- Email: [email protected]
Correlación entre las concentraciones plasmáticas de homocisteína y la polineuropatía diabética evaluada con la prueba del monofilamento de Semmes-Weinstein en pacientes con diabetes tipo 2
Med Clin (Barc). 2013;141(9):382–386
www.elsevier.es/medicinaclinica
Original
Correlacio´n entre las concentraciones plasma´ticas de homocisteı´na y la polineuropatı´a diabe´tica evaluada con la prueba del monofilamento de Semmes-Weinstein en pacientes con diabetes tipo 2 Mercedes Molina a, Ricardo Gonzalez b, Jose´ Folgado a, Jose´ T. Real a,c,d,*, Sergio Martı´nez-Herva´s a,c, Antonia Priego a, Rosario Lorente a, F. Javier Chaves c y Juan F. Ascaso a,c,d a
Servicio de Endocrinologı´a, Hospital Clı´nico Universitario, Valencia, Espan˜a Centro de Salud Puerto de Sagunto, Valencia, Espan˜a c Centro de Investigaciones Biome´dicas en Red de Diabetes y Enfermedades Metabo´licas Asociadas (Ciberdem), Valencia, Espan˜a d Facultad de Medicina, Departamento de Medicina, Universitat de Valencia, Valencia, Espan˜a b
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 5 de abril de 2012 Aceptado el 6 de septiembre de 2012 On-line el 18 de enero de 2013
Fundamento y objetivo: No se conocen bien potenciales factores de riesgo bioquı´micos relacionados con la presencia y progresio´n de la polineuropatı´a diabe´tica (PND). Material y me´todo: Hemos estudiado en 405 diabe´ticos tipo 2 (169 mujeres) la asociacio´n de las concentraciones plasma´ticas de homocisteı´na con la PND evaluada con la prueba del monofilamento de Semmes-Weinstein (SW). Se considero´ prueba alterada una puntuacio´n menor o igual de 4, y normal, puntuaciones de 5 y 6. La medicio´n de la homocisteı´na plasma´tica, la vitamina B12 y el a´cido fo´lico se hizo con me´todo estandarizado (enzimoinmunoana´lisis). Resultados: Los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con PND evaluada por prueba alterada del monofilamento presentaron de forma estadı´sticamente significativa mayor edad, tiempo de evolucio´n de la enfermedad y hemoglobina glucosilada (HbA1c), y menor aclaramiento de creatinina. Adema´s, este grupo presento´ de forma significativa e independiente mayores valores plasma´ticos de homocisteı´na (media [DE] de 13,64 [4,93] frente a 12,22 [4,48] mmol/l, p < 0,01), con valores similares de vitamina B12 y a´cido fo´lico al comparar ambos grupos. Conclusio´n: La homocisteı´na plasma´tica y la HbA1c son los factores biolo´gicos independientes y modificables que se asociaron con la presencia de PND evaluada con la prueba del monofilamento de SW. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. ß 2012 Elsevier Espan
Palabras clave: Homocisteı´na Polineuropatı´a diabe´tica Monofilamento
Correlation between plasma concentrations of homocysteine and diabetic polyneuropathy evaluated with the Semmes-Weinstein monofilament test in patients with type 2 diabetes mellitus A B S T R A C T
Keywords: Homocysteine Diabetic polineuropathy Monofilament
Background and objective: Few modifiable risk factors are known to be associated with the presence and progression of diabetic polyneuropathy (DPN). Material and method: We have analyzed in 405 type 2 diabetic (T2DM) subjects (169 women) the association of plasma homocysteine with the presence of DPN measured with the Semmes-Weinstein (SW) monofilament test. A score below 4 was considered an altered SW monofilament test. Plasma homocysteine, vitamin B12 and folic acid were measured using standard procedures (ELISA). Results: Patients with T2DM with altered SW test have significantly higher age, evolution of disease, HbA1c and lower creatinine clearance values. In addition, plasma homocysteine values were independently and significantly higher in T2DM with DPN measured as altered SW test (13.64 4.93 vs. 12.22 4.48 mmol/l, P < .01) with similar vitamin B12 and folic acid values comparing the 2 groups.
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (J.T. Real). ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2012 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.09.042
M. Molina et al / Med Clin (Barc). 2013;141(9):382–386
383
Conclusion: Plasma homocysteine and HbA1c values are the 2 modifiable biological factors associated with the presence of DPN evaluated as an altered SW monofilament test in T2DM subjects. ˜ a, S.L. All rights reserved. ß 2012 Elsevier Espan
Introduccio´n La polineuropatı´a sensitivomotora distal sime´trica diabe´tica (PND) es una complicacio´n frecuente de la diabetes. Su prevalencia oscila entre el 30-60%, dependiendo de los me´todos diagno´sticos utilizados1. El riesgo de desarrollar PND esta´ asociado con el grado de control gluce´mico, la edad, el tiempo de evolucio´n de la enfermedad y el grado de retinopatı´a y nefropatı´a diabe´tica1. Esta complicacio´n cro´nica de la diabetes genera una elevada morbilidad por ser el principal factor de riesgo para desarrollar complicaciones en el pie1,2. Adema´s, el 75% de los pacientes con PND desarrolla un cuadro de dolor neuropa´tico de difı´cil control2. El control gluce´mico intensivo, tanto en pacientes con diabetes tipo 1 como en aquellos con diabetes tipo 2 (DM2), evita la progresio´n de la PND, como ha sido mostrado en diferentes estudios de intervencio´n3,4. Pero una vez presentan dolor neuropa´tico, el tratamiento sintoma´tico se basa en el uso de antiepile´pticos y antidepresivos, sin conocerse un tratamiento con una base fisiopatolo´gica que evite o frene la progresio´n de la PND4. Por ello, el estudio de factores biolo´gicos asociados con PND podrı´a incrementar el conocimiento de la patogenia de esta complicacio´n e identificar a los sujetos con predisposicio´n a la PND, ası´ como nuevas dianas terape´uticas. Algunos estudios han mostrado una asociacio´n de potenciales factores de riesgo bioquı´micos con la PND5. Ası´, Ambrosch et al.6 encontraron una asociacio´n de las concentraciones elevadas de homocisteı´na se´rica con la presencia de neuropatı´a, pero otros estudios no han encontrado dicha asociacio´n7,8. En cambio, de forma sistema´tica las concentraciones elevadas de homocisteı´na plasma´tica se han relacionado con otras complicaciones cro´nicas microvasculares como la retinopatı´a diabe´tica, la nefropatı´a diabe´tica y la macroangiopatı´a diabe´tica8,9. En estudios experimentales es bien conocido co´mo la homocisteı´na esta´ involucrada en la lesio´n endotelial y genera estre´s oxidativo, tambie´n implicado en la patogenia de las complicaciones cro´nicas microvasculares de la diabetes10. Adema´s, la homocisteı´na se asocia en estudios experimentales y clı´nicos con lesio´n neurolo´gica directa11,12. La prueba del monofilamento de Semmes-Weinstein (SM) es un test de fa´cil aplicacio´n en la pra´ctica clı´nica que permite conocer si el paciente con diabetes tiene afectada la propiocepcio´n, y es u´til en el cribado de la PND1,13. Adema´s, es el ma´s potente marcador de riesgo para desarrollo de u´lceras neuropa´ticas en el pie diabe´tico1,13. Con todas estas premisas, nuestra hipo´tesis es que potenciales factores de riesgo bioquı´micos, como las concentraciones de homocisteı´na plasma´tica, deben asociarse con la presencia de PND evaluada con la prueba del monofilamento SM en pacientes con DM2.
Sujetos y me´todo
˜ os y ser varo´n o mujer. Los criterios comprendida entre 40 y 70 an de exclusio´n fueron: ser paciente con diabetes tipo 1, haber sufrido una amputacio´n menor o mayor bilaterales, presentar enfermedad avanzada cardiaca (insuficiencia cardiaca, definida por una clase funcional de la New York Heart Association > II), insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), hepa´tica (cirrosis), endocrinolo´gica (hipotiroidismo no corregido), neumolo´gica (enfermedad pulmonar obstructiva cro´nica), neurolo´gica (neuropatı´as de otro origen) y oncolo´gica (cualquier tumor o antecedente de quimioterapia) que per se modificasen los factores a estudio, y presentar una artropatı´a de Charcot. Disen˜o ˜ o del estudio fue de casos y controles. Se consideraron El disen casos los pacientes con DM2 y prueba de monofilamento SM alterada, y los controles, diabe´ticos con prueba normal. Me´todo A cada uno de los pacientes que cumplio´ los criterios de inclusio´n y ninguno de exclusio´n se le explico´ la finalidad del estudio. Tras firmar el consentimiento informado (segu´n los requerimientos del Comite´ de E´tica de nuestro centro) se aplico´ el protocolo de investigacio´n. Para´metros antroprome´tricos y biodemogra´ficos Se recogieron los siguientes para´metros: edad, sexo, taba˜ os en caso de ex fumador, consumo de alcohol, quismo y an ejercicio fı´sico, tiempo de evolucio´n de la diabetes, presencia y tratamiento de hipertensio´n arterial, dislipidemia y patologı´a cardiovascular, definida como infarto agudo de miocardio, ictus isque´mico (definido como sintomatologı´a clı´nica que no se resuelve en 24 h, junto con tomografı´a axial computarizada craneal normal o con imagen hipodensa) y vasculopatı´a perife´rica evaluada por el ı´ndice tobillo-brazo (ITB) (ver ma´s adelante). El investigador recogio´ la talla, el peso, el ı´ndice de masa corporal (IMC), el perı´metro de cintura y la presio´n arterial medidos con me´todos estandarizados convencionales. La presencia sintoma´tica de vasculopatı´a perife´rica se midio´ por el Cuestionario de Edimburgo modificado para claudicacio´n intermitente vascular y la determinacio´n del ITB. Para determinar este se calculo´ la medida de la presio´n arterial en brazo y en tobillo mediante esfigmo´grafo de mercurio (Dr. V. Recklinghausen) y un doppler (Bi-directional Smartdrop1 20 [Hadeco Inc., Kawasaki, Japo´n]) tras 5-10 min de reposo y con una temperatura ambiental agradable. El grado de neuropatı´a diabe´tica se establecio´ por el Neuropathy Symptom Score (NSS) y prueba del monofilamento de SM. La escala NSS recoge la presencia de cansancio, calambres, dolor, quemazo´n y parestesias con una puntuacio´n de 0 al 9.
Sujetos Nuestra poblacio´n fueron los pacientes con DM2, y como poblacio´n de estudio, los pacientes que acudieron a la Unidad de Diabetes de nuestro hospital y a 2 centros de Atencio´n Primaria de nuestra ciudad. La seleccio´n de los pacientes se realizo´ por muestreo aleatorio simple usando un programa estadı´stico. Los criterios de inclusio´n fueron: diagno´stico de DM2, pacientes no amputados o con amputacio´n menor o mayor unilateral, edad
Prueba del monofilamento Para la valoracio´n de la sensibilidad a la presio´n se empleo´ el monofilamento de SW de 5,07 mm de dia´metro, que ejerce una fuerza constante al presionarlo sobre la piel de 10 g. El paciente se coloco´ en decu´bito supino sobre la camilla de exploracio´n y con los ojos cerrados. A continuacio´n se presiono´ con el filamento, que se doblo´ en parte, durante 1-1,5 seg, y se pregunto´ al paciente si sentı´a o no su contacto. Las zonas exploradas fueron: sobre las
384
M. Molina et al / Med Clin (Barc). 2013;141(9):382–386
cabezas del primero y quinto metatarsiano, ası´ como la base del primer dedo en la cara dorsal. No se aplico´ sobre zonas con hiperqueratosis. Se dio una puntuacio´n 0 cuando el paciente no noto´ la presio´n y 1 si el paciente notaba la presio´n ejercida por el monofilamento al menos en 2 de los 3 intentos. Si tenemos en cuenta que la exploracio´n se realizo´ en 3 puntos de cada pie, la puntuacio´n ma´xima para un paciente fue de 6, ajusta´ndose el resultado si el paciente tenı´a una amputacio´n que afectara a la zona a explorar. Agrupamos los resultados en 2 categorı´as, la primera con valor 0 para una puntuacio´n de 0 a 4, que serı´a patolo´gica, y la segunda con valor 1, para puntuaciones de 5 y 6, que consideramos normal. Para´metros bioquı´micos Los estudios bioquı´micos se realizaron tras 10 h de ayuno en la Unidad de Pruebas Funcionales y Laboratorio Central de nuestro centro. Las concentraciones de glucosa (me´todo colorime´trico enzima´tico), hemoglobina glucosilada (HbA1c) (cromatografı´a lı´quida de alta presio´n), creatinina y urea (me´todo fotocolorime´trico mediante reaccio´n a´cido pı´crico), colesterol total (me´todo enzima´tico fotocolorime´trico), triglice´ridos (me´todo enzima´tico fotocolorime´trico), colesterol HDL (precipitacio´n con polianiones con a´cido fosfotu´ngstico-cloruro de magnesio), colesterol LDL (mediante la fo´rmula de Friedewald), Apo A y B (inmunoturbimetrı´a), homocisteı´na plasma´tica (enzimoinmunoana´lisis), a´cido fo´lico y vitamina B12 (enzimoinmunoana´lisis) se midieron siguiendo procedimientos estandarizados. El filtrado glomerular fue estimado por fo´rmula del aclaramiento de creatinina (Modification of Diet in Renal Disease).
En orina se midio´ por me´todos estandarizados la creatinuria (fotocolorimetrı´a) y la albuminuria (inmunoturbidimetrı´a) para el ca´lculo de ı´ndice albu´mina/creatinina.
Ana´lisis estadı´stico ˜ o muestral se calculo´ teniendo en cuenta un error a El taman inferior al 5% y un error b inferior al 20%, para un riesgo atribuible (odds ratio [OR]) > 2. Las variables cuantitativas continuas se describieron como media y desviacio´n esta´ndar; las variables cualitativas, como nu´mero total y porcentajes. Se considero´ estadı´sticamente significativo un valor de p < 0,05 (bilateral). Las medias de las variables cuantitativas se compararon entre grupos con la prueba t de Student para datos no emparejados. La comparacio´n de las variables cualitativas entre grupos se realizo´ con el test de la Ji al cuadrado. Las asociaciones univariantes se realizaron con la prueba de Spearman o Pearson. El riesgo atribuible se calculo´ entre casos y controles, teniendo en cuenta la presencia o ausencia de variables de confusio´n mediante regresio´n logı´stica. La significacio´n estadı´stica de las variables se calculo´ con el me´todo de Wald. Se considero´ variable dependiente la presencia de prueba de monofilamento alterada, e independientes, las que previamente mostraron una asociacio´n o diferencia estadı´sticamente significativa en el estudio univariante. Se consideraron como variables de confusio´n la edad, la vasculopatı´a (incluyendo perife´rica, cardiaca y cerebral), la ingesta de alcohol y el tabaquismo. El paquete estadı´stico utilizado para los ana´lisis fue el SSPS1 v.9 (SSPS, Inc., Chicago, Illinois, EE.UU.).
Tabla 1 Caracterı´sticas clı´nicas de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 estudiados, clasificados segu´n la prueba del monofilamento de Semmes-Weinstein alterada Prueba de SW normal (n = 255) Edad (an˜os)
64,89 (10,74)
Sexo, n (%) Varo´n Mujer
152 (59) 103 (40)
PAS (mmHg) PAD (mmHg) Tiempo de evolucio´n (an˜os)
Prueba de SW alterada (n = 150) 67,79* (9,62)
84 (56) 66 (44)
153,12 (23,02) 84,16 (11,97) 11,04 (8,62)
154,72 (23,02) 82,38 (11,82) 15,46** (10,68)
Fumador activo, n (%) Sı´ No
52 (20) 203 (80)
27 (18) 123 (82)
Ingesta de alcohol, n (%) Sı´ No
46 (18) 209 (82)
20 (13) 130 (87)
Cardiopatı´a isque´mica cro´nica, n (%) IMC (kg/m2) PC (cm) ITB Hipertensio´n arterial, n (%) Dislipidemia, n (%) Tratamiento de la dislipidemiaa, n (%) Tratamiento con ADO, n (%) Tratamiento con metformina, n (%) Tratamiento con insulina, n (%) Tratamiento con ADO e insulina, n (%)
36 30,54 104,42 0,95 163 143 136 132 120 55 51
(14) (5,27) (11,43) (0,21) (64) (56) (54) (53)** (47)* (21)** (20)
32 30,37 105,42 0,96 108 97 87 49 38 54 43
(21) (5,15) (11,73) (0,24) (72) (65) (58) (33) (25) (36) (29)
ADO: antidiabe´ticos orales; IMC: ı´ndice de masa corporal; ITB: ı´ndice tobillo-brazo; PC: perı´metro de cintura; PAD: presio´n arterial diasto´lica; PAS: presio´n arterial sisto´lica; SW: prueba del monofilamento de Semmes-Weinstein. Valores expresados como media (desviacio´n esta´ndar), excepto donde se indica. a Incluye estatinas y/o fibratos. * p < 0,05. ** p < 0,01.
M. Molina et al / Med Clin (Barc). 2013;141(9):382–386 Tabla 2 Caracterı´sticas biolo´gicas de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 agrupados segu´n presentasen o no la prueba del monofilamento de Semmes-Weinstein alterada
Glucemia (mg/dl) Creatinina (mg/dl) Colesterol total (mg/dl) Triglice´ridos (mg/dl) Colesterol HDL (mg/dl) Colesterol LDL (mg/dl) HbA1c (%) A´cido fo´lico (nmol/l) Vitamina B12 (pmol/l) Homocisteı´na (mmol/l) Cociente albu´mina/creatinina Aclaramiento de creatinina (ml/min/h) Albuminuria (mg/24 h)
Prueba del monofilamento (0 = alterada)
Media
DE
0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1
162,46 154,58 1,07 0,97 191,51 184,19 160,13* 140,76 48,18 47,20 115,47 114,64 8,07** 7,46 11,4 10,76 511,15 523,06 13,64** 12,22 61,83 45,28 82,98* 90,86 94,45 68,38
54,50 50,68 0,77 0,54 42,50 45,55 96,48 85,60 12,65 14,46 34,90 41,80 1,54 1,48 4,65 4,28 278,73 306,30 4,93 4,48 118,06 132,57 36,92 40,13 190,499 175,829
Colesterol HDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de alta densidad; colesterol LDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de baja densidad; DE: desviacio´n esta´ndar; HbA1c: hemoglobina glucosilada. * p < 0,05. ** p < 0,01.
Resultados En la tabla 1 mostramos las caracterı´sticas generales del grupo de 405 pacientes con DM2 estudiados (169 mujeres y 236 varones). Los sujetos fueron divididos en 2 grupos segu´n presentaron o no alterada la prueba del monofilamento de SW (ver apartado de Me´todo). La prueba de monofilamento de SW estaba alterada en 66 mujeres y 84 varones. Los pacientes con DM2 y la prueba del monofilamento de SW alterada (n = 150) presentaron de forma significativa mayor edad, ˜ os de mayores concentraciones de triglice´ridos en ayunas, ma´s an evolucio´n de la diabetes, peor control gluce´mico (HbA1c) y menor aclaramiento de creatinina (tablas 1 y 2). No encontramos diferencias estadı´sticamente significativas en la distribucio´n por sexos, ingesta de alcohol, diagno´stico y tratamiento de la dislipidemia, diagno´stico de hipertensio´n arterial, IMC y concentraciones de albuminuria o cociente albu´mina/creatinina al comparar ambos grupos de pacientes con DM2 (tablas 1 y 2). El porcentaje de pacientes con DM2 con prueba alterada en tratamiento con insulina fue significativamente mayor, y en tratamiento con antidiabe´ticos orales, incluida la toma de metformina, menor comparado con los que presentaron la prueba normal (tabla 1). Encontramos las concentraciones plasma´ticas de homocisteı´na significativamente ma´s elevadas en los pacientes con prueba del monofilamento de SW alterada, sin encontrar diferencias estadı´sticamente significativas en las concentraciones de vitamina B12 y a´cido fo´lico (tabla 2). Adema´s, estas diferencias se mantuvieron al corregir por edad, sexo, tabaquismo, ingesta de alcohol y aclaramiento renal. Es conocido que a mayor edad, consumo de
385
tabaco, ingesta de alcohol y menor aclaramiento las concentraciones plasma´ticas de homocisteı´na se elevan; ası´, los valores plasma´ticos de homocisteı´na se relacionaron de forma significativa con la edad (r = 0,231, p < 0,001) y con el aclaramiento de creatinina (r = -0,358, p < 0,001). No se relacionaron con el grado de control gluce´mico, el tabaquismo, los valores de albuminuria ni el tiempo de evolucio´n de la enfermedad. Al realizar una regresio´n logı´stica introduciendo como variable dependiente la prueba del monofilamento alterada y como ˜ os de evolucio´n de la diabetes, el independientes la edad, los an tabaco, la ingesta de alcohol, la presencia de vasculopatı´a, el aclaramiento de creatinina, la HbA1c y las concentraciones plasma´ticas de homocisteı´na, permanecieron todas en el modelo excepto el tabaco, la ingesta de alcohol, la presencia de vasculopatı´a y el aclaramiento de creatinina (tabla 3). Por cada incremento en un 1% de la HbA1c, el riesgo de prueba patolo´gica fue del 28%, mientras que por cada elevacio´n de 1 mmol/l en las concentraciones plasma´ticas de homocisteı´na, el riesgo de prueba patolo´gica se incremento´ un 8% (tabla 3).
Discusio´n Al igual que en estudios previos, nuestro trabajo de investigacio´n mostro´ co´mo la presencia de PND evaluada por la prueba del monofilamento de SW alterada se asocio´ con mayor edad, duracio´n de la diabetes y grado de control gluce´mico1,2,4. Ası´, en nuestro estudio, los valores de HbA1c predijeron, por cada elevacio´n de un 1%, un 28% de riesgo de presentar PND. Tambie´n en otros estudios las cifras elevadas de la HbA1c se asociaron de forma independiente con la presencia y progresio´n de la PND3,4,14. Adema´s, la optimizacio´n de la HbA1c evita la progresio´n de la PND, como ha sido mostrado en los estudios DDCT y UKPDS1,3. En nuestro estudio hemos encontrado co´mo otro factor biolo´gico modificable, las concentraciones elevadas de homocisteı´na plasma´tica, se relacionaron con la presencia de PND evaluada por la prueba alterada del monofilamento de SW. Este efecto de asociacio´n se mantuvo al incluir en el ana´lisis multivariante potentes predictores conocidos como la edad, el sexo, el tiempo de evolucio´n de la diabetes, el grado de control gluce´mico, el tabaquismo, la ingesta de alcohol y el aclaramiento renal. En este sentido, apoyando nuestros resultados, diferentes estudios han relacionado los valores elevados de homocisteı´na plasma´tica y se´rica con la angiopatı´a, siendo la homocisteı´na un potente factor de disfuncio´n endotelial y lesio´n microvascular y macrovascular10,15–18. Ası´, estas lesiones vasculares pueden producir isquemia en la vaina de mielina, contribuyendo a desarrollar la lesio´n del nervio perife´rico. Adema´s, estudios in vitro han mostrado un efecto neuroto´xico directo de la hiperhomocisteinemia11,12. Este Tabla 3 Regresio´n logı´stica teniendo como variable dependiente la prueba del monofila˜ os de evolucio´n de la mento de Semmes-Weinstein e independientes la edad, los an diabetes, la hemoglobina glucosilada, la homocisteı´na plasma´tica, el tabaquismo, la ingesta de alcohol, la vasculopatı´a y el aclaramiento de creatinina Sig.
Exp(B)
0,036 0,041 0,274 0,079 0,006
0,026 0,001 0,001 0,003 0,132
1,037 1,042 1,315 1,083 1,006
0,049 0,136 0,571 7,184
0,736 0,682 0,069 0,000
1,050 0,873 1,770 0,001
B ˜ os) Edad (an ˜ os) Evolucio´n (an HbA1c (%) Homocisteı´na (mmmol/l) Aclaramiento de creatinina (ml/min/h) Tabaquismo Alcohol Vasculopatı´a Constante HbA1c: hemoglobina glucosilada.
386
M. Molina et al / Med Clin (Barc). 2013;141(9):382–386
efecto neuroto´xico puede ser mediado por el estre´s oxidativo12. Finalmente, estudios epidemiolo´gicos han mostrado co´mo en pacientes con DM2 se encontro´ que por cada 5 mmol/l de incremento de la homocisteı´na se´rica la OR para PND fue del 2,6 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 1,07-6,33), y que el riesgo se duplicaba a partir de los 13 mmol/l comparado con 9 mmol/l5. Recientemente, en poblacio´n asia´tica se ha encontrado una asociacio´n independiente de las concentraciones de homocisteı´na con la PND evaluada por criterios clı´nicos y confirmada con criterios electrofisiolo´gicos19. Por tanto, todos estos hallazgos apoyan la asociacio´n entre concentraciones elevadas de homocisteı´na y la presencia y desarrollo de PND. Por otro lado, nuestro grupo publico´ recientemente co´mo las concentraciones elevadas de homocisteı´na plasma´tica se asociaron de forma independiente con la presencia de u´lcera en el pie diabe´tico20. En este sentido, es tambie´n explicable co´mo estos valores elevados de homocisteı´na se asociaron con el ma´s potente predictor de riesgo de ulceracio´n, como es la prueba alterada del monofilamento de SW1,13. Pensamos que nuestros resultados tienen un importante valor clı´nico. En primer lugar, porque se ha mostrado co´mo fa´rmacos comu´nmente usados en el tratamiento de la DM2 pueden elevar las concentraciones plasma´ticas y se´ricas de la homocisteı´na y empeorar la PND. Ası´, la metformina puede incrementar la homocisteı´na y agravar la PND21. Adema´s, en el estudio FIELD, los fibratos elevaron la homocisteı´na, sin que se sepa cua´l puede ser la consecuencia en estos pacientes tratados a medio-largo plazo22,23. No recogimos en nuestro estudio la toma de fibratos y/o estatinas, que fue categorizada en el protocolo de recogida de datos como tratamiento de la dislipidemia, lo que limita la interpretacio´n de los resultados. En segundo lugar, porque las concentraciones plasma´ticas de homocisteı´na son fa´cilmente modificables con suplementos vitamı´nicos e intervenciones diete´ticas. La ingesta diaria de 400 mg de a´cido fo´lico, 2,4 mg de vitamina B12 y 1,7 mg de vitamina B6 se asocio´ con valores normales-bajos de homocisteı´na en la poblacio´n general24. Nuestros resultados y los obtenidos por otros autores apoyarı´an la idea de recomendar dietas con alimentos ricos en estos micronutrientes en pacientes con DM2, si bien es cierto que no existen estudios de intervencio´n nutricional o con suplementos farmacolo´gicos de estos micronutrientes que apoyen esta recomendacio´n. Las limitaciones de nuestro trabajo son, por un lado, que al tratarse de un estudio de casos y controles no es posible establecer con seguridad la asociacio´n etiolo´gica entre las concentraciones elevadas de homocisteı´na pla´smatica y la PND. Por otro lado, no se han realizado pruebas complementarias diagno´sticas de la PND como son los estudios electrofisiolo´gicos. Adema´s, la prueba del monofilamento tiene limitaciones en cuanto a su uso como prueba diagno´stica de la PND, puesto que solo evalu´a la sensacio´n de presio´n. En resumen, hemos encontrado en una amplia cohorte de pacientes con DM2 una correlacio´n independiente de las concentraciones de homocisteı´na plasma´tica con la presencia de PND evaluada por la prueba del monofilamento SW. Este factor biolo´gico es fa´cilmente modificable, por lo que serı´a interesante ensayar intervenciones preventivas de la PND, pero para confirmar nuestros resultados e hipo´tesis son necesarios ma´s estudios prospectivos y de intervencio´n en este grupo de pacientes.
Conflicto de intereses Los autores declaran que no existe conflicto de intereses.
Bibliografı´a 1. Pascuzzi RM. Peripheral neuropathy. Med Clin North Am. 2009;93:317–42. 2. Lavery LA, Armstrong DG, Vela SA, Quebedeaux TL, Fleischli JG. Practical criteria for screening patients at high risk for diabetic foot ulceration. Arch Intern Med. 1998;158:157–62. 3. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Factors in development of diabetic neuropathy. Baseline analysis of neuropathy in feasibility phase of Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Diabetes. 1988;37:476–81. 4. Mahmood D, Singh BK, Akhtar M. Diabetic neuropathy: Therapies on the horizon. J Pharm Pharmacol. 2009;61:1137–45. 5. Bruce SG, Young TK. Prevalence and risk factors for neuropathy in a Canadian community. Diabetes Care. 2008;31:1837–41. 6. Ambrosch A, Dierkes J, Lobmann R, Ku¨hne W, Ko¨nig W, Luley C, et al. Relation between homocysteinaemia and diabetic neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 2001;18:185–92. 7. De Luis DA, Fernandez N, Arranz ML, Aller R, Izaola O, Romero E. Total homocysteine levels relation with chronic complications of diabetes, body composition, and other cardiovascular risk factors in a population of patients with diabetes mellitus type 2. J Diabetes Complications. 2005;19:42–6. 8. Cohen JA, Jeffers BW, Stabler S, Schrier RW, Estascio R. Increasing homocysteine levels and diabetic autonomic neuropathy. Auton Neurosci. 2001;87:268–73. 9. Vaccaro O, Perna AF, Mancini FP, Iovine C, Cuomo V, Sacco M, et al. Plasma homocysteine and microvascular complications in type 1 diabetes. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2000;10:297–304. 10. Papatheodorou L, Weiss N. Vascular oxidant stress and inflammation in hyperhomocysteinemia. Antioxid Redox Signal. 2007;9:1941–58. 11. Aguirre Errasti C, Egurbide Arberas MV, Martı´nez Berriotxoa A. Homocisteı´na en la clı´nica humana. Med Clin (Barc). 2009;133:472–8. 12. Schlussel E. Homocysteine-induced oxidative damage: Mechanisms and possible roles in neurodegenerative and atherogenic processes. Z Naturforsch. 1995;50:699–707. 13. Feng Y, Schlo¨sser FJ, Sumpio BE. The Semmes Weinstein monofilament examination as a screening tool for diabetic peripheral neuropathy. J Vasc Surg. 2009;50:675–82. 14. De Sonnaville JJ, Bouma M, Colly LP, Deville´ W, Wijkel D, et al. Sustained good glycaemic control in NIDDM patients by implementation of structured care in general practice: 2-year follow-up study. Diabetologia. 1997;40:1334–40. 15. Burgos MI, Fenollar M, Avile´s F, Parra MS. Patro´n diferencial de homocisteı´na en pacientes con enfermedad arterial perife´rica. Med Clin (Barc). 2010;134:467–9. 16. Boushey CJ. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. JAMA. 1995;274:1049–57. 17. Allison MA, Criqui MH, McClelland RL, Scott JM, McDermott MM, Liu K, et al. The effect of novel cardiovascular risk factors on the ethnic-specific odds for peripheral arterial disease in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). J Am Coll Cardiol. 2006;48:1190–7. 18. Vega de Cerriga M, Estallo L, Esteban Solan M, Bravo E, Izaguirre M, Barba A. Valor prono´stico de marcadores inflamatorios y perfil lipı´dico en pacientes con claudicacio´n intermitente. Estudio piloto. Med Clin (Barc). 2011;136:244–7. 19. Jianbo L, Yuche C, Ming S, Jingrong T, Qing D, Yu Z, et al. Association of homocysteine with peripheral neuropathy in Chinese patients with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2011;93:38–42. 20. Gonza´lez R, Pedro T, Real JT, Martı´nez-Herva´s S, Abella´n MR, Lorente R, et al. Plasma homocysteine levels are associated with ulceration of the foot in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26:115–20. 21. Wile DJ, Toth C. Association of metformin, elevated homocysteine, and methylmalonic acid levels and clinically worsened diabetic peripheral neuropathy. Diabetes Care. 2010;33:156–61. 22. Taskinen MR, Sullivan DR, Ehnholm C, Whiting M, Zannino D, Simes RJ, FIELD study investigators. Relationships of HDL cholesterol, ApoA-I, and ApoA-II with homocysteine and creatinine in patients with type 2 diabetes treated with fenofibrate. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:950–5. 23. Lever M, George PM, Slow S, Elmslie JL, Scott RS, Richards AM, et al. Fibrates may cause an abnormal urinary betaine loss which is associated with elevations in plasma homocysteine. Cardiovasc Drugs Ther. 2009;23:395–401. 24. Williams KT, Schalinske KL. Homocysteine metabolism and its relation to health and disease. Biofactors. 2010;36:19–24.
www.elsevier.es/medicinaclinica
Original
Correlacio´n entre las concentraciones plasma´ticas de homocisteı´na y la polineuropatı´a diabe´tica evaluada con la prueba del monofilamento de Semmes-Weinstein en pacientes con diabetes tipo 2 Mercedes Molina a, Ricardo Gonzalez b, Jose´ Folgado a, Jose´ T. Real a,c,d,*, Sergio Martı´nez-Herva´s a,c, Antonia Priego a, Rosario Lorente a, F. Javier Chaves c y Juan F. Ascaso a,c,d a
Servicio de Endocrinologı´a, Hospital Clı´nico Universitario, Valencia, Espan˜a Centro de Salud Puerto de Sagunto, Valencia, Espan˜a c Centro de Investigaciones Biome´dicas en Red de Diabetes y Enfermedades Metabo´licas Asociadas (Ciberdem), Valencia, Espan˜a d Facultad de Medicina, Departamento de Medicina, Universitat de Valencia, Valencia, Espan˜a b
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 5 de abril de 2012 Aceptado el 6 de septiembre de 2012 On-line el 18 de enero de 2013
Fundamento y objetivo: No se conocen bien potenciales factores de riesgo bioquı´micos relacionados con la presencia y progresio´n de la polineuropatı´a diabe´tica (PND). Material y me´todo: Hemos estudiado en 405 diabe´ticos tipo 2 (169 mujeres) la asociacio´n de las concentraciones plasma´ticas de homocisteı´na con la PND evaluada con la prueba del monofilamento de Semmes-Weinstein (SW). Se considero´ prueba alterada una puntuacio´n menor o igual de 4, y normal, puntuaciones de 5 y 6. La medicio´n de la homocisteı´na plasma´tica, la vitamina B12 y el a´cido fo´lico se hizo con me´todo estandarizado (enzimoinmunoana´lisis). Resultados: Los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con PND evaluada por prueba alterada del monofilamento presentaron de forma estadı´sticamente significativa mayor edad, tiempo de evolucio´n de la enfermedad y hemoglobina glucosilada (HbA1c), y menor aclaramiento de creatinina. Adema´s, este grupo presento´ de forma significativa e independiente mayores valores plasma´ticos de homocisteı´na (media [DE] de 13,64 [4,93] frente a 12,22 [4,48] mmol/l, p < 0,01), con valores similares de vitamina B12 y a´cido fo´lico al comparar ambos grupos. Conclusio´n: La homocisteı´na plasma´tica y la HbA1c son los factores biolo´gicos independientes y modificables que se asociaron con la presencia de PND evaluada con la prueba del monofilamento de SW. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. ß 2012 Elsevier Espan
Palabras clave: Homocisteı´na Polineuropatı´a diabe´tica Monofilamento
Correlation between plasma concentrations of homocysteine and diabetic polyneuropathy evaluated with the Semmes-Weinstein monofilament test in patients with type 2 diabetes mellitus A B S T R A C T
Keywords: Homocysteine Diabetic polineuropathy Monofilament
Background and objective: Few modifiable risk factors are known to be associated with the presence and progression of diabetic polyneuropathy (DPN). Material and method: We have analyzed in 405 type 2 diabetic (T2DM) subjects (169 women) the association of plasma homocysteine with the presence of DPN measured with the Semmes-Weinstein (SW) monofilament test. A score below 4 was considered an altered SW monofilament test. Plasma homocysteine, vitamin B12 and folic acid were measured using standard procedures (ELISA). Results: Patients with T2DM with altered SW test have significantly higher age, evolution of disease, HbA1c and lower creatinine clearance values. In addition, plasma homocysteine values were independently and significantly higher in T2DM with DPN measured as altered SW test (13.64 4.93 vs. 12.22 4.48 mmol/l, P < .01) with similar vitamin B12 and folic acid values comparing the 2 groups.
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (J.T. Real). ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2012 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.09.042
M. Molina et al / Med Clin (Barc). 2013;141(9):382–386
383
Conclusion: Plasma homocysteine and HbA1c values are the 2 modifiable biological factors associated with the presence of DPN evaluated as an altered SW monofilament test in T2DM subjects. ˜ a, S.L. All rights reserved. ß 2012 Elsevier Espan
Introduccio´n La polineuropatı´a sensitivomotora distal sime´trica diabe´tica (PND) es una complicacio´n frecuente de la diabetes. Su prevalencia oscila entre el 30-60%, dependiendo de los me´todos diagno´sticos utilizados1. El riesgo de desarrollar PND esta´ asociado con el grado de control gluce´mico, la edad, el tiempo de evolucio´n de la enfermedad y el grado de retinopatı´a y nefropatı´a diabe´tica1. Esta complicacio´n cro´nica de la diabetes genera una elevada morbilidad por ser el principal factor de riesgo para desarrollar complicaciones en el pie1,2. Adema´s, el 75% de los pacientes con PND desarrolla un cuadro de dolor neuropa´tico de difı´cil control2. El control gluce´mico intensivo, tanto en pacientes con diabetes tipo 1 como en aquellos con diabetes tipo 2 (DM2), evita la progresio´n de la PND, como ha sido mostrado en diferentes estudios de intervencio´n3,4. Pero una vez presentan dolor neuropa´tico, el tratamiento sintoma´tico se basa en el uso de antiepile´pticos y antidepresivos, sin conocerse un tratamiento con una base fisiopatolo´gica que evite o frene la progresio´n de la PND4. Por ello, el estudio de factores biolo´gicos asociados con PND podrı´a incrementar el conocimiento de la patogenia de esta complicacio´n e identificar a los sujetos con predisposicio´n a la PND, ası´ como nuevas dianas terape´uticas. Algunos estudios han mostrado una asociacio´n de potenciales factores de riesgo bioquı´micos con la PND5. Ası´, Ambrosch et al.6 encontraron una asociacio´n de las concentraciones elevadas de homocisteı´na se´rica con la presencia de neuropatı´a, pero otros estudios no han encontrado dicha asociacio´n7,8. En cambio, de forma sistema´tica las concentraciones elevadas de homocisteı´na plasma´tica se han relacionado con otras complicaciones cro´nicas microvasculares como la retinopatı´a diabe´tica, la nefropatı´a diabe´tica y la macroangiopatı´a diabe´tica8,9. En estudios experimentales es bien conocido co´mo la homocisteı´na esta´ involucrada en la lesio´n endotelial y genera estre´s oxidativo, tambie´n implicado en la patogenia de las complicaciones cro´nicas microvasculares de la diabetes10. Adema´s, la homocisteı´na se asocia en estudios experimentales y clı´nicos con lesio´n neurolo´gica directa11,12. La prueba del monofilamento de Semmes-Weinstein (SM) es un test de fa´cil aplicacio´n en la pra´ctica clı´nica que permite conocer si el paciente con diabetes tiene afectada la propiocepcio´n, y es u´til en el cribado de la PND1,13. Adema´s, es el ma´s potente marcador de riesgo para desarrollo de u´lceras neuropa´ticas en el pie diabe´tico1,13. Con todas estas premisas, nuestra hipo´tesis es que potenciales factores de riesgo bioquı´micos, como las concentraciones de homocisteı´na plasma´tica, deben asociarse con la presencia de PND evaluada con la prueba del monofilamento SM en pacientes con DM2.
Sujetos y me´todo
˜ os y ser varo´n o mujer. Los criterios comprendida entre 40 y 70 an de exclusio´n fueron: ser paciente con diabetes tipo 1, haber sufrido una amputacio´n menor o mayor bilaterales, presentar enfermedad avanzada cardiaca (insuficiencia cardiaca, definida por una clase funcional de la New York Heart Association > II), insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), hepa´tica (cirrosis), endocrinolo´gica (hipotiroidismo no corregido), neumolo´gica (enfermedad pulmonar obstructiva cro´nica), neurolo´gica (neuropatı´as de otro origen) y oncolo´gica (cualquier tumor o antecedente de quimioterapia) que per se modificasen los factores a estudio, y presentar una artropatı´a de Charcot. Disen˜o ˜ o del estudio fue de casos y controles. Se consideraron El disen casos los pacientes con DM2 y prueba de monofilamento SM alterada, y los controles, diabe´ticos con prueba normal. Me´todo A cada uno de los pacientes que cumplio´ los criterios de inclusio´n y ninguno de exclusio´n se le explico´ la finalidad del estudio. Tras firmar el consentimiento informado (segu´n los requerimientos del Comite´ de E´tica de nuestro centro) se aplico´ el protocolo de investigacio´n. Para´metros antroprome´tricos y biodemogra´ficos Se recogieron los siguientes para´metros: edad, sexo, taba˜ os en caso de ex fumador, consumo de alcohol, quismo y an ejercicio fı´sico, tiempo de evolucio´n de la diabetes, presencia y tratamiento de hipertensio´n arterial, dislipidemia y patologı´a cardiovascular, definida como infarto agudo de miocardio, ictus isque´mico (definido como sintomatologı´a clı´nica que no se resuelve en 24 h, junto con tomografı´a axial computarizada craneal normal o con imagen hipodensa) y vasculopatı´a perife´rica evaluada por el ı´ndice tobillo-brazo (ITB) (ver ma´s adelante). El investigador recogio´ la talla, el peso, el ı´ndice de masa corporal (IMC), el perı´metro de cintura y la presio´n arterial medidos con me´todos estandarizados convencionales. La presencia sintoma´tica de vasculopatı´a perife´rica se midio´ por el Cuestionario de Edimburgo modificado para claudicacio´n intermitente vascular y la determinacio´n del ITB. Para determinar este se calculo´ la medida de la presio´n arterial en brazo y en tobillo mediante esfigmo´grafo de mercurio (Dr. V. Recklinghausen) y un doppler (Bi-directional Smartdrop1 20 [Hadeco Inc., Kawasaki, Japo´n]) tras 5-10 min de reposo y con una temperatura ambiental agradable. El grado de neuropatı´a diabe´tica se establecio´ por el Neuropathy Symptom Score (NSS) y prueba del monofilamento de SM. La escala NSS recoge la presencia de cansancio, calambres, dolor, quemazo´n y parestesias con una puntuacio´n de 0 al 9.
Sujetos Nuestra poblacio´n fueron los pacientes con DM2, y como poblacio´n de estudio, los pacientes que acudieron a la Unidad de Diabetes de nuestro hospital y a 2 centros de Atencio´n Primaria de nuestra ciudad. La seleccio´n de los pacientes se realizo´ por muestreo aleatorio simple usando un programa estadı´stico. Los criterios de inclusio´n fueron: diagno´stico de DM2, pacientes no amputados o con amputacio´n menor o mayor unilateral, edad
Prueba del monofilamento Para la valoracio´n de la sensibilidad a la presio´n se empleo´ el monofilamento de SW de 5,07 mm de dia´metro, que ejerce una fuerza constante al presionarlo sobre la piel de 10 g. El paciente se coloco´ en decu´bito supino sobre la camilla de exploracio´n y con los ojos cerrados. A continuacio´n se presiono´ con el filamento, que se doblo´ en parte, durante 1-1,5 seg, y se pregunto´ al paciente si sentı´a o no su contacto. Las zonas exploradas fueron: sobre las
384
M. Molina et al / Med Clin (Barc). 2013;141(9):382–386
cabezas del primero y quinto metatarsiano, ası´ como la base del primer dedo en la cara dorsal. No se aplico´ sobre zonas con hiperqueratosis. Se dio una puntuacio´n 0 cuando el paciente no noto´ la presio´n y 1 si el paciente notaba la presio´n ejercida por el monofilamento al menos en 2 de los 3 intentos. Si tenemos en cuenta que la exploracio´n se realizo´ en 3 puntos de cada pie, la puntuacio´n ma´xima para un paciente fue de 6, ajusta´ndose el resultado si el paciente tenı´a una amputacio´n que afectara a la zona a explorar. Agrupamos los resultados en 2 categorı´as, la primera con valor 0 para una puntuacio´n de 0 a 4, que serı´a patolo´gica, y la segunda con valor 1, para puntuaciones de 5 y 6, que consideramos normal. Para´metros bioquı´micos Los estudios bioquı´micos se realizaron tras 10 h de ayuno en la Unidad de Pruebas Funcionales y Laboratorio Central de nuestro centro. Las concentraciones de glucosa (me´todo colorime´trico enzima´tico), hemoglobina glucosilada (HbA1c) (cromatografı´a lı´quida de alta presio´n), creatinina y urea (me´todo fotocolorime´trico mediante reaccio´n a´cido pı´crico), colesterol total (me´todo enzima´tico fotocolorime´trico), triglice´ridos (me´todo enzima´tico fotocolorime´trico), colesterol HDL (precipitacio´n con polianiones con a´cido fosfotu´ngstico-cloruro de magnesio), colesterol LDL (mediante la fo´rmula de Friedewald), Apo A y B (inmunoturbimetrı´a), homocisteı´na plasma´tica (enzimoinmunoana´lisis), a´cido fo´lico y vitamina B12 (enzimoinmunoana´lisis) se midieron siguiendo procedimientos estandarizados. El filtrado glomerular fue estimado por fo´rmula del aclaramiento de creatinina (Modification of Diet in Renal Disease).
En orina se midio´ por me´todos estandarizados la creatinuria (fotocolorimetrı´a) y la albuminuria (inmunoturbidimetrı´a) para el ca´lculo de ı´ndice albu´mina/creatinina.
Ana´lisis estadı´stico ˜ o muestral se calculo´ teniendo en cuenta un error a El taman inferior al 5% y un error b inferior al 20%, para un riesgo atribuible (odds ratio [OR]) > 2. Las variables cuantitativas continuas se describieron como media y desviacio´n esta´ndar; las variables cualitativas, como nu´mero total y porcentajes. Se considero´ estadı´sticamente significativo un valor de p < 0,05 (bilateral). Las medias de las variables cuantitativas se compararon entre grupos con la prueba t de Student para datos no emparejados. La comparacio´n de las variables cualitativas entre grupos se realizo´ con el test de la Ji al cuadrado. Las asociaciones univariantes se realizaron con la prueba de Spearman o Pearson. El riesgo atribuible se calculo´ entre casos y controles, teniendo en cuenta la presencia o ausencia de variables de confusio´n mediante regresio´n logı´stica. La significacio´n estadı´stica de las variables se calculo´ con el me´todo de Wald. Se considero´ variable dependiente la presencia de prueba de monofilamento alterada, e independientes, las que previamente mostraron una asociacio´n o diferencia estadı´sticamente significativa en el estudio univariante. Se consideraron como variables de confusio´n la edad, la vasculopatı´a (incluyendo perife´rica, cardiaca y cerebral), la ingesta de alcohol y el tabaquismo. El paquete estadı´stico utilizado para los ana´lisis fue el SSPS1 v.9 (SSPS, Inc., Chicago, Illinois, EE.UU.).
Tabla 1 Caracterı´sticas clı´nicas de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 estudiados, clasificados segu´n la prueba del monofilamento de Semmes-Weinstein alterada Prueba de SW normal (n = 255) Edad (an˜os)
64,89 (10,74)
Sexo, n (%) Varo´n Mujer
152 (59) 103 (40)
PAS (mmHg) PAD (mmHg) Tiempo de evolucio´n (an˜os)
Prueba de SW alterada (n = 150) 67,79* (9,62)
84 (56) 66 (44)
153,12 (23,02) 84,16 (11,97) 11,04 (8,62)
154,72 (23,02) 82,38 (11,82) 15,46** (10,68)
Fumador activo, n (%) Sı´ No
52 (20) 203 (80)
27 (18) 123 (82)
Ingesta de alcohol, n (%) Sı´ No
46 (18) 209 (82)
20 (13) 130 (87)
Cardiopatı´a isque´mica cro´nica, n (%) IMC (kg/m2) PC (cm) ITB Hipertensio´n arterial, n (%) Dislipidemia, n (%) Tratamiento de la dislipidemiaa, n (%) Tratamiento con ADO, n (%) Tratamiento con metformina, n (%) Tratamiento con insulina, n (%) Tratamiento con ADO e insulina, n (%)
36 30,54 104,42 0,95 163 143 136 132 120 55 51
(14) (5,27) (11,43) (0,21) (64) (56) (54) (53)** (47)* (21)** (20)
32 30,37 105,42 0,96 108 97 87 49 38 54 43
(21) (5,15) (11,73) (0,24) (72) (65) (58) (33) (25) (36) (29)
ADO: antidiabe´ticos orales; IMC: ı´ndice de masa corporal; ITB: ı´ndice tobillo-brazo; PC: perı´metro de cintura; PAD: presio´n arterial diasto´lica; PAS: presio´n arterial sisto´lica; SW: prueba del monofilamento de Semmes-Weinstein. Valores expresados como media (desviacio´n esta´ndar), excepto donde se indica. a Incluye estatinas y/o fibratos. * p < 0,05. ** p < 0,01.
M. Molina et al / Med Clin (Barc). 2013;141(9):382–386 Tabla 2 Caracterı´sticas biolo´gicas de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 agrupados segu´n presentasen o no la prueba del monofilamento de Semmes-Weinstein alterada
Glucemia (mg/dl) Creatinina (mg/dl) Colesterol total (mg/dl) Triglice´ridos (mg/dl) Colesterol HDL (mg/dl) Colesterol LDL (mg/dl) HbA1c (%) A´cido fo´lico (nmol/l) Vitamina B12 (pmol/l) Homocisteı´na (mmol/l) Cociente albu´mina/creatinina Aclaramiento de creatinina (ml/min/h) Albuminuria (mg/24 h)
Prueba del monofilamento (0 = alterada)
Media
DE
0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1
162,46 154,58 1,07 0,97 191,51 184,19 160,13* 140,76 48,18 47,20 115,47 114,64 8,07** 7,46 11,4 10,76 511,15 523,06 13,64** 12,22 61,83 45,28 82,98* 90,86 94,45 68,38
54,50 50,68 0,77 0,54 42,50 45,55 96,48 85,60 12,65 14,46 34,90 41,80 1,54 1,48 4,65 4,28 278,73 306,30 4,93 4,48 118,06 132,57 36,92 40,13 190,499 175,829
Colesterol HDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de alta densidad; colesterol LDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de baja densidad; DE: desviacio´n esta´ndar; HbA1c: hemoglobina glucosilada. * p < 0,05. ** p < 0,01.
Resultados En la tabla 1 mostramos las caracterı´sticas generales del grupo de 405 pacientes con DM2 estudiados (169 mujeres y 236 varones). Los sujetos fueron divididos en 2 grupos segu´n presentaron o no alterada la prueba del monofilamento de SW (ver apartado de Me´todo). La prueba de monofilamento de SW estaba alterada en 66 mujeres y 84 varones. Los pacientes con DM2 y la prueba del monofilamento de SW alterada (n = 150) presentaron de forma significativa mayor edad, ˜ os de mayores concentraciones de triglice´ridos en ayunas, ma´s an evolucio´n de la diabetes, peor control gluce´mico (HbA1c) y menor aclaramiento de creatinina (tablas 1 y 2). No encontramos diferencias estadı´sticamente significativas en la distribucio´n por sexos, ingesta de alcohol, diagno´stico y tratamiento de la dislipidemia, diagno´stico de hipertensio´n arterial, IMC y concentraciones de albuminuria o cociente albu´mina/creatinina al comparar ambos grupos de pacientes con DM2 (tablas 1 y 2). El porcentaje de pacientes con DM2 con prueba alterada en tratamiento con insulina fue significativamente mayor, y en tratamiento con antidiabe´ticos orales, incluida la toma de metformina, menor comparado con los que presentaron la prueba normal (tabla 1). Encontramos las concentraciones plasma´ticas de homocisteı´na significativamente ma´s elevadas en los pacientes con prueba del monofilamento de SW alterada, sin encontrar diferencias estadı´sticamente significativas en las concentraciones de vitamina B12 y a´cido fo´lico (tabla 2). Adema´s, estas diferencias se mantuvieron al corregir por edad, sexo, tabaquismo, ingesta de alcohol y aclaramiento renal. Es conocido que a mayor edad, consumo de
385
tabaco, ingesta de alcohol y menor aclaramiento las concentraciones plasma´ticas de homocisteı´na se elevan; ası´, los valores plasma´ticos de homocisteı´na se relacionaron de forma significativa con la edad (r = 0,231, p < 0,001) y con el aclaramiento de creatinina (r = -0,358, p < 0,001). No se relacionaron con el grado de control gluce´mico, el tabaquismo, los valores de albuminuria ni el tiempo de evolucio´n de la enfermedad. Al realizar una regresio´n logı´stica introduciendo como variable dependiente la prueba del monofilamento alterada y como ˜ os de evolucio´n de la diabetes, el independientes la edad, los an tabaco, la ingesta de alcohol, la presencia de vasculopatı´a, el aclaramiento de creatinina, la HbA1c y las concentraciones plasma´ticas de homocisteı´na, permanecieron todas en el modelo excepto el tabaco, la ingesta de alcohol, la presencia de vasculopatı´a y el aclaramiento de creatinina (tabla 3). Por cada incremento en un 1% de la HbA1c, el riesgo de prueba patolo´gica fue del 28%, mientras que por cada elevacio´n de 1 mmol/l en las concentraciones plasma´ticas de homocisteı´na, el riesgo de prueba patolo´gica se incremento´ un 8% (tabla 3).
Discusio´n Al igual que en estudios previos, nuestro trabajo de investigacio´n mostro´ co´mo la presencia de PND evaluada por la prueba del monofilamento de SW alterada se asocio´ con mayor edad, duracio´n de la diabetes y grado de control gluce´mico1,2,4. Ası´, en nuestro estudio, los valores de HbA1c predijeron, por cada elevacio´n de un 1%, un 28% de riesgo de presentar PND. Tambie´n en otros estudios las cifras elevadas de la HbA1c se asociaron de forma independiente con la presencia y progresio´n de la PND3,4,14. Adema´s, la optimizacio´n de la HbA1c evita la progresio´n de la PND, como ha sido mostrado en los estudios DDCT y UKPDS1,3. En nuestro estudio hemos encontrado co´mo otro factor biolo´gico modificable, las concentraciones elevadas de homocisteı´na plasma´tica, se relacionaron con la presencia de PND evaluada por la prueba alterada del monofilamento de SW. Este efecto de asociacio´n se mantuvo al incluir en el ana´lisis multivariante potentes predictores conocidos como la edad, el sexo, el tiempo de evolucio´n de la diabetes, el grado de control gluce´mico, el tabaquismo, la ingesta de alcohol y el aclaramiento renal. En este sentido, apoyando nuestros resultados, diferentes estudios han relacionado los valores elevados de homocisteı´na plasma´tica y se´rica con la angiopatı´a, siendo la homocisteı´na un potente factor de disfuncio´n endotelial y lesio´n microvascular y macrovascular10,15–18. Ası´, estas lesiones vasculares pueden producir isquemia en la vaina de mielina, contribuyendo a desarrollar la lesio´n del nervio perife´rico. Adema´s, estudios in vitro han mostrado un efecto neuroto´xico directo de la hiperhomocisteinemia11,12. Este Tabla 3 Regresio´n logı´stica teniendo como variable dependiente la prueba del monofila˜ os de evolucio´n de la mento de Semmes-Weinstein e independientes la edad, los an diabetes, la hemoglobina glucosilada, la homocisteı´na plasma´tica, el tabaquismo, la ingesta de alcohol, la vasculopatı´a y el aclaramiento de creatinina Sig.
Exp(B)
0,036 0,041 0,274 0,079 0,006
0,026 0,001 0,001 0,003 0,132
1,037 1,042 1,315 1,083 1,006
0,049 0,136 0,571 7,184
0,736 0,682 0,069 0,000
1,050 0,873 1,770 0,001
B ˜ os) Edad (an ˜ os) Evolucio´n (an HbA1c (%) Homocisteı´na (mmmol/l) Aclaramiento de creatinina (ml/min/h) Tabaquismo Alcohol Vasculopatı´a Constante HbA1c: hemoglobina glucosilada.
386
M. Molina et al / Med Clin (Barc). 2013;141(9):382–386
efecto neuroto´xico puede ser mediado por el estre´s oxidativo12. Finalmente, estudios epidemiolo´gicos han mostrado co´mo en pacientes con DM2 se encontro´ que por cada 5 mmol/l de incremento de la homocisteı´na se´rica la OR para PND fue del 2,6 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 1,07-6,33), y que el riesgo se duplicaba a partir de los 13 mmol/l comparado con 9 mmol/l5. Recientemente, en poblacio´n asia´tica se ha encontrado una asociacio´n independiente de las concentraciones de homocisteı´na con la PND evaluada por criterios clı´nicos y confirmada con criterios electrofisiolo´gicos19. Por tanto, todos estos hallazgos apoyan la asociacio´n entre concentraciones elevadas de homocisteı´na y la presencia y desarrollo de PND. Por otro lado, nuestro grupo publico´ recientemente co´mo las concentraciones elevadas de homocisteı´na plasma´tica se asociaron de forma independiente con la presencia de u´lcera en el pie diabe´tico20. En este sentido, es tambie´n explicable co´mo estos valores elevados de homocisteı´na se asociaron con el ma´s potente predictor de riesgo de ulceracio´n, como es la prueba alterada del monofilamento de SW1,13. Pensamos que nuestros resultados tienen un importante valor clı´nico. En primer lugar, porque se ha mostrado co´mo fa´rmacos comu´nmente usados en el tratamiento de la DM2 pueden elevar las concentraciones plasma´ticas y se´ricas de la homocisteı´na y empeorar la PND. Ası´, la metformina puede incrementar la homocisteı´na y agravar la PND21. Adema´s, en el estudio FIELD, los fibratos elevaron la homocisteı´na, sin que se sepa cua´l puede ser la consecuencia en estos pacientes tratados a medio-largo plazo22,23. No recogimos en nuestro estudio la toma de fibratos y/o estatinas, que fue categorizada en el protocolo de recogida de datos como tratamiento de la dislipidemia, lo que limita la interpretacio´n de los resultados. En segundo lugar, porque las concentraciones plasma´ticas de homocisteı´na son fa´cilmente modificables con suplementos vitamı´nicos e intervenciones diete´ticas. La ingesta diaria de 400 mg de a´cido fo´lico, 2,4 mg de vitamina B12 y 1,7 mg de vitamina B6 se asocio´ con valores normales-bajos de homocisteı´na en la poblacio´n general24. Nuestros resultados y los obtenidos por otros autores apoyarı´an la idea de recomendar dietas con alimentos ricos en estos micronutrientes en pacientes con DM2, si bien es cierto que no existen estudios de intervencio´n nutricional o con suplementos farmacolo´gicos de estos micronutrientes que apoyen esta recomendacio´n. Las limitaciones de nuestro trabajo son, por un lado, que al tratarse de un estudio de casos y controles no es posible establecer con seguridad la asociacio´n etiolo´gica entre las concentraciones elevadas de homocisteı´na pla´smatica y la PND. Por otro lado, no se han realizado pruebas complementarias diagno´sticas de la PND como son los estudios electrofisiolo´gicos. Adema´s, la prueba del monofilamento tiene limitaciones en cuanto a su uso como prueba diagno´stica de la PND, puesto que solo evalu´a la sensacio´n de presio´n. En resumen, hemos encontrado en una amplia cohorte de pacientes con DM2 una correlacio´n independiente de las concentraciones de homocisteı´na plasma´tica con la presencia de PND evaluada por la prueba del monofilamento SW. Este factor biolo´gico es fa´cilmente modificable, por lo que serı´a interesante ensayar intervenciones preventivas de la PND, pero para confirmar nuestros resultados e hipo´tesis son necesarios ma´s estudios prospectivos y de intervencio´n en este grupo de pacientes.
Conflicto de intereses Los autores declaran que no existe conflicto de intereses.
Bibliografı´a 1. Pascuzzi RM. Peripheral neuropathy. Med Clin North Am. 2009;93:317–42. 2. Lavery LA, Armstrong DG, Vela SA, Quebedeaux TL, Fleischli JG. Practical criteria for screening patients at high risk for diabetic foot ulceration. Arch Intern Med. 1998;158:157–62. 3. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Factors in development of diabetic neuropathy. Baseline analysis of neuropathy in feasibility phase of Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Diabetes. 1988;37:476–81. 4. Mahmood D, Singh BK, Akhtar M. Diabetic neuropathy: Therapies on the horizon. J Pharm Pharmacol. 2009;61:1137–45. 5. Bruce SG, Young TK. Prevalence and risk factors for neuropathy in a Canadian community. Diabetes Care. 2008;31:1837–41. 6. Ambrosch A, Dierkes J, Lobmann R, Ku¨hne W, Ko¨nig W, Luley C, et al. Relation between homocysteinaemia and diabetic neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 2001;18:185–92. 7. De Luis DA, Fernandez N, Arranz ML, Aller R, Izaola O, Romero E. Total homocysteine levels relation with chronic complications of diabetes, body composition, and other cardiovascular risk factors in a population of patients with diabetes mellitus type 2. J Diabetes Complications. 2005;19:42–6. 8. Cohen JA, Jeffers BW, Stabler S, Schrier RW, Estascio R. Increasing homocysteine levels and diabetic autonomic neuropathy. Auton Neurosci. 2001;87:268–73. 9. Vaccaro O, Perna AF, Mancini FP, Iovine C, Cuomo V, Sacco M, et al. Plasma homocysteine and microvascular complications in type 1 diabetes. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2000;10:297–304. 10. Papatheodorou L, Weiss N. Vascular oxidant stress and inflammation in hyperhomocysteinemia. Antioxid Redox Signal. 2007;9:1941–58. 11. Aguirre Errasti C, Egurbide Arberas MV, Martı´nez Berriotxoa A. Homocisteı´na en la clı´nica humana. Med Clin (Barc). 2009;133:472–8. 12. Schlussel E. Homocysteine-induced oxidative damage: Mechanisms and possible roles in neurodegenerative and atherogenic processes. Z Naturforsch. 1995;50:699–707. 13. Feng Y, Schlo¨sser FJ, Sumpio BE. The Semmes Weinstein monofilament examination as a screening tool for diabetic peripheral neuropathy. J Vasc Surg. 2009;50:675–82. 14. De Sonnaville JJ, Bouma M, Colly LP, Deville´ W, Wijkel D, et al. Sustained good glycaemic control in NIDDM patients by implementation of structured care in general practice: 2-year follow-up study. Diabetologia. 1997;40:1334–40. 15. Burgos MI, Fenollar M, Avile´s F, Parra MS. Patro´n diferencial de homocisteı´na en pacientes con enfermedad arterial perife´rica. Med Clin (Barc). 2010;134:467–9. 16. Boushey CJ. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. JAMA. 1995;274:1049–57. 17. Allison MA, Criqui MH, McClelland RL, Scott JM, McDermott MM, Liu K, et al. The effect of novel cardiovascular risk factors on the ethnic-specific odds for peripheral arterial disease in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). J Am Coll Cardiol. 2006;48:1190–7. 18. Vega de Cerriga M, Estallo L, Esteban Solan M, Bravo E, Izaguirre M, Barba A. Valor prono´stico de marcadores inflamatorios y perfil lipı´dico en pacientes con claudicacio´n intermitente. Estudio piloto. Med Clin (Barc). 2011;136:244–7. 19. Jianbo L, Yuche C, Ming S, Jingrong T, Qing D, Yu Z, et al. Association of homocysteine with peripheral neuropathy in Chinese patients with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2011;93:38–42. 20. Gonza´lez R, Pedro T, Real JT, Martı´nez-Herva´s S, Abella´n MR, Lorente R, et al. Plasma homocysteine levels are associated with ulceration of the foot in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26:115–20. 21. Wile DJ, Toth C. Association of metformin, elevated homocysteine, and methylmalonic acid levels and clinically worsened diabetic peripheral neuropathy. Diabetes Care. 2010;33:156–61. 22. Taskinen MR, Sullivan DR, Ehnholm C, Whiting M, Zannino D, Simes RJ, FIELD study investigators. Relationships of HDL cholesterol, ApoA-I, and ApoA-II with homocysteine and creatinine in patients with type 2 diabetes treated with fenofibrate. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:950–5. 23. Lever M, George PM, Slow S, Elmslie JL, Scott RS, Richards AM, et al. Fibrates may cause an abnormal urinary betaine loss which is associated with elevations in plasma homocysteine. Cardiovasc Drugs Ther. 2009;23:395–401. 24. Williams KT, Schalinske KL. Homocysteine metabolism and its relation to health and disease. Biofactors. 2010;36:19–24.