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Critères diagnostiques et facteurs pronostiques des carcinomes neuroendocrines à grandes cellules broncho-pulmonaires
ANATOMIE ET CYTOLOGIE THÉMATIQUE PATHOLOGIQUES À TAPER
Critères diagnostiques et facteurs pronostiques des carcinomes neuroendocrines à grandes cellules broncho-pulmonaires Marie-Christine Charpentiera, Marwan Qubajaa, Agnès Le Tourneaua, Jacques Diebolda, Josée Audouina, Thierry Molinaa,*
RÉSUMÉ Le carcinome neuroendocrine à grandes cellules broncho-pulmonaires est une tumeur rare, identifiée par l’OMS en 1999 et de diagnostic histologique difficile. Les critères diagnostiques de cette entité sont présentés ainsi que les principales données phénotypiques et moléculaires. Les diagnostics différentiels principaux se posent surtout avec les carcinomes à petites cellules et à un moindre degré avec les autres variétés de carcinomes non à petites cellules. Le pronostic est mauvais, proche de celui des carcinomes à petites cellules. La prise en charge thérapeutique, encore controversée, est proche le plus souvent de celles des carcinomes à petites cellules, mais le rôle d’un traitement adjuvant devrait être précisé dans des protocoles prospectifs randomisés. Carcinome neuroendocrine – poumon – carcinome à petites cellules.
1. Introduction La classification des tumeurs broncho-pulmonaires selon la classification OMS a isolé les carcinomes neuroendocrines à grandes cellules (CNEGC) en 1999 [11]. Il n’en reste pas moins que cette entité reste de diagnostic difficile, et que le concept de spectre des tumeurs neuroendocrines reflète bien ces difficultés de classification pour certaines lésions, notamment à la frontière entre les carcinoïdes atypiques d’une part et les carcinomes à petites cellules (CPC) d’autre part. Cette entité, proposée par Travis et coll en 1991 [13], a été validée par la classification OMS en 1999 et confirmée par celle de 2004. L’importance d’isoler cette entité était notamment liée à des courbes de survie proche de celle des carcinomes à petites cellules et différentes de celles des carcinoïdes. La discussion d’une chimiothérapie de type carcinome à petites cellules se posait alors aussi bien dans les formes opérables que non opérables.
a Service central d’anatomie et de cytologie pathologiques Université Paris Descartes - Faculté de médecine Hôtel-Dieu (AP-HP) 1, place du Parvis Notre-Dame 75181 Paris cedex 04
* Correspondance [email protected] article reçu le 23 septembre, accepté le 7 octobre 2007. © 2007 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés.
SUMMARY Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung: diagnosis criteria and prognostic factors Neuroendocrine large cell carcinoma of the lung is a rare tumor, identified by the WHO in 1999 whose histological diagnosis remains difficult. Diagnostic criteria as well as phenotypical and molecular characteristics are specified. Main differential diagnoses involve small cell carcinoma and sometimes the other subtypes of non small cell lung carcinoma. The overall prognosis is bad, close to the ones observed in small cell carcinoma. Treatment of this entity remains controversial, with an approach often close to the small cell carcinoma, but the role of adjuvant therapy should be evaluated in large prospective randomized trials. Neuroendocrine carcinoma – lung – small cell carcinoma.
2. Critères diagnostiques du CNEGC (figures 1 à 8) Le CNEGC est une variante rare des carcinomes à grandes cellules selon la classification OMS 2004 (tableau I), représentant environ 2 à 4 % des carcinomes opérés [1, 4, 10, 13]. Toutefois, les critères diagnostiques de cette entité sont basés sur le concept des tumeurs neuroendocrines broncho-pulmonaires [3]. Ces tumeurs neuroendocrines regroupent ainsi les carcinomes à petites cellules, les CNEGC, les carcinoïdes atypiques et les carcinoïdes typiques.
Tableau I – Variantes histologiques du carcinome à grandes cellules broncho-pulmonaires. • Carcinome neuroendocrine à grandes cellules • Carcinome basaloïde • Carcinome lymphoépithélial • Carcinome à cellules claires • Carcinome à grandes cellules avec phénotype rhabdoïde
REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JANVIER 2008 - N°398 //
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Cinq critères diagnostiques majeurs sont nécessaires pour affirmer le diagnostic de CNEGC [10]. 1. Une architecture neuroendocrine (nids, rosettes, palissades, travées). 2. Un nombre de mitoses élevé : 11 ou plus pour 2 mm2 (environ 10 champs à fort grandissement), avec une médiane en général de 70. 3. De larges plages de nécrose. 4. Des aspects cytologiques de carcinome non à petites cellules : cellule de grande taille (plus que le diamètre de 3 lymphocytes), faible ratio nucléocytoplasmique, chromatine vésiculeuse, grossière ou fine et/ou nucléole bien visible. Quelques cas ont une chromatine fine sans nucléole, mais sont de grande taille et au cytoplasme abondant. 5. Un phénotype immunohistochimique démontrant la différenciation neuroendocrine (expression de la chromogranine A, synaptophysine, CD56). Une expression nette d’au moins un des trois marqueurs est nécessaire. Il se présente cliniquement plutôt comme une tumeur périphérique dans 2/3 des cas. La survie à 5 ans varie de 13 à 57 % selon les séries [1, 4, 7, 14]. La survie globale des CNEGC réséquées est de 30 % à 5 ans contre 71 % dans les carcinomes à grandes cellules non neuroendocrines. Dans les stades I, la plupart des séries rapportent un plus mauvais pronostic des CNEGC que des autres formes de carcinome non à petites cellules.
3. Diagnostics différentiels Des cinq critères diagnostiques majeurs découlent des diagnostics différentiels difficiles. Les trois principaux diagnostics différentiels sont représentés par les carcinoïdes atypiques, les carcinomes à petites cellules et les carcinomes à grandes cellules. Tableau II – Critères diagnostiques du carcinome à petites cellules. • Architecture neuroendocrine présente ou absente : stroma grêle, vasculaire, fréquents artefacts d’écrasement. • Un nombre de mitoses élevé : 11 ou plus pour 2 mm2 (environ 10 champs à fort grandissement), avec une médiane en général de 80. • De larges plages de nécrose. • Des aspects cytologiques de carcinome à petites cellules : - cellule de petite taille le plus souvent (moins que le diamètre de 3 lymphocytes), cytoplasme étroit ? - noyau comportant une chromatine fine sans nucléole. • Un phénotype immunohistochimique démontrant le plus souvent la différenciation neuroendocrine (expression de la chromogranine A, synaptophysine, CD56). TTF-1 positif dans 90 % des cas.
Tableau III – Critères diagnostiques du carcinoïde atypique. • Une architecture neuroendocrine. • Un nombre de mitoses compris entre 2 et 10 pour 2 mm2 (environ 10 champs à fort grandissement), avec une médiane en général de 70. • De minimes plages de nécrose. • Des aspects cytologiques de carcinoïde : cellule de grande taille noyau arrondi, chromatine fine, nucléole petit. • Un phénotype immunohistochimique démontrant la différenciation neuroendocrine (expression de la chromogranine A).
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3.1. Carcinome à grandes cellules vs CNEGC Le carcinome à grandes cellules est par définition un diagnostic d’exclusion d’un carcinome constitué de plages de cellules tumorales polygonales avec un noyau vésiculeux et un nucléole proéminent, un cytoplasme abondant sans différenciation malpighienne ou glandulaire sur le plan histologique. Ainsi, c’est l’architecture neuroendocrine de la prolifération tumorale qui va représenter un des critères majeurs du diagnostic différentiel et l’immunohistochimie devra confirmer la différenciation neuroendocrine. Cela pose d’emblée le problème diagnostique sur des petites biopsies bronchiques où l’architecture de la prolifération tumorale est souvent très difficile à évaluer dans la mesure où il y a souvent peu de cellules tumorales. De plus, les critères permettant d’affirmer l’architecture neuroendocrine sur le seul plan morphologique font parfois l’objet de controverses entre pathologistes. Toutefois, l’OMS en 2004 différencie le CNEGC des carcinomes non à petites cellules (carcinome à grandes cellules, adénocarcinome, carcinome épidermoïde) avec différenciation neuroendocrine, entité considérée comme provisoire, où seule l’immunohistochimie mais pas la morphologie montre la nature neuroendocrine de la prolifération tumorale. Une étude récente publiée en 2007 par Ionescu et coll. [6] montre sur 609 cas de carcinome non à petites cellules (CNPC), comprenant 243 adénocarcinomes, 272 carcinomes épidermoides, 35 carcinomes à grandes cellules, 32 carcinomes non à petites cellules non classable, 6 autres cas, une différenciation neuroendocrine nette pour un des marqueurs avec les marqueurs classiquement utilisés dans 13,6 % des cas. La synaptophysine était exprimée dans 8,6 % des cas de CNPC, plus fréquemment dans les adénocarcinomes et CD56 dans 7,5 % des CNPC, notamment dans les carcinomes épidermoïdes. Surtout, cette étude soulignait que la survie n’était pas modifiée par l’existence d’une différenciation neuroendocrine phénotypique et suggérait de ne pas recourir à une immunohistochimie systématique dans les carcinomes non à petites cellules. Enfin, lorsque l’architecture neuroendocrine est évoquée sur le plan morphologique, il importe de démontrer sur le plan phénotypique la différenciation neuroendocrine avant d’affirmer le diagnostic de CNEGC. Enfin, il peut y avoir parfois des CNEGC combinés car associant dans 10 % au moins de la tumeur un adénocarcinome, et/ou un carcinome épidermoïde, et/ou un carcinome à cellules géantes ou fusiformes.
3.2. Carcinome à petites cellules vs CNEGC Le problème diagnostique se pose principalement sur des biopsies de petite taille où l’architecture ne peut s’évaluer de façon rigoureuse. Les critères principaux du diagnostic différentiel reposent alors principalement sur la taille des cellules et l’aspect des noyaux [2.]. Toutefois, il est admis que des variantes à grandes cellules sont possibles dans les carcinomes à petites cellules et que les CGNEC puissent avoir dans une minorité de cas une chromatine de type carcinome à petites cellules (tableau II). Il est important de noter que les critères architecturaux ne sont pas nettement évoqués dans le diagnostic de CPC, ce qui pourrait
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être lié au fait que ce diagnostic est souvent porté sur des tumeurs centrales, médiastino-pulmonaires, inextirpables et qui ne sont étudiées que sur biopsie, où le matériel est insuffisant pour apprécier l’architecture. L’OMS permet ainsi de diagnostiquer des carcinomes à petites cellules combinés dans lesquels un contingent de plus de 10 % de carcinomes non à petites cellules est observé ; il en est ainsi d’association entre carcinome à petites cellules et CNEGC, notamment sur pièce opératoire.
3.3. Carcinoïde atypique (tableau III) vs CNEGC Le nombre élevé de mitoses, l’importance des plages de nécrose sont les critères majeurs en faveur du diagnostic de CNEGC.
4. Profil immunohistochimique et moléculaire des CNEGC 4.1. Profil immunohistochimique L’expression des marqueurs neuroendocrines a été évaluée dans les CPC par rapport au CNEGC. Il n’existe pas de différence significative pour l’expression de la chromogranine A et de la synaptophysine [5]. En revanche, CD56 est exprimé dans 96 % des CPC et 53 % des CNEGC. L’expression de TTF-1 varie selon les séries entre 24 [5] et 50 % [10] des CNEGC mais cela peut être lié d’une part aux difficultés diagnostiques de cette entité et d’autre part à la sensibilité différente des anticorps anti-TTF1 et des techniques immunohistochimiques. Parmi les cytokératines, les cytokératines 7 et 18 seraient exprimées plus souvent dans les CNEGC que dans les CPC [9]. L’expression de p16 serait moins fréquente dans les CPC (91 %) que dans les CNEGC (59 %) mais sans valeur pronostique. En revanche, l’expression de p63 observée dans 18 % des CNEGC serait de mauvais pronostic dans les CNEGC [5]. Figure 1 – Lobectomie supérieure droite : aspect macroscopique d’un carcinome à grandes cellules ; présence d’un nodule tumoral dans le segment dorsal.
4.2. Profil moléculaire Les anomalies cytogénétiques et génomiques (amplifications, délétions) moléculaires sont proches entre les carcinomes à petites cellules et les CNEGC. Il existe des amplifications et délétions de régions chromosomiques comparables à celles observées dans les CPC avec une perte d’hétérozygotie 3p plus fréquente dans les CNEGC (100 %) que dans les carcinomes à grandes cellules classiques (40 %) et une délétion 5q33 plus fréquente dans les CPC [5]. Il existe une inactivation fréquente des voies p53 et Rb proche de celle observée dans les carcinomes à petites cellules [2]. Les profils transcriptionnels utilisant des puces à environ 40 000 éléments montrent des profils comparables en analyse de cluster hiérarchique non supervisé [8] et différents des carcinoïdes, des carcinomes à grandes cellules et des adénocarcinomes. Il n’existait pas dans cette série de 8 CNEGC et 17 carcinomes à petites cellules de différence de survie entre les deux types histologiques. En revanche, un sous groupe moléculaire de ces carcinomes semble avoir un meilleur pronostic à confirmer sur de plus larges études.
5. Conclusion Au total, le CNEGC est un carcinome rare de diagnostic difficile partageant des caractéristiques moléculaires, morphologiques, phénotypiques et pronostiques avec le carcinome à petites cellules. Le niveau de reproductibilité diagnostique inter observateur modérée [18 % (50 cas) des CNEGC classés en CPC] [12] souligne cette difficulté diagnostique. Les signatures moléculaires pronostiques sont encore mal définies mais probablement voisines entre CPC et CNEGC. L’intérêt d’une prise en charge thérapeutique analogue à celles des carcinomes à petites cellules devrait être toutefois démontré dans des études prospectives multicentriques randomisées. Figure 2 – Carcinome neuroendocrine à grandes cellules, histologie : infiltration massive du chorion bronchique, par place trabéculaire.
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Figure 3 – Carcinome neuroendocrine à grandes cellules, histologie : prolifération d’architecture cordonale, avec nécrose centrale.
Figure 6 – Carcinome neuroendocrine à grandes cellules, histologie : cytologie des cellules tumorales avec chromatine fine peu nucléolée et large cytoplasme éosinophile (fort grandissement figure 3).
Figure 4 – Carcinome neuroendocrine à grandes cellules, histologie : architecture palissadique dans un stroma fibreux enserrant une branche artérielle pulmonaire.
Figure 7 – Carcinome neuroendocrine à grandes cellules, histologie : cytologie des cellules tumorales avec cellules pléomorphes de grande taille mais à cytoplasme d’abondance variée et de diagnostic différentiel difficile avec les carcinomes à petites cellules.
Figure 5 – Carcinome neuroendocrine à grandes cellules, histologie : cytologie des cellules tumorales avec noyau vésiculeux et nucléole central (fort grandissement de la figure 2).
Figure 8 – Carcinome neuroendocrine à grandes cellules, immunohistochimie : les cellules tumorales expriment la chromogranine A sous forme d’une positivité cytoplasmique granulaire (cas des figures 2 et 5).
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small-cell and large-cell neuroendocrine carcinomas identified by gene expression profiles, Lancet 363(9411) (2004) 775-781. [9] Nitadori J., Ishii G., Tsuta K., Yokose T., Murata Y., Kodama T., Nagai K., Kato H., Ochiai A., Immunohistochemical differential diagnosis between large cell neuroendocrine carcinoma and small cell carcinoma by tissue microarray analysis with a large antibody panel, Am. J. Clin. Pathol. 125(5) (2006) 682-692. [10] Travis W.D., Brambilla E., Müller-Hermelink H.K., Harris C.C., Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart, in: Kleihues P., Sobin L.H. (Eds), WHO Classifications of tumours, Lyon, 2004. [11] Travis W.D., Colby T.V., Corrin B., Shimosato Y., Brambilla E. in collaboration with Sobin L.H. and pathologists from 14 countries, Histological typing of lung and pleural tumours, in: Springer-Verlag (Eds), WHO international histological classifications of tumours, 3rd ed., Berlin/Heidelberg, 1999. [12] Travis W.D., Gal A.A., Colby T.V., Klimstra D.S., Falk R., Koss M.N., Reproducibility of neuroendocrine lung tumor classification, Hum. Pathol. 29 (1998) 272-279. [13] Travis W.D., Linnoila R.I., Tsokos M.G., Hitchcock C.L., Cutler G.B. Jr, Nieman L., Chrousos G., Pass H., Doppman J., Neuroendocrine tumors of the lung with proposed criteria for large-cell neuroendocrine carcinoma, An ultrastructural, immunohistochemical, and flow cytometric study of 35 cases, Am. J. Surg. Pathol. 15(6) (1991) 529-533. [14] Veronesi G., Morandi U., Alloisio M., Terzi A., Cardillo G., Filosso P., Rea F., Facciolo F., Pelosi G., Gandini S., Calabro F., Casali C., Marulli G., Spaggiari L., Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung: a retrospective analysis of 144 surgical cases, Lung Cancer 53(1) (2006) 111-115.
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Critères diagnostiques et facteurs pronostiques des carcinomes neuroendocrines à grandes cellules broncho-pulmonaires Marie-Christine Charpentiera, Marwan Qubajaa, Agnès Le Tourneaua, Jacques Diebolda, Josée Audouina, Thierry Molinaa,*
RÉSUMÉ Le carcinome neuroendocrine à grandes cellules broncho-pulmonaires est une tumeur rare, identifiée par l’OMS en 1999 et de diagnostic histologique difficile. Les critères diagnostiques de cette entité sont présentés ainsi que les principales données phénotypiques et moléculaires. Les diagnostics différentiels principaux se posent surtout avec les carcinomes à petites cellules et à un moindre degré avec les autres variétés de carcinomes non à petites cellules. Le pronostic est mauvais, proche de celui des carcinomes à petites cellules. La prise en charge thérapeutique, encore controversée, est proche le plus souvent de celles des carcinomes à petites cellules, mais le rôle d’un traitement adjuvant devrait être précisé dans des protocoles prospectifs randomisés. Carcinome neuroendocrine – poumon – carcinome à petites cellules.
1. Introduction La classification des tumeurs broncho-pulmonaires selon la classification OMS a isolé les carcinomes neuroendocrines à grandes cellules (CNEGC) en 1999 [11]. Il n’en reste pas moins que cette entité reste de diagnostic difficile, et que le concept de spectre des tumeurs neuroendocrines reflète bien ces difficultés de classification pour certaines lésions, notamment à la frontière entre les carcinoïdes atypiques d’une part et les carcinomes à petites cellules (CPC) d’autre part. Cette entité, proposée par Travis et coll en 1991 [13], a été validée par la classification OMS en 1999 et confirmée par celle de 2004. L’importance d’isoler cette entité était notamment liée à des courbes de survie proche de celle des carcinomes à petites cellules et différentes de celles des carcinoïdes. La discussion d’une chimiothérapie de type carcinome à petites cellules se posait alors aussi bien dans les formes opérables que non opérables.
a Service central d’anatomie et de cytologie pathologiques Université Paris Descartes - Faculté de médecine Hôtel-Dieu (AP-HP) 1, place du Parvis Notre-Dame 75181 Paris cedex 04
* Correspondance [email protected] article reçu le 23 septembre, accepté le 7 octobre 2007. © 2007 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés.
SUMMARY Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung: diagnosis criteria and prognostic factors Neuroendocrine large cell carcinoma of the lung is a rare tumor, identified by the WHO in 1999 whose histological diagnosis remains difficult. Diagnostic criteria as well as phenotypical and molecular characteristics are specified. Main differential diagnoses involve small cell carcinoma and sometimes the other subtypes of non small cell lung carcinoma. The overall prognosis is bad, close to the ones observed in small cell carcinoma. Treatment of this entity remains controversial, with an approach often close to the small cell carcinoma, but the role of adjuvant therapy should be evaluated in large prospective randomized trials. Neuroendocrine carcinoma – lung – small cell carcinoma.
2. Critères diagnostiques du CNEGC (figures 1 à 8) Le CNEGC est une variante rare des carcinomes à grandes cellules selon la classification OMS 2004 (tableau I), représentant environ 2 à 4 % des carcinomes opérés [1, 4, 10, 13]. Toutefois, les critères diagnostiques de cette entité sont basés sur le concept des tumeurs neuroendocrines broncho-pulmonaires [3]. Ces tumeurs neuroendocrines regroupent ainsi les carcinomes à petites cellules, les CNEGC, les carcinoïdes atypiques et les carcinoïdes typiques.
Tableau I – Variantes histologiques du carcinome à grandes cellules broncho-pulmonaires. • Carcinome neuroendocrine à grandes cellules • Carcinome basaloïde • Carcinome lymphoépithélial • Carcinome à cellules claires • Carcinome à grandes cellules avec phénotype rhabdoïde
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Cinq critères diagnostiques majeurs sont nécessaires pour affirmer le diagnostic de CNEGC [10]. 1. Une architecture neuroendocrine (nids, rosettes, palissades, travées). 2. Un nombre de mitoses élevé : 11 ou plus pour 2 mm2 (environ 10 champs à fort grandissement), avec une médiane en général de 70. 3. De larges plages de nécrose. 4. Des aspects cytologiques de carcinome non à petites cellules : cellule de grande taille (plus que le diamètre de 3 lymphocytes), faible ratio nucléocytoplasmique, chromatine vésiculeuse, grossière ou fine et/ou nucléole bien visible. Quelques cas ont une chromatine fine sans nucléole, mais sont de grande taille et au cytoplasme abondant. 5. Un phénotype immunohistochimique démontrant la différenciation neuroendocrine (expression de la chromogranine A, synaptophysine, CD56). Une expression nette d’au moins un des trois marqueurs est nécessaire. Il se présente cliniquement plutôt comme une tumeur périphérique dans 2/3 des cas. La survie à 5 ans varie de 13 à 57 % selon les séries [1, 4, 7, 14]. La survie globale des CNEGC réséquées est de 30 % à 5 ans contre 71 % dans les carcinomes à grandes cellules non neuroendocrines. Dans les stades I, la plupart des séries rapportent un plus mauvais pronostic des CNEGC que des autres formes de carcinome non à petites cellules.
3. Diagnostics différentiels Des cinq critères diagnostiques majeurs découlent des diagnostics différentiels difficiles. Les trois principaux diagnostics différentiels sont représentés par les carcinoïdes atypiques, les carcinomes à petites cellules et les carcinomes à grandes cellules. Tableau II – Critères diagnostiques du carcinome à petites cellules. • Architecture neuroendocrine présente ou absente : stroma grêle, vasculaire, fréquents artefacts d’écrasement. • Un nombre de mitoses élevé : 11 ou plus pour 2 mm2 (environ 10 champs à fort grandissement), avec une médiane en général de 80. • De larges plages de nécrose. • Des aspects cytologiques de carcinome à petites cellules : - cellule de petite taille le plus souvent (moins que le diamètre de 3 lymphocytes), cytoplasme étroit ? - noyau comportant une chromatine fine sans nucléole. • Un phénotype immunohistochimique démontrant le plus souvent la différenciation neuroendocrine (expression de la chromogranine A, synaptophysine, CD56). TTF-1 positif dans 90 % des cas.
Tableau III – Critères diagnostiques du carcinoïde atypique. • Une architecture neuroendocrine. • Un nombre de mitoses compris entre 2 et 10 pour 2 mm2 (environ 10 champs à fort grandissement), avec une médiane en général de 70. • De minimes plages de nécrose. • Des aspects cytologiques de carcinoïde : cellule de grande taille noyau arrondi, chromatine fine, nucléole petit. • Un phénotype immunohistochimique démontrant la différenciation neuroendocrine (expression de la chromogranine A).
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3.1. Carcinome à grandes cellules vs CNEGC Le carcinome à grandes cellules est par définition un diagnostic d’exclusion d’un carcinome constitué de plages de cellules tumorales polygonales avec un noyau vésiculeux et un nucléole proéminent, un cytoplasme abondant sans différenciation malpighienne ou glandulaire sur le plan histologique. Ainsi, c’est l’architecture neuroendocrine de la prolifération tumorale qui va représenter un des critères majeurs du diagnostic différentiel et l’immunohistochimie devra confirmer la différenciation neuroendocrine. Cela pose d’emblée le problème diagnostique sur des petites biopsies bronchiques où l’architecture de la prolifération tumorale est souvent très difficile à évaluer dans la mesure où il y a souvent peu de cellules tumorales. De plus, les critères permettant d’affirmer l’architecture neuroendocrine sur le seul plan morphologique font parfois l’objet de controverses entre pathologistes. Toutefois, l’OMS en 2004 différencie le CNEGC des carcinomes non à petites cellules (carcinome à grandes cellules, adénocarcinome, carcinome épidermoïde) avec différenciation neuroendocrine, entité considérée comme provisoire, où seule l’immunohistochimie mais pas la morphologie montre la nature neuroendocrine de la prolifération tumorale. Une étude récente publiée en 2007 par Ionescu et coll. [6] montre sur 609 cas de carcinome non à petites cellules (CNPC), comprenant 243 adénocarcinomes, 272 carcinomes épidermoides, 35 carcinomes à grandes cellules, 32 carcinomes non à petites cellules non classable, 6 autres cas, une différenciation neuroendocrine nette pour un des marqueurs avec les marqueurs classiquement utilisés dans 13,6 % des cas. La synaptophysine était exprimée dans 8,6 % des cas de CNPC, plus fréquemment dans les adénocarcinomes et CD56 dans 7,5 % des CNPC, notamment dans les carcinomes épidermoïdes. Surtout, cette étude soulignait que la survie n’était pas modifiée par l’existence d’une différenciation neuroendocrine phénotypique et suggérait de ne pas recourir à une immunohistochimie systématique dans les carcinomes non à petites cellules. Enfin, lorsque l’architecture neuroendocrine est évoquée sur le plan morphologique, il importe de démontrer sur le plan phénotypique la différenciation neuroendocrine avant d’affirmer le diagnostic de CNEGC. Enfin, il peut y avoir parfois des CNEGC combinés car associant dans 10 % au moins de la tumeur un adénocarcinome, et/ou un carcinome épidermoïde, et/ou un carcinome à cellules géantes ou fusiformes.
3.2. Carcinome à petites cellules vs CNEGC Le problème diagnostique se pose principalement sur des biopsies de petite taille où l’architecture ne peut s’évaluer de façon rigoureuse. Les critères principaux du diagnostic différentiel reposent alors principalement sur la taille des cellules et l’aspect des noyaux [2.]. Toutefois, il est admis que des variantes à grandes cellules sont possibles dans les carcinomes à petites cellules et que les CGNEC puissent avoir dans une minorité de cas une chromatine de type carcinome à petites cellules (tableau II). Il est important de noter que les critères architecturaux ne sont pas nettement évoqués dans le diagnostic de CPC, ce qui pourrait
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être lié au fait que ce diagnostic est souvent porté sur des tumeurs centrales, médiastino-pulmonaires, inextirpables et qui ne sont étudiées que sur biopsie, où le matériel est insuffisant pour apprécier l’architecture. L’OMS permet ainsi de diagnostiquer des carcinomes à petites cellules combinés dans lesquels un contingent de plus de 10 % de carcinomes non à petites cellules est observé ; il en est ainsi d’association entre carcinome à petites cellules et CNEGC, notamment sur pièce opératoire.
3.3. Carcinoïde atypique (tableau III) vs CNEGC Le nombre élevé de mitoses, l’importance des plages de nécrose sont les critères majeurs en faveur du diagnostic de CNEGC.
4. Profil immunohistochimique et moléculaire des CNEGC 4.1. Profil immunohistochimique L’expression des marqueurs neuroendocrines a été évaluée dans les CPC par rapport au CNEGC. Il n’existe pas de différence significative pour l’expression de la chromogranine A et de la synaptophysine [5]. En revanche, CD56 est exprimé dans 96 % des CPC et 53 % des CNEGC. L’expression de TTF-1 varie selon les séries entre 24 [5] et 50 % [10] des CNEGC mais cela peut être lié d’une part aux difficultés diagnostiques de cette entité et d’autre part à la sensibilité différente des anticorps anti-TTF1 et des techniques immunohistochimiques. Parmi les cytokératines, les cytokératines 7 et 18 seraient exprimées plus souvent dans les CNEGC que dans les CPC [9]. L’expression de p16 serait moins fréquente dans les CPC (91 %) que dans les CNEGC (59 %) mais sans valeur pronostique. En revanche, l’expression de p63 observée dans 18 % des CNEGC serait de mauvais pronostic dans les CNEGC [5]. Figure 1 – Lobectomie supérieure droite : aspect macroscopique d’un carcinome à grandes cellules ; présence d’un nodule tumoral dans le segment dorsal.
4.2. Profil moléculaire Les anomalies cytogénétiques et génomiques (amplifications, délétions) moléculaires sont proches entre les carcinomes à petites cellules et les CNEGC. Il existe des amplifications et délétions de régions chromosomiques comparables à celles observées dans les CPC avec une perte d’hétérozygotie 3p plus fréquente dans les CNEGC (100 %) que dans les carcinomes à grandes cellules classiques (40 %) et une délétion 5q33 plus fréquente dans les CPC [5]. Il existe une inactivation fréquente des voies p53 et Rb proche de celle observée dans les carcinomes à petites cellules [2]. Les profils transcriptionnels utilisant des puces à environ 40 000 éléments montrent des profils comparables en analyse de cluster hiérarchique non supervisé [8] et différents des carcinoïdes, des carcinomes à grandes cellules et des adénocarcinomes. Il n’existait pas dans cette série de 8 CNEGC et 17 carcinomes à petites cellules de différence de survie entre les deux types histologiques. En revanche, un sous groupe moléculaire de ces carcinomes semble avoir un meilleur pronostic à confirmer sur de plus larges études.
5. Conclusion Au total, le CNEGC est un carcinome rare de diagnostic difficile partageant des caractéristiques moléculaires, morphologiques, phénotypiques et pronostiques avec le carcinome à petites cellules. Le niveau de reproductibilité diagnostique inter observateur modérée [18 % (50 cas) des CNEGC classés en CPC] [12] souligne cette difficulté diagnostique. Les signatures moléculaires pronostiques sont encore mal définies mais probablement voisines entre CPC et CNEGC. L’intérêt d’une prise en charge thérapeutique analogue à celles des carcinomes à petites cellules devrait être toutefois démontré dans des études prospectives multicentriques randomisées. Figure 2 – Carcinome neuroendocrine à grandes cellules, histologie : infiltration massive du chorion bronchique, par place trabéculaire.
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Figure 3 – Carcinome neuroendocrine à grandes cellules, histologie : prolifération d’architecture cordonale, avec nécrose centrale.
Figure 6 – Carcinome neuroendocrine à grandes cellules, histologie : cytologie des cellules tumorales avec chromatine fine peu nucléolée et large cytoplasme éosinophile (fort grandissement figure 3).
Figure 4 – Carcinome neuroendocrine à grandes cellules, histologie : architecture palissadique dans un stroma fibreux enserrant une branche artérielle pulmonaire.
Figure 7 – Carcinome neuroendocrine à grandes cellules, histologie : cytologie des cellules tumorales avec cellules pléomorphes de grande taille mais à cytoplasme d’abondance variée et de diagnostic différentiel difficile avec les carcinomes à petites cellules.
Figure 5 – Carcinome neuroendocrine à grandes cellules, histologie : cytologie des cellules tumorales avec noyau vésiculeux et nucléole central (fort grandissement de la figure 2).
Figure 8 – Carcinome neuroendocrine à grandes cellules, immunohistochimie : les cellules tumorales expriment la chromogranine A sous forme d’une positivité cytoplasmique granulaire (cas des figures 2 et 5).
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ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES
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