colina mostró una mayor incidencia de detección, ya evidente en una fase más precoz de recidiva bioquímica respecto a la 18 F-FDG. Los autores también concluyeron que la utilización de 11 C-colina o 18 F-colina y de protocolos diferentes de adquisición no tuvo un impacto significativo sobre la tasa de detección de recidivas. De hecho, en 1.219 pacientes (54,9%) se demostró recidiva, con una tasa de detección del 30 ± 5%, para la 11 C-colina, mientras que fue del 39 ± 5% para la 18 F-colina; y la t test (p = 0,26) no mostró diferencias significativas entre ambos radiotrazadores.

PET/TC con 68 Ga-PSMA en el cáncer de próstata La PET/TC con colina se ve afectada por resultados falsos negativos en la reestadificación de muchos pacientes con niveles del PSA por debajo de 1 ng/mL. Para esta población, una nueva familia de radiotrazadores PET/TC, formada por los radioligandos del PSMA, ya ha demostrado su capacidad para detectar recidivas del CaP en hasta un 50% de pacientes que presentaban una elevación precoz del PSA superior a los 0,5 mg/mL tras la cirugía inicial. Dentro de este grupo de radiocompuestos, ya se ha propuesto el llamado 68 Ga-PSMA-11 para su uso en la práctica clínica; se han publicado directrices conjuntas de la EANM/SNMMI en el 2017 con el fin de estandarizar y respaldar su futura utilización rutinaria en pacientes seleccionados21 . El PSMA es una proteína transmembrana presente principalmente en el tejido prostático, significativamente aumentado en casi todas las neoplasias de origen prostático. Actúa como un antígeno capaz de estimular la proliferación celular del CaP a través del aumento en la captación de folato. Los estudios inmunohistoquímicos han demostrado una mayor expresión en aquellas lesiones desdiferenciadas, en la enfermedad metastásica o en patología hormonalmente refractaria. Se ha obtenido una

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síntesis radioquímica de radioligandos utilizando muchos radionúclidos como 68 Ga, 90 Y, 177 Lu, 64 Cu y 18 F. Por ello, el PSMA representa un objetivo prometedor tanto para aplicación diagnóstica como terapéutica, con una posible indicación pronóstica y una aplicación teragnóstica. Como ya se ha descrito más arriba, el interés principal actual se asocia a los radioligandos del 68 Ga y, especialmente, al 68 GaPSMA-1122 . El 68 Ga se obtiene a partir del generador de 68 Ge/68 Ga, sin necesidad de disponer de un ciclotrón en la instalación, favoreciendo con ello su disponibilidad y permitiendo la posible reducción en el coste de producción, cuando se puede ejecutar un número elevado de exploraciones. Por el momento, existen varios grupos de estudio que han radiosintetizado diferentes compuestos de bajo peso molecular unidos al 68 Ga a través de un quelante y para ser unidos al PSMA humano; concretamente, los artículos sobre imagen PET más publicados se basan en un inhibidor del PSMA marcado con 68 Ga, el 68 Ga-PSMA-HBED-CC (68 Ga-PSMA11). Desgraciadamente, no existen estudios clínicos que comparen directamente compuestos como 68 Ga-PSMA-11, 68 Ga-PSMA-617 y 68 Ga-PSMA-I&T (imaging & therapy, imagen y tratamiento), y que se conocen habitualmente como ligandos del 68 Ga-PSMA21 . En el 2014, por el contrario, Afshar-Oromieh et al.23 compararon directamente la 18 F-fluorometilcolina con el 68 Ga-PSMA en 37 pacientes con CaP recidivado, demostrando la superioridad del segundo en la detección de lesiones; la PET/TC con 68 Ga-PSMA mostró en la mayoría de los casos un SUV y una relación tumor-fondo superiores, detectando todos los focos visibles con el radiotrazador de colina. Además, el 68 Ga-PSMA muestra unas propiedades cinéticas adecuadas: elevada captación específica en tumores que expresan PSMA, aclaramiento rápido del torrente sanguíneo y órganos y baja acumulación hepática. Puede observarse captación fisiológica en ˜ las glándulas salivares, bazo, rinones y a nivel intestinal de forma variable. Debido a su elevada actividad de fondo en el hígado, las posibles metástasis hepáticas pueden pasar desapercibidas, y por ello la correlación con la TC resulta crucial para aumentar la tasa de detección. Otro posible inconveniente en la interpretación de las imágenes de la PET/TC con 68 Ga-PSMA viene determinado por la captación inespecífica por parte de los ganglios celíacos del sistema nervioso autónomo, que debe diferenciarse de adenopatías retroperitoneales; además, se ha demostrado que la propia terapia de privación androgénica (androgen deprivation therapy [ADT]) aumenta en su fase inicial la expresión fisiológica de PSMA, lo cual puede inducir a posibles errores. En las directrices conjuntas de la EANM y la SNMMI para el diagnóstico por imagen del CaP6 , se ha insistido en la viabilidad de la PET/TC con PSMA en comparación con la TC, la RM o la GO a todos los niveles diagnósticos, desde el diagnóstico primario hasta la estadificación y reestadificación de la enfermedad. Existen varios estudios, aunque fundamentalmente retrospectivos, que han demostrado la superioridad de la PET/TC con 68 Ga-PSMA en comparación con el resto de técnicas mencionadas. Además, la PET con 68 Ga-PSMA combinada con la RMmp, antes que con la TC, puede proporcionar información adicional sobre la localización del cáncer dentro de la próstata. En la actualidad, la mayoría de estudios sobre el tema están en curso o se basan en resultados retrospectivos. Se centran en el uso de la PET/TC con 68 Ga-PSMA para la localización del CaP en el contexto de la recidiva bioquímica, especialmente en aquellos pacientes con valores del PSA entre 0,2 y 10 ng/mL. Afshar-Oromieh et al.24 han publicado un artículo reciente sobre el tema, analizando retrospectivamente mediante PET/TC con 68 Ga-PSMA-11 a 1007 ˜ pacientes con la sospecha de recidiva, durante un período de 3 anos comprendido entre enero de 2014 y de 2017. Los autores observaron por lo menos un estudio PET/TC positivo y sugestivo de recidiva de CaP en 801 pacientes (79,5%), y correlacionaron los estudios con los niveles de PSA y la ADT. Excluyendo aquellos pacientes con

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valores del PSA entre 7,1 y 10 ng/mL, en los que un valor superior del PSA no se asoció con un incremento en la detección tumoral, en el resto de casos los dos parámetros descritos presentaron una relación directa, con una tasa de detección mínima del 46% para niveles del PSA < 0,2 ng/mL, y una tasa de detección máxima (96%) para valores del PSA > 10 ng/mL. Existen diferentes razones que pueden explicar un estudio negativo a pesar del PSA elevado, siendo las siguientes las más habituales: (a) aproximadamente el 5% de todos los CaP no muestran una sobreexpresión significativa de PSMA; (b) los tumores pueden localizarse adyacentes a la vejiga ˜ urinaria, siendo indistinguibles del fondo cuando son de pequeno ˜ y (c) la propia desdiferenciación del tumor puede detertamano, minar resultados falsos negativos. Por el contrario, en relación con la ADT, los autores han confirmado la tendencia, ya sugerida en los estudios preclínicos, según la cual el tratamiento hormonal conduce a un incremento del PSMA en las células del CaP. De hecho, los autores observaron que los estudios PET/TC con 68 Ga-PSMA-11 fueron significativamente más positivos en pacientes sometidos a ADT en el momento del estudio, en comparación con los pacientes sin privación androgénica. Sin embargo, esta observación debe ser contextualizada, ya que es mucho más habitual recibir ADT en los casos de procesos avanzados, provocando con ello un posible sesgo. Otro posible papel para la PET/TC con 68 Ga-PSMA puede proponerse en la estadificación primaria, especialmente en aquellos pacientes con un riesgo intermedio a alto de la enfermedad, en quienes la diseminación metastásica es más probable. En un estudio retrospectivo realizado en 130 pacientes con CaP con estas características, se investigó la eficacia diagnóstica de la PET/TC con 68 Ga-PSMA para la estadificación adenopática linfática, en comparación con el planteamiento estándar de rutina basado en la imagen morfológica. Los autores observaron una sensibilidad del 65,9% y una especificidad del 98,9%, concluyendo que, en el futuro próximo, la PET con 68 Ga-PSMA podría reemplazar a las técnicas de imagen actuales para la estadificación linfática25 . En la guía conjunta EANM/SNMMI6 , además de los aspectos de procedimiento de la técnica, los autores también propusieron aplicaciones clínicas emergentes para la PET/TC con 68 Ga-PSMA. Concretamente, sugirieron un posible papel en el CaP metastásico resistente a la castración, donde la imagen con PSMA puede utilizarse como guía para la terapia dirigida con PSMA (o sea, tratamiento con radioligandos), a través de la determinación de la presencia e intensidad del PSMA, ya que una baja expresión del mismo contraindicaría dicha estrategia. Esta indicación está fuertemente respaldada por la disponibilidad de los ligandos del PSMA (fundamentalmente de PSMA-617), marcados con emisores ␤ (177 Lu, 90 Y o 44 Sc) o ␣ (225 Ac y 213 Bi), que muestran una farmacocinética y distribución similares al 68 Ga-PSMA. Otro campo de aplicación, respaldado por resultados iniciales, estaría representado por la ayuda para servir de guía en las biopsias repetidas, especialmente en pacientes con un muestreo previo negativo y con elevada sospecha de CaP. En estos sujetos, la biopsia debería guiarse preferiblemente por la PET con 68 Ga-PSMA combinada con la RMmp (o incluso mejor, por un sistema híbrido PET/RM), con el fin de aumentar la confianza diagnóstica26 . Sin embargo, a pesar de que existe un volumen importante de resultados en relación con el 68 Ga-PSMA en el CaP, en la mayoría de países esta técnica de imagen se encuentra todavía limitada al campo de la investigación, y por lo tanto no puede aplicarse en la práctica clínica. Como han descrito recientemente Evangelista et al.27 , son necesarios más resultados y estudios prospectivos que ˜ de los radiotrazadores de colina con el comparen el desempeno 68 Ga-PSMA en los diferentes escenarios del CaP. La tabla 1 muestra las recomendaciones actuales para las técnicas de imagen, de acuerdo con las diferentes fases de la enfermedad.

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Tabla 1 Pruebas diagnósticas e indicaciones sugeridas Diagnóstico

TR y PSA: +++

ETR y RM: ++

Biopsia: +++

Estadificacióna

68

18

18

Reestadificacióna Metástasis óseas

Ga-PSMA PET/TC: ++b RM (TC): ++ 18 F-FDG PET/TC: + 18

F-FDG PET/TC: + F-Colina PET/TC: ++ 68 Ga-PSMA PET/TC: ++ 18 F-FDG PET/TC: +

F-colina PET/TC: ++b

F-FDG PET/TC: –

18 F-colina PET/TC: +++ (para niveles del PSA > 1 ng/mL) 18 F-NaF PET/TC: ++

68 Ga-PSMA PET/TC: +++ (para niveles del PSA < 1 o > 1 ng/mL) Gammagrafía ósea: +++

18

Gammagrafía ósea: +++

18

CPRCm

F-colina PET/TC: ++ Ga-PSMA PET/TC: ++ 18 F-colina PET/TC: ++b 68

Evaluación de la respuesta al tratamiento

18

F-FDG PET/TC: +

TC: +++ Gammagrafía ósea: +++

CPRCm: cáncer de próstata metastásico resistente a la castración; ETR: ecografía transrectal; FDG: fluorodesoxiglucosa; PET: tomografía por emisión de positrones; PSA: antígeno prostático sérico; PSMA: antígeno prostático específico de membrana; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada; TR: tacto rectal. +++: primera línea o prueba de referencia; ++: indicada; +: en casos individuales; –: no indicada. a La PET/RM podría mejorar el rendimiento diagnóstico en la estadificación/reestadificación locales, pero su papel todavía está en fase de investigación. b En fase de investigación todavía.

Tabla 2 Los radiotrazadores más importantes propuestos para los pacientes con CaP Radiotrazador

Período de semidesintegración

Producción

Aplicación clínica

11

C-colina 18 F-colina 68 Ga-PSMA-11

20,4 min 109,8 min 68 min

Ciclotrón Ciclotrón Generador

90

64,2 h 6,73 días 3,97 h 12,7 h 109,8 min

Generador Reactor Nuclear Generador Ciclotrón Ciclotrón

Reestadificación en pacientes con niveles del PSA > 1 ng/mL Reestadificación en pacientes con niveles del PSA < 1 o > 1 ng/mL PRRT PRRT Teragnóstica Teragnóstica En evaluación

Y-PSMA-617 Lu-PSMA-617 Sc-PSMA-617 64 Cu-PSMA-617 18 F-PSMA-1007 177 44

CaP: cáncer de próstata; PRRT: terapia con radionúclidos de receptores peptídicos; PSA: antígeno prostático sérico; PSMA: antígeno prostático específico de membrana. 64 Cu-PSMA, 18 F-PSMA

y otros radiotrazadores

Ya existen publicados artículos que apoyan el uso de otros radiotrazadores como alternativa al 68 Ga-PSMA (tabla 2). La primera alternativa en los ligandos radiomarcados del PSMA se refiere a la utilización del 18 F en lugar del 68 Ga que, de hecho, representa el emisor ␤+ más utilizado, por su amplia disponibilidad comercial y por ser económico. Concretamente, existen dos trazadores PSMA marcados con 18 F que han mostrado resultados prometedores y que se encuentran bajo investigación clínica: el 18 F-DCFPyL y el 18 F-PSMA-1007. La diferencia principal entre estos dos ligandos radiofluorados del PSMA estriba en su diferente porcentaje de eliminación urinaria, que en el primero es superior al segundo (> 10% frente al 1,2%). Como ya se ha descrito con anterioridad, la presencia de una elevada radiactividad en la vejiga urinaria contraindica el posible papel en la detección del tumor primario y en la evaluación de la recidiva local. Sin embargo, la evidencia disponible es todavía limitada y fundamentalmente se basa en estudios preclínicos o en casos clínicos; por lo tanto, son necesarios más estudios para evaluar el potencial real de estos radiofármacos. Además, los agentes radiofluorados pueden no tener cabida en un modelo teragnóstico, y no se dispone todavía de radiofármacos marcados con emisores ␤− o ␣ que muestren una farmacocinética similar. Hoy en día, existe un mayor interés con el 64 Cu-PSMA, debido a las posibles ventajas del 64 Cu respecto al 68 Ga. Concretamente, el 64 Cu muestra un período de semidesintegración más largo que el del 68 Ga (12,7 h vs. 68 min.). Esta circunstancia permite, en principio, su uso en aquellos centros PET que no dispongan de unidad de radiofarmacia, que es necesaria para producir localmente radiocompuestos «no estándares», como los radiopéptidos. Sin embargo, a favor del 68 Ga debemos comentar la disponibilidad en el futuro de kits comerciales para su marcaje isotópico, fácilmente utilizables en todos los centros PET. La desintegración más lenta del 64 Cu, que permite la adquisición de imágenes tardías, puede permitir a su

vez obtener una relación lesión-fondo más elevada. Esta posibilidad puede asociarse a un incremento de la sensibilidad, permitiendo la detección de un mayor número de lesiones malignas, ya sea a nivel local o a distancia. Resulta más probable que una mayor tasa de ˜ tamano ˜ y/o con detección beneficie a aquellas lesiones de pequeno escasa perfusión y/o localizadas en áreas con fondo desfavorable, y así sucesivamente. Además, el 64 Cu también puede determinar un efecto terapéutico cuando se utiliza a dosis altas. Por lo tanto, puede organizarse un modelo teragnóstico perfecto, a semejanza del utilizado por el radioyodo en el carcinoma diferenciado de tiroides. En relación con aquellos aspectos negativos o desfavorables, el uso de radiofármacos del 64 Cu está todavía en fase experimental y, por tanto, su utilización clínica debe ser todavía evaluada cuidadosamente, en espera de una evidencia clínica significativa28 .

Discusión y conclusiones En este extenso artículo de revisión hemos recogido la evidencia disponible respecto al 68 Ga-PSMA y sus competidores. La mayor parte de la información disponible es preliminar y, por lo tanto, existen varias preguntas que permanecen abiertas sin disponer de una respuesta unívoca. En primer lugar, antes de considerar el 68 Ga-PSMA como la solución para todos los pacientes con CaP o con lesiones sospechosas de CaP, es necesario disponer de más datos en relación con el número de resultados falsos positivos y negativos. Concretamente, debe evaluarse mejor su capacidad para detectar lesiones malignas en relación con su grado histológico y con los niveles del PSA. En la actualidad, todavía no se ha verificado si los radioligandos del PSMA pueden detectar lesiones bien diferenciadas en comparación con los radioligandos de la colina, así como los tumores más indiferenciados respecto a la 18 F-FDG. De forma similar, debe evaluarse mejor la posibilidad de resultados falsos positivos.

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En segundo lugar, con respecto al diagnóstico, la biopsia permanece como elemento imprescindible previo a la definición de una estrategia terapéutica. Existe un gran interés en obtener una mayor interacción entre la RM funcional y la PET, fundamentalmente con la presencia de los sistemas híbridos PET/RM, ya sea para servir de guía para la biopsia o para la estadificación preterapéutica. En tercer lugar, son necesarios más datos para evaluar la sensibilidad del 68 Ga-PSMA en las metástasis óseas, siendo concebible una mayor precisión diagnóstica para el 64 Cu-PSMA, que también ˜ puede ser más eficaz en la detección de recidivas locales de pequeno ˜ Sin embargo, debe subrayarse que, en el momento actual, tamano. el uso clínico de los radiotrazadores del 64 Cu está bajo discusión, también debido a motivos de dosimetría y de legislación. En cuarto lugar, son necesarios más resultados para evaluar mejor la preferencia final por el 18 F-PSMA respecto al 68 Ga-PSMA. Sin embargo, ya podemos evidenciar una ventaja importante para los radiofármacos del 68 Ga (o 64 Cu) cuando se contempla una estrategia teragnóstica. En quinto lugar, debe realizarse un análisis de coste-beneficio que compare el 68 Ga con la colina, con el fin de individualizar las diferentes indicaciones de cada radiotrazador. Los datos preliminares sugieren la superioridad del 68 Ga-PSMA en la estadificación primaria de pacientes seleccionados con CaP. Sin embargo, son necesarios más estudios en la reestadificación, así como en la estratificación según los diferentes niveles del PSA, como requisito para una elección práctica entre ambos radiocompuestos27 . En sexto lugar, mientras que el uso de la PET con 18 F-NaF pro˜ bablemente no va a reemplazar a la GO en los próximos anos, será preciso realizar una precisa comparación con el 68 Ga-PSMA (y la 18 F-colina) antes de considerar la GO sin utilidad para la detección precoz de las metástasis óseas. Por el contrario, para seleccionar a aquellos pacientes tributarios de tratamiento con 223 Ra, será necesario disponer previamente de una gammagrafía basada en la actividad osteoblástica29 . En séptimo lugar, siendo la 18 F-FDG capaz de detectar lesiones indiferenciadas en pacientes con CaP avanzado, ello proporciona información pronóstica. Este papel parece no aplicar al 68 Ga-PSMA. En octavo lugar, con respecto al tratamiento, mientras que no ˜ el mejor radiotrazaexisten datos por el momento que senalen dor para definir el objetivo biológico en radioterapia, los primeros resultados disponibles no son favorables en la consideración de un papel primario del 68 Ga-PSMA en la monitorización de la respuesta tumoral, estando todavía bajo investigación la relación existente entre el tratamiento hormonal y la expresión de PSMA. Finalmente, en la actualidad, la mejor indicación para el 68 GaPSMA parece estar conectada con su participación diagnóstica en el modelo teragnóstico con 177 Lu-/90 Y-PSMA. En este contexto, un posible punto de discusión en el futuro podría estar relacionado con determinar cuál es el mejor radioligando del PSMA, con una evidencia disponible en la actualidad a favor del 68 Ga-PSMA-11 como mejor opción. De forma parecida, son necesarios más estudios para definir la posible superioridad de un modelo teragnóstico basado en el 64 Cu-PSMA. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Bashir MN. Epidemiology of prostate cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16:5137–41.

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